JPH0637480B2

JPH0637480B2 - ナフトチアゼピン誘導体

Info

Publication number: JPH0637480B2
Application number: JP63275660A
Authority: JP
Inventors: 博純井上; 三徳我伊野; 拓長尾; 栄村田
Original assignee: 田辺製薬株式会社
Priority date: 1988-10-29
Filing date: 1988-10-29
Publication date: 1994-05-18
Anticipated expiration: 2009-05-18
Also published as: JPH0240372A

Description

【発明の詳細な説明】（技術分野）本発明は、新規なナフトチアゼピン誘導体、さらに詳し
くは優れた降圧作用、血管拡張作用を有するナフトチア
ゼピン誘導体およびその薬理的に許容しうる酸付加塩に
関する。

（従来技術）米国特許第4,652,561号には(±)−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−ナフト［1,2−
ｂ］［1,5］チアゼピン−４(5H)−オンの如きナフトチ
アゼピン誘導体が降圧作用を有し、カルシウムチャンネ
ルブロッカーとして有用なことが開示されいる。

（発明の構成および効果）本発明の新規ナフトチアゼピン誘導体は次の一般式(I)
で示される。

［式中、Ｒ¹は低級アルコキシ基を表し、Ｒ²は水素原子
または低級アルカノイル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一
または異なって水素原子または低級アルキル基を表す］上記式(I)において、低級アルキル基とは炭素数１〜５
の直鎖または分岐鎖アルキル基を表わし、たとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、tert−ブ
チル、ペンチル等が挙げられる。

低級アルコキシ基とは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖
アルコキシ基を表わし、たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ等が挙げ
られる。

低級アルカノイル基とは炭素数２〜６の直鎖または分岐
鎖アルカノイル基を表わし、たとえばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル等が挙
げられる。

本発明によれば化合物(I)は、たとえば一般式：［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に同じ］で示される化合物もしくはその塩と一般式：［式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記に同じ、Ｘ¹はハロゲン原
子を表す］で示される化合物もしくはその塩とを反応させることに
よって製造することができる。

Ｒ²が低級アルカノイル基である本発明の化合物(I)は、
Ｒ²が水素原子である化合物(I)もしくはその塩と一般
式：Ｒ²′−ＣＯＯＨ (IV) ［式中、Ｒ²′は低級アルキル基を表す］で示される化合物もしくはその反応性誘導体とを反応さ
せることによって製造することもできる。

また、Ｒ³が低級アルキル基でＲ⁴が水素原子である本発
明の化合物(I)は、Ｒ³およびＲ⁴が共に低級アルキル基
である化合物(I)をハロゲノギ酸の反応性誘導体と反応
させ、ひきつづき水、低級アルカノール、またはこれら
の混合物と処理するか、あるいは低級アルカン酸の存在
下亜鉛と処理することによっても製造することもでき
る。

原料化合物(II)の塩の例としてはアルカリ金属塩を、原
料化合物(III)及び化合物(I)のうちＲ²が水素原子であ
る化合物あるいはＲ³及びＲ⁴が共に低級アルキル基であ
る化合物の塩の例としては酸付加塩をあげることができ
る。

化合物(II)もしくはその塩と化合物(III)もしくはその
塩との反応は、アルカリ試薬の存在下または非存在下、
適当な溶媒中で実施することができる。遊離形の化合物
(II)を使用する場合、当該縮合反応はアルカリ試薬の存
在下に実施するのが好ましい。アルカリ試薬としては、
水酸化アルカリ金属（たとえば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム）、炭酸アルカリ金属（たとえば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム）、水素化アルカリ金属（たと
えば、水素化ナトリウム）などを用いることができる。
また、該縮合反応は２０〜１００℃、とりわけ２５〜７
０℃で実施するのが好ましい。

Ｒ²が水素原子である化合物(I)もしくはその塩と化合物
(IV)との縮合反応は適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実
施することができる。縮合剤としては、たとえばジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル
カルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｐ−トリルカルボジイ
ミドなどが挙げられる。本反応は０℃〜３０℃で実施す
るのが好ましい。

