JPH0374660B2

JPH0374660B2 -

Info

Publication number: JPH0374660B2
Application number: JP60073357A
Authority: JP
Priority date: 1984-04-10
Filing date: 1985-04-05
Publication date: 1991-11-27
Also published as: JPS60226867A; IL76537A

Description

【発明の詳細な説明】（技術分野）本発明は医薬として有用な１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体及びその製法に関する。

（従来技術）血栓形成の主要原因は、血液成分、とりわけ血
小板、血液凝固因子等と血管壁との相互作用であ
るとされている。例えば、血管壁に損傷が生じた
場合、血流中の血小板がコラーゲン等の露出した
血管の内皮下組織で凝集する。この凝集塊から血
小板を凝集させる物質が放出され、血小板の凝集
塊の成長が促進される。さらに、このようにして
形成される凝集塊はフイブリンによつて安定化
し、血栓が形成されるに至る。このため血栓形成
を抑制する薬剤の１つとして、上記血栓形成過程
における血小板の凝集を抑制する薬剤がもとめら
れており、現在までにアスピリン等が血小板凝集
抑制剤として用いられている。

また、米国特許第3562257号には２−（４−メト
キシフエニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキ
シ）−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オンの如き７−クロロ−１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体を含む種々のベンゾ
チアゼピン誘導体が開示されており、またこれら
ベンゾチアゼピン誘導体が抗抑うつ作用、精神安
定作用及び／又は冠血管拡張作用を有することが
示されている。

（発明の目的）本発明の目的は新規１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体を提供することにある。

（発明の構成及び効果）本発明の目的化合物は次の一般式で示される
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩であ
る。

（但し、R¹は低級アルキルを表し、R²は水素
原子又は低級アルカノイルを表し、R³は低級ア
ルキルを表す。）本発明の化合物（）又はその塩は優れた血小
板凝集抑制作用を有している。例えば、ヒト血小
板のコラーゲン誘起凝集に対する抑制作用をin
vitroで調べたところ、本発明の化合物である
（±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・臭化水素酸塩のIC₅₀（コラ
ーゲンで誘起される血小板の凝集を50％抑制する
のに要する濃度）は0.3μｇ／mlであつた。因み
に、同種の作用を有することがしられているアス
ピリン（化学名：アセチルサリチル酸）のIC₅₀は
約20μｇ／mlであつた。

この様に、本発明の化合物（）は優れた血小
板凝集抑制作用を有するため、例えば脳梗塞、脳
血栓症、一過性脳虚血、心筋梗塞、冠動脈血栓
症、肺動脈塞栓症、血栓脈管炎などの血栓症、塞
栓症等の疾患に対する治療、緩和及び予防に用い
ることができる。

本発明の化合物としては一般式（）において
R¹がメチル、エチル、プロピル、ブチルの如き
低級アルキルであり、R²が水素原子又はアセチ
ル、プロピオニル、ブチリルの如き低級アルカノ
イルであり、R³がメチル、エチル、プロピル、
ブチルの如き低級アルキルであるものを挙げるこ
とができ、より好ましい化合物としては、一般式
（）においてR¹がメチルであり、R²が水素原子
又はアセチルであり、R³がメチルである化合物
を挙げることができる。

本発明の化合物（）は１，５−ベンゾチアゼ
ピン骨格の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を
有するため、２種の立体異性体（即ち、シス及び
トランス異性体）もしくは４種の光学異性体〔即
ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トランス及
び（−）−トランス異性体〕が存在するが、本発
明においてはこれら異性体もしくはそれらの混合
物をも包含するものである。しかしながら医薬用
途に供する化合物としては、これら化合物のうち
シス異性体が好ましい。

本発明によれば化合物（）は一般式（但し、R¹及びR²は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と一般式（但し、Ｑは水素原子又は保護基を表し、Ｘは
ハロゲン原子を表し、R³は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物又は月その塩を反応させて一般
式（但し、R¹，R²，R³及びＱは前記と同一意味
を有する。）で示される化合物を製し、置換器Ｑが保護基であ
る場合には、該化合物（）より保護基を除去す
ることにより製することができる。

また、化合物（）のうち、R²が低級アルカ
ノイルである化合物、即ち一般式（但し、R⁴は低級アルカノイルを表し、R¹及
びR³は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は一般式（但し、R¹，R³及びＱは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物又はその塩と一般式 R⁴−OH （Ｖ）（但し、R⁴は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応
させて一般式（但し、R¹，R³，R⁴及びＱは前記と同一意味
を有する。）で示される化合物を製し、置換基Ｑが保護基であ
る場合には、該化合物（−ａ）より保護基を除
去することにより製することができる。

