JPH0699448B2

JPH0699448B2 - 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤

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Publication number: JPH0699448B2
Application number: JP1040188A
Authority: JP
Inventors: 健司坂上; 勝義岩松; 国夫渥美; 聖至柴原; 治夫山本; 重治井上
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1989-02-22
Filing date: 1989-02-22
Publication date: 1994-12-07
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: JPH02221283A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規なβ−ラクタム系抗菌剤に関する。さらに
詳細には本発明は抗菌活性を有する新規なセファロスポ
リン化合物、ならびにその医薬として許容される塩又は
エステルに関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）セファロスポリン系抗生物質はグラム陽性菌、グラム陰
性菌に対し幅広い抗菌活性を示し、すでに種々の半合成
セファロスポリン系化合物が市販され、各種感染性疾病
の治療剤として臨床的に用いられている。しかしなが
ら、これらの化合物の中で緑膿菌や変形菌に対して抗菌
活性を示す治療剤は数少ない。またこれらの化合物の多
くは耐性菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対して
不安定であり、現在臨床上問題とされている緑膿菌に対
する抗菌活性が低い等の欠点がある。（W.E.Wick,“Cep
halosporins and Penicillins,Chemistry and Biolog
y",E.H.Plynn編,Academic Press,New York,N,Y.,1972,
第11章）。

（課題を解決するための手段）本発明者らは既に特開昭62-492号、特開昭62-174083
号、特開昭62-238290号、特願昭62-108227及び特願昭62
-284634号において、セフェム環７位アミド側鎖の一部
分に１−置換−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル基を有する新規セファロスポリン誘導体が広範囲の病
原菌に対し強い活性を有することを見出している。

今回更に、５−ヒドロキシ−４−ピリドン構造に着目し
研究を進め、その結果得られた下記の一般式（Ｉ）で示
される新規セフェム化合物が、グラム陽性菌、及びグラ
ム陰性菌に対して幅広く強力な抗菌活性を有しており、
特に緑膿菌に対し極めて強い抗菌活性を示すこと、さら
に種々のβ−ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌活
性を示すこと、しかも低毒性でよく吸収されること等を
見いだして本発明を完成した。したがって本発明は、抗
菌剤として有用な一般式（Ｉ）［式中、R₁は置換基を有してもよい低級アルキル基を示
す。］で表される新規セファリスポリン化合物及びその
薬理上許容される塩、又はそのエステル体ならびに、そ
れらを有効成分として含有する抗菌剤に関する。本発明
の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学上許容される
塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；アンモニウム塩；有機塩基との塩類、
たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等の有機アミン塩；リジン、アルギニンのよう
な塩基性アミノ酸塩が挙げられる。

一般式（Ｉ）の化合物のR₁は、１もしくは複数の置換基
を有してもよい炭素数１−４のアルキル基を示す。置換
基の例としては、水酸基；メトキシ基、エトキシ基等の
低級アルコキシ基；アミノ基；メチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基等のモノ及びジ低級アルキル置換アミノ基；
ホルミル基、アセチル基等のアシル基；低級アルコキシ
カルボニル基；カルボキシル基；カルバモイル基；シア
ノ基；フッ素原子；塩素原子；ニトロ基；スルホン酸
基；スルホン酸アミド基；チオール基；アルキルチオ
基；アルキルスルホニル基；アルキルスルフィニル基等
が挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は次に示す方法によって製造する
ことができる。すなわち次式（II）［式中、R₂は水素原子又はカルボキシル基の保護基、R₃
は水素原子又ヒドロキシ基の保護基を表す。］で示され
る化合物もしくはそれらのアミノ基における反応性誘導
体又はそれらの塩に、次式（III）［式中、R₄は水素原子又はアミノ基の保護基、R₅は保護
された置換基を有してもよい低級アルキル酸を表す。］
で示される化合物、もしくはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめることによ
って製造できる。

化合物（II）のアミノ基における反応性誘導体の適当な
例としては、化合物（II）とアルデヒド、ケトンなどの
ようなカルボニル化合物との反応によって生成したシッ
フ塩基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン型異
性体；化合物（II）とビス（トリメチルシリル）アセト
アミドなどのようなシリル誘導体；化合物（II）と三塩
化リン又はホスゲンとの反応によって生成した誘導体な
どが挙げられる。

