JPH0240372A - ナフトチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、新規なナフトチアゼピン誘導体、さらに詳し
くは優れた降圧作用、血管拡張作用を有するナフトチア
ゼピン誘導体およびその薬理的に許容しうる酸付加塩に
関する。

（従来技術） 米国特許第４，６５２，５６１号には（±）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−［
２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−
ナフト［１，２−ｂコ［１，５］ヂアゼビン４（５１０
−オンの如きナフトチアゼピン誘導体が降圧作用を有し
、カルシウムチャンネルブロッカ−として有用なことが
開示されいる。

（発明の構成および効果） 本発明の新規ナフトチアゼピン誘導体は次の一般式（１
）で示される。

［式中、Ｒ１は低級アルコキシ基を表し、Ｒ１は水素原
子または低級アルカノイル基を表し、Ｒ３およびＲ４は
同一または異なって水素原子または低級アルキル基を表
す］ 上記式（１）において、低級アルキル基とは炭素数１〜
５の直鎖または分岐鎖アルキル基を表わし、たとえば、
メヂル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル等が挙げられる。

低級アルコキシ基とは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖
アルコキシ基を表わし、たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、５ｅｅ−プトキソ、ベンチルオキン等が挙
げられる。

低級アルカノイル基とは炭素数２〜６の直鎖または分岐
鎖アルカノイル基を表イつし、たとえばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル等が
挙げられる。

本発明によれば化合物（１）は、たとえば一般式：［式
中、Ｒ′およびＲ１は前記に同じ］で示される化合物ら
しくはその塩と一般式：［式中、Ｒ３およびＲ４は前記
に同じ、Ｘ′はハロゲン原子を表す］ で示される化合物もしくはその塩とを反応させることに
よって製造することができる。

Ｒ２が低級アルカノイル基である本発明の化合物（＋）
は、Ｒ″が水素原子である化合物（１）もしくはその塩
と一般式： ％式％（） ［式中、Ｒ２゛は低級アルキル基を表す］で示される化
合物もしくはその反応性誘導体とを反応させることによ
って製造することもできる。

また、Ｒ３が低級アルキル基でＲ４が水素原子である本
発明の化合物（１）は、Ｒ３およびＲ４が共に低級アル
キル基である化合物（１）をハロゲノギ酸の反応性誘導
体と反応させ、ひきつづき水、低級アルカノール、ある
いはこれらの混合物または低級アルカン酸の存在下亜鉛
と処理することによっても製造することもできる。

原料化合物（ＩＩ）の塩の例としてはアルカリ金属塩を
、原料化合物（Ｉｆｆ）及び化合物（Ｉ）のうちｎｔが
水素原子である化合物あるいはＲ３及びＲ′が共に低級
アルキル基である化合物の塩の例としては酸付加塩をあ
げることができる。

化合物（ＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩ）らし
くはその塩との反応は、アルカリ試薬の存在下または非
存在下、適当な溶媒中で実施することができろ。遊離形
の化合物（Ｉｔ）を使用する場合、当該縮合反応はアル
カリ試薬の存在下に実施するのが好ましい。アルカリ試
薬としては、水酸化アルカリ金ｖ４（たとえば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム）、炭酸アルカリ金属（た
とえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、水素化アル
カリ金属（たとえば、水素化ナトリウム）などを用いる
ことができる・。また、該縮合反応は２０〜１００℃、
とりわけ２５〜７０℃で実施するのが好ましい。

Ｒ１が水素原子である化合物（１）らしくはその塩と化
合物（ＩＶ）との縮合反応は適当な溶媒中、縮合剤の存
在下に実施することができる。縮合剤としては、たとえ
ばジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ。

