JPS6317837B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬効を有する化合物の製造中間体とし
て有用な置換イミダゾール化合物およびその製法
に関する。さらに詳しくは、本発明は式： ［式中、R¹は低級アルキル、好ましくはメチ
ル；R³はＳ−低級アルキル；R⁵はフエニル；Ｘ
はハロゲン、好ましくは塩素または臭素を意味
し、好ましいR³はメチルチオである］ で示される４−（トリフエニルホスホニウム）メ
チルイミダゾール化合物およびそれを製造する方
法に関する。

本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は炭
素数１〜４の基を意味する。

式［］の４−（トリフエニルホスホニウム）
メチルイミダゾールは、ズビラール［Zbiral、
Synthesis、11巻、775頁（1974年）］およびズビ
ラールおよびヒユーグル［ZbiralおよびHugl、
Phosphorus、２巻、29号（1972年）］ 記載の方法に従つて、式： ［式中、R¹、R⁵およびＸは前記と同じである］ で示されるハロゲン化トリフエニルβ−アシルビ
ニルホスホニウム、好ましくは臭化物または塩化
物を式： ［式中、R³は前記と同じである］ で示される置換アミジンと反応させて得られる。

該ハロゲン化トリフエニルβ−アシルビニルホ
スホニウムを製造することは公知ではなく、クロ
ロビニルメチルケトンのようなハロビニルアルキ
ルケトンをトリフエニルホスフインで処理する。

本発明の式［］の化合物は反応式： ［式中、R¹、R³およびR⁵は前記と同じ；R²はメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシまたは−
SCH₂CH₂−NH₂、好ましくはメトキシまたは−
SCH₂CH₂−NH₂を意味する］ で示されるごとく、式［］の化合物のトリフエ
ニルホスホニウム基の置換を経て式［］の４−
（アルコキシまたはアミノエチルチオ）メチルイ
ミダゾールに変えることができる。

式［］の化合物のトリフエニルホスホニウム
基［−P（R⁵）₃］の置換は式［］の化合物と、
反応系内において式R²Hで示される化合物と強
塩基の反応により生ずるわずかに過剰の求核基
R²との反応により行なわれる。この反応は有
機溶媒中で行ない、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドのような溶媒が好ましい。好ましくは、
この反応は約室温〜反応に用いる溶媒の還流温度
で、約20分〜約24時間行なう。用いる塩基は式
R²Hの化合物からアニオンR²（R²は前記と同
じ）を離脱できるものである。かかる塩基はpKa
が12より大きいもので、例えば、ナトリウムメト
キシドもしくはエトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシドまたは水素化ナトリウムのような水
素化アルカリ金属が好ましい。

好ましくは、反応混合液を水で希釈してトリフ
エニルホスフイン副生物を濾去する。必要により
濾液を抽出し、ついで蒸発させて式［］の化合
物を得る。しばしば式［］の化合物を対応する
塩、好ましくは塩酸塩に変えることが望ましい。
かかる塩は式［］のイミダゾールの溶液を酸ま
たは酸溶液、例えば、塩酸のエーテル性もしくは
エタノール性溶液で処理し、得られた塩を適当な
溶媒から結晶させる。

式［］の化合物を式［］の化合物に変える
方法の利点は、反応の過程で生じたトリフエニル
ホスフイン、［Ｐ（R⁵）₃］を反応混合液から容易
に除くことができ、再循環、換言すれば再使用で
きることである。

式［］のイミダゾール化合物は薬効を有する
化合物、ことにヒスタミンH₂−拮抗剤、例えば、
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−（５−R¹−
イミダゾリルメチルチオ）エチル］グアニジンお
よびＮ−メチル−N′−［２−（５−R¹−イミダゾ
リルメチルチオ）エチル］チオウレア化合物の製
造中間体として有用である。ヒスタミンH₂−拮
抗剤は、ブラツクら［Black et al.、Nature、
236巻、385頁（1972年）］が記載する、メピラミ
ンのような抗ヒスタミン剤では遮断されないが、
ブリムアミドで遮断されるヒスタミン受容体とし
て定義できるヒスタミンH₂−受容体で作用する。
ヒスタミンH₂−受容体の遮断は抗ヒスタミン剤
で抑制されないヒスタミンの生物学的作用を抑制
するのに有用である。ヒスタミンH₂−拮抗剤は、
例えば、胃酸分泌の抑制に有用である。

