JPH0639474B2 - セファロスポリン化合物の製造法 - Google Patents
セファロスポリン化合物の製造法Info
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- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、セファロスポリン化合物の製造法に関する。
本発明の方法で製造されるセファロスポリン化合物は、
下記一般式(1)で表わされる。
下記一般式(1)で表わされる。
［式中Ｘ１及びＸ２は同一又は異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、水酸基又は低級アシロキシ基を示す。但しＸ
１及びＸ２が共に水素原子である場合を除く。またこの
Ｘ１、Ｘ２２つで酸素原子を示してもよい。Ｒ１はフェ
ニル基を示す。Ｒ２は水素原子又はカルボン酸保護基を
示す。Ｚは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アシロキ
シ基、置換もしくは未置換のアリールチオ基又は置換も
しくは未置換複素環チオ基を示す。］ 本発明で製造される一般式(1)で表わされるセフアロス
ポリン化合物は、７位アミド側鎖にハロゲン原子、カル
ボニル基、水酸基、スルフエニル基などの官能基を有す
る。一般に、実際治療薬として使用されているセフアロ
スポリン系抗生剤の多くは、７位アミド側鎖上に種々の
官能基を有するものが多い。従来、これらの官能基を有
する７位アミド側鎖を導入する方法としては、高価な７
−アミノセフアロスポリンにアシル化を行つて 基を導入する方法がある。本法で得られる一般式(1)で
表わされるセフアロスポリン化合物は、適当な官能基変
換によつてこれら有用なセフアロスポリン系抗生剤に変
換できる重要な合成中間体である。
ゲン原子、水酸基又は低級アシロキシ基を示す。但しＸ
１及びＸ２が共に水素原子である場合を除く。またこの
Ｘ１、Ｘ２２つで酸素原子を示してもよい。Ｒ１はフェ
ニル基を示す。Ｒ２は水素原子又はカルボン酸保護基を
示す。Ｚは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アシロキ
シ基、置換もしくは未置換のアリールチオ基又は置換も
しくは未置換複素環チオ基を示す。］ 本発明で製造される一般式(1)で表わされるセフアロス
ポリン化合物は、７位アミド側鎖にハロゲン原子、カル
ボニル基、水酸基、スルフエニル基などの官能基を有す
る。一般に、実際治療薬として使用されているセフアロ
スポリン系抗生剤の多くは、７位アミド側鎖上に種々の
官能基を有するものが多い。従来、これらの官能基を有
する７位アミド側鎖を導入する方法としては、高価な７
−アミノセフアロスポリンにアシル化を行つて 基を導入する方法がある。本法で得られる一般式(1)で
表わされるセフアロスポリン化合物は、適当な官能基変
換によつてこれら有用なセフアロスポリン系抗生剤に変
換できる重要な合成中間体である。
上記一般式(1)で表わされるセフアロスポリン化合物
は、一般式 〔式中R1、R2、Ｘ１及びＸ２は前記に同じ。Ｒ３は置換
もしくは未置換のフェニル基又は置換もしくは未置換複
素環基を示す。
は、一般式 〔式中R1、R2、Ｘ１及びＸ２は前記に同じ。Ｒ３は置換
もしくは未置換のフェニル基又は置換もしくは未置換複
素環基を示す。
ＹはＺと同一又は異なる水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、アシロキシ基、置換もしくは未置換のアリールチオ
基又は置換もしくは未置換複素環チオ基を示す。R3は置
換もしくは未置換のフエニル基又は置換もしくは未置換
複素環基を示す。〕 で表わされるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中、アンモ
ニアを作用させて閉環することにより製造される。
基、アシロキシ基、置換もしくは未置換のアリールチオ
基又は置換もしくは未置換複素環チオ基を示す。R3は置
換もしくは未置換のフエニル基又は置換もしくは未置換
複素環基を示す。〕 で表わされるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中、アンモ
ニアを作用させて閉環することにより製造される。
本発明に供される出発物質（２）のＲ２のカルボン酸保
護基の具体例としては、例えばベンジル基、パラニトロ
ベンジル基、パラメトキシベンジル基、3,4,5−トリメ
トキシベンジル基、ジフエニルメチル基、トリフエニル
メチル基等のフエニルメチル基あるいは、フエノキシメ
