JPH0637478B2 - 置換イミダゾ−ル化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬効を有する化合物およびその製造に有用な
中間体である置換イミダゾール化合物の製法に関する。

本発明の製法によれば式： ［式中、Ｒ¹は低級アルキル；Ｒ³は離脱しうる基；Ｒは
低級アルコキシ、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、 または−Ｐ （Ｒ^５）₃Ｘ ；Ｒ⁵はアリール；Ｘはアニ
オンを意味する］ で示される化合物から離脱しうる基（Ｒ³）を常法に従
って離脱させることにより式： ［式中、Ｒ¹およびＲは前記と同じである］ で示される置換イミダソール化合物が得られる。

好ましいＲは、 である。

本明細書で用いる「離脱しうる基」とは、トリハロゲン
化メチル（たとえば、トリフルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリブロモメチル）、スルフィン酸基（−ＳＯ
₂Ｈ）またはそのアルカリ金属塩、−ＳＲ⁴［Ｒ⁴は低級
アルキル（好ましくはメチル）、置換または非置換アリ
ール（好ましくはフェニル）、または置換または非置換
アラルキル（好ましくはベンジル、クロロベンジ
ル）］、−ＣＯＯＲ″（Ｒ″は低級アルキル）または−
ＣＯＯＨから選ばれる、反応の途中または反応後に常法
により容易に離脱しうる基を意味する。「アニオン」と
しては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンのほか、ト
シレート、メシレートなどの有機アニオン、スルフェー
ト、ホスフェート、カーボネート、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシド（メトキシド、エトキシド）などがあるる。
また、「低級アルキル」「低級アルコキシ」とは炭素数
１〜６のアルキルまたはアルコキシが含まれる。

Ｒ³基の離脱は、たとえば、Ｒ³が−ＳＲ⁴の場合、これ
をラネー・ニッケルのような還元剤で処理して行なわ
れ、２位が水素の化合物を得る。またＲ³が−ＳＯ₂Ｈ、
−ＣＯＯＲ″または−ＣＯＯＨの化合物は、ガス、ＳＯ
₂、ＣＯ₂の発生が完了するまで加熱または放置すれば２
位が水素の化合物をうる。この場合、温度−１０〜２５
０℃で行なわれる。例えば、−ＳＯ₂Ｈの場合、−１０
〜１２０℃にてすばやく分解され、−ＣＯＯＲ″、−Ｃ
ＯＯＨの場合は１５０〜２５０℃、好ましくは１７０〜
２００℃に加熱して分解される。一般に−ＣＯＯＨの化
合物は、その分解温度はその化合物の融点もしくはそれ
以上の温度である。より低温を用いる場合は銅粉、酸化
銅などの金属または金属塩粉末を添加して行なう。Ｒ³
が−ＳＯ₂Ｈの場合は、分解時にＳＯ₂を発生するため、
環境衛生の観点から、Ｒ³が−ＣＯＯＲ″または−ＣＯ
ＯＨのものを用いることが、有害ガスの発生がないこと
に加えて高収率であるため有利に用いられる。

Ｒが−Ｐ （Ｒ^５）₃Ｘ の式[I]の４−（トリ置換ホス
ホニウム）メチルイミダゾールは、式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁵およびＸは後記と同じである］ で示されるトリ置換β−アシルビニルホスホニウム・ハ
ロゲン化物、好ましくは、臭化物または塩化物を、ズビ
ラール［Zbiral.Synthesia,１１巻、７７５頁（１９７
４年）］およびズビラールおよびヒューグル［Zbiralお
よびHugl.Phosphorus,２巻、２９頁（１９７２年）］の
記載する方法に従って、式： ［式中、Ｒ³′は−ＣＯＯＲ″および−ＣＯＯＨ以外の
前記Ｒ³基を意味する］ で示される化合物と反応させて製造される。

