JPH0637391B2 - 抗エイズウイルス剤 - Google Patents
抗エイズウイルス剤Info
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- JPH0637391B2 JPH0637391B2 JP1254315A JP25431589A JPH0637391B2 JP H0637391 B2 JPH0637391 B2 JP H0637391B2 JP 1254315 A JP1254315 A JP 1254315A JP 25431589 A JP25431589 A JP 25431589A JP H0637391 B2 JPH0637391 B2 JP H0637391B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、2-アミノ -6-クロロプリン -9-β−Ｄ-2′，
3′−ジデオキシリボフラノシドを含有する抗エイズウ
イルス剤（抗ＨＩＶ剤）と、これを用いたエイズの治療
または予防薬に関するものである。
3′−ジデオキシリボフラノシドを含有する抗エイズウ
イルス剤（抗ＨＩＶ剤）と、これを用いたエイズの治療
または予防薬に関するものである。
抗エイズウイルス剤（抗ＨＩＶ剤）としては、アジドチ
ミジン（ＡＺＴ），ジデオキシアデノシン（ＤＤＡ），
ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）などのジデオキシヌクレ
オシド類および硫酸デキストラン，可溶性ＣＤ４，ホス
ホノホルメート，リバビリン，スラミンなどが、従来知
られている。
ミジン（ＡＺＴ），ジデオキシアデノシン（ＤＤＡ），
ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）などのジデオキシヌクレ
オシド類および硫酸デキストラン，可溶性ＣＤ４，ホス
ホノホルメート，リバビリン，スラミンなどが、従来知
られている。
ジデオキシヌクレオシド類という化合物群に属するＡＺ
ＴやＤＤＡ，ＤＤＩなどの抗ＨＩＶ性がわかってから、
種々の置換基で修飾した新しいジデオキシヌクレオシド
が合成され、新しい抗ＨＩＶ剤として提案されている。
ＴやＤＤＡ，ＤＤＩなどの抗ＨＩＶ性がわかってから、
種々の置換基で修飾した新しいジデオキシヌクレオシド
が合成され、新しい抗ＨＩＶ剤として提案されている。
これ等の化合物のうち、例えば、分子内にハロゲン原子
を有するものとしては、6-クロロプリン -9-β-Ｄ2′，
3′−ジデオキシリボフラノシドと6-ヨードプリン -9-
β-Ｄ2′，3′−ジデオキシリボフラノシド（特開昭63-
267796 ）を挙げることができる。また、2-フルオロ-
2′，3′−ジデオキシアデノシン、2-ブロモ -2′，3′
−ジデオキシアデノシンが知られている(J.Biol.Chem.,
263,5870(1988))。さらに2-クロロ-2′，3′−ジデオキ
シアデノシン(J.Biol.Chem.,263,5870(1988):J.Med.Che
m.,32,1135(1989))や、2-クロロ-2′，3′−ジデヒドロ
-2′，3′−ジデオキシアデノシン(J.Med.Chem.,32,113
5(1989))も知られている。
を有するものとしては、6-クロロプリン -9-β-Ｄ2′，
3′−ジデオキシリボフラノシドと6-ヨードプリン -9-
β-Ｄ2′，3′−ジデオキシリボフラノシド（特開昭63-
267796 ）を挙げることができる。また、2-フルオロ-
2′，3′−ジデオキシアデノシン、2-ブロモ -2′，3′
−ジデオキシアデノシンが知られている(J.Biol.Chem.,
263,5870(1988))。さらに2-クロロ-2′，3′−ジデオキ
シアデノシン(J.Biol.Chem.,263,5870(1988):J.Med.Che
m.,32,1135(1989))や、2-クロロ-2′，3′−ジデヒドロ
-2′，3′−ジデオキシアデノシン(J.Med.Chem.,32,113
5(1989))も知られている。
そのほか、9-(2-フルオロ-2,3-ジデオキシ−β-D-スレ
オ−ペントフラノシル）−アデニンなどの化合物も知ら
れている(J.Med.Chem.,32,2131(1987))。
オ−ペントフラノシル）−アデニンなどの化合物も知ら
れている(J.Med.Chem.,32,2131(1987))。
しかし、以上の化合物のうち、現在エイズ治療薬として
認可されているのは、唯一ＡＺＴのみである。
認可されているのは、唯一ＡＺＴのみである。
上述した、公知の抗エイズウイルス剤（抗ＨＩＶ剤）
は、エイズウイルス（ＨＩＶ）に対する活性や、細胞に
対する毒性、及び、生体への吸収性などの点で問題のあ
るものが大部分である。また、唯一の認可薬であるＡＺ
Ｔにも骨髄毒性などの副作用があることがわかってお
り、現在、より優れた抗エイズウイルス剤（抗ＨＩＶ
剤）が、非常に待望されている。
は、エイズウイルス（ＨＩＶ）に対する活性や、細胞に
対する毒性、及び、生体への吸収性などの点で問題のあ
るものが大部分である。また、唯一の認可薬であるＡＺ
Ｔにも骨髄毒性などの副作用があることがわかってお
り、現在、より優れた抗エイズウイルス剤（抗ＨＩＶ
剤）が、非常に待望されている。
本発明は、これらの問題点を解決した、抗エイズウイル
ス剤（抗ＨＩＶ剤）を提供することを目的とするもので
ある。
ス剤（抗ＨＩＶ剤）を提供することを目的とするもので
ある。
本発明は、2-アミノ -6-クロロプリン -9-β -D-2′，
3′−ジデオキシリボフラノシドが、高い抗エイズウイ
ルス活性を有し、かつ、細胞に対しての高い吸収性を持
つことを見出したことに基づいている。
3′−ジデオキシリボフラノシドが、高い抗エイズウイ
ルス活性を有し、かつ、細胞に対しての高い吸収性を持
つことを見出したことに基づいている。
本発明は、構造式［Ｉ］ で示される。2′，3′−ジデオキシプリンヌクレオシド
すなわち、2-アミノ -6-クロロプリン-9-β-D-2′，3′
−ジデオキシリボフラノシドを有効成分として含有する
ことを特徴とする、抗エイズウイルス剤と、この抗エイ
ズウイルス剤（すなわち、2-アミノ -6-クロロプリン-9