式［］の化合物を該薬効を有するグアニジン
およびチオウレア化合物に変えるには種々の方法
で行なえる。N′−［２−（５−R¹−イミダゾリル
メチルチオ）エチル］チオウレアを得る。同じ４
−（２−アミノエチル）チオメチルイミダゾール
化合物をＮ−シアノ−N′，Ｓ−ジメチルイソチ
オウレアと反応させて対応するN′−シアノ−
N′−メチル−N″−［２−（５−R¹−イミダゾリル
メチルチオ）エチル］グアニジンを得る。該グア
ニジン化合物はまた、該４−（２−アミノエチル）
チオメチルイミダゾールをＮ−シアノイミドジチ
オ炭酸ジメチルと反応させ、ついで得られたＮ−
シアノ−N′−［２−（５−R¹−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチル］−Ｓ−メチルイソチオウレアを
メチルアミンと反応させても得られる。

R²が−SCH₂CH₂NH₂でR³が−Ｓ−低級アルキ
ルの場合、式［］の化合物を還元剤、例えば、
ラネーニツケルで処理して対応するR³が水素の
４−（２−アミノエチル）チオメチルイミダゾー
ルを得、ついでこれを前記と同様にグアニジンお
よびチオウレア化合物に変える。

R²がメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシまたはｔ−ブトキシ
でR³が−Ｓ−低級アルキルの場合、式［］の
化合物の−Ｓ−低級アルキル基を前記と同様に離
脱させ、ついで得られた生成物をシステアミンで
処理してR³が水素の４−（２−アミノエチル）チ
オメチルイミダゾール化合物を得、これを前記と
同様にグアニジンおよびチオウレア化合物に変え
る。

式［］の化合物から得られるこれらのチオウ
レアおよびシアノグアニジン化合物は英国特許第
1338169号に記載されている。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。

実施例 １ 金属ナトリウム25.3ｇ（1.1モル）をエタノー
ル２に溶解する。２−メチルシウドチオウレア
硫酸塩278.3ｇ（1.0モル）を加え、この混合液を
0.5時間攪拌する。ついで臭化トリフエニルβ−
アセチルビニルホスホニウム411ｇ（1.0モル）を
加え、この混合液を18時間加熱還流させ、冷却
し、濾過する。フイルターケーキをエタノール
200mlで洗浄する。濾液およびエタノール洗液を
合し、減圧下で蒸発させて褐色の残渣を得る。残
渣にクロロホルム500mlを加え、この混合液を数
分間攪拌し、ついで濾過する。フイルターケーキ
をクロロホルムで150mlづつ３回洗浄し、乾燥し、
臭化［（２−メチルチオ−５−メチルイミダゾリ
ル）−４−メチル］トリフエニルホスホニウム364
ｇ（75％）を得る。融点223〜225℃。

システアミン12.23ｇ（0.13モル）をメタノー
ル100mlに溶解し、25％（Ｗ／Ｖ）ナトリウムメ
トキシド溶液46.5mlを加える。室温で10分間攪拌
した後、固体の該ホスホニウム塩を加え、混合液
を20分間還流させる。この溶液を２倍容の氷水で
希釈し、攪拌する。沈澱したトリフエニルホスフ
インを濾過する。濾液をクロロホルム100mlづつ
で３回抽出し、このクロロホルム抽出液を乾燥
し、蒸発乾固して粘稠油状の４−（２−アミノエ
チル）チオメチル−５−メチル−２−メチルチオ
イミダゾール19ｇ（86％）を得る。