Ｎｏ−ジ−ｐ−トリルカルボジイミドなどが挙げられる
。本反応は０℃〜３０℃で実施するのが好ましい。

Ｒ２が水素原子である化合物（１）もしくはその塩と化
合物（ＩＶ）の反応性誘導体との縮合反応は適当な溶媒
中で実施することができる。化合物（Ｊ）の反応性誘導
体としては、たとえば対応する酸ハライド（たとえば、
クロリド、プロミド）、酸無水物、混酸無水物（たとえ
ば、エトキシカルボニルエステル、イソプロポキシカル
ボニルエステル、イソブトキシカルボニルエステル）、
活性エステル（たとえば、ｐ−ニトロフェニルエステル
、２゜４．５−トリクロロフェニルエステル、２，４．
６−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、ｌ−ベンゾトリアゾールエステル
）などが挙げられる。当該反応を実施ずろに際し、化合
物（ＩＶ）を酸ハライドの形で使用する場合はθ℃〜３
０℃、化合物（［Ｖ）を酸無水物の形で使用する場合は
１５℃〜１００℃、化合物（［Ｖ）を混酸無水物の形で
使用する場合は０℃〜３０℃、化合物（■）を活性エス
テルの形で使用する場合は０°Ｃ〜８０℃で実施するの
が好ましい。また、化合物（ＩＶ）を酸ハライドの形で
使用する場合、当該反応は脱酸剤の存在下に実施するの
が好ましい。脱酸剤としては、たとえばピリジン、トリ
エチルアミン、炭酸アルカリ金属（たとえば、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム）、炭酸水素アルカリ金属（たと
えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、水酸
化アルカリ金属（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム）などが好適に挙げられる。

Ｒ３およびＲ４が共に低級アルキル基である化合物（１
）とハロゲノギ酸の反応性誘導体との反応は塩基の存在
下もしくは非存在下、適当な溶媒中で実施することがで
きる。ハロゲノギ酸の反応性誘導体の例としては、対応
する酸ハライド（例えばフッ化カルボニル、ホスゲン、
臭化カルボニル、ヨウ化カルボニル）及びモノ−、ジー
、あるいはトリハロゲノ低級アルキルエステル（例えば
トリクロロメチルクロロホルメート、α−クロロエチル
クロロホルメート、β、β、β−トリクロロエチルクロ
ロホルメート）があげられる。塩基の例としてはトリエ
チルアミン、ピリジン、２−メチルピリジン、２．６−
シスチルピリジン、テトラメチルウレア、ヘチザメチル
ホスホリックトリアミド、キノリン等があげられる。本
反応はθ℃〜１４０℃で実施するのが好ましい。Ｒ３が
低級アルキル基で、Ｒ４が水素原子である化合物（１）
はかくして得られた化合物を水、低級アルカノールある
いはこれらの混合物で処理して得ることができる。本反
応は２０°Ｃ−１２０℃で実施するのが好ましい。

α−クロロエチルクロロホルメートあるいはβ。

β、β−トリクロロエチルクロロホルメートをノ＼ロゲ
ノギ酸のハロアルキルエステルとして用いる場合、Ｒ３
が低級アルキル基でＲ′が水素原子である化合物（１）
はかくして得られた化合物を低級アルカン酸中、亜鉛で
処理して得ることができる。

上記反応のおいて用いる適当な溶媒の例としてはベンゼ
ン、ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、ア
セトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメヂルホルム
アミド等があげられる。

本発明の化合物（Ｉ）はナフトチアゼピン骨格の２及び
３位に２個の不斉炭素原子を有するため４種の異性体［
即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）トランス及
び（−）−トランス異性体］が存在するが、上記全ての
反応はラセミ化を伴わずに進行するため、原料化合物と
して化合物（ＩＩ）の光学活性体を使用すれば、本発明
の化合物（１）の光学活性体を容易に取得することがで
きる。

本発明の原料化合物（ＩＩ）は、たとえば一般式：で示
される化合物と一般式： じ］ で示されるβ−置換グリシド酸エステルとを反応さ仕る
ことによって製造することができる。また別法によれば
、式（Ｖ）の化合物のアミノ基がニトロ基に置換されて
いる化合物を出発原料として用い、このニトロ化合物を
化合物（Ｖｌ）と反応させた後に該ニトロ基を常法によ
り還元することによっても製造することができる。

本発明の化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合、これ
を遊離化合物としても、またはその薬理的に許容しうる
酸付加塩としても使用することができる。このような薬
理的に許容しうる酸付加塩としては、□例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、コハ
ク酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げられる。これら塩
は、例えば化合物（１）を酸で処理することにより容易
に取得することができる。化合物（１）らしくはその薬
理的に許容しうる酸付加塩は経口的にも非経口的にも投
与することができる。