-β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドを含む抗エ
イズウイルス剤）を用いた、後天性免疫不全症候群（エ
イズ）およびＨＩＶ感染によって発病する痴呆症の治療
または予防薬に関するものである。
すなわち、2-アミノ -6-クロロプリン-9-β-D-2′，3′
−ジデオキシリボフラノシドを有効成分として含有する
ことを特徴とする、抗エイズウイルス剤と、この抗エイ
ズウイルス剤（すなわち、2-アミノ -6-クロロプリン-9
-β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドを含む抗エ
イズウイルス剤）を用いた、後天性免疫不全症候群（エ
イズ）およびＨＩＶ感染によって発病する痴呆症の治療
または予防薬に関するものである。
本発明に係る、2-アミノ -6-クロロプリン-9-β-D-
2′，3′−ジデオキシリボフラノシドは以下のようにし
て合成することができる。
2′，3′−ジデオキシリボフラノシドは以下のようにし
て合成することができる。
すなわち、2′，3′-ジデオキシウリジンと2-アミノ -6
-クロロプリンとを原料として、これらを微生物の作用
により塩基交換反応させることにより、容易に、かつ収
率良く、対応する2-アミノ -6-クロロプリン-9-β-D-
2′，3′−ジデオキシリボフラノシドを得ることができ
る（特願平1-46183）。
-クロロプリンとを原料として、これらを微生物の作用
により塩基交換反応させることにより、容易に、かつ収
率良く、対応する2-アミノ -6-クロロプリン-9-β-D-
2′，3′−ジデオキシリボフラノシドを得ることができ
る（特願平1-46183）。
また2′，3′-ジデオキシウリジンと2-アミノ -6-クロ
ロプリンとを原料として、これらを固定化微生物を用い
て塩基交換反応を行い、収率良く、かつ簡便に、対応す
る2-アミノ -6-クロロプリン -9-β-D-2′，3′−ジデ
オキシリボフラノシドを連続的に合成することができる
（特願平1-181885）。
ロプリンとを原料として、これらを固定化微生物を用い
て塩基交換反応を行い、収率良く、かつ簡便に、対応す
る2-アミノ -6-クロロプリン -9-β-D-2′，3′−ジデ
オキシリボフラノシドを連続的に合成することができる
（特願平1-181885）。
なお、塩基部分にハロゲン原子を有する2′，3′ - ジ
デオキシプリンヌクレシオドは、いくつかの化合物が既
に知られている。
デオキシプリンヌクレシオドは、いくつかの化合物が既
に知られている。
例えば、特開昭63-267796 には、a)6-クロロプリン-9-
β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドと、b)6-ヨ
ードプリン-9-β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシ
ドの２種の化合物の合成法などについて開示されてい
る。ただし、この報告（特開昭63-267796）において
は、これらの化合物ａ，ｂの抗ＨＩＶ試験のデータ等は
記載が無く、この報告から直ちに化合物ａ，ｂが抗ＨＩ
Ｖ剤として有用であるかどうかを推測することは難し
い。さらに同様に、化合物ａ，ｂ以外の、６位がハロゲ
ン化された2′，3′-ジデオキシプリンヌクレオシド類
の抗ＨＩＶ性について、この報告（特開昭63-267796）
から推測することは、全く不可能である。
β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドと、b)6-ヨ
ードプリン-9-β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシ
ドの２種の化合物の合成法などについて開示されてい
る。ただし、この報告（特開昭63-267796）において
は、これらの化合物ａ，ｂの抗ＨＩＶ試験のデータ等は
記載が無く、この報告から直ちに化合物ａ，ｂが抗ＨＩ
Ｖ剤として有用であるかどうかを推測することは難し
い。さらに同様に、化合物ａ，ｂ以外の、６位がハロゲ
ン化された2′，3′-ジデオキシプリンヌクレオシド類
の抗ＨＩＶ性について、この報告（特開昭63-267796）
から推測することは、全く不可能である。
また、J.Biol.Chem.,263,5870(1988)には、 c) 2-フルオロ-2′，3ジデオキシアデノシン， d) 2-クロロ-2′，3ジデオキシアデノシン， e) 2-ブロモ-2′，3ジデオキシアデノシンの３種の化
合物について、その抗ＨＩＶ効果についての記載があ
る。ただし、この報告によると、ｃ，ｄ，ｅの化合物は
いずれも１〜10μＭの濃度でＨＩＶ阻止効果を示すもの
の、細胞毒性も１〜10μＭの濃度範囲より表れており、
治療係数（＝細胞毒性を示す濃度／ＨＩＶ阻止濃度）の
点から見ると、これらの化合物（ｃ，ｄ，ｅ）を実際に
抗ＨＩＶ剤として使用するのは難しい。
合物について、その抗ＨＩＶ効果についての記載があ
る。ただし、この報告によると、ｃ，ｄ，ｅの化合物は
いずれも１〜10μＭの濃度でＨＩＶ阻止効果を示すもの
の、細胞毒性も１〜10μＭの濃度範囲より表れており、
治療係数（＝細胞毒性を示す濃度／ＨＩＶ阻止濃度）の
点から見ると、これらの化合物（ｃ，ｄ，ｅ）を実際に
抗ＨＩＶ剤として使用するのは難しい。
また、J.Med.Chem.,32,1135(1989)には、 d) 2-クロロ-2′，3′−ジデオキシアデノシンと f) 2-クロロ-2′，3′−ジデヒドロ-2′，3′−ジデオ
キシアデノシンの２種の化合物について、その抗ＨＩＶ
効果が述べられている。この報告によると、化合物ｄは
２μＭの濃度では全く効果がなく、 100μＭの濃度でや
っと97％の逆転写酵素の産生を阻止できる。しかし、 1
00μＭの濃度においては、化合物ｄは23％もの細胞毒性
を示している。化合物ｆは20μＭの濃度で逆転写酵素の
産生を75％阻止できるが、20μＭ以上では試験ができな
いほど毒性が強い。したがって、化合物ｄ，ｆは抗ＨＩ
Ｖ剤としての現実面での使用は無理がある。
キシアデノシンの２種の化合物について、その抗ＨＩＶ
効果が述べられている。この報告によると、化合物ｄは
２μＭの濃度では全く効果がなく、 100μＭの濃度でや