Ｒ³が−ＣＯＯＲ″または−ＣＯＯＨの該４−（トリ置
換ホスホニウム）メチルイミダゾールは、対応する２−
トリハロメチル−４−トリフェニルホスホニウムイミダ
ゾールを過剰のアルコール（好ましくはメタノール、エ
タノール）と反応させてエステル体（−ＣＯＯＲ″）
に、または不活性有機溶媒中、水と反応させてカルボン
酸（−ＣＯＯＨ）とする方法で高収率、高純度で製造さ
れる。その反応は室温もしくはその反応混合物の還流温
度で行なわれる。不活性有機溶媒としてはアセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、テトラヒドロ
フランなどがあげられる。

好ましい態様においては、中間体のトリハロメチル化合
物は単離する必要はなく、たとえば、トリクロロアセト
アミジンをトリフエニルβ−アセチルビニルホスホニウ
ムブロマイドまたはクロライドとメタノール溶液として
室温ないし還流温度にて反応させ、生成した２−トリハ
ロメチル化合物を直ちにメタノールとの反応に供して２
−カルボメトキシ中間体を生成させる。他のカルボアル
コキシ誘導体も同様にして生成される。

Ｒが−Ｐ （Ｒ^５）₃Ｘ 以外の式[I]の化合物はＲが−
Ｐ （Ｒ^５）₃Ｘ の式[I]の化合物を式Ｒ′Ｈ（Ｒ′は
−Ｐ （Ｒ^５）₃Ｘ 以外の前記Ｒで示される基）と反
応させ、トリ置換ホスホニウム基をＲ′基で置換させる
ことにより得られる。この反応は塩基性条件下で行な
う。すなわち、式Ｒ′Ｈの化合物をＲ′ の形で反応さ
せることにより行なわれる。このアニオンは式Ｒ′Ｈの
化合物と強塩基から反応系内で形成させることができ
る。塩基としては式Ｒ′Ｈの化合物からプロトンを離脱
させ、アニオンＲ′ を形成させる能力を有するものを
用いることができる。かかる塩基としてはpKaが１２以
上のもので、例えば、好ましくは、ナトリウムメトキシ
ドもしくはエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ドまたは水素化ナトリウムのようなアルカリ金属の水素
化物が挙げられる。式Ｒ′Ｈの化合物が、ピペリジンの
ようなそれ自体充分塩基性のものであれば、さらに塩基
を用いる必要はない。

この反応はメタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドあるいは、好ましくはジメチルスルホキシドのよ
うな有機溶媒中で行なう。好ましくは、この反応は、室
温から溶媒の還流温度、すなわち、約２５〜約２００
℃、好ましくは約６５〜約１００℃の温度で約２０分〜
約２４時間、好ましくは約２０分〜約３時間行なう。

好ましくは反応混合液を水で希釈し、トリフェニルホス
フィン副生物を濾去する。要すれば、濾液を抽出し、蒸
発させて所望の式[I]の化合物を得る。しばしば、得ら
れた式[I]の化合物をその対応する塩、好ましくは、塩
酸塩に変えることが望まれる。これらの塩は、酸または
酸溶液、たとえば塩酸のエーテル性もしくはエタノール
性溶液で式[I]の化合物を処理して製造され、得られた
塩は適当な溶媒から結晶させる。

得られた式[II]のイミダゾール化合物のあるものは薬効
を有する化合物、ことにＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−
Ｎ″−［２−（５−Ｒ¹−イミダゾリルメチルチオ）エ
チル］グアニジンおよびＮ−メチル−Ｎ′−［２−（５
−Ｒ¹−イミダゾリルメチルチオ）エチル］チオウレア
化合物のようにヒスタミンＨ₂−拮抗剤として有用なも
のであり、また他のものはその薬効を有する化合物の製
造中間体として有用である。ヒスタミンＨ₂−拮抗剤
は、ブラックら［Black et al.,Nature,２３６巻、３８
５頁（１９７２年）］によって記載されるように、メピ
ラミンのような抗ヒスタミン剤で遮断されないが、ブリ
ムアミドで遮断されるヒスタミン受容体と定義できるヒ
スタミンＨ₂−受容体で作用する。ヒスタミンＨ₂−受容
体の遮断は抗ヒスタミン剤で抑制できないヒスタミンの
生物学的作用を抑制するのに有用である。例えば、ヒス
タミンＨ₂−拮抗剤は胃酸分泌の抑制に有用である。