チル基、パラニトロフエノキシメチル基、パラメトキシ
フエノキシメチル基等のフエニルオキシメチル基やメチ
ル基、エチル基、三級ブチル基、２−クロロメチル基、
2,2,2−トリクロロエチル基等の置換もしくは未置換の
低級アルキル基などを挙げることができる。
護基の具体例としては、例えばベンジル基、パラニトロ
ベンジル基、パラメトキシベンジル基、3,4,5−トリメ
トキシベンジル基、ジフエニルメチル基、トリフエニル
メチル基等のフエニルメチル基あるいは、フエノキシメ
チル基、パラニトロフエノキシメチル基、パラメトキシ
フエノキシメチル基等のフエニルオキシメチル基やメチ
ル基、エチル基、三級ブチル基、２−クロロメチル基、
2,2,2−トリクロロエチル基等の置換もしくは未置換の
低級アルキル基などを挙げることができる。
R3の具体例としては、例えばフエニル基、パラニトロフ
エニル基、ペンタクロロフエニル基、トリクロロフエニ
ル基等の置換もしくは未置換のフエニル基や２−ピリジ
ル基、２−ベンゾチアゾリル基、1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル基、５−メチル−1,3,4−チアジアゾール
−２−イル基、５−フエニル−1,3,4−チアジアゾール
−２−イル基、1,2,3,4−テトラゾール−５−イル基、
１−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル基、１
−フエニル−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル基、ベ
ンズイミダゾール基等の置換もしくは未置換の複素環基
を挙げることができる。
エニル基、ペンタクロロフエニル基、トリクロロフエニ
ル基等の置換もしくは未置換のフエニル基や２−ピリジ
ル基、２−ベンゾチアゾリル基、1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル基、５−メチル−1,3,4−チアジアゾール
−２−イル基、５−フエニル−1,3,4−チアジアゾール
−２−イル基、1,2,3,4−テトラゾール−５−イル基、
１−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル基、１
−フエニル−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル基、ベ
ンズイミダゾール基等の置換もしくは未置換の複素環基
を挙げることができる。
また、 基中に含まれるX1の具体例としては、塩素原子、臭素原
子、フツ素原子などのハロゲン原子、水酸基、アセトキ
シ基、ホルミルオキシ基、プロピオノキシ基、ブチロキ
シ基、イソブチロキシ基等の低級アシロキシ基、メチル
チオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、三級ブチ
ルチオ基、フエニルチオ基、パラニトロフエニルチオ
基、ペンタクロロフエニルチオ基、２−ピリジルチオ
基、２−ベンゾチアゾリルチオ基、２−置換−1,3,4−
チアジアゾール−５−イルチオ基、１−置換−1,2,3,4
−テトラゾール−５−イルチオ基等のスルフエニル基を
挙げることができる。
子、フツ素原子などのハロゲン原子、水酸基、アセトキ
シ基、ホルミルオキシ基、プロピオノキシ基、ブチロキ
シ基、イソブチロキシ基等の低級アシロキシ基、メチル
チオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、三級ブチ
ルチオ基、フエニルチオ基、パラニトロフエニルチオ
基、ペンタクロロフエニルチオ基、２−ピリジルチオ
基、２−ベンゾチアゾリルチオ基、２−置換−1,3,4−
チアジアゾール−５−イルチオ基、１−置換−1,2,3,4
−テトラゾール−５−イルチオ基等のスルフエニル基を
挙げることができる。
また、Ｙの具体例としては、塩素原子、臭素原子、フツ
素原子等のハロゲン原子、水素原子、水酸基、低級アシ
ロキシ基、置換もしくは未置換のアリールチオ基、置換
もしくは未置換の複素環チオ基などを挙げることができ
る。ここで低級アシロキシ基としては、例えばアセトキ
シ基、ホルミルオキシ基、プロピオノキシ基、ブチロキ
シ基、イソブチロキシ基等が挙げられる。置換もしくは
未置換のアリールチオ基としては、例えばＳＲ基を、置
換もしくは未置換の複素環チオ基としては、例えばＳ
Ｒ′基をそれぞれ挙げることができる。ここでＲの具体
例としては、例えばフエニル基、トリル基、パラクロロ
フエニル基、パラニトロフエニル基等が挙げられる。
Ｒ′の具体例としては、例えば （上記各式中Ｒ″は水酸基、カルボキシル基又はアミン