化合物（II）および（III）の適当な塩としては、有機
酸との塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）又
は無機酸との塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩など）のような酸付加塩；アルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩（たとえばナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）のよう
な金属塩；アンモニウム塩；有機アミン塩（たとえばト
リエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）な
どが挙げられる。

化合物（III）のカルボキシル基における反応性誘導体
の適当な例としては、酸ハロゲン化合物、酸アジド、酸
無水物、活性アジド、活性エステルなどがあげられ、さ
らに詳細には、酸塩化物、酸臭化物；置換リン酸（たと
えばジアルキルリン酸，ジベンジルリン酸、ハロゲン化
リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、炭酸アルキル（たとえば炭酸メチル，炭酸エ
チルなど）、脂肪族カルボン酸（たとえばピバリン酸、
吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酢酸、トリクロロ酢酸
など）又は芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）
のような酸との混合酸無水物；イミダゾール、ジメチル
ピラゾール、トリアゾール又はテトラゾールとの活性ア
ミド；又は活性エステル（たとえばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル、
［(CH₃)₂Ｎ＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロパ
ギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,4−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオ
エステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステルなど）、もしくはＮ−ヒ
ドロキシ化合物（たとえば、N,N−ジメチルヒドロキシ
アミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾ
ールなど）とのエステルなどが挙げられる。これらの反
応性誘導体は使用すべき反応剤化合物（III）の種類に
よって適宜選択される。

この化合物（II）と（III）との反応は、通常、水、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N
−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用溶媒又
はこの反応に悪影響を与えない他の有機溶媒中で行われ
る。これらの溶媒は水と混合して使用してもよい。

この反応に於いて、化合物（III）を遊離酸の形又は塩
の形で使用する場合、縮合剤としては、たとえばN,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシル
−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘ
キシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド;N、Ｎ′−ジエチルカルボジイミド;N,
N′−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エチル−Ｎ′
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド;N,N
−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタ
メチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニ
ルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン;1
−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアル
キル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オ
キシ塩化リン；酸塩化リン；塩化チオニル；塩化オキザ
リル；トリフェニルホスフィン;2−エチル−７−ヒドロ
キシベンズイソキサゾリウム塩;2−エチル−５−（ｍ−
スルホフェニル）−イソキサゾリウムヒドロキシド分子
内塩;1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６
−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール；ジメチルホルムア
ミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどと
の反応によって得られるいわゆるヴィルスマイヤー試薬
などが挙げられる。

この反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在下に行な
ってもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素ア
ルカリ金属（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（たとえば炭酸カ
ルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえ
ばトリエチルアミン、トリメチルアミンなど）、ピリジ
ン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、N,N−ジ（低
級）−アルキルベンジルアミンなどが挙げられる。

反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下ないし
加温下に行なわれる。

又一般式（IV）［式中、Ｙは、アセトキシ基又は、ハロゲン原子、R₂、R
₄、R₅は前記と同じ意味を有す。］で示される化合物に一
般式（Ｖ）［式中、R₃は水素原子又ヒドロキシ基の保護基を表わ
す。］で示される求核性化合物を反応せしめることによ
っても、一般式（Ｉ）の化合物を製造することが可能で
ある。これらの方法により得られる生成物は、本発明の
目的化合物（Ｉ）であるか、又は目的化合物（Ｉ）のア
ミノ基、カルボキシル基、ならびにピリドン環上の水酸
基の保護体であり、従って必要により常法にて、夫々の
保護基の除去を行う。カルボキシル保護基及びアミノ保
護基の除去の方法は脱離される保護基の種類により適宜
選択される。アミノ保護基の脱離反応には加水分解、還
元及び保護基がアシル基である化合物に対してはイミノ
ハロゲン化剤、次いでイミノエーテル化剤を作用させた
後、必要に応じて加水分解する方法等の慣用される任意
の方法を適用できる。酸を用いた加水分解の方法は一般
式な方法の一つであり、たとえばアルコキシカルボニル
基、ホルミル基、トリチル基等の基の脱離に適用され
る。また使用される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢
酸、塩酸等がアミノ保護基の種類に応じて適宜選択され
る。反応は無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそ
れらの混合溶媒の存在下のいずれでも行なうことができ
る。またトリフルオロ酢酸を用いる場合はアニソールの
存在下に反応を行なってもよい。カルボキシル保護基の
脱離反応には加水分解、還元等慣用される任意の方法を
適用できる。酸を用いた加水分解は一般方法の一つであ
り、たとえばシリル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフ
ェニルメチル基等の脱離に適用される。ビリドン環上の
水酸基の保護基の脱離反応についても加水分解、還元等
慣用される任意の方法が適用できる。酸あるいは塩基を
用いた加水分解は一般方法の一つであり、たとえばｐ−
メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等の脱離には
酸が適用され、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基
の脱離には塩基が適用される。