っと97％の逆転写酵素の産生を阻止できる。しかし、 1
00μＭの濃度においては、化合物ｄは23％もの細胞毒性
を示している。化合物ｆは20μＭの濃度で逆転写酵素の
産生を75％阻止できるが、20μＭ以上では試験ができな
いほど毒性が強い。したがって、化合物ｄ，ｆは抗ＨＩ
Ｖ剤としての現実面での使用は無理がある。
このように、従来の報告からは、塩基部分にハロゲン原
子を有する2′，3′-ジデオキシプリンヌクレオシドの
うち、ＨＩＶに対する効果と細胞に対する毒性の両方を
満足すべき化合物は、未だみつかっていない。
子を有する2′，3′-ジデオキシプリンヌクレオシドの
うち、ＨＩＶに対する効果と細胞に対する毒性の両方を
満足すべき化合物は、未だみつかっていない。
以上述べてきたように、本発明は、2-アミノ-6-クロロ
プリン-9-β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドが
抗エイズウイルス剤（抗ＨＩＶ剤）として、極めて有効
な作用を有することを初めて見出したものである。
プリン-9-β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドが
抗エイズウイルス剤（抗ＨＩＶ剤）として、極めて有効
な作用を有することを初めて見出したものである。
すなわち、本発明は、2-アミノ-6-クロロプリン-9-β-D
-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドが、その構造的
な特性から、高い抗エイズウイルス作用（抗ＨＩＶ作
用）と低い細胞毒性を併せ持つことを見出したものであ
る。さらに本発明は、プリン塩基の６位に導入した塩素
原子の効果により、抗エイズウイルス剤（抗ＨＩＶ剤）
たる2-アミノ-6- クロロプリン-9-β-D-2′，3′−ジデ
オキシリボフラノシドが、高い親脂性（lipophilicit
y）を有し、このため生体内においては優れた細胞への
浸透性を有することを見出したものである。
-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドが、その構造的
な特性から、高い抗エイズウイルス作用（抗ＨＩＶ作
用）と低い細胞毒性を併せ持つことを見出したものであ
る。さらに本発明は、プリン塩基の６位に導入した塩素
原子の効果により、抗エイズウイルス剤（抗ＨＩＶ剤）
たる2-アミノ-6- クロロプリン-9-β-D-2′，3′−ジデ
オキシリボフラノシドが、高い親脂性（lipophilicit
y）を有し、このため生体内においては優れた細胞への
浸透性を有することを見出したものである。
本発明の、2-アミノ-6- クロロプリン-9- β-D- 2′，
3′−ジデオキシリボフラノシドの抗ＨＩＶ作用につい
て説明する。
3′−ジデオキシリボフラノシドの抗ＨＩＶ作用につい
て説明する。
従来、抗エイズウイルス剤として開発されてきたものと
しては、前述したように種々の化合物が挙げられるが、
いずれも薬効，毒性の点で一長一短が有り、実用面での
使用に当たっては問題が多く存在する。唯一、アジドチ
ミジン（ＡＺＴ）のみが、現在、抗エイズウイルス薬及
びエイズ治療薬として、認可されているものである。
しては、前述したように種々の化合物が挙げられるが、
いずれも薬効，毒性の点で一長一短が有り、実用面での
使用に当たっては問題が多く存在する。唯一、アジドチ
ミジン（ＡＺＴ）のみが、現在、抗エイズウイルス薬及
びエイズ治療薬として、認可されているものである。
ＡＺＴは、その構造から、2′，3′−ジデオキシプリン
ヌクレオシド類という化合物群に属し、3′位に水酸基
を持たないため、ＤＮＡチェーン・ターミネーターとし
て働き、直接エイズウイルスのＤＮＡ合成を中止させ
る。また、ＡＺＴは、エイズウイルスの逆転写酵素の非
常に良い基質であるため、逆転写酵素がエイズウイルス
ＲＮＡからＤＮＡを合成する際に拮抗して働き、逆転写
酵素を阻害する。
ヌクレオシド類という化合物群に属し、3′位に水酸基
を持たないため、ＤＮＡチェーン・ターミネーターとし
て働き、直接エイズウイルスのＤＮＡ合成を中止させ
る。また、ＡＺＴは、エイズウイルスの逆転写酵素の非
常に良い基質であるため、逆転写酵素がエイズウイルス
ＲＮＡからＤＮＡを合成する際に拮抗して働き、逆転写
酵素を阻害する。
ＡＺＴは、以上のように、エイズウイルスの増殖の鍵と
もいうべき逆転写酵素に対し、直接働く化合物であるた
め、高い抗ＨＩＶ性を有し有用な薬であるが、反面、生
体内では骨髄毒性が出るなどの副作用も指摘されてきて
いる。
もいうべき逆転写酵素に対し、直接働く化合物であるた
め、高い抗ＨＩＶ性を有し有用な薬であるが、反面、生
体内では骨髄毒性が出るなどの副作用も指摘されてきて
いる。
ＡＺＴがこのような副作用を有することが判明してか
ら、より副作用が少なく、かつ、より抗ＨＩＶ性の高い
化合物が探索され、開発されつつある。
ら、より副作用が少なく、かつ、より抗ＨＩＶ性の高い
化合物が探索され、開発されつつある。
ＡＺＴに代わる、次期エイズ治療薬として、現在開発中
の薬としては、例えば、ＤＤＣ(2′，3′−ジデオキシ
シチジン），ＤＤＡ(2′，3′−ジデオキシアデノシ
ン）、ＤＤＩ(2′，3′−ジデオキシイノシン）等であ
る。これ等は全て、ＡＺＴとよく似た構造を有し、
2′，3−ジデオキシプリンヌクレオシド類という化合物
群に属する。
の薬としては、例えば、ＤＤＣ(2′，3′−ジデオキシ
シチジン），ＤＤＡ(2′，3′−ジデオキシアデノシ
ン）、ＤＤＩ(2′，3′−ジデオキシイノシン）等であ
る。これ等は全て、ＡＺＴとよく似た構造を有し、
2′，3−ジデオキシプリンヌクレオシド類という化合物
群に属する。
ＤＤＣ，ＤＤＡ，ＤＤＩ等は、いずれもインビトロ（in
vitro）においてはＡＺＴより高い抗ＨＩＶ効果を有
し、現在積極的に臨床試験が行われている。そこで、こ
れらの化合物は、ＡＺＴに次ぐ認可薬として、期待も大
きい。
vitro）においてはＡＺＴより高い抗ＨＩＶ効果を有
し、現在積極的に臨床試験が行われている。そこで、こ
れらの化合物は、ＡＺＴに次ぐ認可薬として、期待も大
きい。
ただし、これらの化合物にも最近になって、末梢神経障
害や骨髄毒性などの副作用が指摘されはじめている。そ
こで、現在より良い抗ＨＩＶ剤の開発が待たれている。
