JPH0640900A - 癌用アミノ酸輸液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、腫瘍発育抑制効果と、癌患者で認
められる低栄養状態の改善効果に優れ、かつ副作用の少
ない癌用アミノ酸輸液剤を提供することにある。 【構成】癌用アミノ酸輸液剤において、Ｌ−アルギニン
とＬ−オルニチンを含有し、それぞれの含有量が全遊離
アミノ酸の１０重量％以上であることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、癌用アミノ酸輸液剤に
関する。さらに詳しくは、投与するアミノ酸の組成を変
化させることによって、癌患者の腫瘍の発育、増殖を抑
制すると共に栄養状態を改善する癌用アミノ酸輸液剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】投与するアミノ酸の組成を変化させ、特
定のアミノ酸を欠乏させたり、過剰に投与することによ
って、アミノ酸インバランスの状態を惹起させ、癌細胞
の核酸合成とそれに伴う蛋白合成を抑制し、腫瘍の発
育、増殖を抑制しようとする試みは、近年盛んに行われ
ている。このアミノ酸インバランス療法において、効果
ありとする具体的処方についても種々提案されている。
例えば、特開平１−３０１６１９公報には、Ｌ−アルギ
ニンと分岐鎖アミノ酸（Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシ
ン及びＬ−バリン）の含有量を相対的に多くし、Ｌ−ア
スパラギン酸とＬ−グルタミン酸の含有量を相対的に少
なくし、さらに必須アミノ酸をＬ−アルギニン以外の非
必須アミノ酸に対して相対的に多くした癌用アミノ酸製
剤が、特開平２−３０６９１４公報には、Ｌ−アルギニ
ンの配合量を相対的に多くし、Ｌ−メチオニンの配合量
を相対的に少なくし、さらにＬ−グルタミン酸、アスパ
ラギン酸を含む非必須アミノ酸を無配合にした癌用アミ
ノ酸製剤がそれぞれ開示されている。これらの癌用アミ
ノ酸製剤は、いずれも栄養状態改善効果を有しているも
のの、腫瘍発育抑制効果については尚充分とは言えず、
未だ著効を示す癌用アミノ酸輸液剤は開発されていな
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、腫瘍発育抑
制効果と、癌患者で認められる低栄養状態の改善効果に
優れ、かつ副作用の少ない癌用アミノ酸輸液剤を提供す
ることにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】

【０００５】本発明者らは、Ｌ−アルギニンを相対的に
多くしたＬ−アルギニン・インバランス輸液剤におい
て、従来、核酸合成の前駆体であるとして配合されるこ
とのなかったＬ−オルニチンの添加効果を種々検討し
た。その結果、Ｌ−アルギニンとＬ−オルニチンを併用
すると、癌患者のアミノ酸バランスを改善し栄養状態改
善効果があること、及び尿素サイクル代謝回転の亢進に
よる核酸合成の抑制に基づく腫瘍発育抑制効果も期待で
きること、とりわけＬ−オルニチンの適度な添加は腫瘍
発育を抑制しうるとの知見を得、本発明を完成した。

【０００６】即ち、本発明は、癌用アミノ酸輸液剤にお
いて、Ｌ−アルギニンとＬ−オルニチンを含有し、それ
ぞれの含有量が全遊離アミノ酸の１０重量％以上である
ことを特徴とする癌用アミノ酸輸液剤である。また本発
明の癌用アミノ酸輸液には、上記アミノ酸以外の必須ア
ミノ酸、非必須アミノ酸、ビタミン剤、糖、微量元素及
び脂質を適宜配合することができる。本発明の癌用アミ
ノ酸輸液剤の好ましい組成上の特徴は、（１）Ｌ−アル
ギニンとＬ−オルニチンがそれぞれ全遊離アミノ酸の１
０〜３０重量％の範囲にあること、（２）非必須アミノ
酸に対する必須アミノ酸の重量比（Ｅ／Ｎ）が０．１〜
０．６の範囲にあることである。