式[II]の化合物をこれらの薬効を有するグアニジンおよ
びチオウレア化合物に変えるには種々の方法が採用でき
る。Ｒ²が の場合、該グアニジン化合物は本発明の方法により直接
製造できる。

さらに式[II]のＲがアルコキシのものに、システアミン
（ＨＳＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂）や などを反応させれば。それぞれＲ₂が−ＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ
Ｈ₂または の化合物が得られる。

式[II]の化合物から得られるこれらのチオウレアおよび
シアノグアニジン化合物は米国特許第３９５０３３３号
および第３９５０３５３号に記載されている。

つぎに実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するがこれらに限定されるものではない。

参考例１ トリフェニルβ−アセチルビニルホスホニウム・臭化物
8.0ｇ（0.019モル）を最小量の乾燥アセトニトリル（約
１００ml）に溶解し、トリクロロアセトアミジン4.0ｇ
（0.25モル）を一度に加える。得られた混合液を室温で
撹拌し、析出した物質を濾取して［（２−トリクロロメ
チル−５−メチルイミダゾリル）−４−メチル］トリフ
ェニルホスホニウム・臭化物を得る。融点１５５〜１５
７℃ このホスホニウム塩15.0ｇ（0.027モル）をメタノール
１５０mlに加え、得られた混合液を３時間還流させる。
この混合液を約１５mlに濃縮し、固体を濾去して［（２
−メトキシカルボニル−５−メチルイミダゾリル）−４
−メチル］トリフェニルホスホニウム・臭化物を得る。
融点１６８〜１７０℃ 実施例１ ［（２−メトキシカルボニル−５−メチルイミダゾリ
ル）−４−メチル］トリフェニルホスホニウム・臭化物
をその融点（約１７０℃）に加熱し、ガスの発生がやむ
までこの温度を保持する。冷却し、この固体生成物をク
ロロホルムでトリチュレートして［（５−メチルイミダ
ゾリル）−４−メチル］トリフェニルホスホニウム・臭
化物を得る。融点２３８〜２３９℃ 参考例２ トリフェニルβ−アセチルビニルホスホニウム・塩化物
３６ｇ（0.01モル）およびトリクロロアセトアミジン1
6.1ｇ（0.1モル）をメタノール２００ml中で１時間撹拌
する。この溶液を加熱還流させ、冷却し、メタノールを
蒸発させて［（２−メトキシカルボニル−５−メチルイ
ミダゾリル）−４−メチル］トリフェニルホスホニウム
・塩化物５０ｇを得る（融点１７０℃（分解））。

実施例２ ［（２−メトキシカルボニル−５−メチルイミダゾリ
ル）−４−メチル］トリフェニルホスホニウム・塩化物
を１７０℃でガスの発生がやむまで加熱し、ついで冷却
し、クロロホルムでトリチュレートして［（５−メチル
イミダゾリル）−４−メチル］トリフェニルホスホニウ
ム・塩化物を得る。融点２２３〜２２５℃ 実施例３ ４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチル−２
−メチルチオイミダゾール6.6ｇ（0.03モル、塩酸塩の
融点１６５℃）およびニッケル・アルミニウム（５０：
５０）合金6.6ｇのギ酸５０ml中混合液を３時間還流さ
せる。この金属を濾去し、濾液を蒸発乾固させる。残渣
をエタノールに溶解し、このエタノール性溶液を硫化水
素で飽和し、濾過する。濾液を塩化水素で飽和させる。
酢酸エチルを加えて、４−（２−アミノエチル）チオメ
チル−５−メチルイミダゾールのジ塩酸塩を沈澱させ
る。融点１８５〜１９１℃ 参考例３ 炭酸カリウム7.75ｇを４−（２−アミノエチル）チオメ
チル−５−メチルイミダゾール・ジ塩酸塩14.6ｇの水１
２０ml中溶液を加える。この溶液を室温で１５分間保持
し、メチルイソチオシアネート5.15ｇを加える。0.5時
間加熱還流させた後、この溶液を５℃に徐冷する。生成
物を集め、水から再結晶させてＮ−メチル−Ｎ′−［２
−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチ
ル］チオウレアを得る。融点１５０〜１５２℃ 参考例４ ［（２−メチルチオ−５−メチルイミダゾリル）−４−
メチル］トリフェニルホスホニウム臭化物（融点２２３
〜２２５℃）とＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−メル
カプトエチルグアニジンをメタノール中、ナトリウムメ
トキシドの存在下で反応させてＮ−シアノ−Ｎ′−メチ
ル−Ｎ″−［２−（２−メチルチオ−５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ）エチル］グアニジンを得る。

