JPH0640916A - ニコランジルの製薬的に安定な製剤 - Google Patents
ニコランジルの製薬的に安定な製剤Info
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- JPH0640916A JPH0640916A JP5133290A JP13329093A JPH0640916A JP H0640916 A JPH0640916 A JP H0640916A JP 5133290 A JP5133290 A JP 5133290A JP 13329093 A JP13329093 A JP 13329093A JP H0640916 A JPH0640916 A JP H0640916A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】
【目的】ニコランジルを含む製薬的に安定な組成物を調
製することにより、貯蔵期間中安定なニコランジル製剤
を提供する。 【構成】ジメチルポリシロキサン中にニコランジルを懸
濁させた懸濁液を調製し、さらにより優れた懸濁液を得
るためにシリカを添加し、加水分解によるニコランジル
の不安定化を減少させる。
製することにより、貯蔵期間中安定なニコランジル製剤
を提供する。 【構成】ジメチルポリシロキサン中にニコランジルを懸
濁させた懸濁液を調製し、さらにより優れた懸濁液を得
るためにシリカを添加し、加水分解によるニコランジル
の不安定化を減少させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ニコランジル（ｎｉｃ
ｏｒａｎｄｉｌ）の製薬的に安定な組成物に関し、該組
成物は製薬的使用のための、低または中密度の直鎖状の
ジメチルポリシロキサン（ジメチコン（ｄｉｍｅｔｈｉ
ｃｏｎｅ）またはシメチコン（ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎ
ｅ）中に活性成分を懸濁させた懸濁液を調製することに
よって得られ、硬および軟ゼラチンカプセル中に充填し
て使用される。
ｏｒａｎｄｉｌ）の製薬的に安定な組成物に関し、該組
成物は製薬的使用のための、低または中密度の直鎖状の
ジメチルポリシロキサン（ジメチコン（ｄｉｍｅｔｈｉ
ｃｏｎｅ）またはシメチコン（ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎ
ｅ）中に活性成分を懸濁させた懸濁液を調製することに
よって得られ、硬および軟ゼラチンカプセル中に充填し
て使用される。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン
アミドの硝酸エステルであるニコランジルは、顕著な血
管拡張作用を有する誘導体として刊行文献に記載されて
おり、冠血管収縮を抑制しおよびカルシウムイオンの冠
チャネル（ｃｏｒｏｎａｒｙｃｈａｎｎｅｌｓ）を抑制
する連合作用を発揮し、これらは多くの臨床治験で得ら
れた結果から実証されている。
アミドの硝酸エステルであるニコランジルは、顕著な血
管拡張作用を有する誘導体として刊行文献に記載されて
おり、冠血管収縮を抑制しおよびカルシウムイオンの冠
チャネル（ｃｏｒｏｎａｒｙｃｈａｎｎｅｌｓ）を抑制
する連合作用を発揮し、これらは多くの臨床治験で得ら
れた結果から実証されている。
【０００３】固体結晶状態のニコランジルは最高の乾燥
状態にあって安定であるが、この物質は室温で短時間で
あっても低い湿度にさらされた場合かなりの不安定さを
示した。ニコランジルの加水分解は、互いに他に影響す
る３つの要因、すなわち粉末としての生成物の水分パー
センテージの増大、温度、および貯蔵期間によって促進
される。
状態にあって安定であるが、この物質は室温で短時間で
あっても低い湿度にさらされた場合かなりの不安定さを
示した。ニコランジルの加水分解は、互いに他に影響す
る３つの要因、すなわち粉末としての生成物の水分パー
センテージの増大、温度、および貯蔵期間によって促進
される。
【０００４】ニコランジルは分子中に含まれる無機エス
テルの加水分解を生じて徐々に分解し、その結果遊離さ
れるのが硝酸ならびに慎重な投薬量判定では薬理的作用
を有しない物質のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチ
ンアミドであり、そのことは活性成分量すなわち薬理的
作用の実質的な減少によって明示される。ニコランジル
は水が存在すると分解が速く、５％の水性溶液中で生成
物は６０℃およびｐＨ７でわずか１２時間のうちにほぼ
２０％の量が失われ、逆に乾燥状態の粉末では同じ温度
条件で同じ時間経過しても認識し得る定性的および定量
的な変異は示さない。未加工のニコランジルに関し報告
された同様な不都合性は、慣用されている経口製薬形態
（錠剤）を調製する際に、強度がより低いけれども指摘
されている。しかし、この分解現象はその後の貯蔵期間
中に警告レベルにまで達する。
テルの加水分解を生じて徐々に分解し、その結果遊離さ
れるのが硝酸ならびに慎重な投薬量判定では薬理的作用
を有しない物質のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチ
ンアミドであり、そのことは活性成分量すなわち薬理的
作用の実質的な減少によって明示される。ニコランジル
は水が存在すると分解が速く、５％の水性溶液中で生成
物は６０℃およびｐＨ７でわずか１２時間のうちにほぼ
２０％の量が失われ、逆に乾燥状態の粉末では同じ温度
条件で同じ時間経過しても認識し得る定性的および定量
的な変異は示さない。未加工のニコランジルに関し報告
された同様な不都合性は、慣用されている経口製薬形態
（錠剤）を調製する際に、強度がより低いけれども指摘
されている。しかし、この分解現象はその後の貯蔵期間
中に警告レベルにまで達する。
【０００５】高級飽和脂肪酸またはそれらの無機塩、あ
るいは高級飽和アルコール（常温でろう状または固体状
のコンシステンシーを有する）を含めるという、ニコラ
ンジルの慣用されている錠剤の、代替となる製造方法を
採用してわずかな改善が導かれたが、錠剤に製剤される
ときのニコランジルの安定性はそれでも比較的不安定で
不十分なままである。
るいは高級飽和アルコール（常温でろう状または固体状
のコンシステンシーを有する）を含めるという、ニコラ
ンジルの慣用されている錠剤の、代替となる製造方法を
採用してわずかな改善が導かれたが、錠剤に製剤される
ときのニコランジルの安定性はそれでも比較的不安定で
不十分なままである。
【０００６】さらに上述の調製物の製造の際に生ずる、
圧縮工程での生成物結晶間の摩擦は、ニコランジルの結
晶の破壊、およびその帰結としての不安定性の増大の原
因であり得ると記載されている。この議論もまたイイダ
ヨシミツ（Ｉｉｄａ Ｙｏｓｈｉｍｉｔｓｕ）による
ヨーロッパ特許出願第８７１００５４９．２号（公開番
号第０ ２３０ ９３２ Ａ２号）に記載されている。
圧縮工程での生成物結晶間の摩擦は、ニコランジルの結
晶の破壊、およびその帰結としての不安定性の増大の原
因であり得ると記載されている。この議論もまたイイダ
ヨシミツ（Ｉｉｄａ Ｙｏｓｈｉｍｉｔｓｕ）による
ヨーロッパ特許出願第８７１００５４９．２号（公開番
号第０ ２３０ ９３２ Ａ２号）に記載されている。
【０００７】錠剤の包装のために完全に水分耐性の包装
材料を使用することは、相対的に高価であるのみなら