更に、化合物（）のうちR²が水素原子であ
る化合物、即ち一般式（但し、R¹及びR³は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は一般式（但し、R¹，R³，R⁴及びＱは前記と同一意味
を有する。）で示される化合物又はその塩を脱アシル化して一
般式（但し、R¹，R³及びＱは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物を製し、置換基Ｑが保護基であ
る場合には、該化合物（−ｂ）より保護基を除
去することにより製することができる。

上記本発明の方法において用いられる保護基と
しては、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルの如き置換又
は非置換ベンジルオキシカルボニル；tert.−ブト
キシカルボニル、β，β，β−トリクロロエトキ
シカルボニル、ヨードエトキシカルボニルの如き
置換又は非置換低級アルコキシカルボニル；ベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキ
シベンジルの如き置換又は非置換フエニル−低級
アルキル等の慣用のアミノ基の保護基を挙げるこ
とができる。

化合物（）又はその塩と化合物（）又はそ
の塩との縮合反応はアルカリ試薬の存在下又は非
存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
化合物（）の塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩が挙げられ
る。化合物（）の塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩の如き酸付加塩が挙げられる。化合
物（）を遊離の形で使用する場合、当該縮合反
応はアルカリ試薬の存在下に実施するのが好まし
い。アルカリ試薬としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金
属；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの如き炭酸ア
ルカリ金属；水素化ナトリウムの如き水素化アル
カリ金属等を好適に用いることができる。溶媒と
しては、例えばアセトン、酢酸エチル、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド及びジオキ
サン等を用いるのが好ましく、該縮合反応は20〜
100℃、とりわけ20〜80℃で実施するのが好まし
い。

このようにして製される化合物（）において
置換基Ｑが保護基である場合、該保護基の除去に
は慣用の方法が適用できる。例えば、保護基が置
換又は非置換ベンジルオキシカルボニルである場
合は、化合物（）を適当な溶媒中で酸処理する
ことにより、該保護基を除去することができる。
酸としては、臭化水素、塩化水素、トリフルオロ
酢酸等を用いるのが好ましく、溶媒としては酢
酸、ベンゼン、酢酸エチル、メチレンクロリド、
エチレンクロリド、クロロホルム、トルエン、ク
ロロベンゼン、これらの混合物等を用いることが
できる。当該除去反応は０〜40℃、とりわけ０〜
25℃にて実施するのが好適である。

保護基がtert.−ブトキシカルボニルである場合
は、化合物（）を適当な溶媒中で酸処理するこ
とにより、該保護基を除去することができる。酸
としては臭化水素、塩酸、トリフルオロ酢酸、ぎ
酸等を用いるのが好ましく、溶媒としては酢酸、
水等を用いることができる。当該除去反応は−10
〜50℃、とりわけ０〜40℃にて実施するのが好適
である。

保護基がβ，β，β−トリクロロエトキシカル
ボニルである場合は、化合物（）を酢酸中、20
〜60℃にて亜鉛処理することにより、該保護基を
除去することができ、保護基がヨードエトキシカ
ルボニルである場合は、化合物（）をメタノー
ル中、20〜60℃にて亜鉛処理することにより、該
保護基を除去することができる。

さらに、保護基が置換又は非置換フエニル−低
級アルキルである場合は、該保護基をいつたん酸
処理により除去しうる置換基（例えば、ベンジル
オキシカルボニル等）に変換し、次いで酸処理す
ることにより、保護基を除去することができる。
例えば、置換又は非置換フエニル−低級アルキル
からベンジルオキシカルボニルへの変換は、化合
物（）（Ｑ＝置換又は非置換フエニル−低級ア
ルキル）とベンジルオキシカルボニルハライド
（例えば、ベンジルオキシカルボニルクロリド）
とを適当な溶媒中で反応させることにより実施す
ることができる。溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等を用いることができ、当該変換は50〜130℃、
とりわけ80〜100℃にて実施するのが好適である。
続くベンジルオキシカルボニルの除去には前記該
保護基の除去法を適用できる。