害や骨髄毒性などの副作用が指摘されはじめている。そ
こで、現在より良い抗ＨＩＶ剤の開発が待たれている。
さて、エイズウイルス（ＨＩＶ）にら患した人々の症状
の重要なものの一つとして、脳の障害がある。
の重要なものの一つとして、脳の障害がある。
すなわち、エイズウイルスがＨＩＶ感染者の脳にまで達
し、脳細胞を感染破壊するために、ある種の痴呆になる
現象である。
し、脳細胞を感染破壊するために、ある種の痴呆になる
現象である。
ＨＩＶ感染によるこの症状を緩和・治療するためには、
血液−脳関門を抗ＨＩＶ剤がより効率良く通過する必要
がある。
血液−脳関門を抗ＨＩＶ剤がより効率良く通過する必要
がある。
薬剤の血液−脳関門の通過性は、その薬剤自体の親脂性
（lipophilicity）と深く関わっている。
（lipophilicity）と深く関わっている。
前述のＤＤＣ，ＤＤＡ，ＤＤＩなどは、この親脂性の点
から見ると、ＡＺＴよりむしろ低い（親脂性が良くな
い）。
から見ると、ＡＺＴよりむしろ低い（親脂性が良くな
い）。
より効果の高い抗ＨＩＶ剤を開発してゆく上で、高い抗
ＨＩＶ性や低い細胞毒性と共に、今後は親脂性に代表さ
れる細胞への親和性も考慮に入れてゆかねばならないの
は、当然のこととなろう。
ＨＩＶ性や低い細胞毒性と共に、今後は親脂性に代表さ
れる細胞への親和性も考慮に入れてゆかねばならないの
は、当然のこととなろう。
以上の理由に鑑み、本発明者らは、高い抗ＨＩＶ活性を
有し、かつ、低い細胞毒性を維持しながら、いかにして
親脂性をより上昇させることができるかを、詳細にわた
って検討した結果、本発明に係る、2-アミノ-6-クロロ
プリン-9-β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシド
が、この目的に合致することを見出した。
有し、かつ、低い細胞毒性を維持しながら、いかにして
親脂性をより上昇させることができるかを、詳細にわた
って検討した結果、本発明に係る、2-アミノ-6-クロロ
プリン-9-β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシド
が、この目的に合致することを見出した。
すなわち、本発明の、2-アミノ-6- クロロプリン-9- β
-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドは、3′の位置
に水酸基を持たないため、ＤＮＡチェーン・ターミネー
ターとして働き、エイズウイルス（ＨＩＶ）の逆転写酵
素を阻害する。また、分子内にハロゲンを存在させるこ
とで、分子内にハロゲン原子である塩素原子を持たない
2′，3′−ジデオキシプリンヌクレオシド類に比較し
て、親脂性を上昇させることに成功した。結果として、
血液−脳関門の通過性が良くなることは容易に類推され
る。さらに、塩素原子をプリン塩基の６位に位置させる
ことで、高い抗ウイルス活性と、低い細胞毒性を両立さ
せることに、成功したものである。
-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドは、3′の位置
に水酸基を持たないため、ＤＮＡチェーン・ターミネー
ターとして働き、エイズウイルス（ＨＩＶ）の逆転写酵
素を阻害する。また、分子内にハロゲンを存在させるこ
とで、分子内にハロゲン原子である塩素原子を持たない
2′，3′−ジデオキシプリンヌクレオシド類に比較し
て、親脂性を上昇させることに成功した。結果として、
血液−脳関門の通過性が良くなることは容易に類推され
る。さらに、塩素原子をプリン塩基の６位に位置させる
ことで、高い抗ウイルス活性と、低い細胞毒性を両立さ
せることに、成功したものである。
以下に実施例に従い、本発明をさらに詳細な説明する。
製造例１ 酵母エキス５０ｇ／，ペプトン10ｇ／，ＮａＣｌ５
ｇ／を含みｐＨ 7.0に調節した液体培地の10をファ
ーメンター・ジャーに入れ殺菌した。
ｇ／を含みｐＨ 7.0に調節した液体培地の10をファ
ーメンター・ジャーに入れ殺菌した。
この培地に E.coli JA-300（Gene 10,157(1980)）を 10
0mg接種し37℃にて16時間振盪培養した。
0mg接種し37℃にて16時間振盪培養した。
得られた培養液より菌体を遠心分離して集め生理食塩水
にて洗浄後、ＫＨ２ＰＯ４とＮａ２ＨＰＯ４により調節
した0.05Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ 7.5）に懸濁した(100mg湿
量／ｍｌ)。
にて洗浄後、ＫＨ２ＰＯ４とＮａ２ＨＰＯ４により調節
した0.05Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ 7.5）に懸濁した(100mg湿
量／ｍｌ)。
上記の菌体懸濁液を50℃まで加温した後、その70mlを
2′，3′−ジデオキシウリジン 7.0mmol，2-アミノ -6-
クロロプリン 7.0mmolを含みＫＨ２ＰＯ４とＮａ２ＨＰ
Ｏ４によりｐＨ 7.5に調節した0.05Ｍの燐酸緩衝液より
なるあらかじめ50℃に加温した反応液70mlに加えた。
2′，3′−ジデオキシウリジン 7.0mmol，2-アミノ -6-
クロロプリン 7.0mmolを含みＫＨ２ＰＯ４とＮａ２ＨＰ
Ｏ４によりｐＨ 7.5に調節した0.05Ｍの燐酸緩衝液より
なるあらかじめ50℃に加温した反応液70mlに加えた。
これを50℃に振盪しながら４時間保ち、次いで 100℃に
て３分間加熱した。
て３分間加熱した。
反応終了後、遠心分離により菌体を沈殿させて残りの上
澄み液を傾斜法によりビーカーに移した（上澄液１） 沈殿している菌体にｐＨ 7.5の燐酸緩衝液（0.05Ｍ）を
70ml加え、しばらく撹拌した後遠心分離操作を行い、こ
の上澄み液を傾斜法によりビーカーに移した。これを２
回繰返した（上澄液２，３）。
澄み液を傾斜法によりビーカーに移した（上澄液１） 沈殿している菌体にｐＨ 7.5の燐酸緩衝液（0.05Ｍ）を
70ml加え、しばらく撹拌した後遠心分離操作を行い、こ
の上澄み液を傾斜法によりビーカーに移した。これを２
回繰返した（上澄液２，３）。
上記の上澄み液１，２，３を順に吸着樹脂（三菱化成
製，HP-20）をつめたカラム（４×20cm）に通液した。