ず、一旦その医薬の包装が開封されれば水分吸収の防止
に不十分であり、従ってそれに含まれるニコランジルの
公知の分解過程を回避するにも不十分となる。
材料を使用することは、相対的に高価であるのみなら
ず、一旦その医薬の包装が開封されれば水分吸収の防止
に不十分であり、従ってそれに含まれるニコランジルの
公知の分解過程を回避するにも不十分となる。
【０００８】採用された製薬形態中に通常の貯蔵期間内
にあるニコランジルの適切な投薬量を維持するための臨
床治療的な重要性を考慮した結果、適切な貯蔵期間中に
は安定で従って容易には分解されず、製剤に使用される
賦形剤と適合性であり、および押えねじを有する小さな
ガラス製またはプラスチック製瓶、ブリスター、または
アルミニウムとコポリマーとの熱密封性連結ホイル（ｃ
ｏｕｐｌｅｄ ｆｏｉｌｓ）で作られたストリップのよ
うな慣用されている包装材料中に最終的に保存可能であ
り得るニコランジルの製剤を開発することを目的とする
特定の研究が行なわれてきた。
にあるニコランジルの適切な投薬量を維持するための臨
床治療的な重要性を考慮した結果、適切な貯蔵期間中に
は安定で従って容易には分解されず、製剤に使用される
賦形剤と適合性であり、および押えねじを有する小さな
ガラス製またはプラスチック製瓶、ブリスター、または
アルミニウムとコポリマーとの熱密封性連結ホイル（ｃ
ｏｕｐｌｅｄ ｆｏｉｌｓ）で作られたストリップのよ
うな慣用されている包装材料中に最終的に保存可能であ
り得るニコランジルの製剤を開発することを目的とする
特定の研究が行なわれてきた。
【０００９】ニコランジルの安定な調製物を得るための
研究および種々の試行の分野では、生成物を、飽和また
は不飽和の、短鎖および長鎖（Ｃ−４からＣ−１２ま
で）の、直鎖状または分岐状の、モノヒドロキシル化さ
れた又はされていない脂肪族系酸のトリグリセリドの可
変量中に懸濁するか、あるいは中長鎖（Ｃ−８からＣ−
２２まで）の、直鎖状または分岐状の、モノヒドロキシ
ル化された又はされていない脂肪族の飽和または不飽和
脂肪酸のポリグリコライズドグリセリド（ｐｏｌｙｇｌ
ｙｃｏｌｉｓｅｄ ｇｌｙｃｅｒｉｄｓ；部分的または
全体的に脂肪酸でエステル化されたグリセロールまたは
ポリグリコール）の可変量中に懸濁するか、あるいは、
常温で液体状または半固体状である上述の賦形剤を含
む、可変量の上記グリセリドおよびポリグリコライズド
グリセリドの混合物中に懸濁することが行われた。
研究および種々の試行の分野では、生成物を、飽和また
は不飽和の、短鎖および長鎖（Ｃ−４からＣ−１２ま
で）の、直鎖状または分岐状の、モノヒドロキシル化さ
れた又はされていない脂肪族系酸のトリグリセリドの可
変量中に懸濁するか、あるいは中長鎖（Ｃ−８からＣ−
２２まで）の、直鎖状または分岐状の、モノヒドロキシ
ル化された又はされていない脂肪族の飽和または不飽和
脂肪酸のポリグリコライズドグリセリド（ｐｏｌｙｇｌ
ｙｃｏｌｉｓｅｄ ｇｌｙｃｅｒｉｄｓ；部分的または
全体的に脂肪酸でエステル化されたグリセロールまたは
ポリグリコール）の可変量中に懸濁するか、あるいは、
常温で液体状または半固体状である上述の賦形剤を含
む、可変量の上記グリセリドおよびポリグリコライズド
グリセリドの混合物中に懸濁することが行われた。
【００１０】上記の分散液は硬ゼラチンカプセル（好ま
しくは密封帯（ｓｅａｌｉｎｇ ｂａｎｄ）を有する）
または軟ゼラチンカプセル中に充填され、得られた製薬
調製物は認識し得る安定性の増大を示した。さらにこの
調製方法は、当初観察されたような、圧縮されたときに
ニコランジルの不安定性の原因となり得る活性成分の圧
縮を回避する。それらの組成物中のニコランジルの濃度
は1 ％から５０％のパーセンテージの間で変異し得る。
上述のトリグリセリドは当業者に周知の慣用されている
エステルの個々の物質であってもよく、またはそれらを
可変的割合で含む混合物であってもよく、下記に示す一
般式により特徴づけられる。
しくは密封帯（ｓｅａｌｉｎｇ ｂａｎｄ）を有する）
または軟ゼラチンカプセル中に充填され、得られた製薬
調製物は認識し得る安定性の増大を示した。さらにこの
調製方法は、当初観察されたような、圧縮されたときに
ニコランジルの不安定性の原因となり得る活性成分の圧
縮を回避する。それらの組成物中のニコランジルの濃度
は1 ％から５０％のパーセンテージの間で変異し得る。
上述のトリグリセリドは当業者に周知の慣用されている
エステルの個々の物質であってもよく、またはそれらを
可変的割合で含む混合物であってもよく、下記に示す一
般式により特徴づけられる。
【００１１】
【化１】
【００１２】ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ−４か
らＣ−１２までの鎖長、不飽和の程度（最も通常には１
から６個の二重結合を有する）、異性（位置、立体特異
性または結合に関する）に関して変異し得る脂肪族脂肪
酸である。ポリグリコライズドグリセリドは、当業者に
周知のように、従来の生成物、即ち下記のＨ．Ｌ．Ｂ．
（親水親油バランス）値を有するエステルの種々の割合
のエステル混合物である ： Ｈ．Ｌ．Ｂ．値 トリグリセリド １から２ ジグリセリド ２から３ モノグリセリド ３から４ ポリエチレングリコールのジエステル ６から１５ ポリエチレングリコールのモノエステル １０から１７ ここで、これら５成分の割合は反応混合物の割合により
特徴づけられる。両親媒性の形態はＨ．Ｌ．Ｂ．（親水
親油バランス）値（１から１７まで）で示される。中鎖
のトリグリセリド（Ｃ−８からＣ−１２）および飽和ポ
リグリコライズドグリセリドにより最も通常にエステル
化される主たる脂肪酸は、好ましくは飽和脂肪酸のラウ
リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸お
よびアラキジン酸、不飽和脂肪酸のラウロレイン酸（ｌ
ａｕｒｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ミリストレイン酸、パ
ルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸およびリノレ
ン酸、分岐状ではイソステアリン酸、およびモノヒドロ
キシル化されたものではリシノレイン酸である。
らＣ−１２までの鎖長、不飽和の程度（最も通常には１
から６個の二重結合を有する）、異性（位置、立体特異
性または結合に関する）に関して変異し得る脂肪族脂肪
酸である。ポリグリコライズドグリセリドは、当業者に
周知のように、従来の生成物、即ち下記のＨ．Ｌ．Ｂ．
（親水親油バランス）値を有するエステルの種々の割合
のエステル混合物である ： Ｈ．Ｌ．Ｂ．値 トリグリセリド １から２ ジグリセリド ２から３ モノグリセリド ３から４ ポリエチレングリコールのジエステル ６から１５ ポリエチレングリコールのモノエステル １０から１７ ここで、これら５成分の割合は反応混合物の割合により
特徴づけられる。両親媒性の形態はＨ．Ｌ．Ｂ．（親水
親油バランス）値（１から１７まで）で示される。中鎖
のトリグリセリド（Ｃ−８からＣ−１２）および飽和ポ
リグリコライズドグリセリドにより最も通常にエステル
化される主たる脂肪酸は、好ましくは飽和脂肪酸のラウ
リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸お
よびアラキジン酸、不飽和脂肪酸のラウロレイン酸（ｌ
ａｕｒｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ミリストレイン酸、パ
ルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸およびリノレ
ン酸、分岐状ではイソステアリン酸、およびモノヒドロ
キシル化されたものではリシノレイン酸である。
【００１３】上述のニコランジル製剤の安定性試験はい
かなる方法によっても、約４℃の温度で貯蔵された試料
は、数週間の間隔をおくとニコランジルの活性成分の量
を相当減少させることを実証した。この現象は注意深く
研究され、以下のことが見い出された。すなわち、ニコ
ランジルは短中鎖（Ｃ−４からＣ−１２）を有し飽和ま
たは不飽和の、直鎖状または分岐状の、モノヒドロキシ
ル化された又はされていない脂肪酸のトリグリセリドと
相互作用し、および／または中長鎖（Ｃ−８からＣ−２
２）を有し飽和または不飽和の、直鎖状または分岐状
の、モノヒドロキシル化されたまたはされていない脂肪
族脂肪酸のポリグリコライズドグリセリドと相互作用
し、該相互作用はニコランジルを加水分解してＮ−（２
−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド（第一アミノアル
コール）と１つ以上の脂肪酸との異なるエステル形成に
至るエステル交換反応によって行なわれ、それら１つ以
上の脂肪酸はトリグリセリドおよび／またはポリグリコ
ライズドグリセリドから生じ（明確には、薬理学的に活
性でない物質である）、および他方ではニコランジルか
ら生じる硝酸と脂肪酸との同時置換により生じる。この
現象は高圧液体クロマトグラフィーで認められ、そこで
はニコランジルのエステル交換反応が起きると即座に種
々の生成産物に対応する複数のピークが認められ得、そ
れらは異なる保持時間を有し、ニコランジルそれ自身よ
りもはるかに高い。
かなる方法によっても、約４℃の温度で貯蔵された試料
は、数週間の間隔をおくとニコランジルの活性成分の量
を相当減少させることを実証した。この現象は注意深く
研究され、以下のことが見い出された。すなわち、ニコ
ランジルは短中鎖（Ｃ−４からＣ−１２）を有し飽和ま
たは不飽和の、直鎖状または分岐状の、モノヒドロキシ
ル化された又はされていない脂肪酸のトリグリセリドと
相互作用し、および／または中長鎖（Ｃ−８からＣ−２
２）を有し飽和または不飽和の、直鎖状または分岐状
の、モノヒドロキシル化されたまたはされていない脂肪
族脂肪酸のポリグリコライズドグリセリドと相互作用
し、該相互作用はニコランジルを加水分解してＮ−（２
−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド（第一アミノアル
コール）と１つ以上の脂肪酸との異なるエステル形成に
至るエステル交換反応によって行なわれ、それら１つ以
上の脂肪酸はトリグリセリドおよび／またはポリグリコ
ライズドグリセリドから生じ（明確には、薬理学的に活
性でない物質である）、および他方ではニコランジルか
ら生じる硝酸と脂肪酸との同時置換により生じる。この
現象は高圧液体クロマトグラフィーで認められ、そこで
はニコランジルのエステル交換反応が起きると即座に種
々の生成産物に対応する複数のピークが認められ得、そ
れらは異なる保持時間を有し、ニコランジルそれ自身よ
りもはるかに高い。
【００１４】これとは反対に、他の研究者達（イイダ
ヨシミツ（Ｉｉｄａ Ｙｏｓｈｉｍｉｔｓｕ）、ヨーロ
ッパ特許出願第８７１００５４９．２号、公開番号第０
２３０ ９３２ Ａ２号）は、賦形剤として高級飽和
脂肪族系酸またはそれらの無機塩、あるいは特定の量の
特殊な有機酸を含んでいてもよい、常温で固体である高
級飽和脂肪族系アルコールを相当量使用するニコランジ
ル錠剤の製剤を採用した。高級飽和脂肪族系酸または高
級飽和アルコールと共にニコランジルのみを含有し、支
持体としての機能のみを発揮する他の慣用されている賦
形剤とも混合されたそれら調製物の溶解プロフィールは
特に満足のゆくものを生じず、その錠剤の溶解プロフィ
ールを改善する目的で同じ研究者達は組成物に凝集阻害
剤（ｄｉｓａｇｇｒｅｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、す
なわち好ましくは有機酸もまた好んで含めた。水分含量
を正常値（３−５％）未満に抑える努力をしたにもかか
わらず、それらのニコランジルの錠剤はある種の不安定
性を示し、それはこの場合も標準的な貯蔵期間中のニコ
ランジルの量が減少することにより示される。さらに上
記錠剤の溶解の数値が不十分であれば、時として迅速な
吸収ならびに即効性の薬理学的な血管拡張効果が要求さ
れるこのタイプの活性成分としては不利であり得る。
ヨシミツ（Ｉｉｄａ Ｙｏｓｈｉｍｉｔｓｕ）、ヨーロ
ッパ特許出願第８７１００５４９．２号、公開番号第０
２３０ ９３２ Ａ２号）は、賦形剤として高級飽和
脂肪族系酸またはそれらの無機塩、あるいは特定の量の
特殊な有機酸を含んでいてもよい、常温で固体である高
級飽和脂肪族系アルコールを相当量使用するニコランジ
ル錠剤の製剤を採用した。高級飽和脂肪族系酸または高
級飽和アルコールと共にニコランジルのみを含有し、支
持体としての機能のみを発揮する他の慣用されている賦
形剤とも混合されたそれら調製物の溶解プロフィールは
特に満足のゆくものを生じず、その錠剤の溶解プロフィ
ールを改善する目的で同じ研究者達は組成物に凝集阻害
剤（ｄｉｓａｇｇｒｅｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、す
なわち好ましくは有機酸もまた好んで含めた。水分含量
を正常値（３−５％）未満に抑える努力をしたにもかか
わらず、それらのニコランジルの錠剤はある種の不安定
性を示し、それはこの場合も標準的な貯蔵期間中のニコ
ランジルの量が減少することにより示される。さらに上
記錠剤の溶解の数値が不十分であれば、時として迅速な
吸収ならびに即効性の薬理学的な血管拡張効果が要求さ
れるこのタイプの活性成分としては不利であり得る。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】先の試みにもかかわら
ず、より優れた安定性、並びに経口的経路のみならず舌
下的経路でも迅速なバイオアベイラビリティを有するニ
コランジルの利用可能な調製物を作ることに対する明確
で強い要請があった。事実、ニコランジルに使用される
理想的な製薬製剤に必要なことは、外部の水分が活性成
分と接触して入り込むのを防止する保護バリアーとして
機能すること、およびニコランジルを外部の水分から保
護するために追加的に使用される賦形剤もまた不活性で
化学的に適合し得ることであり、それは、上述の脂肪酸
および／または脂肪族系酸のポリグリコライズッドグリ
セリドについてのエステル交換反応に関して生じるよう
な、生成物を不活性化し得る相互作用を避けるためであ
る。
ず、より優れた安定性、並びに経口的経路のみならず舌
下的経路でも迅速なバイオアベイラビリティを有するニ
コランジルの利用可能な調製物を作ることに対する明確
で強い要請があった。事実、ニコランジルに使用される
理想的な製薬製剤に必要なことは、外部の水分が活性成
分と接触して入り込むのを防止する保護バリアーとして
機能すること、およびニコランジルを外部の水分から保
護するために追加的に使用される賦形剤もまた不活性で
化学的に適合し得ることであり、それは、上述の脂肪酸