化合物（−ｂ）又はその塩と化合物（）の
反応性誘導体との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の
存在下又は非存在下に実施することができる。化
合物（−ｂ）の塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩の如き酸付加塩を挙げることができ
る。化合物（）の反応性誘導体としては、無水
酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸の如き酸無水
物；アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、
ブチリルクロリドの如き酸ハライド等を挙げるこ
とができる。脱酸剤としては、例えばピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−
エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン等があげ
られる。溶媒としては、例えばピリジン、ジオキ
サン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、メチレンクロリド、１，２−ジ
クロロエタン、クロロホルム、ジメチルホルムア
ミド等を用いるのが好ましい。当該反応におい
て、化合物（）の反応性誘導体として過剰の無
水酢酸を用いる場合、該無水酢酸が溶媒としても
作用するため他の溶媒を使用することは必ずしも
必要でない。当該反応を実施するに際し、化合物
（）の反応性誘導体として酸無水物を用いる場
合は20〜130℃にて実施するのが好ましく、反応
性誘導体として酸ハライドを用いる場合は20〜60
℃にて実施するのが好適である。

一方、化合物（）を遊離の形で用いる場合、
該化合物と化合物（−ｂ）との縮合反応は適当
な溶媒中縮合剤の存在下に実施することができ
る。縮合剤としては、例えばＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノカルボジイミド、Ｎ−エチル−
N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、ホスホラスオキシクロリド、ホスホラスト
リクロリド、チオニルクロリド、オキサリルクロ
リド、トリフエニルホスフイン−四塩化炭素等が
挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等を用いる
のが好ましい。当該反応は０〜80℃、とりわけ20
〜40℃で実施するのが好適である。

このようにして製される化合物（−ａ）にお
いて置換基Ｑが保護基である場合、該保護基の除
去には前記除去法を適用できる。

化合物（−ａ）又はその塩の脱アシル化反応
は適当な溶媒中、化合物（−ａ）を酸又はアル
カリ試薬で処理することにより実施することがで
きる。化合物（−ａ）の塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩の如き酸付加塩を挙げることができ
る。酸としては、例えば塩酸又は臭化水素酸を用
いることができ、アルカリ試薬としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
如き炭酸アルカリ金属、アンモニア水等を用いる
ことができる。溶媒としては、メタノール、エタ
ノールの如きアルカノール、水、これらの混合物
等を用いるのが好ましい。当該反応は酸を用いる
場合には０〜100℃、とりわけ20〜60℃にて、ア
ルカリ試薬を用いる場合には０〜100℃、とりわ
け10〜50℃にて実施するのが好適である。

このようにして製される化合物（−ｂ）にお
いて置換基Ｑが保護基である場合、該保護基の除
去には前記除去法を適用できる。

本発明の原料化合物（），（−ａ）及び（
−ｂ）は１，５−ベンゾチアゼピン骨格の２位及
び３位に２個の不斉炭素原子を有するため、４種
の光学異性体〔即ち、（＋）−シス，（−）−シス、
（＋）−トランス及び（−）−トランス異性体〕が
存在するが、上記反応は全てラセミ化を伴わずに
進行するため、原料化合物として、化合物（），
（−ａ）又は（−ｂ）の光学活性体を用いる
ことにより光学活性な化合物（），（−ｂ）又
は（−ａ）を得ることができる。

本発明の原料化合物のうち、化合物（−ａ）
は化合物（）においてR²が低級アルカノイル
である場合に該当し、化合物（−ｂ）は化合物
（）においてR²が水素原子である場合に該当す
るものであり、化合物（）と化合物（）との
反応により製することができる。一方、化合物
（）はケミカルアンドフアーマシユーテイ
カルブレチン（Chemical ＆
Pharmaceutical Bulletin）第18巻 2028〜2037
頁（1970年）記載の方法に準じて製することがで
きる。

本発明の方法により製される化合物（）は医
薬として使用する場合、遊離塩基としても、また
その薬理的に許容しうる酸付加塩としても使用す
ることができる。薬理的に許容しうる酸付加塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩
の如き無機酸付加塩；シユウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
の如き有機酸付加塩などが挙げられる。これら塩
は、例えば化合物（）を酸で処理することによ
り容易に取得することができる。化合物（）も
しくはその薬理的に許容しうる酸化加塩は経口的
にも非経口的にも投与することができる。