Ｒ²が水素原子である化合物(I)もしくはその塩と化合物
(IV)の反応性誘導体との縮合反応は適当な溶媒中で実施
することができる。化合物(IV)の反応性誘導体として
は、たとえば対応する酸ハライド（たとえば、クロリ
ド、ブロミド）、酸無水物、混酸無水物（たとえば、エ
トキシカルボニルエステル、イソプロポキシカルボニル
エステル、イソブトキシカルボニルエステル）、活性エ
ステル（たとえば、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,4,
5−トリクロロフェニルエステル、2,4,6−トリクロロフ
ェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル、１−ベンゾトリアゾールエステル）などが挙げられ
る。当該反応を実施するに際し、化合物(IV)を酸ハライ
ドの形で使用する場合は０℃〜３０℃、化合物(IV)を酸
無水物の形で使用する場合は１５℃〜１００℃、化合物
(IV)を混酸無水物の形で使用する場合は０℃〜３０℃、
化合物(IV)を活性エステルの形で使用する場合は０℃〜
８０℃で実施するのが好ましい。また、化合物(IV)を酸
ハライドの形で使用する場合、当該反応は脱酸剤の存在
下に実施するのが好ましい。脱酸剤としては、たとえば
ピリジン、トリエチルアミン、炭酸アルカリ金属（たと
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、炭酸水素アル
カリ金属（たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム）、水酸化アルカリ金属（たとえば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム）などが好適に挙げられる。

Ｒ³およびＲ⁴が共に低級アルキル基である化合物(I)と
ハロゲノギ酸の反応性誘導体との反応は塩基の存在下も
しくは非存在下、適当な溶媒中で実施することができ
る。ハロゲノギ酸の反応性誘導体の例としては、対応す
る酸ハライド（例えばフッ化カルボニル、ホスゲン、臭
化カルボニル、ヨウ化カルボニル）及びモノ−、ジ−、
あるいはトリハロゲノ低級アルキルエステル（例えばト
リクロロメチルクロロホルメート、α−クロロエチルク
ロロホルメート、β，β，β−トリクロロエチルクロロ
ホルメート）があげられる。塩基の例としてはトリエチ
ルアミン、ピリジン、２−メチルピリジン、2,6−ジメ
チルピリジン、テトラメチルウレア、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミド、キノリン等があげられる。本反応
は０℃〜１４０℃で実施するのが好ましい。Ｒ³が低級
アルキル基で、Ｒ⁴が水素原子である化合物(I)はかくし
て得られた化合物を水、低級アルカノールあるいはこれ
らの混合物で処理して得ることができる。本反応は２０
℃〜１２０℃で実施するのが好ましい。

α−クロロエチルクロロホルメートあるいはβ，β，β
−トリクロロエチルクロロホルメートをハロゲノギ酸の
ハロアルキルエステルとして用いる場合、Ｒ³が低級ア
ルキル基でＲ⁴が水素原子である化合物(I)はかくして得
られた化合物を低級アルカン酸中、亜鉛で処理して得る
ことができる。

上記反応のおいて用いる適当な溶媒の例としてはベンゼ
ン、ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、ア
セトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド等があげられる。

本発明の化合物(I)はナフトチアゼピン骨格の２及び３
位に２個の不斉炭素原子を有するため４種の異性体［即
ち、(+)−シス、(-)−シス、(+)−トランス及び(-)−ト
ランス異性体］が存在するが、上記全ての反応はラセミ
化を伴わずに進行するため、原料化合物として化合物(I
I)の光学活性体を使用すれば、本発明の化合物(I)の光
学活性体を容易に取得することができる。

本発明の原料化合物(II)は、たとえば一般式：で示される化合物と一般式：［式中、Ｒはエステル残基を表し、Ｒ¹は前記に同じ］で示されるβ−置換グリシド酸エステルとを反応させる
ことによって製造することができる。また別法によれ
ば、式(V)の化合物のアミノ基がニトロ基に置換されて
いる化合物を出発原料として用い、このニトロ化合物を
化合物(VI)と反応させた後に該ニトロ基を常法により還
元することによっても製造することができる。