および／または脂肪族系酸のポリグリコライズッドグリ
セリドについてのエステル交換反応に関して生じるよう
な、生成物を不活性化し得る相互作用を避けるためであ
る。
【００１６】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、多くの
調査を行った結果、ジメチルポリシロキサン（シメチコ
ンまたはジメチコンとしても定義される）が好都合にも
ニコランジル組成物の賦形剤として貯蔵期間中でも安定
に使用され得ることを見い出した。なぜなら、それら化
合物が化学的に不活性で、従ってニコランジル分子の
「硝酸エステル」官能基と相互作用せず、撥水性（ｈｙ
ｄｒｏｒｅｐｅｌｌｅｎｔ）であってニコランジルに外
来水分に対する保護バリアーを構成するからであり、こ
の両方の要因はともに当該生成物の迅速な分解に寄与す
るものである。さらに、ジメチルポリシロキサンは熱、
大気物質（酸素、オゾン、水および光）に抵抗性があ
り、認識し得る毒性は存在せずに良好な耐性（ｔｅｌｅ
ｒａｂｉｌｉｔｙ）を有し、これらいずれの性質もニコ
ランジルの分解過程を回避するために極めて適してい
る。ジメチルポリシロキサン中にニコランジルを懸濁さ
せた懸濁液は、硬または軟ゼラチンカプセル中に好都合
に分配され得ることが見い出された。それはそれらの殻
を有するゼラチンカプセルがニコランジル−ジメチルポ
リシロキサンの懸濁液にとって特に外部水分に対するさ
らなる保護バリアーを構成し得るからである。しかし、
ジメチルポリシロキサン懸濁液中のニコランジルの濃度
は最低０．５重量％から最高５０重量％まで変異し得
る。
調査を行った結果、ジメチルポリシロキサン（シメチコ
ンまたはジメチコンとしても定義される）が好都合にも
ニコランジル組成物の賦形剤として貯蔵期間中でも安定
に使用され得ることを見い出した。なぜなら、それら化
合物が化学的に不活性で、従ってニコランジル分子の
「硝酸エステル」官能基と相互作用せず、撥水性（ｈｙ
ｄｒｏｒｅｐｅｌｌｅｎｔ）であってニコランジルに外
来水分に対する保護バリアーを構成するからであり、こ
の両方の要因はともに当該生成物の迅速な分解に寄与す
るものである。さらに、ジメチルポリシロキサンは熱、
大気物質（酸素、オゾン、水および光）に抵抗性があ
り、認識し得る毒性は存在せずに良好な耐性（ｔｅｌｅ
ｒａｂｉｌｉｔｙ）を有し、これらいずれの性質もニコ
ランジルの分解過程を回避するために極めて適してい
る。ジメチルポリシロキサン中にニコランジルを懸濁さ
せた懸濁液は、硬または軟ゼラチンカプセル中に好都合
に分配され得ることが見い出された。それはそれらの殻
を有するゼラチンカプセルがニコランジル−ジメチルポ
リシロキサンの懸濁液にとって特に外部水分に対するさ
らなる保護バリアーを構成し得るからである。しかし、
ジメチルポリシロキサン懸濁液中のニコランジルの濃度
は最低０．５重量％から最高５０重量％まで変異し得
る。
【００１７】使用される製薬的使用のためのジメチルポ
リシロキサンは、より一般的には、ヨーロッパ薬局方、
第２巻、１３８ページに「ジメチコナム」（”ｄｉｍｅ
ｔｈｉｃｏｎｕｍ”）または「ジメチコン」（”ｄｉｍ
ｅｔｈｉｃｏｎｅ”）として、およびフランス薬局方、
第９版に「低および中密度のシリコーン油」として定義
されて使用されており、直鎖状のジメチルポリシロキサ
ン（ポリマー）であり、下記の直鎖状構造式を有する：
リシロキサンは、より一般的には、ヨーロッパ薬局方、
第２巻、１３８ページに「ジメチコナム」（”ｄｉｍｅ
ｔｈｉｃｏｎｕｍ”）または「ジメチコン」（”ｄｉｍ
ｅｔｈｉｃｏｎｅ”）として、およびフランス薬局方、
第９版に「低および中密度のシリコーン油」として定義
されて使用されており、直鎖状のジメチルポリシロキサ
ン（ポリマー）であり、下記の直鎖状構造式を有する：
【００１８】
【化２】
【００１９】ここで、重合度はｎ＝２０から４００まで
変異し得、他方、それらの２５℃での呼称動粘度（ｎｏ
ｍｉｎａｌ ｋｉｎｅｍａｔｉｃ ｖｉｓｃｏｓｉｔ
ｙ）は２０ｍｍ2×Ｓ-1から１０００ｍｍ2×Ｓ-1（２０
ｃＳｔから１０００ｃＳｔ）まで変異し得る。ジメチコ
ンは当業者により得られた方法に従って、ジクロロメチ
ルシロキサンおよびクロロトリメチルシランの加水分解
ならびに重縮合により得られる。
変異し得、他方、それらの２５℃での呼称動粘度（ｎｏ
ｍｉｎａｌ ｋｉｎｅｍａｔｉｃ ｖｉｓｃｏｓｉｔ
ｙ）は２０ｍｍ2×Ｓ-1から１０００ｍｍ2×Ｓ-1（２０
ｃＳｔから１０００ｃＳｔ）まで変異し得る。ジメチコ
ンは当業者により得られた方法に従って、ジクロロメチ
ルシロキサンおよびクロロトリメチルシランの加水分解
ならびに重縮合により得られる。
【００２０】各種のタイプのポリシロキサンがあり、そ
れらは呼称粘度（ｎｏｍｉｎａｌｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）
を指標として区別され、該粘度は物質名に続く指標によ
り示される。またジメチコンは、異なるグレードの粘度
で一般市場に出回っている製品である。さらに、ジメチ
コンは無色、無臭であり、従って感覚刺激の面からも理
想的な特性を有する。ジメチルポリシロキサン中のニコ
ランジルのより優れた懸濁は、活性成分の十分かつ均一
な分布を得るのに必要であり、好ましくは粘度５０ｃＳ
ｔ（±５％）を有するジメチコンを使用することによっ
て得られる。これは、より高い粘度を有するジメチルポ
リシロキサンは懸濁液を分配する操作中に製造上の問題
を生ずるからである。
れらは呼称粘度（ｎｏｍｉｎａｌｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）
を指標として区別され、該粘度は物質名に続く指標によ
り示される。またジメチコンは、異なるグレードの粘度
で一般市場に出回っている製品である。さらに、ジメチ
コンは無色、無臭であり、従って感覚刺激の面からも理
想的な特性を有する。ジメチルポリシロキサン中のニコ
ランジルのより優れた懸濁は、活性成分の十分かつ均一
な分布を得るのに必要であり、好ましくは粘度５０ｃＳ
ｔ（±５％）を有するジメチコンを使用することによっ
て得られる。これは、より高い粘度を有するジメチルポ
リシロキサンは懸濁液を分配する操作中に製造上の問題
を生ずるからである。
【００２１】ジメチコン中のニコランジル懸濁液は慣用
される方法で、軟または硬ゼラチンカプセル（密封帯
（ｓｅａｌｉｎｇ ｂａｎｄ）を有する）中に分配され
得る。上述のニコランジルの懸濁液を充填される軟また
は硬ゼラチンカプセルは、既知の方法によって得られ、
ゼラチン、グリセロールおよび必要に応じて二酸化チタ
ン、保存料および着色料を含む慣用されているカプセル
である。さらに、採用される軟または硬ゼラチンカプセ
ルは、ニコランジルの正確な量を服用させ投与するのを
可能にし、従って所望の５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍ
ｇの用量単位に分配し得る。
される方法で、軟または硬ゼラチンカプセル（密封帯
（ｓｅａｌｉｎｇ ｂａｎｄ）を有する）中に分配され
得る。上述のニコランジルの懸濁液を充填される軟また
は硬ゼラチンカプセルは、既知の方法によって得られ、
ゼラチン、グリセロールおよび必要に応じて二酸化チタ
ン、保存料および着色料を含む慣用されているカプセル
である。さらに、採用される軟または硬ゼラチンカプセ
ルは、ニコランジルの正確な量を服用させ投与するのを