本発明の化合物（）もしくはその薬理的に許
容しうる酸付加塩を医薬として使用する場合、前
記化合物（）を経口もしくは非経口投与に適し
た医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用する
ことができる。このような賦形剤としては、例え
ばデン粉、ラクトース、グルコース、リン酸カリ
ウム、とうもろこしデン粉、アラビアゴム、ステ
アリン酸、その他通常の医薬賦形剤などを好適に
使用することができる。医薬製剤は錠剤、丸剤、
カプセル、座剤の如き固形剤であつてもよく、ま
た溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であつてもよ
い。更に、非経口的に投与する場合は、この医薬
製剤は注射剤として使用することもできる。

本発明の化合物（）又はその薬理的に許容し
うる酸付加塩の１日当たりの投与量は投与方法、
患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によつて
も異なるが、通常、約0.05〜50mg／Kgが好まし
く、経口投与では約0.5〜20mg／Kg、非経口投与
（例えば、静脈内注射）では約0.05〜10mg／Kgが
とりわけ好ましい。

尚、本明細書中、低級アルキル及び低級アルカ
ノイルとはそれぞれ、炭素数１〜４のアルキル及
び炭素数２〜４のアルカノイルを表す。

以下、実施例を挙げてさらに本発明を詳細に説
明する。

実施例１ (1) （±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−
３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン0.97ｇ、水
酸化カリウム0.23ｇ及びジメチルスルホキシド
15mlの混合物を50℃にて30時間撹拌する。該混
合物に２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルクロリド1.16ｇのジ
メチルスルホキシド５ml溶液を加え、50℃にて
３日間撹拌する。反応後、反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；ク
ロロホルム−酢酸エチル（５：１）〕で精製す
ることにより、（±）−シス−２−（４−メチル
フエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.18ｇを油状
物として得る。収率：73％ (2) （±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン1.6ｇ、ベンゼン3.5ml及び25％
臭化水素−酢酸2.9mlの混合物を室温にて２時
間撹拌する。反応後、反応液をエーテルで希釈
して析出晶をろ取し、エタノールから再結晶す
ることにより（±）−シス−２−（４−メチルフ
エニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・臭化
水素酸塩956mgをプリズム晶として得る。収
率：67％ M.p. 212〜213℃ 実施例２ (1) （±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン1.2ｇ、無水酢酸５ml及びピリ
ジン１滴の混合物を100℃に２時間加熱する。
反応後、反応液より酢酸、無水酢酸及びピリジ
ンを留去し、さらに残査にトルエンを加えて、
溶媒を留去する操作を２度くり返すことによ
り、（±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン1.1ｇを油状物として得る。収
率：85％ (2) （±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン1.1ｇ、酢酸５ml及び25％臭化
水素−酢酸10mlの混合物を室温にて２時間撹拌
する。反応後、該混合物を減圧濃縮し、トルエ
ンを加えて、溶媒を留去する。析出晶をろ取
し、エーテルで洗浄した後、イソプロパノール
から再結晶することにより、（±）−シス−２−
（４−メチルフエニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・臭化水素酸塩0.7ｇをプリズム晶
として得る。収率：71％ M.p. 222〜224℃ 実施例３（±）−シス−２−（４−メチルフエニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン・臭化水素酸塩0.8ｇ、５
％水酸化ナトリウム水溶液10ml及びエタノール５
mlの混合物を室温にて１時間撹拌する。反応後、
反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出する。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去
する。残査を臭化水素酸塩とし、エタノールから
再結晶することにより、（±）−シス−２−（４−
メチルフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−
（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・
臭化水素酸塩0.58ｇをプリズム晶として得る。収
率：79％ M.p. 212〜213℃ 実施例４（±）−シス−２−（４−エチルフエニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンを実施例１−(1)及
び(2)と同様に処理して（±）−シス−２−（４−エ
チルフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを得
る。

m.p.207−210℃（クロロホルム−エタノールか
ら再結晶）実施例５（±）−シス−２−（４−エチルフエニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンを実施例１−(1)、
実施例２−(1)及び(2)と同様に処理して（±）−シ
ス−２−（４−エチルフエニル）−３−アセトキシ
−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンを得る。

m.p.201−203℃（分解）（クロロホルム−エタ
ノールから再結晶）参考例２−アミノチオフエノールと３−（４−エチル
フエニル）グリシド酸エチルとを加熱かくはんし
て（±）−シス−２−（４−エチルフエニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンを得る。

m.p.204−206℃

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹は低級アルキルを表し、R²は水素
原子又は低級アルカノイルを表し、R³は低級ア
ルキルを表す。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その塩。