実施例４ 前記と同様に、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２
−（２−メチルチオ−５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチル］グアニジンをニッケルーアルミニウ
ム合金で処理し、２−メチルチオ基を離脱させて、Ｎ−
シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル］グアニジンを得
る。融点１４１〜１４３℃ 参考例５ β−ピバロイルビニルクロライド7.3ｇ（0.05モル）お
よびトリフェニルホスフィン8.1ｇ（0.05モル）をベン
ゼン１００mlに溶かし、３０分間加熱還流する。この混
合物を冷却し、濾過し、ベンゼンで洗浄し、ついで乾燥
させて白色粉末のトリフェニルβ−ピバロイルビニルホ
スホニウムクロライド１２ｇを得る。融点１９３〜１９
５℃ トリフェニルβ−ピバロイルビニルホスホニウムクロラ
イド8.16ｇ（0.02モル）のメタノール５０ml中溶液に、
撹拌下、トリクロロアセトアミジン3.22ｇ（0.02モル）
を加え、この混合物を室温にて一夜撹拌する。メタノー
ルを減圧留去して白色固体11.32ｇを得る。この固体を
クロロホルムに溶かし、不溶物を濾去する。濾液を減圧
蒸発させ、えられた残渣を高減圧下に乾燥して白色固体
の［（４−ｔ−ブチル−２−カルボメトキシイミダゾリ
ル）−５−メチル］トリフェニルホスホニウムクロライ
ド9.6ｇ（９１％）を得る。融点１２０℃（分解） 実施例５ ［（４−ｔ−ブチル−２−カルボメトキシイミダゾリ
ル）−５−メチル］トリフェニルホスホニウムクロライ
ド９ｇを１８０〜１９０℃で１５分間加熱し、冷却し、
生成物をアセトニトリルから再結晶させて［（５−ｔ−
ブチルイミダゾリル）−４−メチル］トリフェニルホス
ホニウムクロライドを得る。融点１３４〜１３７℃（分
解） 参考例６ 金属ナトリウム25.3ｇ（1.1モル）をエタノール２に
溶解する。２−メチルシウドチオウレア硫酸塩278.3ｇ
（1.0モル）を加え、この混合液を0.5時間撹拌する。つ
いで臭化トリフェニルβ−アセチルビニルホスホニウム
４１１ｇ（1.0モル）を加え、この混合液を１８時間加
熱還流させ、冷却し、濾過する。フィルターケーキをエ
タノール２００mlで洗浄する。濾液およびエタノール洗
液を合し、減圧下で蒸発させて褐色の残渣を得る。残渣
にクロロホルム５００mlを加え、この混合液を数分間撹
拌し、ついで濾過する。フィルターケーキをクロロホル
ム１５０mlずつで３回洗浄し、乾燥し、臭化［（２−メ
チルチオ−５−メチルイミダゾリル）−４−メチル］ト
リフェニルホスホニウム３６４ｇ（７５％）を得る。融
点２２３〜２２５℃ システアミン12.23ｇ（0.13モル）をメタノール１００m
lに溶解し、２５％（Ｗ／Ｖ）ナトリウムメトキシド溶
液46.5mlを加える。室温で１０分間撹拌した後、固体の
該ホスホニウム塩を加え、混合液を２０分間還流させ
る。この溶液を２倍容の氷水で希釈し、撹拌する。沈澱
したトリフェニルホスフィンを濾去する。濾液をクロロ
ホルム１００mlずつで３回抽出し、このクロロホルム抽
出液を乾燥し、蒸発乾固して粘稠油状の４−（２−アミ
ノエチル）チオメチル−５−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール１９ｇ（８６％）を得る。