可能にし、従って所望の５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍ
ｇの用量単位に分配し得る。
【００２２】カプセル中に懸濁液を分配する操作を改善
するために必要な、ジメチルポリシロキサン中に懸濁さ
せたニコランジル懸濁液のより優れた均一性および投薬
の均等性を得るために、少量のシリカ（Ａｅｒｏｓｉ
ｌ：コロイド状二酸化ケイ素の商標名）が添加され、こ
れがジメチルポリシロキサン中での活性成分の懸濁性を
増加させる。さらにコロイド状シリカはそこに存在する
水分、または貯蔵期間中にカプセル内部の懸濁液中に侵
入し得る水分を捕獲し、こうして水がニコランジルと相
互作用して加水分解タイプの分解過程が生じる可能性を
回避する。上記の組成物中のコロイド状シリカの重量パ
ーセンテージは０．５重量％から２０重量％の間であ
る。さらにサッカロース、シクラメイトおよびその塩、
サッカリンおよびその塩、およびアスパルテームのよう
な甘味料、ならびに天然または合成香味料またはエッセ
ンスが、組成物の他の活性成分と化学的に適合性である
場合、上述の組成物に必要に応じて添加され得、このカ
プセルの内容物が舌下投与で使用される場合、歯で噛ん
だ後ニコランジルの懸濁液がより味わい易く受け入れ易
くし、こうして口腔内にこの液体が維持される。研究さ
れた組成物の中で、ゼラチンカプセル中への分配のため
により適切な懸濁液は以下のものである： 懸濁液 ５％ １０％ ２０％ ニコランジル 5.000mg 10.000mg 20.000mg ジメチコン 91.833mg 87.833mg 78.917mg シリカ 3.167mg 2.167mg 1.083mg 懸濁液重量 100.000mg 100.000mg 100.000mg。
するために必要な、ジメチルポリシロキサン中に懸濁さ
せたニコランジル懸濁液のより優れた均一性および投薬
の均等性を得るために、少量のシリカ（Ａｅｒｏｓｉ
ｌ：コロイド状二酸化ケイ素の商標名）が添加され、こ
れがジメチルポリシロキサン中での活性成分の懸濁性を
増加させる。さらにコロイド状シリカはそこに存在する
水分、または貯蔵期間中にカプセル内部の懸濁液中に侵
入し得る水分を捕獲し、こうして水がニコランジルと相
互作用して加水分解タイプの分解過程が生じる可能性を
回避する。上記の組成物中のコロイド状シリカの重量パ
ーセンテージは０．５重量％から２０重量％の間であ
る。さらにサッカロース、シクラメイトおよびその塩、
サッカリンおよびその塩、およびアスパルテームのよう
な甘味料、ならびに天然または合成香味料またはエッセ
ンスが、組成物の他の活性成分と化学的に適合性である
場合、上述の組成物に必要に応じて添加され得、このカ
プセルの内容物が舌下投与で使用される場合、歯で噛ん
だ後ニコランジルの懸濁液がより味わい易く受け入れ易
くし、こうして口腔内にこの液体が維持される。研究さ
れた組成物の中で、ゼラチンカプセル中への分配のため
により適切な懸濁液は以下のものである： 懸濁液 ５％ １０％ ２０％ ニコランジル 5.000mg 10.000mg 20.000mg ジメチコン 91.833mg 87.833mg 78.917mg シリカ 3.167mg 2.167mg 1.083mg 懸濁液重量 100.000mg 100.000mg 100.000mg。
【００２３】軟ゼラチンの殻に関しては、好ましくは下
記の組成物が採用される： ゼラチン 50.400mg 50.400mg 50.400mg グリセロール 24.304mg 24.304mg 24.304mg 二酸化チタン Ｅ１７１ 0.799mg 0.799mg 0.300mg ベンガラ Ｅ１７２ 0.020mg 0.200mg 0.799mg 殻重量 75.523mg 75.703mg 75.803mg。
記の組成物が採用される： ゼラチン 50.400mg 50.400mg 50.400mg グリセロール 24.304mg 24.304mg 24.304mg 二酸化チタン Ｅ１７１ 0.799mg 0.799mg 0.300mg ベンガラ Ｅ１７２ 0.020mg 0.200mg 0.799mg 殻重量 75.523mg 75.703mg 75.803mg。
【００２４】本発明の懸濁液は従って、必須活性成分と
してニコランジルおよびジメチコンを、ならびに任意的
成分としてシリカ、甘味料および香味料および／または
エッセンスを含む。本発明の方法によって得られるニコ
ランジルの組成物は、比較的長い貯蔵期間であっても驚
くほどの安定性を示すという利点を提供する。上述のニ
コランジル懸濁液が充填される軟または硬ゼラチンカプ
セルは、当業者に周知の方法により得られ、ゼラチンな
らびに必要に応じてグリセロール、二酸化チタン、保存
料および着色料を含有する慣用されているものである。
さらに、この硬または軟ゼラチンカプセルは、５ｍｇ、
１０ｍｇおよび２０ｍｇ（±１０％）の所望の単位用量
に分配されて、活性成分ニコランジルの正確な量を投与
可能とする。
してニコランジルおよびジメチコンを、ならびに任意的
成分としてシリカ、甘味料および香味料および／または
エッセンスを含む。本発明の方法によって得られるニコ
ランジルの組成物は、比較的長い貯蔵期間であっても驚
くほどの安定性を示すという利点を提供する。上述のニ
コランジル懸濁液が充填される軟または硬ゼラチンカプ
セルは、当業者に周知の方法により得られ、ゼラチンな
らびに必要に応じてグリセロール、二酸化チタン、保存
料および着色料を含有する慣用されているものである。
さらに、この硬または軟ゼラチンカプセルは、５ｍｇ、
１０ｍｇおよび２０ｍｇ（±１０％）の所望の単位用量
に分配されて、活性成分ニコランジルの正確な量を投与
可能とする。
【００２５】本発明組成物をヒトに投与する場合、その
一日当たりの有効量は、ニコランジルとして２０〜６０
ｍｇ程度とするのが好ましく、これは通常、３〜４回に
別けて投与される。
一日当たりの有効量は、ニコランジルとして２０〜６０
ｍｇ程度とするのが好ましく、これは通常、３〜４回に
別けて投与される。
【００２６】本発明をより良く例示するために下記の実
施例を公表するが、これはいかなる場合にも限定的なも
のと解釈され得ない。
施例を公表するが、これはいかなる場合にも限定的なも
のと解釈され得ない。
【００２７】
実施例１−サイズ２、楕円形、５ｍｇのニコランジルを
含有する軟ゼラチンカプセル１，８００個の調製 ニコランジル５ｍｇを用量とする軟ゼラチンカプセルの
個々の内容物に対応する充填用懸濁液の組成： - ニコランジル ５．０００ｍｇ - ジメチコン（粘度５０ｃＳｔ±５％）９１．８３３ｍ
ｇ - シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ) ３．１６７ｍｇ 内容物の総重量 １００．０００ｍｇ および外側殻について： - ゼラチン ５０．４００ｍｇ - グリセロール ２４．３０４ｍｇ - 二酸化チタン Ｅ１７１ ０．７９９ｍｇ - ベンガラ Ｅ１７２ ０．０２０ｍｇ 殻の総重量 ７５．５２３ｍｇ。
含有する軟ゼラチンカプセル１，８００個の調製 ニコランジル５ｍｇを用量とする軟ゼラチンカプセルの
個々の内容物に対応する充填用懸濁液の組成： - ニコランジル ５．０００ｍｇ - ジメチコン（粘度５０ｃＳｔ±５％）９１．８３３ｍ