の保護基を示す）等が挙げられる。
素原子等のハロゲン原子、水素原子、水酸基、低級アシ
ロキシ基、置換もしくは未置換のアリールチオ基、置換
もしくは未置換の複素環チオ基などを挙げることができ
る。ここで低級アシロキシ基としては、例えばアセトキ
シ基、ホルミルオキシ基、プロピオノキシ基、ブチロキ
シ基、イソブチロキシ基等が挙げられる。置換もしくは
未置換のアリールチオ基としては、例えばＳＲ基を、置
換もしくは未置換の複素環チオ基としては、例えばＳ
Ｒ′基をそれぞれ挙げることができる。ここでＲの具体
例としては、例えばフエニル基、トリル基、パラクロロ
フエニル基、パラニトロフエニル基等が挙げられる。
Ｒ′の具体例としては、例えば （上記各式中Ｒ″は水酸基、カルボキシル基又はアミン
の保護基を示す）等が挙げられる。
ＺはＹと同一又はＹから選ばれる一般式（２）のＹと異
なる基を表わす。
なる基を表わす。
本発明の反応において、用いられる有機溶媒としては、
不活性な溶媒を広く使用できるが、好ましくはジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性
極性溶媒、特に好ましくはジメチルホルムアミドを使用
するのがよい。化合物(2)とアンモニアとの使用割合と
しては、特に限定されず広範囲内で適宜選択できるが、
通常化合物(2)に対して等モル〜１０倍モル、好ましく
は等モル〜３倍モル量のアンモニアを用いるのがよい。
該反応は、通常−７８〜２０℃程度、好ましくは−４０
〜５℃にて好適に進行し、１〜６０分以内に反応は完結
する。
不活性な溶媒を広く使用できるが、好ましくはジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性
極性溶媒、特に好ましくはジメチルホルムアミドを使用
するのがよい。化合物(2)とアンモニアとの使用割合と
しては、特に限定されず広範囲内で適宜選択できるが、
通常化合物(2)に対して等モル〜１０倍モル、好ましく
は等モル〜３倍モル量のアンモニアを用いるのがよい。
該反応は、通常−７８〜２０℃程度、好ましくは−４０
〜５℃にて好適に進行し、１〜６０分以内に反応は完結
する。
なお、本発明の反応において、Ｙが塩素原子などのハロ
ゲン原子である場合には、下記反応式−１に例示するよ
うに、化合物(2)より脱離したチオラート（ SR3）が、
環化と同時にセフアロスポリン化合物のＣ−３′位に導
入されることがある。すなわち、使用するR3の種類によ
り、Ｚがハロゲン原子の場合、あるいはＺが置換された
場合がある。特に、R3がペンタクロロフエニル基、２−
ベンゾチアゾリル基、1,3,4−チアジアゾール−５−イ
ル基およびその置換体、1,2,3,4−テトラゾール−５−
イル基およびその置換体の場合にはＺが−SR3基である
セフアロスポリン化合物(1)が得られる。
ゲン原子である場合には、下記反応式−１に例示するよ
うに、化合物(2)より脱離したチオラート（ SR3）が、
環化と同時にセフアロスポリン化合物のＣ−３′位に導
入されることがある。すなわち、使用するR3の種類によ
り、Ｚがハロゲン原子の場合、あるいはＺが置換された
場合がある。特に、R3がペンタクロロフエニル基、２−
ベンゾチアゾリル基、1,3,4−チアジアゾール−５−イ
ル基およびその置換体、1,2,3,4−テトラゾール−５−
イル基およびその置換体の場合にはＺが−SR3基である
セフアロスポリン化合物(1)が得られる。
反応式−１ 〔式中R1、R2、R3、X1及びX2は前記に同じ。〕 一方、Ｙがハロゲン原子以外の求核剤残基である場合に
は、ＺがＹであるセフアロスポリン化合物(1)が得られ
る。
は、ＺがＹであるセフアロスポリン化合物(1)が得られ
る。
このようにして得られた目的化合物(1)は、反応終了
後、常法により抽出単離し、カラムクロマトグラフ、沈
殿、過、再結晶、などにより精製することができる。
後、常法により抽出単離し、カラムクロマトグラフ、沈
殿、過、再結晶、などにより精製することができる。
本発明において出発原料として用いられる化合物(2)
は、新規化合物であり、例えば下記反応式−２に示す方
法に従いペニシリン−ｓ−オキシド(3)から容易に製造
される。
は、新規化合物であり、例えば下記反応式−２に示す方
法に従いペニシリン−ｓ−オキシド(3)から容易に製造
される。
反応式−２ 〔式中Ｍはアルカリ金属原子を示す。R1、R2、R3、X1、X2及
びＹは前記に同じ。〕 化合物(3)から化合物(4)を得る反応は、R.D.G.Cooper e
t.al.,J.Am.Chem.Soc.,92,2575（１９７０）に記載され
ている。また化合物(4)から化合物(5)を得る反応は、S.