製，HP-20）をつめたカラム（４×20cm）に通液した。
試料を適用後、このカラムを１の蒸留水により洗浄し
生成物をメタノールで溶離した。
生成物をメタノールで溶離した。
溶媒を除去した後、メタノール10％を含有するクロロホ
ルムに再溶解してシリカゲルを充填したカラム（４×20
cm）によりクロマトグラフィーを行った。移動層はメタ
ノール10％を含有するクロロホルムで行った。
ルムに再溶解してシリカゲルを充填したカラム（４×20
cm）によりクロマトグラフィーを行った。移動層はメタ
ノール10％を含有するクロロホルムで行った。
生成物を含むフラクションを合せて濃縮し、得られた固
形分をメタノールより再結晶した。結晶を乾燥後、2-ア
ミノ -6-クロロプリン -9-β -D-2′，3′−ジデオキシ
リボフラノシド(1.057ｇ，3.92mmol)を得た（収率56
％）。融点138℃ 試験方法 Ａ−１．抗ウイルス試験（１） 本発明で合成した2-アミノ-6-クロロプリン-9- β-D-
2′，3′−ジデオキシリボフラノシド（以下６−Ｃｌ
ＤＤＧと略記）の抗ＨＩＶ効果は、ＡＴＨ８細胞（ＯＫ
Ｔ４＋Ｔ細胞クローン：Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,8
3,1911(1986)）を用いて、満屋らの方法(Biochemical P
hama-cology,36,2179(1987))に準じて行った。
形分をメタノールより再結晶した。結晶を乾燥後、2-ア
ミノ -6-クロロプリン -9-β -D-2′，3′−ジデオキシ
リボフラノシド(1.057ｇ，3.92mmol)を得た（収率56
％）。融点138℃ 試験方法 Ａ−１．抗ウイルス試験（１） 本発明で合成した2-アミノ-6-クロロプリン-9- β-D-
2′，3′−ジデオキシリボフラノシド（以下６−Ｃｌ
ＤＤＧと略記）の抗ＨＩＶ効果は、ＡＴＨ８細胞（ＯＫ
Ｔ４＋Ｔ細胞クローン：Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,8
3,1911(1986)）を用いて、満屋らの方法(Biochemical P
hama-cology,36,2179(1987))に準じて行った。
すなわち、２×105個のＡＴＨ８細胞を、あらかじめポ
リブレン（シグマ社製）にて前処理した後、エイズウイ
ルス（ＨＩＶ）に45分間さらして感染させた（ＡＴＨ８
細胞１個あたり、ＨＩＶが2000個になるようにした）。
続いて、インターロイキン２（ＩＬ−２）を含み、か
つ、抗ＨＩＶ剤を種々の濃度で加えたそれぞれの培地１
mlごとに、および、１Ｌ−２のみで抗ＨＩＶ剤を全く含
まない培地１mlに、ＨＩＶ感染細胞をそれぞれ再懸濁し
た。
リブレン（シグマ社製）にて前処理した後、エイズウイ
ルス（ＨＩＶ）に45分間さらして感染させた（ＡＴＨ８
細胞１個あたり、ＨＩＶが2000個になるようにした）。
続いて、インターロイキン２（ＩＬ−２）を含み、か
つ、抗ＨＩＶ剤を種々の濃度で加えたそれぞれの培地１
mlごとに、および、１Ｌ−２のみで抗ＨＩＶ剤を全く含
まない培地１mlに、ＨＩＶ感染細胞をそれぞれ再懸濁し
た。
これらを、５％の二酸化炭素と95％の空気よりなる混合
気体中で、37℃培養した。
気体中で、37℃培養した。
対照とする細胞は、エイズウイルス（ＨＩＶ）に感染さ
せる以外は、同様にして調製した。
せる以外は、同様にして調製した。
５日後、全細胞数を、トルファンブルー染色による血球
計測計（ヘモチトメーター）法によって数えた。
計測計（ヘモチトメーター）法によって数えた。
Ａ−２．抗ウイルス試験（２） 6-Ｃｌ ＤＤＧの抗ＨＩＶ効果をＨ９細胞系を用いて、
満屋らの方法(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,83,1911(198
6))に準じて行った。すなわち、抗ＨＩＶ剤を種々の濃
度で加えたＨＩＶ感染Ｈ９細胞を、それぞれ８日間およ
び９日間培養して、p24 gag蛋白が発現した細胞の割合
（％）を見た。測定はモノクロナール抗体（Ｍ261）法
によって行なった。
満屋らの方法(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,83,1911(198
6))に準じて行った。すなわち、抗ＨＩＶ剤を種々の濃
度で加えたＨＩＶ感染Ｈ９細胞を、それぞれ８日間およ
び９日間培養して、p24 gag蛋白が発現した細胞の割合
（％）を見た。測定はモノクロナール抗体（Ｍ261）法
によって行なった。
Ｂ．親脂性試験 ＨＩＶはＴ４細胞に感染するのみならず、中枢神経系の
細胞にも感染して、痴呆に至らせる。多くの薬剤は血球
脳関門を通過できないが、ＡＺＴは比較的通過しやす
く、ＡＩＤＳ痴呆の改善にもある程度効果の有ることが
知られている。
細胞にも感染して、痴呆に至らせる。多くの薬剤は血球
脳関門を通過できないが、ＡＺＴは比較的通過しやす
く、ＡＩＤＳ痴呆の改善にもある程度効果の有ることが
知られている。
一般に、親脂性（lipophilicity）の大きい物質は比較
的容易に脳に取込まれ、その後髄液に出てくることが認
められている（J.Pharm.Pharmacol., 9,345,(1957)）。
従って、親脂性の大きさを測定することにより、血液脳
関門の通過しやすさを推定することができる（V intern
ational Conference on AIDS Abstracts559 (1989)）。
的容易に脳に取込まれ、その後髄液に出てくることが認
められている（J.Pharm.Pharmacol., 9,345,(1957)）。
従って、親脂性の大きさを測定することにより、血液脳
関門の通過しやすさを推定することができる（V intern
ational Conference on AIDS Abstracts559 (1989)）。
脂溶性の大きさを測定する方法としては、水-n-オクタ
ノールでの分配係数（Ｐ）を求めるのが、一般的であ
る。そこで本発明に係る、2-アミノ-6-クロロプリン-9-
β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドの親脂性試
験は、Shake-flask法(J.Pham.Pharmacol.,39,253(198
