JPS6067466A

JPS6067466A - イミダゾ−ル誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS6067466A
Application number: JP58176738A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kamano; 釜野　徳明
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-09-24
Filing date: 1983-09-24
Publication date: 1985-04-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はイミダゾール誘導体の製造方法に関し、更に詳
細には、式＜Ｉ）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′メヂルーＮ″−（１−［
（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ］エチル
）グアニジンの新規な製造方法に関する。

本発明の方法により製造される式（ｉ＞で表わされる化
合物は、一般名をシメチジン（Ｇ　ｉｍｅｔｉｄｉｎｅ　）と称し、ヒスタミン−８
２受容体拮抗作用に基づく胃酸分泌抑制作用を示し、医
薬として就中、抗潰瘍治療剤として有用なものである。

従来より、式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法につ
いては種々の方法が知られているが、これら公知の方法
は、反応経路が多く、反応条件も複雑であり、条件設定
に注意しなければならない、などの欠点が多い。しかも
、反応に際して高価な試薬を用いるなど経済的に不利で
あり、従って工業的に不適当である。

本発明者らは、上記の欠点を除き、全く新しい製造方法
に従い、しかも簡単な化合物から従来法に比較して短縮
された工程で且つ収率の面でも改良された製造方法を見
出し、本発明を完成するに至った。

即ら、本発明は式（ＩＩ）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ″−メチル−Ｎ″−（２−
［（２−メルカプト−４−メチル−５−イミダゾリル）
メチルヂオ］エヂル）グアニジンを還元反応に付して、
式（Ｉ＞で表わされるＮ−シアノ−Ｎ″−メチル−Ｎ″
−１２−［４−メチル−５−イミダゾリル）メルカプト
エチル）グアニジンを製造する方法に関するものである
。

本発明の出発物質として使用される式（ｎ）で表わされ
る化合物は、以下に示す反応工程を経て製造することが
出来る。

先ず、公知化合物であるセリン（Ｖ）を出発物質として
使用し、このものをメヂルリヂウムと反応させるか又は
無水酢酸−ビリジン溶液と反応させることにより、２−
アセチル−２−アミンエチルアルコールリウムで還元反応を行い、（２−チルカブ１−一４−メ
チル−５−ヒドロキシメチル〉イミダゾール（Ｉ［ｌ＞
を得る。引続き、この化合物をそのまま或いは所望によ
り塩化チオニルで処理した後、Ｎ−シアノ−Ｎ″−メチ
ル−Ｎ″−（２−メルカプトエチル）グアニジンと反応
させることにより式（ｎ）の化合物を製造することが出
来る。

■　Ｚ工（）Ｑ　〉１　′″′ 工Ｑ　Ｚ（Ｉ［［）次に、本発明に係る目的化合物（式（■））を製造する
には、式（Ｉ［）で表わされる化合物を、エタノール、
メタノールシソプロピルアルコールなどのアルコール系
溶媒に溶解して、ラネーニッケル或いはウルシバラニッ
ケル触媒などの還元剤を用いて還元反応に付することに
より容易に製造づることが出来る。

本反応は、通常空温乃至８０’Ｃにて、３乃至２４時間
反応させれば十分である。

また本発明に従えば、式（　［Ｖ　）で表わされる２−
アセデル−２−アミノ−エチルアルコール以降の反応に
おいて生成する式（Ｉ［［）及び式ｉ）で表わされる中
間体化合物は、敢えて反応混合物中から単離することな
く、そのまま次の反応に進むことが出来、目的化合物を
直接的に得られる。

更に、本発明の特徴のひとつとして挙げられる点は、還
元反応の際に使用されるアルコール系溶媒としてイソプ
ロピルアルコールを用いることににす、目的化合物の多
形体結晶のひとつであるシメチジンＡの結晶を直接製造
することが出来る。

例えば、エタノールとイソプロピルアルコールの混合溶
媒を用いて還元を行なった場合、触媒を除去した反応液
からエタノールを留去し、残液を静置することによりシ
メチジンＡの多形体結晶が析出する。この−ことは、従
来の結晶変換の工程を経ることなく、反応混合物中から
直接、シメチジンＡ多形体結晶を得ることが出来るとい
う点で、従来には見られない独創的な方法である。

以下に、参考例及び実施例を示し、本発明を更に具体的
に説明する。

実施例１Ｎ−シアノ−Ｎ″−メチル−Ｎ″−（ニー１．（２−メ
ルカプト−４−メチル−５−イミダゾリル）メチルヂオ
］エチル）グアニジン５．０ｇを、エタノール２０ｍｎ
とイソプロピルアルコール３０ｍβに溶解し、更にこの
溶液中ヘラネーニッケル０．６ｇを加えた後、室温にて
６時間、攪拌下に反応させた。反応後、反応液を濾過し
てラネーニッケルを濾去し、濾液を常圧で蒸留した。エ
タノールを留去し、イソプロピルアルコールの留出づる
時点で蒸留を止め、そのまま反応液を放置−りると結晶
が析出する。この結晶を濾取し乾燥づることによりシメ
チジンの結晶３．９ｇを得た。このものの融点は１４１
．５〜１４２．５℃であった。