本発明の化合物（１）およびその薬理的に許容しうろ酸
付加塩は優れた降圧作用および脳・冠血管拡張作用を有
し、各種血管疾患の予防、治療剤として用いることがで
きる。

血管拡張剤として、例えば５−［（３，４−ジメトキシ
フェネチル）メチルアミノ］−２−（３，４ジメトキシ
フエニル）−２−イソプロピルバレロニトリル（−船名
：ベラパミル）などがすでに市販に供されているが、こ
のような血管拡張剤は房室伝導時間を抑制して房室伝導
時間を延長させ、かかる伝導障害により時に不整脈が引
き起こされろとされている。しかしながら、本発明の化
合物（Ｉ）およびその塩は、このような既知血管拡張剤
とは異なり、副作用（例えば、房室伝導抑制作用、心拍
減少作用）を殆ど示さないと共に毒性も低い。

このため、化合物（１）およびその塩は副作用（房室伝
導抑制作用）に対する脳らしくは冠血管拡張作用の治療
係数が高く、しかも脳らしくは冠血管拡張剤として使用
ずろ場合には安全性が高いという特徴を有している。従
って、化合物（１）およびその塩は脳血管れん縮、脳虚
血、脳梗塞などの脳疾患；狭心症、心筋梗塞などの心臓
疾患の治療・予防に有用である。

さらに、本発明の化合物（１）およびその塩は優れた血
小板凝集抑制作用を有する。血小板凝集抑制作用は脳血
管拡張作用と相まって脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞な
どの脳疾患の治療に役立つものである。

本発明の化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる
酸付加塩を医薬として使用する場合、前記化合物（１）
らしくはその塩を経口らしくは非経口投与に適した医薬
賦形剤と混合した医薬製剤として使用することができる
。このような賦形剤としては、例えばデン粉、ラクトー
ス、グルコース、リン酸カリウム、とう乙ろこしデン粉
、アラビアゴム、ステアリン酸、その池通常の医薬賦形
剤などを好適に使用することができる。医薬製剤は、錠
剤、火剤、カプセル、原剤の如き固型剤であってもよく
、また溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であってもよい
。さらに、非経口的に投与する場合は、この医薬製剤は
注射液として使用することもできる。

本発明の化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる
塩の１日当りの投与量は投与方法、患煮の年令、体重、
状態及び疾患の種類によって乙異なるが、通常、１日当
りの投与量は約００５〜ＩＱｍｇ／ｋｇか好ましく、と
りわけ経口投与では約０５〜Ｉ　Ｏｍｙ／　ｋｇ、非経
口投与（例えば、静脈内注射）では約０．０５〜２λｇ
／ｋｇが好ましい。

以下に実施例および製造例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

及狡鯉り 降用ケ叩 （方法） 水に溶解或いは懸濁した検体（投与ｍ：３０ｍｇ１＆ｇ
）を１夜絶食させた高血圧自然発症ラット（ＳＩＩＲ）
に経口投与した。投与後、ラットの収縮期血圧をプレヂ
スモグラフ法（ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリ−・
アンド・クリニカル・メディシン、第７８巻、　第９５
７頁（１９７１年））により測定した。検体の降圧作用
は下式より算出した“血圧降下値（ΔＩ１ｍｌ−１ｇ）
”で評価した。

血圧降下値（ΔｍｘＨｇ）　− ［検体投与直前の血圧］−［検体投与後の血圧］（結果
） 結果は下記第１表の通りである。

第１表 血圧降下値（ΔｚｚＨｇ） ＊）検体化合物の化学名： （±）−ｃｉｓ〜２−（４−メトキシフェニル）−３ア
セトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エヂルコー２
．３−ジヒドローナフト［２，ｌ−ｂ］［１，５］チア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩実施例１ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ナフト［２，Ｉｂ］［
１，５コチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３，５２９．２
−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・ＨＣＱｌ、１７
９、ＫｔＣＯｓ　３．２４９を、アセトン１３５ｍ（中
で還流する。反応終了後、無機物を除去し、濾液を減圧
濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥し
た後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離す
る。

クロロホルム：メタノール と、最初に（±）−ｃｉｓ　−　２　−　（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−２．３−ジヒドロ−ナフト［２．１
−ｂ］［１　、５］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン　２
．０　１９が得られる。