7))によって分配計数Ｐを用いる方法によって行った。
ノールでの分配係数（Ｐ）を求めるのが、一般的であ
る。そこで本発明に係る、2-アミノ-6-クロロプリン-9-
β-D-2′，3′−ジデオキシリボフラノシドの親脂性試
験は、Shake-flask法(J.Pham.Pharmacol.,39,253(198
7))によって分配計数Ｐを用いる方法によって行った。
すなわち、n-オクタノールとリン酸緩衝液（ｐＨ 7.4）
を分液ロートに移し、３時間シェーカーで振盪した後、
12時間静置してそれぞれ分けた。この様にして得られた
n-オクタノール飽和の緩衝液50mlに試料１mg（減圧乾燥
機にて、50℃にて12時間乾燥したもの）を溶解し、この
うちの、 0.5mlを定量用試料として採取した。残りのn-
オクタノール飽和の緩衝液49.5mlと緩衝液飽和のn-オク
タノール 49.5mlと分液ロート300mlに移して、シェーカ
ーで３時間振盪した後、２時間静置して、遠心分離（15
00rpm,15分間）を行った。n-オクタノール層を静かに取
除いた後、定量用試料を採取した。定量はＨＰＬＣによ
って行った（表１ 参照）。
を分液ロートに移し、３時間シェーカーで振盪した後、
12時間静置してそれぞれ分けた。この様にして得られた
n-オクタノール飽和の緩衝液50mlに試料１mg（減圧乾燥
機にて、50℃にて12時間乾燥したもの）を溶解し、この
うちの、 0.5mlを定量用試料として採取した。残りのn-
オクタノール飽和の緩衝液49.5mlと緩衝液飽和のn-オク
タノール 49.5mlと分液ロート300mlに移して、シェーカ
ーで３時間振盪した後、２時間静置して、遠心分離（15
00rpm,15分間）を行った。n-オクタノール層を静かに取
除いた後、定量用試料を採取した。定量はＨＰＬＣによ
って行った（表１ 参照）。
実施例１ Ａ−１．抗ウイルス試験（１） 2-アミノ -6-クロロプリン-2′，3′−ジデオキシリボ
フラノシド（以下6-Ｃｌ−ＤＤＧと略記）の抗ＨＩＶ試
験の結果を第１図に示した。この化合物（6-Ｃｌ−ＤＤ
Ｇ）は、２μＭの濃度でＨＩＶ阻害効果を示し、５μＭ
の濃度ではＨＩＶを完全に阻害した。
フラノシド（以下6-Ｃｌ−ＤＤＧと略記）の抗ＨＩＶ試
験の結果を第１図に示した。この化合物（6-Ｃｌ−ＤＤ
Ｇ）は、２μＭの濃度でＨＩＶ阻害効果を示し、５μＭ
の濃度ではＨＩＶを完全に阻害した。
比較のため、既存化合物であるＤＤＧ（2-アミノ -6-ク
ロロプリン-2′，3′−ジデオキシリボフラノシド）を
用いて行った、抗ＨＩＶ試験の結果を第２図に示した。
ＤＤＧによるＨＩＶ完全阻止濃度は、10μの濃度であ
る。
ロロプリン-2′，3′−ジデオキシリボフラノシド）を
用いて行った、抗ＨＩＶ試験の結果を第２図に示した。
ＤＤＧによるＨＩＶ完全阻止濃度は、10μの濃度であ
る。
以上の結果より、本発明に係る6-Ｃｌ−ＤＤＧは、従来
効果の認められているＤＤＧと比較して同等あるいはそ
れ以上の抗ＨＩＶ効果があることがわかる。
効果の認められているＤＤＧと比較して同等あるいはそ
れ以上の抗ＨＩＶ効果があることがわかる。
なお、6-Ｃｌ−ＤＤＧの抗ＨＩＶ試験においては、6-Ｃ
ｌ−ＤＤＧを溶解させるために50μＭ以上の濃度ではＤ
ＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を添加している。6-Ｃ
ｌ−ＤＤＧが50μＭ，200μＭ，500μＭ，1000μＭのと
きに、ＤＭＳＯをそれぞれ0.25％，１％，2.5％，５％
だけ試験系内に加えた。
ｌ−ＤＤＧを溶解させるために50μＭ以上の濃度ではＤ
ＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を添加している。6-Ｃ
ｌ−ＤＤＧが50μＭ，200μＭ，500μＭ，1000μＭのと
きに、ＤＭＳＯをそれぞれ0.25％，１％，2.5％，５％
だけ試験系内に加えた。
したがって、6-Ｃｌ−ＤＤＧの抗ＨＩＶ試験において、
200μＭ以上で細胞毒性が出ているように見えるのは、
ＤＭＳＯの影響によるものである（Biochemical Pharma
cology,36,2719(1987)）。
200μＭ以上で細胞毒性が出ているように見えるのは、
ＤＭＳＯの影響によるものである（Biochemical Pharma
cology,36,2719(1987)）。
さらに、比較例として、既存化合物である2-クロロ-
2′，3′−ジデオキシアデノシン（以下2-Ｃｌ−ＤＤＡ
と略記）の抗ＨＩＶ試験の結果を第３図に示した。
2′，3′−ジデオキシアデノシン（以下2-Ｃｌ−ＤＤＡ
と略記）の抗ＨＩＶ試験の結果を第３図に示した。
この化合物（2-Ｃｌ−ＤＤＡ）の抗ＨＩＶ効果は、０〜
100μＭの濃度範囲において、全く抗ウイルス効果が見
られなかった。また、細胞毒性は、５μＭの濃度により
観察された。
100μＭの濃度範囲において、全く抗ウイルス効果が見
られなかった。また、細胞毒性は、５μＭの濃度により
観察された。
Ａ−２．抗ウイルス試験（２） 6-Ｃｌ−ＤＤＧの抗ＨＩＶ試験の結果を第４図に示す。
6-Ｃｌ−ＤＤＧは、３μＭの濃度でp24抗原の発現抑制
効果を示し、10μＭでほぼ完全にp24の発現を抑えてい
る。
効果を示し、10μＭでほぼ完全にp24の発現を抑えてい
る。
比較のため、同一条件で測定したＤＤＧの結果を第５図
に示す。
に示す。
6-Ｃｌ−ＤＤＧがＤＤＧと同等またはそれ以上の抗ＨＩ
Ｖ効果を有することが、この結果からもわかる。
Ｖ効果を有することが、この結果からもわかる。
Ｂ．親脂性試験 先に述べたように脂溶性の大きさは、分配計数Ｐを求め
るのが一般的である。
るのが一般的である。
分配計数Ｐは、次のように定義される。
Ｐ＝（Ｃｏ−Ｃｗ）／Ｃｗ Ｃｏ：振盪前の緩衝液中の試料の濃度 Ｃｗ：振盪後の緩衝液中の試料の濃度 2-アミノ -6-クロロプリン -2′，3′−ジデオキシリボ
フラノシド（以下、6-Ｃｌ−ＤＤＧと略記）のlogＰの
結果を表２に示す。比較のため、ＡＺＴ（アジドチミジ
ン），ＤＤＩ（ジデオキシイノシン），ＤＤＧ（ジデオ
キシグアニン）のlogＰの結果も併記した。
フラノシド（以下、6-Ｃｌ−ＤＤＧと略記）のlogＰの
結果を表２に示す。比較のため、ＡＺＴ（アジドチミジ