本発明の化合物(I)を医薬として使用する場合、これを
遊離化合物としても、またはその薬理的に許容しうる酸
付加塩としても使用することができる。このような薬理
的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸
塩の如き有機酸付加塩などが挙げられる。これら塩は、
例えば化合物(I)を酸で処理することにより容易に取得
することができる。化合物(I)もしくはその薬理的に許
容しうる酸付加塩は経口的にも非経口的にも投与するこ
とができる。

本発明の化合物(I)およびその薬理的に許容しうる酸付
加塩は優れた降圧作用および脳・冠血管拡張作用を有
し、各種血管疾患の予防、治療剤として用いることがで
きる。

血管拡張剤として、例えば５−［（3,4−ジメトキシフ
ェネチル）メチルアミノ］−２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル（一般名：
ベラパミル）などがすでに市販に供されているが、この
ような血管拡張剤は房室伝導時間を抑制して房室伝導時
間を延長させ、かかる伝導障害により時に不整脈が引き
起こされるとされている。しかしながら、本発明の化合
物(I)およびその塩は、このような既知血管拡張剤とは
異なり、副作用（例えば、房室伝導抑制作用、心拍減少
作用）を殆ど示さないと共に毒性も低い。このため、化
合物(I)およびその塩は副作用（房室伝導抑制作用）に
対する脳もしくは冠血管拡張作用の治療係数が高く、し
かも脳もしくは冠血管拡張剤として使用する場合には安
全性が高いという特徴を有している。従って、化合物
(I)およびその塩は脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞など
の脳疾患；狭心症、心筋梗塞などの心臓疾患の治療・予
防に有用である。

さらに、本発明の化合物(I)およびその塩は優れた血小
板凝集抑制作用を有する。血小板凝集抑制作用は脳血管
拡張作用と相まって脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞など
の脳疾患の治療に役立つものである。

本発明の化合物(I)もしくはその薬理的に許容しうる酸
付加塩を医薬として使用する場合、前記化合物(I)もし
くはその塩を経口もしくは非経口投与に適した医薬賦形
剤と混合した医薬製剤として使用することができる。こ
のような賦形剤としては、例えばデン粉、ラクトース、
グルコース、リン酸カリウム、とうもろこしデン粉、ア
ラビアゴム、ステアリン酸、その他通常の医薬賦形剤な
どを好適に使用することができる。医薬製剤は、錠剤、
丸剤、カプセル、座剤の如き固型剤であってもよく、ま
た溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であってもよい。さ
らに、非経口的に投与する場合は、この医薬製剤は注射
液として使用することもできる。

本発明の化合物(I)もしくはその薬理的に許容しうる塩
の１日当りの投与量は投与方法、患者の年令、体重、状
態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、１日当り
の投与量は約0.05〜１０mg/kgが好ましく、とりわけ経
口投与では約0.5〜１０mg/kg、非経口投与（例えば、静
脈内注射）では約0.05〜２mg/kgが好ましい。

以下に実施例および製造例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

実験例１降圧作用（方法）水に溶解或いは懸濁した検体（投与量：３０mg/kg）を
１夜絶食させた高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）に経口
投与した。投与後、ラットの収縮期血圧をプレチスモグ
ラフ法（ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド
・クリニカル・メディシン，第７８巻，第９５７頁（１
９７１年））により測定した。検体の降圧作用は下式よ
り算出した“血圧降下値（ΔmmHg）”で評価した。

血圧降下値（ΔmmHg）＝［検体投与直前の血圧］−［検体投与後の血圧］（結果）結果を下記第１表の通りである。

(±)−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−ナフト［2,1−ｂ］［1,5］チアゼピン−４
(5H)−オン・フマル酸塩実施例１ (±)−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−2,3−ジヒドロ−ナフト［2,1−ｂ］［1,5］チ
アゼピン−４(5H)−オン3.52ｇ、２−（ジメチルアミ
ノ）エチルクロリド・ＨＣｌ1.17ｇ、K₂CO₃ 3.24ｇを、
アセトン１３５ml中で還流する。反応終了後、無機物を
除去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルムに溶
解し、水洗、乾燥した後、濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィーで分離する。