ｇ - シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ) ３．１６７ｍｇ 内容物の総重量 １００．０００ｍｇ および外側殻について： - ゼラチン ５０．４００ｍｇ - グリセロール ２４．３０４ｍｇ - 二酸化チタン Ｅ１７１ ０．７９９ｍｇ - ベンガラ Ｅ１７２ ０．０２０ｍｇ 殻の総重量 ７５．５２３ｍｇ。
【００２８】ニコランジル（９．０ｇ）を３０メッシュ
の篩にかけた後、シリカ（５．７ｇ）とともにジメチコ
ン粘度５０ｃＳｔ±５％（１６５．３ｇ）中に緻密に懸
濁し、混合物を完全に均質になるまで混合した。得られ
た混合物の重量は約１８０．０ｇであった。次に得られ
た懸濁液を一定速度で攪拌しながら、軟ゼラチンカプセ
ル製造機械の懸濁液分配ループ（ｄｏｓｉｎｇ ｌｏｏ
ｐ）の供給タンクに注入した。この軟ゼラチンカプセル
は当業者に周知の手順に従って、カプセル番号２、楕円
形のカプセル中に懸濁液が充填された。こうして得られ
た軟ゼラチンカプセル（１，７０５個／収率９４．７
％）は、ステンレススチール製トレイに集められ、慣用
されている方法により安定化（脱水）された。この軟ゼ
ラチンカプセルを、ねじフタ付きの琥珀色ガラス瓶中に
４０℃の温度で１８０日間保存し、９０日目および貯蔵
期間の最終日に分析した。従来の方法により調製される
錠剤（約１，０００錠）を参照用とするために、下記の
従来型の製剤を採用した： - ニコランジル ５．０００ｍｇ - マンニトール ７１．７００ｍｇ - デンプン ２０．０００ｍｇ - メチルセルロース ０．３００ｍｇ - ステアリン酸マグネシウム ３．０００ｍｇ 錠剤の総重量 １００．０００ｍｇ。
の篩にかけた後、シリカ（５．７ｇ）とともにジメチコ
ン粘度５０ｃＳｔ±５％（１６５．３ｇ）中に緻密に懸
濁し、混合物を完全に均質になるまで混合した。得られ
た混合物の重量は約１８０．０ｇであった。次に得られ
た懸濁液を一定速度で攪拌しながら、軟ゼラチンカプセ
ル製造機械の懸濁液分配ループ（ｄｏｓｉｎｇ ｌｏｏ
ｐ）の供給タンクに注入した。この軟ゼラチンカプセル
は当業者に周知の手順に従って、カプセル番号２、楕円
形のカプセル中に懸濁液が充填された。こうして得られ
た軟ゼラチンカプセル（１，７０５個／収率９４．７
％）は、ステンレススチール製トレイに集められ、慣用
されている方法により安定化（脱水）された。この軟ゼ
ラチンカプセルを、ねじフタ付きの琥珀色ガラス瓶中に
４０℃の温度で１８０日間保存し、９０日目および貯蔵
期間の最終日に分析した。従来の方法により調製される
錠剤（約１，０００錠）を参照用とするために、下記の
従来型の製剤を採用した： - ニコランジル ５．０００ｍｇ - マンニトール ７１．７００ｍｇ - デンプン ２０．０００ｍｇ - メチルセルロース ０．３００ｍｇ - ステアリン酸マグネシウム ３．０００ｍｇ 錠剤の総重量 １００．０００ｍｇ。
【００２９】マンニトール（７１．７ｇ）、デンプン
（２０．０ｇ）、メチルセルロース（０．３ｇ）および
ニコランジル（５．０ｇ）をポリエチレン袋中で緻密に
混合した。最後にステアリン酸マグネシウム（３．０
ｇ）を添加し、短時間（約３分間）混合した後、混合物
を適切な押抜き機で直接に圧縮し、約１００．０ｍｇの
平均単位重量を有する錠剤を得た。得られた参照用錠剤
（９５３個／収率９５．３％）をねじフタ付きの琥珀色
ガラス瓶に別個に詰め、４０℃で１８０日間保存し、９
０日目および貯蔵期間の最終日に分析した。
（２０．０ｇ）、メチルセルロース（０．３ｇ）および
ニコランジル（５．０ｇ）をポリエチレン袋中で緻密に
混合した。最後にステアリン酸マグネシウム（３．０
ｇ）を添加し、短時間（約３分間）混合した後、混合物
を適切な押抜き機で直接に圧縮し、約１００．０ｍｇの
平均単位重量を有する錠剤を得た。得られた参照用錠剤
（９５３個／収率９５．３％）をねじフタ付きの琥珀色
ガラス瓶に別個に詰め、４０℃で１８０日間保存し、９
０日目および貯蔵期間の最終日に分析した。
【００３０】本発明の軟ゼラチンカプセルのサンプル中
および参照用錠剤中のニコランジルの量を適切な高圧液
体クロマトグラフィー法により測定し、貯蔵期間の期間
内および最終日に活性成分の内容量を測定して、この２
つの製剤の安定性を比較した。 活性成分の量を、製造
後、貯蔵期間以前に測定した初期の量（これを１００％
として）に対する％で表す。得られた結果は下記の表１
に示され、本発明の軟ゼラチンカプセルが検討された貯
蔵期間中には認識し得る安定性を示し、該安定性は、同
じ条件下で保存された標準的な参照用錠剤よりはるかに
高いものであることが実証された。
および参照用錠剤中のニコランジルの量を適切な高圧液
体クロマトグラフィー法により測定し、貯蔵期間の期間
内および最終日に活性成分の内容量を測定して、この２
つの製剤の安定性を比較した。 活性成分の量を、製造
後、貯蔵期間以前に測定した初期の量（これを１００％
として）に対する％で表す。得られた結果は下記の表１
に示され、本発明の軟ゼラチンカプセルが検討された貯
蔵期間中には認識し得る安定性を示し、該安定性は、同
じ条件下で保存された標準的な参照用錠剤よりはるかに
高いものであることが実証された。
【００３１】
【表１】
【００３２】実施例２−サイズ２、楕円形、１０ｍｇの
ニコランジルを含有する軟ゼラチンカプセル２，５００
個の調製 ニコランジル１０ｍｇを用量とする軟ゼラチンカプセル
の個々の内容物に対応する充填用懸濁液の組成： - ニコランジル １０．０００ｍｇ - ジメチコン（粘度５０ｃＳｔ±５％）８７．８３３ｍ
ｇ - シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ） ２．１６７ｍｇ 内容物の総重量 １００．０００ｍｇ および外側殻について： - ゼラチン ５０．４００ｍｇ - グリセロール ２４．３０４ｍｇ - 二酸化チタン Ｅ１７１ ０．７９９ｍｇ - ベンガラ Ｅ１７２ ０．２００ｍｇ 殻の総重量 ７５．７０３ｍｇ。
ニコランジルを含有する軟ゼラチンカプセル２，５００
個の調製 ニコランジル１０ｍｇを用量とする軟ゼラチンカプセル
の個々の内容物に対応する充填用懸濁液の組成： - ニコランジル １０．０００ｍｇ - ジメチコン（粘度５０ｃＳｔ±５％）８７．８３３ｍ
ｇ - シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ） ２．１６７ｍｇ 内容物の総重量 １００．０００ｍｇ および外側殻について： - ゼラチン ５０．４００ｍｇ - グリセロール ２４．３０４ｍｇ - 二酸化チタン Ｅ１７１ ０．７９９ｍｇ - ベンガラ Ｅ１７２ ０．２００ｍｇ 殻の総重量 ７５．７０３ｍｇ。
【００３３】ニコランジル（２５．０ｇ）を３０メッシ
ュの篩にかけた後、シリカ（５．４ｇ）とともにジメチ
コン粘度５０ｃＳｔ±５％（２１９．６ｇ）中に緻密に
懸濁し、混合物を完全に均質になるまで混合した。得ら
れた混合物の重量は約２５０．０ｇであった。次に得ら
れた懸濁液を一定速度で攪拌しながら、軟ゼラチンカプ
セル製造機械の懸濁液分配ループの供給タンクに注入し
た。この軟ゼラチンカプセルは当業者に周知の手順に従
って、カプセル番号２、楕円形のカプセル中に懸濁液が
充填された。こうして得られた軟ゼラチンカプセル
（２，３８４個／収率９５．３６％）は、ステンレスス
チール製トレイに集められ、慣用されている方法により
安定化（脱水）された。この軟ゼラチンカプセルを、ね
じフタ付きの琥珀色ガラス瓶中に４０℃の温度で１８０