Torii et.al.,Tetrahedron Letters,33,3139(1981)に記
載されている。
びＹは前記に同じ。〕 化合物(3)から化合物(4)を得る反応は、R.D.G.Cooper e
t.al.,J.Am.Chem.Soc.,92,2575（１９７０）に記載され
ている。また化合物(4)から化合物(5)を得る反応は、S.
Torii et.al.,Tetrahedron Letters,33,3139(1981)に記
載されている。
化合物(6)は化合物(5)と求核剤（ＹＭ）との反応で得ら
れる。この反応では、化合物(5)のＣ＝Ｃ二重結合の位
置を変えることなく、求核剤によりアリル位の塩素原子
を置換して、化合物(6)を得ることが必須である。上記
求核剤は、公知化合物であり特にナトリウム塩又はカリ
ウム塩の形態のものが好ましい。また該反応において用
いられる有機溶媒としては、化合物(5)と上記求核剤を
溶解するものであれば特に制限なく使用できるが、好ま
しくはアセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を用い
るのがよい。これら有機溶媒の使用量は、反応剤を溶解
する量であれば特に制限はないが、通常化合物(5)に対
し約５〜１００重量倍とすればよい。化合物(5)と求核
剤との使用割合も広い範囲内で適宜選択できるが、一般
に前者に対し後者を等モル〜１０倍モル程度用いるのが
よい。該反応は、通常−１０〜４０℃程度、好ましくは
室温付近に行なわれ、一般に0.5〜２時間で完結する。
れる。この反応では、化合物(5)のＣ＝Ｃ二重結合の位
置を変えることなく、求核剤によりアリル位の塩素原子
を置換して、化合物(6)を得ることが必須である。上記
求核剤は、公知化合物であり特にナトリウム塩又はカリ
ウム塩の形態のものが好ましい。また該反応において用
いられる有機溶媒としては、化合物(5)と上記求核剤を
溶解するものであれば特に制限なく使用できるが、好ま
しくはアセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を用い
るのがよい。これら有機溶媒の使用量は、反応剤を溶解
する量であれば特に制限はないが、通常化合物(5)に対
し約５〜１００重量倍とすればよい。化合物(5)と求核
剤との使用割合も広い範囲内で適宜選択できるが、一般
に前者に対し後者を等モル〜１０倍モル程度用いるのが
よい。該反応は、通常−１０〜４０℃程度、好ましくは
室温付近に行なわれ、一般に0.5〜２時間で完結する。
化合物(6)と化合物(7)との反応において、両者の使用割
合としては、特に限定はなく広い範囲内で適宜選択でき
るが、通常前者に対して後者を１〜１０倍モル程度、好
ましくは１〜２倍モル用いるのがよい。反応は、含水有
機溶媒中酸の存在下行われる。用いる含水有機溶媒中に
占める水の量としては、特に限定はないが、通常化合物
(6)に対して１〜１０００当量、好ましくは１０〜５０
０当量程度用いるのがよい。用いられる有機溶媒として
は、例えばペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、
ギ酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メ
タノール、エタノール、ブタノール、エチレングリコー
ルなどのアルコール類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸など
のカルボン酸類、アセトニトリル、ベンゾニトリルなど
のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニト
ロ炭化水素類、アセトン、シクロヘキサンなどのケトン
類などの一種以上の混合溶媒が挙げられる。これらのう
ち好ましくはエーテル、ケトン、アルコール、アミド、
スルホキシドなどの親水性の極性溶媒やこれら親水性溶
媒を含む混合溶媒が用いられる。用いる溶媒の量として
は、化合物(6)やジスルフイド(7)の種類により一定しな
いが、通常化合物(6)に対して１〜１０００部、好まし
くは２〜５００部用いられるのがよい。酸としては、例
えばハロゲン化水素、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、
塩素酸などの鉱酸、アルカンスルホン酸、アリールスル
ホン酸、アラルキルスルホン酸、α−ハロアルカンスル
ホン酸などのスルホン酸、α−ハロカルボン酸、ポリカ
ルボン酸など、好ましくは解離恒数約0.01以上の酸を用
いることができる。特に、過塩素酸、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸、塩酸、臭
酸、硫酸、ふつ化水素酸、硝酸、リン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸などの酸が効率よく利用で
きる。これら酸の添加量としては、反応基質(6)や用い
る溶媒の種類、反応温度により一定しないが、通常基質
に対して0.01〜５０倍モル、好ましくは0.1〜１０倍モ
ル程度用いるのがよい。
合としては、特に限定はなく広い範囲内で適宜選択でき
るが、通常前者に対して後者を１〜１０倍モル程度、好
ましくは１〜２倍モル用いるのがよい。反応は、含水有
機溶媒中酸の存在下行われる。用いる含水有機溶媒中に