クロロホルム：メタノール（３０：１）で溶離すると、
最初に(±)−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−2,3−ジヒドロ−ナフト［2,1−ｂ］［1,5］チアゼピ
ン−４(5H)−オン2.01ｇが得られる。

これをフマル酸で処理し、エタノールから再結晶して対
応するフマル酸塩を得る。

M.p.：２１６−２１８℃（分解） Mass(m/z)：４２２(M⁺) ＩＲ(Nujol,cm^-1)：３４６０、３０５０、１７３０、１
６６０元素分析値（C₂₄H₂₆N₂O₃S・C₄H₄O₄として）次いで溶出する部分から(±)−cis−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
オキシ−2,3−ジヒドロ−ナフト［2,1−ｂ］［1,5］チ
アゼピン−４(5H)−オン４００mgを得る。

M.p.：１３６−１３８℃（再結晶溶媒：エタノール） Mass(m/z)：４２２(M⁺) ＩＲ(Nujol,cm^-1)：３３４０、３３１０、３２７０、３
１１０、３０６０、１６６０実施例２ (±)−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−ナフト［2,1−ｂ］［1,5］チアゼピン−４
(5H)−オン2.32ｇを、酢酸−無水酢酸（１：１）７０ml
中で還流する。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を少量の
エタノールに溶解し、この溶液にフマル酸を加えて析出
する結晶をエタノールから再結晶すると(±)−cis−２
−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−
ナフト［2,1−ｂ］［1,5］チアゼピン−４(5H)−オン・
フマル酸塩2.0ｇが得られる。

M.p.：２１６−218.5℃（分解） Mass(m/z)：４６４(M⁺) ＩＲ(Nujol,cm^-1)：３０６０、３０４０、２６００−２
３００、１７４０、１６９０元素分析値（C₂₆H₂₈N₂O₄S・C₄H₄O₄として）実施例３ (±)−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−ナフト［2,1−ｂ］［1,5］チアゼピン−４
(5H)−オン・フマル酸塩７８８mgにK₂CO₃水溶液を加え
てアルカリ性とし、CHCl₃で抽出し、水洗、乾燥した
後、CHCl₃を留去した。得られた遊離塩基の油状物をト
ルエン１０mlに溶かし、Et₃N１９２mgを加えた。次い
で、氷冷下にクロロギ酸トリクロロメチル（ＴＣＦ）４
０３mgを加えた後、室温で一夜撹拌した。この反応液を
減圧濃縮し、残留する油状物をEt₂O−CHCl₃（１：１）
の混液に溶解し、１０％ＨＣｌ、次いでH₂Oで洗浄し、
未反応の原料を除去した。有機層を乾燥したのち濃縮
し、残留する油状物をCH₃CN１０mlに溶かし、H₂O１０ml
を加え、４０分間還流した。反応が終了した後、CH₃CN
を減圧留去し、残留する水溶液を氷冷下、NaHCO₃でアル
カリ性とし、CHCl₃で抽出した。このCHCl₃層を水洗、乾
燥したのち濃縮し、残留する油状物をフマル酸塩に換
え、ＥｔＯＨから再結晶すると(±)−cis−２−（４−
メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−［２−（メ
チルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−ナフト［2,1−
ｂ］［1,5］チアゼピン−４(5H)−オン・フマル酸塩６
３２mg（８２％）が得られた。

M.p.：１９９−２０２℃（分解）ＩＲ(Nujol,cm^-1)：３０６０、３０４０、１７４０、１
６８０、１６６０元素分析値（C₂₅H₂₆O₄N₂S・C₄H₄O₄として）製造例ｉ）１−アミノナフタレン−２−チオール7.86ｇ、３−
（４−メトキシフェニル）グリシド酸メチル12.16ｇを
トルエン８０ml中、１００℃に加熱する。反応終了後、
この溶液を減圧濃縮し、残留油状物にジイソプロピルエ
ーテルを加え、析出した結晶を濾取し、メタノールより
再結晶すると(±)−３−（１−アミノ−２−ナフチル）
チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ
プロピオン酸メチルのスレオ体6.49ｇ（３８％）が得ら
れる。