日間保存し、９０日目および貯蔵期間の最終日に分析し
た。従来の方法により調製される錠剤（約１，０００
錠）を参照用とするために下記の従来型の製剤を採用し
た： - ニコランジル １０．０００ｍｇ - マンニトール ６８．０００ｍｇ - デンプン １０．０００ｍｇ - カルボキシメチルセルロースカルシウム６．０００ｍ
ｇ - ヒドロキシプロピルセルロース ３．０００ｍｇ - ステアリン酸カルシウム ３．０００ｍｇ 錠剤の総重量 １００．０００ｍｇ。
ュの篩にかけた後、シリカ（５．４ｇ）とともにジメチ
コン粘度５０ｃＳｔ±５％（２１９．６ｇ）中に緻密に
懸濁し、混合物を完全に均質になるまで混合した。得ら
れた混合物の重量は約２５０．０ｇであった。次に得ら
れた懸濁液を一定速度で攪拌しながら、軟ゼラチンカプ
セル製造機械の懸濁液分配ループの供給タンクに注入し
た。この軟ゼラチンカプセルは当業者に周知の手順に従
って、カプセル番号２、楕円形のカプセル中に懸濁液が
充填された。こうして得られた軟ゼラチンカプセル
（２，３８４個／収率９５．３６％）は、ステンレスス
チール製トレイに集められ、慣用されている方法により
安定化（脱水）された。この軟ゼラチンカプセルを、ね
じフタ付きの琥珀色ガラス瓶中に４０℃の温度で１８０
日間保存し、９０日目および貯蔵期間の最終日に分析し
た。従来の方法により調製される錠剤（約１，０００
錠）を参照用とするために下記の従来型の製剤を採用し
た： - ニコランジル １０．０００ｍｇ - マンニトール ６８．０００ｍｇ - デンプン １０．０００ｍｇ - カルボキシメチルセルロースカルシウム６．０００ｍ
ｇ - ヒドロキシプロピルセルロース ３．０００ｍｇ - ステアリン酸カルシウム ３．０００ｍｇ 錠剤の総重量 １００．０００ｍｇ。
【００３４】マンニトール（６８．０ｇ）、デンプン
（１０．０ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム（６．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３．
０ｇ）およびニコランジル（１０．０ｇ）をポリエチレ
ン袋中で緻密に混合した。最後にステアリン酸カルシウ
ム（３．０ｇ）を添加し、短時間（約３分間）混合した
後、混合物を適切な押抜き機で直接に圧縮し、約１０
０．０ｍｇの平均単位重量を有する錠剤を得た。得られ
た参照用錠剤（９４７個／収率９４．７％）をねじフタ
付きの琥珀色ガラス瓶に別個に詰め、４０℃で１８０日
間保存し、９０日目および貯蔵期間の最終日に分析し
た。本発明の軟ゼラチンカプセルのサンプル中および参
照用錠剤中のニコランジルの量を適切な高圧液体クロマ
トグラフィー法により測定し、貯蔵期間の期間内および
最終日に活性成分の内容量を測定して、この２つの製剤
の安定性を比較した。
（１０．０ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム（６．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３．
０ｇ）およびニコランジル（１０．０ｇ）をポリエチレ
ン袋中で緻密に混合した。最後にステアリン酸カルシウ
ム（３．０ｇ）を添加し、短時間（約３分間）混合した
後、混合物を適切な押抜き機で直接に圧縮し、約１０
０．０ｍｇの平均単位重量を有する錠剤を得た。得られ
た参照用錠剤（９４７個／収率９４．７％）をねじフタ
付きの琥珀色ガラス瓶に別個に詰め、４０℃で１８０日
間保存し、９０日目および貯蔵期間の最終日に分析し
た。本発明の軟ゼラチンカプセルのサンプル中および参
照用錠剤中のニコランジルの量を適切な高圧液体クロマ
トグラフィー法により測定し、貯蔵期間の期間内および
最終日に活性成分の内容量を測定して、この２つの製剤
の安定性を比較した。
【００３５】活性成分の量を、製造後、貯蔵期間以前に
測定した初期の量（これを１００％として）に対する％
で表す。得られた結果は下記の表２に示され、本発明の
軟ゼラチンカプセルが検討された貯蔵期間中には認識し
得る安定性を示し、該安定性は同じ条件下で標準的な参
照用錠剤よりはるかに高いものであることが実証され
た。
測定した初期の量（これを１００％として）に対する％
で表す。得られた結果は下記の表２に示され、本発明の
軟ゼラチンカプセルが検討された貯蔵期間中には認識し
得る安定性を示し、該安定性は同じ条件下で標準的な参
照用錠剤よりはるかに高いものであることが実証され
た。
【００３６】
【表２】
【００３７】実施例３−サイズ２、楕円形、２０ｍｇの
ニコランジルを含有する軟ゼラチンカプセル３，０００
個の調製 ニコランジル２０ｍｇを用量とする軟ゼラチンカプセル
の個々の内容物に対応する充填用懸濁液の組成： - ニコランジル ２０．０００ｍｇ - ジメチコン（粘度１００ｃＳｔ±５％）８０．０００
ｍｇ 内容物の総重量 １００．０００ｍｇ および外側殻について： - ゼラチン ５０．４００ｍｇ - グリセロール ２４．３０４ｍｇ - 二酸化チタン Ｅ１７１ ０．３００ｍｇ - ベンガラ Ｅ１７２ ０．７９９ｍｇ 殻の総重量 ７５．８０３ｍｇ。
ニコランジルを含有する軟ゼラチンカプセル３，０００
個の調製 ニコランジル２０ｍｇを用量とする軟ゼラチンカプセル
の個々の内容物に対応する充填用懸濁液の組成： - ニコランジル ２０．０００ｍｇ - ジメチコン（粘度１００ｃＳｔ±５％）８０．０００
ｍｇ 内容物の総重量 １００．０００ｍｇ および外側殻について： - ゼラチン ５０．４００ｍｇ - グリセロール ２４．３０４ｍｇ - 二酸化チタン Ｅ１７１ ０．３００ｍｇ - ベンガラ Ｅ１７２ ０．７９９ｍｇ 殻の総重量 ７５．８０３ｍｇ。
【００３８】ニコランジル（６０．０ｇ）を３０メッシ
ュの篩にかけた後、ジメチコン粘度１００ｃＳｔ±５％
（２４０．０ｇ）中に緻密に懸濁し、混合物を完全に均
質になるまで混合した。得られた混合物の重量は約３０
０．０ｇであった。次に得られた懸濁液を一定速度で攪
拌しながら、軟ゼラチンカプセル製造機械の懸濁液分配
ループの供給タンクに注入した。この軟ゼラチンカプセ
ルは当業者に周知の手順に従って、カプセル番号２、楕
円形のカプセル中に懸濁液が充填された。こうして得ら
れた軟ゼラチンカプセル（２，７６５個／収率９２．１
６％）は、ステンレススチール製トレイに集められ、慣
用されている方法により安定化（脱水）された。この軟
ゼラチンカプセルは、ねじフタ付きの琥珀色ガラス瓶中
に４０℃の温度で１８０日間保存され、９０日目および
貯蔵期間の最終日に分析された。従来の方法により調製
される錠剤（約１，０００錠）を参照用とするために下
記の従来型の製剤を採用した： - ニコランジル ２０．０００ｍｇ - ラクトース ６５．０００ｍｇ - デンプン ９．０００ｍｇ - クロスカーメロースナトリウム ５．０００ｍｇ (croscarmellose sodium) - ステアリン酸マグネシウム １．０００ｍｇ 錠剤の総重量 １００．０００ｍｇ。
ュの篩にかけた後、ジメチコン粘度１００ｃＳｔ±５％
（２４０．０ｇ）中に緻密に懸濁し、混合物を完全に均
質になるまで混合した。得られた混合物の重量は約３０
０．０ｇであった。次に得られた懸濁液を一定速度で攪
拌しながら、軟ゼラチンカプセル製造機械の懸濁液分配
ループの供給タンクに注入した。この軟ゼラチンカプセ
ルは当業者に周知の手順に従って、カプセル番号２、楕
円形のカプセル中に懸濁液が充填された。こうして得ら