占める水の量としては、特に限定はないが、通常化合物
(6)に対して１〜１０００当量、好ましくは１０〜５０
０当量程度用いるのがよい。用いられる有機溶媒として
は、例えばペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、
ギ酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メ
タノール、エタノール、ブタノール、エチレングリコー
ルなどのアルコール類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸など
のカルボン酸類、アセトニトリル、ベンゾニトリルなど
のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニト
ロ炭化水素類、アセトン、シクロヘキサンなどのケトン
類などの一種以上の混合溶媒が挙げられる。これらのう
ち好ましくはエーテル、ケトン、アルコール、アミド、
スルホキシドなどの親水性の極性溶媒やこれら親水性溶
媒を含む混合溶媒が用いられる。用いる溶媒の量として
は、化合物(6)やジスルフイド(7)の種類により一定しな
いが、通常化合物(6)に対して１〜１０００部、好まし
くは２〜５００部用いられるのがよい。酸としては、例
えばハロゲン化水素、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、
塩素酸などの鉱酸、アルカンスルホン酸、アリールスル
ホン酸、アラルキルスルホン酸、α−ハロアルカンスル
ホン酸などのスルホン酸、α−ハロカルボン酸、ポリカ
ルボン酸など、好ましくは解離恒数約0.01以上の酸を用
いることができる。特に、過塩素酸、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸、塩酸、臭
酸、硫酸、ふつ化水素酸、硝酸、リン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸などの酸が効率よく利用で
きる。これら酸の添加量としては、反応基質(6)や用い
る溶媒の種類、反応温度により一定しないが、通常基質
に対して0.01〜５０倍モル、好ましくは0.1〜１０倍モ
ル程度用いるのがよい。
斯して化合物(2)が製造される。
すなわち、本発明の方法によれば、安価で入手容易なペ
ニシリンＧから、一般式(2)で表わされるアゼチジノン
誘導体を経由して、すべての炭素骨格を有効に利用し、
むだにすることなく高純度、高収率に一般式(1)で表わ
されるセフアロスポリン化合物に変換することが可能で
ある新規製造法が提供される。
ニシリンＧから、一般式(2)で表わされるアゼチジノン
誘導体を経由して、すべての炭素骨格を有効に利用し、
むだにすることなく高純度、高収率に一般式(1)で表わ
されるセフアロスポリン化合物に変換することが可能で
ある新規製造法が提供される。
以下に実施例を挙げる。
実施例１ ２−〔３−ベンゾイルアミド−４−（２−ベンゾチアゾ
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル〕−３−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−ブテン酸ベンジル27.1mgにジメチルホル
ムアミド0.5mlを加え均一溶液とする。これを−３０〜
−３５℃に冷却し、アンモニアガスをジメチルホルムア
ミドに溶かして調製した溶液（約3.0Ｍ）３３μを加
えて１５分間かきまぜながら反応させる。これを−３０
℃に保つたまま、真空ポンプを用いて減圧下、過剰のア
ンモニアを留去する。次いで徐々に温度を室温までもど
しながら、溶媒を留去する。得られた淡黄色油状残渣を
シリカゲルカラム上でベンゼン、続いてベンゼン−酢酸
エチル（４：１）を用いてクロマトグラフイーを行い、
７−ベンゾイルアミド−３−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンジルを得る。(21.1mg、99％）。以
下に得られた化合物の分析値を示す。
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル〕−３−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−ブテン酸ベンジル27.1mgにジメチルホル
ムアミド0.5mlを加え均一溶液とする。これを−３０〜
−３５℃に冷却し、アンモニアガスをジメチルホルムア
ミドに溶かして調製した溶液（約3.0Ｍ）３３μを加
えて１５分間かきまぜながら反応させる。これを−３０
℃に保つたまま、真空ポンプを用いて減圧下、過剰のア
ンモニアを留去する。次いで徐々に温度を室温までもど
しながら、溶媒を留去する。得られた淡黄色油状残渣を
シリカゲルカラム上でベンゼン、続いてベンゼン−酢酸
エチル（４：１）を用いてクロマトグラフイーを行い、
７−ベンゾイルアミド−３−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンジルを得る。(21.1mg、99％）。以
下に得られた化合物の分析値を示す。
IR(CHCl3)3370、1790、1720、1698、1675、1502cm-1 1 HNMR(CDCl3)δ3.77(2H,broad s)3.90(3H,s)4.30及び4.