以上の如くして得られた一般式（Ｉ）の化合物は反応混
合物中により常法により採取される。

例えば、アンバーライトXAD−２（ロームアンドハース
社製）、ダイアイオンHP-20（三菱化成社製）又はセパ
ビーズSP207（三菱化成（株）製）等の吸着性レジンに
よる精製、沈澱法、結晶化法等を適宜組合せることによ
り達成される。

一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を主成分とし
て含有する抗菌剤は主として静注、筋注等の注射剤、カ
プセル剤、錠剤、散剤等の経口剤、もしくは直腸投与
剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で使用され
る。これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、
増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯
味矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により製造すること
ができる。製剤法の具体例は後期の実施例によってさら
に詳細に説明する。

投与量は症状や年齢、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり250-3000
mgであり、これを１日１−４回に分けて投与する。

本願化合物のマウスを用いて急性毒性試験の結果LD₅₀は
2g/kg以上の低毒性であった。

（発明の効果）本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩類は新規化合物で
あり、グラム陽性菌及び陰性菌を含む広範囲の病原性微
生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。一般式
（Ｉ）で示す化合物の有用性を示すために、この中のい
くつかについて寒天希釈法により測定した抗菌活性（最
小阻止濃度）を第１表に示す。

本発明は、更に以下の参考例及び実施例で詳しく説明さ
れるが、これらは本発明を限定するものではなく、本発
明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及び修正が可能
である事は言うまでも無い。

なお、実施例中のNMRデータは断りのない限り90MHzを用
い、重水中の場合には、水のピークをδ値4.82とした時
のδ値を示し、他の重水素化溶媒の場合には、TMSを基
準とした時のδ値を示した。

参考例１２−ヒドロキシメチル−５−ｐ−メトキシベンジルオキ
シ−４−ピロンコウジ酸4.26gをN,N−ジメチルホルムアミド35mlに溶解
し、これに無水炭酸カリウム8.3g及びｐ−メトキシベン
ジルクロライド5.5gを加え、70〜75℃で1.5時間撹拌す
る。反応終了後反応液を約半量まで濃縮し、これに氷冷
下水70ml加え生成する沈澱を濾取し、水及び酢酸エチル
で洗浄後乾燥して表題の化合物6gを得る。

NMR（δ値,CDCl₃）3.80（3H,s）,4.43（2H,s）,4.96（2
H,s）,6.50（1H,s）,6.88（2H,d）,7.30（2H,d）,7.51
（1H,s）参考例２５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピロン−２−カ
ルボン酸２−ヒドロキシメチル−５−ｐ−メトキシベンジルオキ
シ−４−ピロン10gを50％アセトニトリル水200mlに溶解
し、過酸化ニッケル、Ni₂O₃10gを加え室温で２時間撹拌
する。反応終了後、ニッケルを除去し濾液を減圧下濃縮
し、水50mlを加え氷冷下20％塩酸でpHを1.5に調整す
る。結晶を濾取し水洗後乾燥して表題の化合物9.6gを得
る。

NMR（δ値,DMSO−d₆）3.77（3H,s）,4.90（2H,s）,6.92
（1H,s）,6.96（2H,d）,7.37（2H,d）,8.34（1H,s）参考例３５−ヒドロキシ−４−ピロン−２−カルボン酸５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピロン−２−カ
ルボン酸10gを水70mlに懸濁し、更に濃塩酸150mlを加え
70℃で２時間撹拌する。反応終了後反応液を濃縮し析出
する結晶を濾取し、少量の水で洗浄乾燥して表題の化合
物6.2g得る。