これをフマル酸で処理し、エタノールから再結晶して対
応するフマル酸塩を得る。

Ｍ．ｐ．：２　１６−２　１　８℃（分解）ＭａｓｓＣ
ｍ／ｚ）：４　２　２　（Ｍ”　）［　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ
．ａｍ”’）：　３　４　６　０、３０５０、１７３０
、１６６０ 元素分析値（Ｃ　ｚＪＩ　ｔｅＮ　ｔｏ　３　Ｓ−Ｃ−
１−１−０　４として） Ｃ　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ　　　　Ｓ計算値：　６２
．４４，　５．６１．　　５．２０，　５．９５実測値
：　６２．２９，　５．６６、　　５．２４，　６．０
５次いで溶出する部分から（±）−ｃｉｓ　−　２　−
（４メトキシフエニル’）−　３−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］オキシー２．３ージヒドロ−ナフト［２
．１ｂ］［１．５］チアゼピン−４　（５　Ｈ）−オン
４００屑９を得る。

Ｍ，ｐ．：１３６−１３８℃（再結晶溶媒：エタノール
） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４　２　２（Ｍ”　）Ｉ　Ｒ（Ｎ
ｕｊｏｌ，ｃｍ−’）：３　３　４　０、３３１Ｏ、３
２７０、３１１０，３０６０，１６６０笈胤鯉λ （±）−ｃｉｓ　−　２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル
］−２．３−ジヒドロ−ナフト［２　、　ｔ−ｂ］［Ｉ
，５］チアゼピン−４（５Ｉ−１）−オン２．３２９を
、酢酸−無水酢酸（１：Ｉ）７０Ｊ１１２中で還流する
。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を少量のエタノールに
溶解し、この溶液にフマル酸を加えて析出する結晶をエ
タノールから再結晶すると（±）−ｃｉｓ　−　２　−
（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−［２
（ジメチルアミノ）エチル］〜２．３ージヒドローナフ
ト［２．１−ｂ］［１．５］チアゼピン−４　（５　Ｈ
）ーオン・フマル酸塩２．０９か得られる。

Ｍ．ｐ、：２　１　６−２　１　８．５℃（分解）Ｍａ
ｓｓ（ｍ／ｚ）：４　６　４　（Ｍ”　）ｌ　Ｒ（Ｎｕ
ｊｏｌ，ｃｍ−リ：３　０　６　０、３０４０、２６０
０−２３００、１７４０、！６９０元素分析値（Ｃ＊ｓ
ＨｔｅＮｔＯ−Ｓ−Ｃ４Ｈ４０４として） ＨＮ 計算値：　６２．０６，　５．５６，　　４．８２実測
位：６２．旧，５．５９，　　４．８７及嵐殴炙 （±）−ｃｉｓ　−　２−（４−メトキシフェニル）−
３アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２．３−ジヒドロ−ナフト［２．１　−ｂ］［１　、
５］チアゼピン−４　（５　Ｈ）−オン・フマル酸塩７
８８肩２にに．ＣＯ３水溶液を加えてアルカリ性とし、
ＣＩ−ＴＣ（Ｉ３テ抽出し、水洗、乾燥した後、Ｃ　Ｉ
−Ｉ　Ｃ　Ｑ　３を留去した。得られた遊離塩基の油状
物をトルエンＬＯｘ（ｌに溶かし、Ｅｔ３Ｎ　　１　９
　２１９を加えた。

次いで、水冷下にクロロギ酸トリクロロメチル（ＴＣＰ
）４０３ｘ９を加えた後、室温で一夜撹拌した。

この反応液を減圧濃縮し、残留する油状物をＥｔ。

ＯＣＨＣＣｓ（１：ｌ）の混液に溶解し、ｌＯ％Ｉ］Ｃ
Ｑ１次いでＨｔＯで洗浄し、未反応の原料を除去した。

有機層を乾燥したのち濃縮し、残留する油状物をＣＨ３
ＣＮ　　ｌ　ＯｒｘＱに溶かし、ＨｔＯ１０ｙ、Ｑを加
え、４０分間還流した。反応が終了した後、ＣＨ，ＣＮ
を減圧留去し、残留する水溶液を水冷下、ＮａＨＣＯ３
でアルカリ性とし、ＣＨＣｉ７．で抽出した。このＣＨ
ＣＱｓＰ！Ｉを水洗、乾燥したのち濃縮し、残留する油
状物をフマル酸塩に換え、ＥｔＯＨから再結晶すると（
±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−［２−（メチルアミノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−ナフト〔２１−ｂ］［１，５コチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩６３２１！９（８
２％）が得られた。