実施例２Ｎ−シアノ−Ｎ″−メヂルーＮ”（２−（２−メルカプ
ト−４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオコエチ
ルフグアニジン１０．０ｇをイソプロピルアルコール１
００ｍβに溶解し、この溶液にウルシバラニッケル０．
９（＋を加え、８０℃で２時間、還流器を付けて攪拌し
た。反応後、反応液を濾過してウルシバラニッケルを濾
去し、１がられた濾液をそのまま放置すると結晶が析出
づる。この結晶を濾取した後、乾燥するとシメチジンの
結晶８．１ｇを得た。このものの融点は１４２．０〜１
４２．５℃であった。

参考例１２−アセチル−２−アミノ−エチルアルコールの製造方
法セリン（ラセミ休）１０．５ｑを含むジオキサン１００
ｍｎ中に、メチルリチウム５．０（＋を溶解したエチル
エーテル４０ｍ１ｌの溶液を攪拌下に、室温で３０分間
かけて加え、更に一昼夜反応させた。反応後、反応液中
へ冷却下で水１００ｍｎを注加した。これを減圧下に溶
媒留去し、エタノールで再結晶することにより、２−ア
セチル−２−アミノ−エチルアルコールの結晶８．０（
＋を得た。

参考例２２−メルカプト−４−メチル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダールの製造方法２−アセチル−２−アミンエチルアルコール８．００と
チオシアン酸カリウム５．２ｇとを、ジメチルスルホキ
シド３０ｍｆｆ１中に加え、攪拌しながら溶媒沸点で一
昼夜反応させた。反応後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
をエタノールで再結晶することにより、２−メルカプト
−４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール８．
９ｇを得た。

参考例３Ｎ−シアノ−Ｎ″−メチル−Ｎ″−（２−［（２−メル
カプト−４−メチル−５−イミダゾリル）メヂルヂオ］
エチル）グアニジンの製造方法２−メルカプト−４−メ
チル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール１０．０ａ、
Ｎ−シアノ−Ｎ″−メチル−Ｎ″−（２−メルカプトエ
チル）グアニジン１４．２Ｊ及びナトリウムメトキシド
９．６９をメタノール１００ｍｆｆ１に溶解し、攪拌下
に８時間加熱還流した。反応後、減圧下に溶媒を留去し
、エタノールがら再結晶づることによりＮ−シアノ−Ｎ
″−メチル−Ｎ″−（２−［（２−メルカプト−４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチルヂＡ］エチル）グアニ
ジン１５．８（］を得た。

実施例３２−アセチル−２−アミノーエチルアルコールし、これ
にヂオシアン酸カリウム６．５ｇ加えて混合した。この
混合溶液を溶媒沸点で２０時間反応させた後、減圧下に
溶媒を留去した。残渣にエタノール８０ｍ１を加え、更
にＮ−シアノ−Ｎ″−メチル−Ｎ″−（２−メルカプ］
〜エチル）グアニジン１５．６ｇおよびナトリウムエト
キシド１０．５０を加えた。攪拌下に１０時間加熱還流
を行ない、反応後、溶媒を減圧留去した。引続き、残渣
にエタノール６０１１１Ｊ！とイソプロピルアルコール
１００１１１ｎを加えて溶解し、更にラネーニッケル２
．５ｇを加え、室温にて５時間、攪拌しながら反応させ
た。

反応後、反応液を濾過して、ラネーニッケルを濾去し、
濾液を常圧で蒸留した。エタノールを留去し、イソプロ
ピルアルコールの留出する時魚で蒸留を止め、そのまま
放置すると結晶が析出した。

この結晶を濾取し、乾燥することにより、シメヂジン結
晶（シメチジンＡ）を得た（収率６４％）。

Claims

【特許請求の範囲】式（Ｉ［）￥で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ　Ｉ＋−（
２−［（２メルカプト−４−メチル−５−イミダゾリル
）メチルチオ］エチル）グアニジンを還元反応に付して式（Ｉ） −た　４に　＋Ｉ　責　柄　ス　Ｎ１　−　ンノ　？　
／　ｋｌ／　−Ｊ−３＋ｌｔ、　ｈｌｒＪ（２−［（４
−メチル−５−イミダゾリル）メヂルチオ〕エチル）グ
アニジンを得ることを特徴とする、イミダゾール誘導体
の製造方法。