４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メ
チル−２−メチルチオイミダゾールをエタノール
性塩酸で処理して対応するジ塩酸塩を得る。融点
165℃（エタノール−酢酸エチル）。

参考例 １ 臭化［（５−メチル−２−メチルチオイミダゾ
リル）−４−メチル］トリフエニルホスホニウム
48.3ｇ（0.1モル）のメタノール250ml中溶液を、
室温でナトリウムメトキシドの25％メタノール溶
液35mlのメタノール250ml中攪拌溶液に速やかに
加える。この混合液を20分間還流させ、ついで半
量に濃縮する。水900mlで希釈した後、トリフエ
ニルホスフインを濾過する。この水性溶液をベン
ゼン150mlづつで２回、ついでクロロホルム250ml
づつで３回抽出する。クロロホルム抽出液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、４−メト
キシメチル−５−メチル−２−メチルチオイミダ
ゾール13ｇ（76％）を得る。ピクリン酸塩の融点
110〜111℃。

参考例 ２ 臭化トリフエニル−β−アセチルビニルホスホ
ニウム4.11ｇ（0.01モル）を、ホルムアミジンス
ルフイン酸1.1ｇ（0.01モル）の水素化ナトリウ
ム0.25ｇを含むジメチルスルホキシド20ml中攪拌
懸濁液に一度に加える。この混合液を室温で１時
間、ついで80℃でさらに１時間攪拌するシステア
ミン・ジ塩酸塩に２当量のナトリウムメトキシド
を加えて得られるシステアミンのナトリウム塩
0.99ｇ（0.01モル）のメタノール10ml中溶液を加
え、得られた混合液を70〜80℃で４時間加熱す
る。この混合液を２倍量の水で希釈し、トリフエ
ニルホスフインを濾去する。濾液をトルエン100
ml、ついでクロロホルム100mlづつで２回抽出す
る。クロロホルム抽出液を合し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発乾固させて４−（２−アミノエ
チル）チオメチル−５−メチルイミダゾール（45
％）を得る。ジ塩酸塩の融点185〜191℃。

参考例 ３ 臭化［（５−メチルイミダゾリル）−４−メチ
ル］トリフエニルホスホニウムのエタノール中溶
液にナトリウムエトキシドのエタノール中溶液を
加え、１時間還流させる。冷却後、この溶液を３
倍容の水で希釈し、トリフエニルホスフインを濾
去する。濾液をクロロホルムで４回抽出し、抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて
４−エトキシメチル−５−メチルイミダゾールを
得る。

前記と同様に、臭化［（５−メチルイミダゾリ
ル）−４−メチル］トリフエニルホスホニウムを
ｎ−プロパノール中でナトリウムｎ−プロポキシ
ドと、あるいは、ｔ−ブタノール中でナトリウム
ｔ−ブトキシドと反応させて、つぎのイミダゾー
ル化合物；５−メチル−４−ｎ−プロポキシメチ
ルイミダゾール、４−ｔ−ブトキシメチル−５−
メチルイミダゾールを得る。

参考例 ４ ４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メ
チル−２−メチルチオイミダゾール6.6ｇ（0.03
モル）およびニツケル−アルミナ（50：50）合金
のギ酸50ml中混合液を３時間還流させる。この金
属を濾去し、濾液を蒸発乾固させる。残渣をエタ
ノールに溶解し、このエタノール性溶液を硫化水
素で飽和させ、ついで濾過する。この濾液を塩化
水素で飽和させる。酢酸エチルを添加して４−
（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイ
ミダゾールをジ塩酸塩として沈澱させる。