【０００７】上記特徴に基づいて、より好ましいアミノ
酸組成の範囲を示せば、次の通りである。

【０００８】

【表２】

【０００９】本発明の癌用アミノ酸輸液剤は、癌患者で
あって、術前に低栄養状態にあるため手術に耐えられな
い患者とか、手術、その他の原因で経口的に栄養源を摂
取することが出来ないかまたは困難な患者あるいは栄養
源の摂取が不足がちな患者に適用して、蛋白源の補給に
よる低蛋白・低アルブミン血症及びＮ-バランスの改善
が可能であり、かくして優れた栄養補給を行い得る。よ
り詳しくは、本発明の癌用アミノ酸輸液剤は、特に癌患
者の術前・術後および通常の担癌状態にある患者等に投
与することにより、腫瘍の増殖を抑制し、担癌生体の蛋
白異化を抑制し、糖新生の異常亢進を抑制し、低下した
免疫能をたかめて、癌悪液質状態を改善できる。更に、
本発明の癌用アミノ酸輸液剤は、製剤学的にも安定であ
る。

【００１０】本発明に用いるアミノ酸は、遊離型のみな
らず薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩など
の金属塩、塩酸塩などの鉱酸塩もしくは酢酸塩などの有
機酸塩の形で使用することが出来る。また、上記アミノ
酸はその一部または全部をＮ-アシル誘導体、例えばＮ-
アセチル-Ｌ-トリプトファン、Ｎ-アセチル-Ｌ-システ
イン等の形態で用いてもよく、これらは、得られるアミ
ノ酸輸液剤に還元糖を配合する場合等に見られるメイラ
ード反応による褐変現象を有利に抑制できる。さらに、
上記アミノ酸は２種のアミノ酸の塩例えば、Ｌ−アルギ
ニンＬ−グルタミン酸塩、Ｌ−リジンＬ−アスパラギン
酸塩などあるいは同種または異種のアミノ酸をペプチド
結合させたジペプチドの形態としても利用することがで
き、またＬ−システインは、その一部または全部をＬ−
シスチンに代替使用することができる。

【００１１】本発明の癌用アミノ酸輸液剤は上記各種形
態のアミノ酸またはその誘導体を遊離アミノ酸として配
合することにより調製される。その調製法は通常のアミ
ノ酸輸液剤のそれらと実質的に異ならず、例えば代表的
には注射用蒸留水等に上記アミノ酸またはその誘導体を
混合溶解し、必要に応じて安定化剤（例えば、亜硫酸水
素ナトリウム等）ｐＨ調節剤（例えば、塩酸、酢酸、乳
酸、リンゴ酸、クエン酸または水酸化ナトリウムなど）
及びその他の添加剤を加え、得られる水溶液を加熱滅菌
または無菌ろ過等により無菌化する方法によればよい。
上記で調製される本発明のアミノ酸輸液剤のｐＨは４．
０〜７．０で好ましくは５．５〜７．０であり、アミノ
酸濃度としては、４〜１５重量％、好ましくは７〜１２
重量％である。

【００１２】上記本発明アミノ酸輸液剤の使用または調
製にあたっては投与するアミノ酸の利用率を高め、これ
らのアミノ酸の生体内での蛋白への合成を助け、エネル
ギー源として消費を抑制するために例えば、グルコー
ス、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マル
トース等の糖質を添加配合することもでき、これらの糖
質以外にも通常この種のアミノ酸輸液剤に添加配合でき
るることが知られている各種成分例えば、脂質、ビタミ
ン剤、電解質、微量元素等を任意に添加配合することが
出来る。

【００１３】本発明の癌用アミノ酸輸液剤は、末梢静脈
内または中心静脈内などの経静脈内投与によって投与さ
れる。本発明の癌用アミノ酸輸液剤の投与量は、通常の
アミノ酸輸液剤のそれと同様にすればよく、一般には１
日成人１人当り２００〜１０００ｍｌを目安として、こ
れを投与される患者の病態、栄養状態、年齢、体重等に
応じて適宜に増減させることが出来る 以下実施例により本発明を詳述する。

【００１４】〔実施例１〕下記アミノ酸を下記濃度で注
射用蒸留水に溶かし、ｐＨを酢酸で中性付近に調整後、
除菌ろ過する。ついで、この溶液をバイアルビンまたは
合成樹脂製バッグに充填し、空間部を窒素置換後密栓し
て常法により加熱滅菌して目的のアミノ酸輸液剤を製造
する。