M.p.：131.5−１３５℃ Mass(m/z)：３８３(M⁺) ＩＲ(Nujol,cm^-1)：３５００、３４２０、３１２０、１
７３０元素分析値（C₂₁H₂₁NO₄Sとして） ii)上記ｉ）で得られた化合物1.00ｇをエタノール１０m
l、ＴＨＦ２ml、５％ＮａＯＨ水溶液2.6ｇの混液中室温
で２時間撹拌したのち、希ＨＣｌでpH２〜３としクロロ
ホルムで抽出する。抽出液を、水洗、乾燥したのち減圧
濃縮する。残渣をエタノールから再結晶して下記の化合
物７７０mgを得る。

(±)−スレオ−３−（１−アミノ−２−ナフチル）チオ
−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸 M.p.：１６４−１６５℃（分解）（再結晶溶媒：エタノ
ール） Mass(m/z)：３６９(M⁺) ＩＲ(Nujol,cm^-1)：３４５０、３４００、３３６０、３
２００、１８００−１６４０元素分析値（C₂₀H₁₉NO₄Sとして）この化合物3.0ｇをＤＭＦ１８ml、CH₂Cl₂４５ml中で０
℃〜２℃で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.2ｇと
ＤＣＣ2.0ｇと共に２時間撹拌、ついで室温で一夜撹拌
する。析出したＤＣＵの結晶を濾去し、エタノールで洗
う。濾液を５％NaHCO₃で洗い、水洗したのち、減圧濃縮
し、残った結晶をクロロホルム−エタノールより再結晶
すると(±)−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ナフト［2,1−ｂ］［1,
5］チアゼピン−４(5H)−オン 2.8ｇ（９８％）を得
る。

M.p.：２６３−２６７℃ Mass(m/z)：３５１(M⁺) ＩＲ(Nujol,cm^-1)：３５２０、３２００、３１００、３
０８０、３０６０、１６６０元素分析値（C₂₀H₁₇NO₃Sとして）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：［式中、Ｒ¹は低級アルコキシ基を表し、Ｒ²は水素原子
または低級アルカノイル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一
または異なって水素原子または低級アルキル基を表す］で示されるナフトチアゼピン誘導体またはその薬理的に
許容し得る酸付加塩。
【請求項２】Ｒ³およびＲ⁴がともに低級アルキル基であ
る請求項(1)記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹が炭素数１〜５のアルコキシ基、Ｒ²が
水素原子または炭素数２〜６のアルカノイル基、Ｒ³お
よびＲ⁴が同一または異なって水素原子または炭素数１
〜５のアルキル基である請求項(1)記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹がメトキシ基、Ｒ²が水素原子またはア
セチル基、Ｒ³がメチル基、Ｒ⁴が水素原子またはメチル
基である請求項(1)記載の化合物。
【請求項５】Ｒ¹がメトキシ基、Ｒ²が水素原子またはア
セチル基、Ｒ³およびＲ⁴がメチル基でナフトチアゼピン
骨格の２位と３位の立体配置がシスである請求項(1)記
載の化合物。
【請求項６】（±）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−2,3−ジヒドロ−ナフト［2,1−ｂ］［1,5］
チアゼピン−４(5)Ｈ−オンまたはその薬理的に許容し
うる塩。
【請求項７】（±）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−［２−（メチルアミノ）エ
チル］−2,3−ジヒドロ−ナフト［2,1−ｂ］［1,5］チ
アゼピン−４(5)Ｈ−オンまたはその薬理的に許容しう
る塩。
【請求項８】（±）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−2,3−ジヒドロ−ナフト［2,1−ｂ］［1,5］
チアゼピン−４(5)Ｈ−オンまたはその薬理的に許容し
うる塩。
【請求項９】一般式：［式中、Ｒ¹は低級アルコキシ基、Ｒ²は水素原子または
低級アルカノイル基を表わす］で示される化合物またはその塩。