51(2H,ABq,J＝13.5Hz)、5.05(1H,d,J＝5Hz)、5.31(2H,s)、
5.84(1H,dd,5and9Hz)、7.2〜7.9(4H,m)、7.38(5H,s)、8.2
〜8.4(2H,m)、 ５５１（Ｍ＋１） 比較例１ ２−［３−ベンゾイルアミド−４−（２−ベンゾチアゾ
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル］−３−
（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−ブテン酸ベンジル27.1mgにジメチ
ルホルムアミド０．５mlを加え均一溶液とし、これを３
日間室温で放置しておいたが、反応は全く進行せず、原
料化合物がそのまま回収されるに止まった。
51(2H,ABq,J＝13.5Hz)、5.05(1H,d,J＝5Hz)、5.31(2H,s)、
5.84(1H,dd,5and9Hz)、7.2〜7.9(4H,m)、7.38(5H,s)、8.2
〜8.4(2H,m)、 ５５１（Ｍ＋１） 比較例１ ２−［３−ベンゾイルアミド−４−（２−ベンゾチアゾ
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル］−３−
（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−ブテン酸ベンジル27.1mgにジメチ
ルホルムアミド０．５mlを加え均一溶液とし、これを３
日間室温で放置しておいたが、反応は全く進行せず、原
料化合物がそのまま回収されるに止まった。
比較例２ ２−［３−ベンゾイルアミド−４−（２−ベンゾチアゾ
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル］−３−
（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−ブテン酸ベンジル27.1mgにジメチ
ルホルムアミド0.5mlを加え均一溶液とし、これを６０
℃に６時間加熱したが、原料化合物の分解物が生成する
だけで、目的とする７−ベンゾイルアミド−３−（１−
メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジルは全
く得られなかった。
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル］−３−
（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−ブテン酸ベンジル27.1mgにジメチ
ルホルムアミド0.5mlを加え均一溶液とし、これを６０
℃に６時間加熱したが、原料化合物の分解物が生成する
だけで、目的とする７−ベンゾイルアミド−３−（１−
メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジルは全
く得られなかった。
比較例３ 実施例１において、アンモニアの代りに１，５−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エンを用い、実
施例１と同様にして室温で３０分間反応を行なったとこ
ろ、数種の化合物の混合物である油状物が得られた。該
油状物は混合物であり、単離精製が不可能であるため、
生成物の構造を決定することができず、目的物の生成を
確認することができなかった。
ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エンを用い、実
施例１と同様にして室温で３０分間反応を行なったとこ
ろ、数種の化合物の混合物である油状物が得られた。該
油状物は混合物であり、単離精製が不可能であるため、
生成物の構造を決定することができず、目的物の生成を
確認することができなかった。
比較例４ 実施例１において、アンモニアの代りにトリエチルアミ
ンを用い、実施例１と同様にして室温で３０分間反応を
行なったところ、目的とする７−ベンゾイルアミド−３
−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ジルが収率１７％で得られるに過ぎなかった。また同時
に副生成物として２−〔３−ベンゾイルアミド−４−
（２−ベンゾチアゾリルチオ）−２−アゼチジノン−１
−イル〕−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−２−ベテン酸ベンジル
（出発原料のエンドオレフィン体）が収率４３％で得ら
れた。
ンを用い、実施例１と同様にして室温で３０分間反応を
行なったところ、目的とする７−ベンゾイルアミド−３
−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ジルが収率１７％で得られるに過ぎなかった。また同時
に副生成物として２−〔３−ベンゾイルアミド−４−
（２−ベンゾチアゾリルチオ）−２−アゼチジノン−１
−イル〕−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−２−ベテン酸ベンジル
（出発原料のエンドオレフィン体）が収率４３％で得ら
れた。
実施例２ 実施例１と同様の方法で釘の化合物を製造する。結果を
表Ｉに示す。
表Ｉに示す。
実施例８ ２−（３−ベンゾイルアミド−４−（２−ベンゾチアゾ