Ｍ、ｐ、：１９９−２０２℃（分解） Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌｌｃｍ−’）：３０６０．３０４０
．１７４０．１６８０．１６６０ 元素分析値（ＣｙｓＨｔａＯａＮｔＳ−Ｃ４Ｈ４０−と
して） ＣＨＮ 計算値＋　　６１．４７．　５．３４．　４．９４実測
値：　　６１．５７．　５．２９．　４．９７殻巌肚 １）ｌ−アミノナフタレン−２−チオール７゜８６ｇ、
３−Ｃ４−メトキシフェニル）グリシド酸メヂル　ｌ　
２．１６９をトルエン８０酎中、１００℃に加熱する。

反応終了後、この溶液を減圧濃縮し、残留油状物にジイ
ソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、メ
タノールより再結晶すると（±）−３−（＋−アミノ−
２−ナフチル）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−
２−ヒドロキシプロピオン酸メヂルのスレオ体６．４９
９（３８％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：Ｉ　３１．５−　＋　３５°ＣＭａｓｓ（ｍ
／ｚ）＋３８３　（Ｍ”　）Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ
−’）：３５００．３４２０．３１２０．１７３０ 元素分析値（Ｃ□Ｈ１，ＮＯ，Ｓとして）　　　ＨＮ 計算値：　６５．７８．５．５２．３．６５実測値：　
６５．７４．５．４２．３．５９１）上記ｉ）で得られ
た化合物ｔ、ｏｏ９をエタノール１０１１７！、　ＴＨ
Ｆ　２ｔｐ、Ｑ、５％ＮａＯＨ水溶液２．６ｇの混液中
室温で２時間撹拌したのち、希１４Ｃ１でｐＨ２〜３と
しクロロホルムで抽出する。抽出液を、水洗、乾燥した
のち減圧濃縮する。残渣をエタノールから再結晶して下
記の化合物７７０尻９を得る。

（±）−スレオ−３−（１−アミノ−２−ナフチル）チ
オ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸 Ｍ、ｐ、：１６４−１６５℃（分解）（再結晶溶媒：エ
タノール） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：　３６９　（Ｍ”　）ｒ　　Ｒ（
Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−皿）：３　４　５　０　、３４００
．３３６０．３２００，１８００−１８４０元素分析値
（Ｃ，。Ｈ１６ＮＯ，Ｓとして）ＣＨＮ 計算値：　６５．０２．５．１ｇ、　３．７９実測値：
　６５．００．５．０９．３．７にの化合物３．０９を
ＤＭＦ　１８！ＩＱ、　ＣＨｔＣ（ｂ４５肩Ｑ中でθ℃
〜２℃でブタノール１．２９とＨＣＯ２，Ｏｆと共に２
時間撹拌、ついで室温で一夜撹拌する。析出したＤＣＵ
の結晶を濾去し、エタノールで洗う。濾液を５％Ｎ　ａ
ＨＣ０３で洗い、水洗したのち、減圧濃縮し、残った結
晶をクロロホルム−エタノールより再結晶すると（±）
−ｃｉｓ−２（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−２゜３−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］［１，５
コチアゼピン−４（５Ｈ）−オン　２．８ｇ（９８％）
を得る。

Ｍ、ｐ、：２６３−２６７℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：　３５１　（Ｍ”　）Ｉ　Ｒ（Ｎ
ｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３５２０．３２００．３１００．
３０８０．３０６０，１６６０元素分析値（Ｃ，。Ｈ，
？ＮＯ，Ｓとして）ＣＨＮ 計算値：　６１６．４４８．３．９９

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は低級アルコキシ基を表し、Ｒ＾２は水
   素原子または低級アルカノイル基を表し、Ｒ＾３および
   Ｒ＾４は同一または異なって水素原子または低級アルキ
   ル基を表す］ で示されるナフトチアゼピン誘導体またはその薬理的に
   許容し得る酸付加塩。