mp＞200℃ NMR（δ値,DMSO−D₆）5.40（2H,bs）,6.96（1H,s）,8.2
0（1H,s）参考例４３−ヒドロキシ−４−ピロン５−ヒドロキシ−４−ピロン−２−カルボン酸5gをジフ
ェニルエーテル30mlに溶解し、250〜260℃で１時間撹拌
する。反応終了後冷却しｎ−ヘキサン100mlを加え析出
する沈澱を濾取し粉末蒸留する。表題化合物の白色結晶
6gを得る。

bp230℃ mp132-135℃ NMR（δ値,CDCl₃）6.45（1H,d,J＝6.4Hz）,7.72（1H,d
d,J＝6.4Hz,J＝1Hz）,7.82（1H,d,J＝6.4Hz）参考例５３−ジフェニルメチルオキシ−４−ピロン３−ヒドロキシ−４−ピロン5gをメタノール50mlに溶解
し、ジフェニルジアゾメタン18gを加え室温で20時間撹
拌する。反応終了後メタノールを減圧蒸留し、析出する
結晶を濾取しイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥後、表
題の化合物10gを得る。

mp131-132℃ IR（Nujol）1630,1610,1560cm^-1 NMR（δ値,CDCl₃）6.30（1H,d,J＝5.6Hz）,6.36（1H,
s）,7.15-7.45（10H,m）,7.42（1H,d,J＝1Hz）,7.50（1
H,dd,J＝5.6Hz,J＝1Hz）参考例６３−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリドン３−ジフェニルメチルオキシ−４−ピロン1gを濃アンモ
ニア水10mlに懸濁し、メタノール3mlを加えて溶解させ
る。室温で72時間撹拌し、反応終了後溶媒を減圧留去
し、残渣を塩化メチレン20mlと水10mlの混合液中に加え
有機層を水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し表題の化合物684mgを得る。

mp＞200℃ IR（Nujol）1620,1550,1530cm^-1 NMR（δ値,CDCl₃）6.15（2H,d,J＝6.4Hz）,6.58（1H,
s）,7.15-7.55（12H,m）実施例１（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（３−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリ
ドン−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル400mgを窒素置換下
アセトン10mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム100mgを加え
室温で１時間に撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチル30ml、水10mlの混合液中に加え水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。これとは別に３−ジフェニル
メチルオキシ−４−ピリドン170mgを酢酸エチル10mlに
懸濁し、BSTFA（（N,O-bis-Trimethylsilyl）trifluoro
acetamido）0.2mlを加え20分撹拌し、溶解する。この溶
液を先に得た反応液中に加え室温で４時間撹拌する。反
応終了後反応液を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン50ml
に溶解し、水及び５％亜硫酸水素ナトリウム水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し
残渣をカラムクロマトグラフィー［Wakogel C−300（Wa
ko）,CHCI₃−CH₃OH）］で精製し、表題の化合物230mgを
得る。

NMR（δ値,CDCl₃）2.45,2.92（2H,ABq,J＝16Hz）,3.72
（3H,s）,4.00（3H,s）,4.15,4.80（2H,ABq,J＝14Hz）,
4.82（1H,d,J＝5Hz）,5.16（2H,s）,5.85（1H,dd,J＝5H
z,J＝8Hz）,6.32（1H,d,J＝6Hz）,6.40（1H,s）、6.62
（1H,s）,6.78（1H,d,J＝8Hz）,6.80（2H,d,J＝6Hz）,
6.92（1H,s）,7.30（27H,m）実施例２（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ジフェニル
メチルオキシ−４−ピリドン−１−イル）メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル450mgを用いて実施例１と同様に処理して表題の化
合物を355mg得る。

NMR（δ値,CDCl₃）1.35（9H,s）,2.48,5.93（2h,ABq,J
＝16Hz）,3.78（3H,s）,4.18,4.78（2H,ABq,J＝13Hz）,
4.70（2H、ｓ）,5.16,5.20（2H,ABq,J＝9Hz）,4.82（1
H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）,6.35（1H,
d,J＝6Hz）,6.40（1H,s）,6.76（1H,s）,6.82（2H,d,J
＝8Hz）,7.00（1H,bs）,7.3（27H,m）,8.52（1H,d,J＝8
Hz）実施例３（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−ジフ
ェニルメトキシカルボニル）エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリド
ン−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−ジフ
ェニルメトキシカルボニル）エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル500mgを用いて実施例
１と同様にして表題の化合物を300mg得る。