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル）−３−ク
ロロメチル−３−ブテン酸ベンジル28.6mgにジメチルホ
ルムアミド0.5mlを加え均一溶液とする。これを−３０
〜３５℃に冷却し、アンモニアガスをジメチルホルムア
ミドに溶かして調製した溶液（約3.0Ｍ）３０μを加
えて６０分間かきまぜて反応させる。反応終了後、実施
例１と同様の後処理を行うと、７−ベンゾイルアミド−
３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンジルを得る。（16.6mg，
６１％）。
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル）−３−ク
ロロメチル−３−ブテン酸ベンジル28.6mgにジメチルホ
ルムアミド0.5mlを加え均一溶液とする。これを−３０
〜３５℃に冷却し、アンモニアガスをジメチルホルムア
ミドに溶かして調製した溶液（約3.0Ｍ）３０μを加
えて６０分間かきまぜて反応させる。反応終了後、実施
例１と同様の後処理を行うと、７−ベンゾイルアミド−
３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンジルを得る。（16.6mg，
６１％）。
以下に得られた化合物の分析値を示す。
IR(CHCl3)3360、1790、1725、1700、1678cm-1 1 HNMR(CDCl3)δ3.66及び3.76(2H,ABq,J＝18Hz)、4.24及
び4.85(2H,ABq,J＝14Hz)、5.02(1H,d,J＝4.5Hz)、5.35(2
H,s)、5.80(1H,dd,J＝4.5and 10Hz)、7.20〜7.90(13H,m)、
8.1〜8.4(2H,m) 実施例９ 実施例８と同条件下、２−（３−フエニルジクロロアセ
トアミド−４−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−２−
アゼチジノン−１−イル）−３−クロロメチル−３−ブ
テン酸ベンジル29.0mgより、７−フエニルジクロロアセ
トアミド−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルが得られ
る（1.38mg，５０％）。以下に、得られた化合物の分析
値を示す。
び4.85(2H,ABq,J＝14Hz)、5.02(1H,d,J＝4.5Hz)、5.35(2
H,s)、5.80(1H,dd,J＝4.5and 10Hz)、7.20〜7.90(13H,m)、
8.1〜8.4(2H,m) 実施例９ 実施例８と同条件下、２−（３−フエニルジクロロアセ
トアミド−４−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−２−
アゼチジノン−１−イル）−３−クロロメチル−３−ブ
テン酸ベンジル29.0mgより、７−フエニルジクロロアセ
トアミド−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルが得られ
る（1.38mg，５０％）。以下に、得られた化合物の分析
値を示す。
IR(CHCl3)3380、1790、1710cm-1 1 HNMR(CDCl3)δ3.73(2H,broad s)、4.28及び4.82(2H,AB
q,J＝13Hz)、5.01(1H,d,J＝5Hz)、5.34(2H,s)、5.71(1H,d
d,J＝5and9Hz)、7.2〜7.6(11H,m)、7.6〜8.0(4H,m)。
q,J＝13Hz)、5.01(1H,d,J＝5Hz)、5.34(2H,s)、5.71(1H,d
d,J＝5and9Hz)、7.2〜7.6(11H,m)、7.6〜8.0(4H,m)。
実施例１０〜１９ 実施例１と同様の方法で次の化合物を製造する。結果を
表IIに示す。
表IIに示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/36 １０４ 8829−4Ｃ １０６ 8829−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 205/095 (56)参考文献 特開 昭49−75592（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−50395（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−129590（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 ［式中Ｘ１及びＸ２は同一又は異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、水酸基又は低級アシロキシ基を示す。但しＸ
１及びＸ２が共に水素原子である場合を除く。またこの
Ｘ１、Ｘ２２つで酸素原子を示してもよい。Ｒ１はフェ
ニル基を示す。Ｒ２は水素原子又はカルボン酸保護基を
示す。Ｙは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アシロキ
シ基、置換もしくは未置換のアリールチオ基又は置換も
しくは未置換複素環チオ基を示す。Ｒ３は置換もしくは
未置換のフェニル基又は置換もしくは未置換複素環基を