ン），ＤＤＩ（ジデオキシイノシン），ＤＤＧ（ジデオ
キシグアニン）のlogＰの結果も併記した。
この結果から、ＡＺＴはＤＤＩやＤＤＧに比較してより
脂溶性が高く、さらに本発明に係わる6-Ｃｌ−ＤＤＧは
ＡＺＴよりさらに脂溶性が高いことがわかる。
脂溶性が高く、さらに本発明に係わる6-Ｃｌ−ＤＤＧは
ＡＺＴよりさらに脂溶性が高いことがわかる。
そして、logＰが−1.5から＋0.7の間にある場合には、l
ogＰの値が大きくなるに従い、血液脳関門を通過する割
合（脳脊髄液／血漿）も大きくなるという仮説的な関係
が知られている（V International Conference on AIDS
Abstracts 559(1989)）。
ogＰの値が大きくなるに従い、血液脳関門を通過する割
合（脳脊髄液／血漿）も大きくなるという仮説的な関係
が知られている（V International Conference on AIDS
Abstracts 559(1989)）。
そこで、この仮説に例えば、本発明に係る6-Ｃｌ−ＤＤ
Ｇは従来知られているＡＺＴ，ＤＤＩ，ＤＤＧなどより
も、優れた血液脳関門通過性を持つため、中枢神経系の
細胞に侵入したＨＩＶに対しより有効に働きかけ、阻害
できると考えられる。このため6-Ｃｌ−ＤＤＧはＡＩＤ
Ｓに起因する痴呆症などに特に有効であると考えられ
る。
Ｇは従来知られているＡＺＴ，ＤＤＩ，ＤＤＧなどより
も、優れた血液脳関門通過性を持つため、中枢神経系の
細胞に侵入したＨＩＶに対しより有効に働きかけ、阻害
できると考えられる。このため6-Ｃｌ−ＤＤＧはＡＩＤ
Ｓに起因する痴呆症などに特に有効であると考えられ
る。
〔発明の効果〕 本発明は、従来に例のない、高い抗ＨＩＶ性，低い細胞
毒性，良い親脂性（脂溶性）の３点を兼備えた、全く新
しい抗ＨＩＶ剤であり、ＡＩＤＳやＡＩＤＳ関連疾患の
予防および治療に対して有用な発明である。また、特に
ＨＩＶ感染によって起こる中枢神経障害や痴呆症などの
予防・治療にも、極めて有用な発明である。
毒性，良い親脂性（脂溶性）の３点を兼備えた、全く新
しい抗ＨＩＶ剤であり、ＡＩＤＳやＡＩＤＳ関連疾患の
予防および治療に対して有用な発明である。また、特に
ＨＩＶ感染によって起こる中枢神経障害や痴呆症などの
予防・治療にも、極めて有用な発明である。
第１図は本発明化合物（6-Ｃｌ−ＤＤＧ）の抗ＨＩＶ試
験の結果を示す図表である。 図面中、ソリッドカラムはＨＩＶに感染している細胞。
オープンカラムはＨＩＶに未感染の細胞（Control）。 縦軸は観測された細胞数［×105］。横軸は抗ＨＩＶ剤
（6-Ｃｌ−ＤＤＧ）の濃度［μＭ］。 6-Ｃｌ−ＤＤＧの濃度が50μＭ以上の場合、溶解性を良
くするためにＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を添
加。例えば、6-Ｃｌ−ＤＤＧ200 μＭのときは、ＤＭＳ
Ｏを１％の濃度で添加した。 第２図は比較化合物（ＤＤＧ）の抗ＨＩＶ試験の結果を
示す図表である。 図面中、ソリッドカラムはＨＩＶに感染している細胞。
オープンカラムはＨＩＶに未感染の細胞（Control）。 縦軸は観測された細胞数［×105］。横軸は抗ＨＩＶ剤
（ＤＤＧ）の濃度［μＭ］。 第３図は比較化合物（2-クロロ-2′，3′−ジデオキシ
アデノシン：以下2-Ｃｌ−ＤＤＡと略記）の抗ＨＩＶ試
験の結果を示す図表である。 図面中、ソリッドカラムはＨＩＶに感染している細胞。
オープンカラムはＨＩＶに未感染の細胞（Control）。 縦軸は観測された細胞数［×105］。横軸は比較化合物
（2-Ｃｌ−ＤＤＡ）の濃度［μＭ］。 第４図は、6-Ｃｌ−ＤＤＡの抗ＨＩＶ試験の結果を示す
図表である。左側が８日目、右側が９日目の結果。 縦軸は、ＨＩＶの p24抗原を発現したＨ９細胞の割合
（％）。横軸は、6-Ｃｌ−ＤＤＧの濃度［μＭ］。 第５図はＤＤＧの抗ＨＩＶ試験の結果を示す図表であ
る。左側が８日目、右側が９日目の結果。 縦軸はＨＩＶの p24抗原を発現したＨ９細胞の割合
（％）。横軸はＤＤＧの濃度［μＭ］。
験の結果を示す図表である。 図面中、ソリッドカラムはＨＩＶに感染している細胞。
オープンカラムはＨＩＶに未感染の細胞（Control）。 縦軸は観測された細胞数［×105］。横軸は抗ＨＩＶ剤
（6-Ｃｌ−ＤＤＧ）の濃度［μＭ］。 6-Ｃｌ−ＤＤＧの濃度が50μＭ以上の場合、溶解性を良
くするためにＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を添
加。例えば、6-Ｃｌ−ＤＤＧ200 μＭのときは、ＤＭＳ
Ｏを１％の濃度で添加した。 第２図は比較化合物（ＤＤＧ）の抗ＨＩＶ試験の結果を
示す図表である。 図面中、ソリッドカラムはＨＩＶに感染している細胞。
オープンカラムはＨＩＶに未感染の細胞（Control）。 縦軸は観測された細胞数［×105］。横軸は抗ＨＩＶ剤
（ＤＤＧ）の濃度［μＭ］。 第３図は比較化合物（2-クロロ-2′，3′−ジデオキシ
アデノシン：以下2-Ｃｌ−ＤＤＡと略記）の抗ＨＩＶ試
験の結果を示す図表である。 図面中、ソリッドカラムはＨＩＶに感染している細胞。
オープンカラムはＨＩＶに未感染の細胞（Control）。 縦軸は観測された細胞数［×105］。横軸は比較化合物
（2-Ｃｌ−ＤＤＡ）の濃度［μＭ］。 第４図は、6-Ｃｌ−ＤＤＡの抗ＨＩＶ試験の結果を示す
図表である。左側が８日目、右側が９日目の結果。 縦軸は、ＨＩＶの p24抗原を発現したＨ９細胞の割合
（％）。横軸は、6-Ｃｌ−ＤＤＧの濃度［μＭ］。 第５図はＤＤＧの抗ＨＩＶ試験の結果を示す図表であ
る。左側が８日目、右側が９日目の結果。 縦軸はＨＩＶの p24抗原を発現したＨ９細胞の割合
（％）。横軸はＤＤＧの濃度［μＭ］。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 白坂 琢磨 アメリカ合衆国，メリーランド20852，ロ ックビル，井302，ロックビル パイク 204 (72)発明者 サムエル ブローダー アメリカ合衆国，メリーランド20814，ベ セスダ，ロスモア ドライブ 6004
Claims (3)
- 【請求項１】構造式［Ｉ］ で示される、2′，3′-ジデオキシプリンヌクレオシド
類を有効成分として含有することを特徴とする、抗エイ