４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチル−２
−メチルチオイミダゾールをエタノール性塩酸で処理し
て対応するジ塩酸塩を得る。融点１６５℃（エタノール
−酢酸エチル） 参考例７ 臭化［（５−メチル−２−メチルチオイミダゾリル）−
４−メチル］トリフェニルホスホニウム48.3ｇ（0.1モ
ル）のメタノール２５０ml中溶液を室温でナトリウムメ
トキシドの２５％メタノール溶液３５mlのメタノール２
５０ml中撹拌溶液に速やかに加える。この混合液を２０
分間還流させ、ついで半量に濃縮する。水９００mlで希
釈した後、トリフェニルホスフィンを濾過する。この水
性溶液をベンゼン１５０mlずつで２回、ついでクロロホ
ルム２５０mlずつで３回抽出する。クロロホルム抽出液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、４−メト
キシメチル−５−メチル−２−メチルチオイミダゾール
１３ｇ（７６％）を得る。ピクリン酸塩の融点１１０〜
１１１℃ 実施例６ ４−メトキシメチル−５−メチル−２−メチルチオイミ
ダゾール13.46ｇ（0.078モル）およびラネーニッケル約
２５ｇをエタノール４００mlにくわえ、３時間還流させ
る。この混合液を濾過し、フィルターケーキをエタノー
ル２５mlで洗浄する。濾液および洗浄を合し、硫化水素
ガスを１０分間通気させるこの混合液を濾過し、濾液を
蒸発乾固して４−メトキシメチル−５−メチルイミダゾ
ール8.63ｇ（８８％）を得る。融点６９〜７０℃、塩酸
の融点１５０℃ 参考例８ ４−メトキシメチル−５−メチルチミダゾール塩酸塩4.
9ｇ（0.03モル）およびシステアミン塩酸塩3.4ｇ（0.03
モル）を最少量の酢酸に溶解し、１８時間還流させる。
氷浴中で冷却後、この混合液を濾過して４−（２−アミ
ノエチル）チオメチル−５−メチルイミダゾール・ジ塩
酸塩5.8ｇ（８０％）を得る。融点１８５〜１９１℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・リー・ウエブ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19380、 ウエスト・チエスター、ノース・ベロニ カ・ロード512番 (72)発明者 ジヨージ・ロバート・ウエルマン アメリカ合衆国ペンシルベニア州18974、 ワーミンスター、スピーズ・レイン1376番 (72)発明者 ジヨセフ・ジエイムズ・ルイス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19380、 ウエスト・チエスター、リンダ・ドライブ 1623番

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒ¹は低級アルキル；Ｒ³はトリハロゲン化メチ
   ル、スルフィン酸基またはそのアルカリ金属塩、−ＳＲ
   ⁴（Ｒ⁴は低級アルキル、置換または非置換アリールまた
   は置換または非置換アラルキル）、−ＣＯＯＲ″（Ｒ″
   は低級アルキル）または−ＣＯＯＨ；Ｒは低級アルコキ
   シ、 −ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、 または−Ｐ （Ｒ⁵）_３Ｘ ；Ｒ⁵はアリール；Ｘはアニ
   オンを意味する］ で示される化合物からＲ³で示される基を離脱させるこ
   とを特徴とする、式： ［式中、Ｒ¹およびＲは前記と同じである］ で示される置換イミダゾール化合物またはその塩の製
   法。
2. 【請求項２】Ｒが である前記第（１）項の製法。