示す。］ で表わされるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中、アンモ
ニアを作用させて閉環して一般式 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は前記に同じ。ＺはＹ
と同一又は異なる水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ア
シロキシ基、置換もしくは未置換のアリールチオ基又は
置換もしくは未置換複素環チオ基を示す。］ で表わされるセファロスポリン化合物を得ることを特徴
とするセファロスポリン化合物の製造法。 - 【請求項２】上記一般式（２）の化合物において、Ｙが
ハロゲン原子の場合には、閉環と同時に、Ｙが脱離した
ＳＲ３基と置換される特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項３】使用する有機溶媒が非プロトン性極性溶媒
である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 - 【請求項４】非プロトン性極性溶媒がジメチルホルムア
ミドである特許請求の範囲第３項に記載の方法。 - 【請求項５】反応を−７８〜０℃にて行う特許請求の範
囲第１項〜第４項のいずれかに記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58036430A JPH0639474B2 (ja) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | セファロスポリン化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58036430A JPH0639474B2 (ja) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | セファロスポリン化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59161387A JPS59161387A (ja) | 1984-09-12 |
| JPH0639474B2 true JPH0639474B2 (ja) | 1994-05-25 |
Family
ID=12469593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58036430A Expired - Lifetime JPH0639474B2 (ja) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | セファロスポリン化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0639474B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4482491A (en) | 1981-05-01 | 1984-11-13 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Thiazolinoazetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR5564M (ja) * | 1964-03-14 | 1968-01-02 | ||
| JPS5522142B2 (ja) * | 1972-09-07 | 1980-06-14 | ||
| JPS5541239B2 (ja) * | 1972-11-27 | 1980-10-22 | ||
| JPS5545270B2 (ja) * | 1973-04-02 | 1980-11-17 | ||
| JPS5010873A (ja) * | 1973-06-01 | 1975-02-04 | ||
| JPS5833235B2 (ja) * | 1973-09-07 | 1983-07-18 | 藤沢薬品工業株式会社 | ３− アルキル −３− セフエム −４− カルボンサンルイオセイゾウスルホウホウ |
| JPS5652910B2 (ja) * | 1973-10-03 | 1981-12-15 | ||
| AU498131B2 (en) * | 1974-02-26 | 1979-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Production of cephems by cyclization |
| JPS5833238B2 (ja) * | 1974-05-22 | 1983-07-18 | 三共株式会社 | セフアロスポリンルイノ セイゾウホウ |
| JPS5390285A (en) * | 1977-01-17 | 1978-08-08 | Sankyo Co Ltd | Preparation of cephalosporin derivs. |
-
1983
- 1983-03-04 JP JP58036430A patent/JPH0639474B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59161387A (ja) | 1984-09-12 |
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