ズウイルス剤。 - 【請求項２】2-アミノ -6-クロロプリン -9-β -Ｄ-
2′，3′−ジデオキシリボフラノシドを有効成分として
含有することを特徴とする、後天性免疫不全症候群（エ
イズ）の治療薬及び予防薬。 - 【請求項３】2-アミノ -6-クロロプリン -9-β -Ｄ-
2′，3′−ジデオキシリボフラノシドを有効成分として
含有することを特徴とする、エイズウイルス感染性痴呆
症の予防薬および治療薬。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1254315A JPH0637391B2 (ja) | 1989-09-29 | 1989-09-29 | 抗エイズウイルス剤 |
| US07/446,155 US5580860A (en) | 1989-09-29 | 1989-12-05 | Pharmaceutical composition containing 2-amino-6-chloropurine-9-β-D-2',3'-dideoxyribofuranoxside |
| CA002004784A CA2004784C (en) | 1989-09-29 | 1989-12-06 | Anti-aids virus agent 2-amino-6-chlorpurine-9-.beta.-2,'3'-dideoxyribofuranoside |
| DE3940551A DE3940551C2 (de) | 1989-09-29 | 1989-12-07 | Mittel zur Behandlung von durch Aids-Viren verursachter infektiöser Dementia |
| FR8916237A FR2652502B1 (fr) | 1989-09-29 | 1989-12-08 | Agent anti-virus du sida et medicaments therapeutiques ou preventifs utilisant cet agent. |
| GB8927850A GB2236251B (en) | 1989-09-29 | 1989-12-08 | Anti-aids virus agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1254315A JPH0637391B2 (ja) | 1989-09-29 | 1989-09-29 | 抗エイズウイルス剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03118324A JPH03118324A (ja) | 1991-05-20 |
| JPH0637391B2 true JPH0637391B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=17263292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| DE (1) | DE3940551C2 (ja) |
| FR (1) | FR2652502B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| IL85778A0 (en) * | 1987-03-20 | 1988-09-30 | Bristol Myers Co | Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds |
| IL86007A0 (en) * | 1987-04-09 | 1988-09-30 | Wellcome Found | 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3739366A1 (de) * | 1987-04-10 | 1988-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel |
| JP2619710B2 (ja) * | 1989-02-27 | 1997-06-11 | 日本製紙 株式会社 | ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
-
1989
- 1989-09-29 JP JP1254315A patent/JPH0637391B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-05 US US07/446,155 patent/US5580860A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 CA CA002004784A patent/CA2004784C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-07 DE DE3940551A patent/DE3940551C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-08 FR FR8916237A patent/FR2652502B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-08 GB GB8927850A patent/GB2236251B/en not_active Expired - Fee Related
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| GB2236251A (en) | 1991-04-03 |
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| US5580860A (en) | 1996-12-03 |
| FR2652502B1 (fr) | 1993-12-24 |
| CA2004784A1 (en) | 1991-03-29 |
| FR2652502A1 (fr) | 1991-04-05 |
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