NMR（δ値,CDCl₃）1.65（3H,s）,1.68（3H,s）,2.45,2.
82（2H,ABq,J＝16Hz）,3.75（3H,s）,4.25,4.72（2H,AB
q,J＝12Hz）,4.80（1H,d,J＝5,2Hz）,5.15,5.26（2H,AB
q,J＝9Hz）,5.90（1H,dd,J＝5.2Hz,J＝8Hz）6.35（1H,
d,J＝8Hz）,6.42（1H,s）,6.55（1H,s）,6.85（2H,d,J
＝6.4Hz）,6.98（1H,d,J−8Hz）,7.3（27H,m）実施例４（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（３−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリ
ドン−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル230mgを塩化メチレン
0.5mlに溶解しアニソール0.5mlを加え氷冷する。トリフ
ロロ酢酸3mlを加え５℃で１時間撹拌する。反応終了後
イソプロピルエーテル50mlを加え析出する沈澱を濾取
し、イソプロピルエーテルで洗浄後、氷水1.5mlに懸濁
させ氷冷下５％炭酸水素ナトリウム水でpHを7.2に調整
し溶解させる。ダイヤイオンHP-20（三菱化成社製）20m
lに展開し、溶離液を凍結乾燥し表題の化合物を86mg得
る。

NMR（δ値，D₂O）3.20,3.52（2H,ABq,J＝14,4Hz）,4.00
（3H,s）,4.90（2H,s）,5.25（1H,d,J＝5.0Hz）,5.85
（1H,d,J＝5.0Hz）,6.60（1H,d,J＝6.4Hz）,7.00（1H,
s）,7.71（1H,s）,7.75（1H,d,J＝6.4Hz）実施例５（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩30mgを
N,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し−20℃に冷却す
る。ピバロイルオキシメチルアイオダイド20mgを加え、
−20℃〜−５℃で10分間撹拌する。塩化メチレン30ml、
水10mlの混合液に注ぎ水、５％亜硫酸水素ナトリウム水
で洗浄し有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。イソプ
ロピルエーテル50mlを加え置換濃縮しさらにイソプロピ
ルエーテル50ml加え析出する沈澱を濾取し、メタノール
1mlに溶解する。水10ml加えこの懸濁液を半量濃縮した
後、凍結乾燥し表題の化合物を21mg得る。

NMR（δ値,CDCl₃）1.10（9H,s）,3.80（3H,s）,4.72（2
H,s）,5.20（1H,d,J＝5.0Hz）,5.80,5.90（2H,ABq,J＝
4.8Hz）,5.82（1H,dd,J＝5Hz,J＝8.0Hz）,6.12（1H,d,J
＝6.4Hz）,6.68（1H,s）,7.10（2H,bs）,7.28（1H,s）,
7.60（1H,d,J＝6.4Hz）,9.52（1H,d,J＝8Hz）実施例６（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド］−３−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−
イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ジフェニル
メチルオキシ−４−ピリドン−１−イル）メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル360mgを用いて実施例４と同様に処理して表題の化合
物を103mg得る。

NMR（δ値，D₂O）3.22,3.52（2H,ABq,J＝14,4Hz）,4.60
（2H,s）,4.92（2H,s）,5.26（1H,d,J＝5Hz）、5.88（1
H,d,J＝5Hz）,6.60（1H,d,J＝6.4Hz））,7.08（1H,s）,
7.70（1H,s）,7.72（1H,d,J＝6.4Hz）実施例７（6R,7R）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ヒドロキシ
−４−ピリドン−１−イル）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩（6R,7R−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−ジフェ
ニルメトキシカルボニル）エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリド
ン−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル300mgを用いて実施例４
と同様に処理して、表題の化合物103mgを得る。

NMR（δ値，D₂O）1.52（6H,s）,3.20,3.52（2H,ABq,J＝
16Hz）,4.92（2H,s）,5.25（1H,d,J＝5.0Hz）,5.85（1
H,d,J＝5.0Hz）,6.62（1H,d,J＝6.4Hz）,7.00（1H,s）,
7.70（1H,s）,7.75（1H,d,J＝6.4Hz）

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は置換基を有してもよい低級アルキル基を
表す。］で表わされるセファリスポリン化合物、ならび
にその薬理上許容される塩又はエステル。
【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分とする抗
菌剤。