【００１５】

【表３】

【００１６】〔試験例１〕体重１６０〜１８０ｇのドン
リュウ系ラット（１群６匹）に、吉田肉腫の細胞１０⁶
個／匹背部皮下移植し、移植後４日目から中心静脈内に
留置したシリコンカテーテルより、表４に示した実施例
１のアミノ酸輸液剤を含む高カロリー輸液を無拘束下に
８日間持続投与した。更に表５に示した比較例の既存の
アミノ酸輸液剤（商品名 モリプロン 森下ルセル株式会
社製）についても同様に投与した。投与終了後、体重を
測定し、直ちに、腹部大動脈よりエーテル麻酔下でヘパ
リン全採血してて血液生化学検査（総蛋白量、アルブミ
ン量、トランスフェリン量、ヘマトクリット、ヘモグロ
ビン量、赤血球数、トリグリセライド量、ＧＯＴ及びＧ
ＰＴ）を行った。同時に、腫瘍組織、肝臓及び胸腺を摘
出してそれぞれの重量を測定した。

【００１７】

【表４】

【００１８】

【表５】

【００１９】・栄養補給効果 血液生化学検査の結果、実施例１のアミノ酸輸液剤を投
与した群と比較液を投与した群の総蛋白量、アルブミン
量及びトウランスフェリン量に、有意差はなく、また、
体重変化は、実施例１のアミノ酸輸液剤を投与した群で
−３．５５±３．５３ｇ（平均値±標準偏差，ｎ＝
６）、比較液のアミノ酸輸液剤を投与した群で−３．５
０±４．１３ｇ（平均値±標準偏差，ｎ＝６）と有意差
を認めなかった。すなわち、実施例１のアミノ酸輸液剤
は市販の総合アミノ酸輸液剤である比較液と同じ栄養補
給効果を有する。

【００２０】・腫瘍増殖抑制効果 図１に示すように、実施例１のアミノ酸輸液剤を投与し
た群の腫瘍重量は、比較液のアミノ酸輸液剤を投与した
群に比べて、危険率５％以下で有意に減少しており、実
施例１のアミノ酸輸液剤は、腫瘍増殖抑制効果を有す
る。

【００２１】・免疫能低下抑制効果 一般に、担癌動物では胸腺萎縮を伴って宿主の免疫能の
低下が認められる。表６に示すように、実施例１のアミ
ノ酸輸液剤を投与した群の胸腺重量の減少は、比較液の
アミノ酸輸液剤を投与した群に比べて少なく、実施例１
のアミノ酸輸液剤は、胸腺萎縮に伴う免疫能低下を抑制
する。

【００２２】

【表６】

【００２３】・貧血改善効果 表７に示すように、実施例１のアミノ酸輸液剤を投与し
た群でのヘマトクリット、ヘモグロビン量及び赤血球数
は、比較液のアミノ酸輸液剤を投与した群に比べて高
く、ほぼ正常値に近い値を示した。すなわち、実施例１
のアミノ酸輸液剤は、担癌状態での貧血症状を改善でき
る効果を有している。

【００２４】

【表７】

【００２５】・副作用（肝障害） 表８に示すように、実施例１のアミノ酸輸液剤を投与し
た群は、比較液のアミノ酸輸液剤を投与した群と同様
に、肝機能の指標となる血液生化学検査の結果に顕著な
異常は認めらられず、多くのアミノ酸インバランス製剤
に見られる肝障害を伴う副作用は認められなかった。

【００２６】

【表８】

【００２７】

【発明の効果】以上のように、本発明は、腫瘍発育抑制
効果と、癌患者で認められる低栄養状態の改善効果に優
れ、かつ副作用の少ない癌用アミノ酸輸液剤を提供する
ものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】腫瘍増殖抑制効果実験の実験結果を示すグラフ
である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 癌用アミノ酸輸液剤において、Ｌ−アル
   ギニンとＬ−オルニチンを含有し、それぞれの含有量が
   全遊離アミノ酸の１０重量％以上であることを特徴とす
   る癌用アミノ酸輸液剤。
2. 【請求項２】 下記アミノ酸を下記の組成範囲内で含有
   することを特徴とする請求項１記載の癌用アミノ酸輸液
   剤。 【表１】