同様に、前記で得られたR³が置換チオ基の他
のイミダゾール化合物から２−置換チオ基を離脱
させる。

炭酸カリウム7.75ｇを４−（２−アミノエチル）
チオメチル−５−メチルイミダゾールジ塩酸塩
14.6ｇの水120ml中溶液に加える。この溶液を室
温で15分間保持し、イソチオシアン酸メチル5.15
ｇを加える。0.5時間加熱還流させ、この溶液を
ゆつくりと５℃に冷却する。生成物を集め、水か
ら再結晶させてＮ−メチル−N′−［２−（５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル］チ
オウレアを得る。融点150〜152℃ 参考例 ５ ４−メトキシメチル−５−メチル−２−メチル
チオイミダゾール13.46ｇ（0.078モル）およびラ
ネーニツケル約25ｇをエタノール400mlに加え、
３時間還流させる。この混合液を濾過し、フイル
ターケーキをエタノール25mlで洗浄する。濾液お
よび洗液を合し、硫化水素ガスを10分間通気させ
る。この混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固して４
−メトキシメチル−５−メチルイミダゾール8.63
ｇ（88％）を得る。

前記と同様に、４−メトキシメチル−５−メチ
ルイミダゾールを対応する塩酸塩に変える。

４−メトキシメチル−５−メチルイミダゾール
塩酸塩4.9ｇ（0.03モル）およびシステアミン塩
酸塩3.4ｇ（0.03モル）を最少量の酢酸に溶解し、
18時間還流させる。氷浴中で冷却後、この混合液
を濾過して４−（２−アミノエチル）チオメチル
−５−メチルイミダゾール・ジ塩酸塩5.8ｇ（80
％）を得る。

同様に、前記で得られたR²がアルコキシ基で
R³が置換チオ基の他のイミダゾール化合物をラ
ネーニツケルと反応させ、ついで得られた生成物
を酢酸中でシステアミンと反応させて対応する４
−（２−アミノエチル）チオメチルイミダゾール
を得る。

(a) ４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−
メチルイミダゾール17.0ｇおよびＮ−シアノ−
N′，Ｓ−ジメチルイソチオウレア11.2ｇのアセ
トニトリル500ml中溶液を24時間還流させる。
この混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
上でクロマトグラフイーに付し、アセトニトリ
ルで溶出させる。得られた生成物をアセトニト
リル−エーテルから再結晶させてＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−［２−（５−メチル−４−イ
ミダゾリルメチルチオ）エチル］グアニジンを
得る。融点141〜142℃。

(b) ４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−
メチルイミダゾール23.4ｇのエタノール中溶液
を、室温で攪拌しながら、Ｎ−シアノイミドジ
チオ炭酸ジメチル20.0ｇのエタノール中溶液に
ゆつくりと加える。この混合液を濾過し、濾液
を減圧下で濃縮し、冷水でトリチユレートして
固体を得る。これを濾取し、イソプロパノール
−エーテルから２回再結晶させてＮ−シアノ−
N′−［２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチル］−Ｓ−メチルイソチオウレ
アを得る。融点148〜150℃。

メチルアミンのエタノール中33％溶液75mlを
Ｎ−シアノ−N′−［２−（５−メチル−４−イ
ミダゾリルメチルチオ）エチル］−Ｓ−メチル
イソチオウレア10.1ｇのエタノール30ml中溶液
に加える。この反応混合液を室温で2.5時間放
置する。減圧下で濃縮した後、残渣をイソプロ
パノール−石油エーテルから２回再結晶させて
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−（５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル］
グアニジンを得る。融点141〜143℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R¹は低級アルキル；R³はＳ−低級アル
   キル；R⁵はフエニル；Ｘはハロゲンを意味する］ で示される化合物。 ２ R¹がメチルである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３ 式： ［式中、R¹、R⁵およびＸは後記と同じである］ で示されるハロゲン化トリ置換β−アシルビニル
   ホスホニウムを、式： ［式中、R³は後記と同じである］ で示される化合物と反応させることを特徴とする
   式； ［式中、R¹は低級アルキル；R³はＳ−低級アル
   キル；R⁵フエニル；Ｘはハロゲンを意味する］ で示される化合物の製法。