れた軟ゼラチンカプセル（２，７６５個／収率９２．１
６％）は、ステンレススチール製トレイに集められ、慣
用されている方法により安定化（脱水）された。この軟
ゼラチンカプセルは、ねじフタ付きの琥珀色ガラス瓶中
に４０℃の温度で１８０日間保存され、９０日目および
貯蔵期間の最終日に分析された。従来の方法により調製
される錠剤（約１，０００錠）を参照用とするために下
記の従来型の製剤を採用した： - ニコランジル ２０．０００ｍｇ - ラクトース ６５．０００ｍｇ - デンプン ９．０００ｍｇ - クロスカーメロースナトリウム ５．０００ｍｇ (croscarmellose sodium) - ステアリン酸マグネシウム １．０００ｍｇ 錠剤の総重量 １００．０００ｍｇ。
【００３９】ラクトース（６５．０ｇ）、およびクロス
カーメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓ
ｅ ｓｏｄｉｕｍ）（５．０ｇ）を乳鉢中で緻密に混合
し、次にニカワ状デンプン（ｓｔａｒｃｈ ｇｌｕｅ）
（水約１５．０ｍｌ中９．０ｇ）と混練した。湿った混
合物を３０メッシュスクリーンを使って粒状にし、次に
約５０℃で約５時間乾燥した。乾燥された粒子を３０メ
ッシュで篩分けし、均質な粒状度を得た。
カーメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓ
ｅ ｓｏｄｉｕｍ）（５．０ｇ）を乳鉢中で緻密に混合
し、次にニカワ状デンプン（ｓｔａｒｃｈ ｇｌｕｅ）
（水約１５．０ｍｌ中９．０ｇ）と混練した。湿った混
合物を３０メッシュスクリーンを使って粒状にし、次に
約５０℃で約５時間乾燥した。乾燥された粒子を３０メ
ッシュで篩分けし、均質な粒状度を得た。
【００４０】ニコランジル（２０．０ｇ）およびステア
リン酸マグネシウム（１．０ｇ）を添加し、ポリエチレ
ン袋中で混合し、混合物を適切な押抜き機で直接に圧縮
し（約１０００ｋｇの圧力）、約１００．０ｍｇの平均
単位重量を有する錠剤を得た。参照用錠剤（９５２個／
収率９５．２％）をねじフタ付きの琥珀色ガラス瓶に別
個に詰め、４０℃の温度で１８０日間保存し、９０日目
および貯蔵期間の最終日に分析した。本発明の軟ゼラチ
ンカプセルのサンプル中および参照用錠剤中のニコラン
ジルの量を適切な高圧液体クロマトグラフィー法により
測定し、貯蔵期間の期間内および最終日に活性成分の内
容量を測定して、この２つの製剤の安定性を比較した。
リン酸マグネシウム（１．０ｇ）を添加し、ポリエチレ
ン袋中で混合し、混合物を適切な押抜き機で直接に圧縮
し（約１０００ｋｇの圧力）、約１００．０ｍｇの平均
単位重量を有する錠剤を得た。参照用錠剤（９５２個／
収率９５．２％）をねじフタ付きの琥珀色ガラス瓶に別
個に詰め、４０℃の温度で１８０日間保存し、９０日目
および貯蔵期間の最終日に分析した。本発明の軟ゼラチ
ンカプセルのサンプル中および参照用錠剤中のニコラン
ジルの量を適切な高圧液体クロマトグラフィー法により
測定し、貯蔵期間の期間内および最終日に活性成分の内
容量を測定して、この２つの製剤の安定性を比較した。
【００４１】活性成分の量を、製造後、貯蔵期間以前に
測定した初期の量（これを１００％として）に対する％
で表す。得られた結果は下記の表３に示され、本発明の
軟ゼラチンカプセルが検討された貯蔵期間中には認識し
得る安定性を示し、該安定性は同じ条件下で標準的な参
照用錠剤よりはるかに高いものであることが実証され
た。
測定した初期の量（これを１００％として）に対する％
で表す。得られた結果は下記の表３に示され、本発明の
軟ゼラチンカプセルが検討された貯蔵期間中には認識し
得る安定性を示し、該安定性は同じ条件下で標準的な参
照用錠剤よりはるかに高いものであることが実証され
た。
【００４２】
【表３】
【００４３】製薬的に安定なニコランジルの製剤が、製
薬的使用のために、低密度のジメチルポリシロキサン
（ジメチコン）中に活性成分を懸濁することによって得
られ、それを硬または軟ゼラチンカプセルに充填して使
用する。低密度のジメチルポリシロキサンは、ニコラン
ジルと化学的に適合し、得られる製薬調製物を水分から
保護し、標準的な貯蔵期間中にそれらをより安定にする
ことが示された。
薬的使用のために、低密度のジメチルポリシロキサン
（ジメチコン）中に活性成分を懸濁することによって得
られ、それを硬または軟ゼラチンカプセルに充填して使
用する。低密度のジメチルポリシロキサンは、ニコラン
ジルと化学的に適合し、得られる製薬調製物を水分から
保護し、標準的な貯蔵期間中にそれらをより安定にする
ことが示された。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年６月１５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】上述のニコランジル製剤の安定性試験はい
かなる方法によっても、約４０℃の温度で貯蔵された試
料は、数週間の間隔をおくとニコランジルの活性成分の
量を相当減少させることを実証した。この現象は注意深
く研究され、以下のことが見い出された。すなわち、ニ
コランジルは短中鎖（Ｃ−４からＣ−１２）を有し飽和
または不飽和の、直鎖状または分岐状の、モノヒドロキ
シル化された又はされていない脂肪酸のトリグリセリド
と相互作用し、および／または中長鎖（Ｃ−８からＣ−
２２）を有し飽和または不飽和の、直鎖状または分岐状
の、モノヒドロキシル化されたまたはされていない脂肪
族脂肪酸のポリグリコライズドグリセリドと相互作用
し、該相互作用はニコランジルを加水分解してＮ−（２
−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド（第一アミノアル
コール）と１つ以上の脂肪酸との異なるエステル形成に
至るエステル交換反応によって行なわれ、それら１つ以
上の脂肪酸はトリグリセリドおよび／またはポリグリコ
ライズドグリセリドから生じ（明確には、薬理学的に活
性でない物質である）、および他方ではニコランジルか
ら生じる硝酸と脂肪酸との同時置換により生じる。この
現象は高圧液体クロマトグラフィーで認められ、そこで
はニコランジルのエステル交換反応が起きると即座に種
々の生成産物に対応する複数のピークが認められ得、そ
れらは異なる保持時間を有し、ニコランジルそれ自身よ
りもはるかに高い。
かなる方法によっても、約４０℃の温度で貯蔵された試
料は、数週間の間隔をおくとニコランジルの活性成分の
量を相当減少させることを実証した。この現象は注意深
く研究され、以下のことが見い出された。すなわち、ニ
コランジルは短中鎖（Ｃ−４からＣ−１２）を有し飽和
または不飽和の、直鎖状または分岐状の、モノヒドロキ
シル化された又はされていない脂肪酸のトリグリセリド
と相互作用し、および／または中長鎖（Ｃ−８からＣ−
２２）を有し飽和または不飽和の、直鎖状または分岐状
の、モノヒドロキシル化されたまたはされていない脂肪
族脂肪酸のポリグリコライズドグリセリドと相互作用
し、該相互作用はニコランジルを加水分解してＮ−（２
−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド（第一アミノアル
コール）と１つ以上の脂肪酸との異なるエステル形成に
至るエステル交換反応によって行なわれ、それら１つ以
上の脂肪酸はトリグリセリドおよび／またはポリグリコ
ライズドグリセリドから生じ（明確には、薬理学的に活
性でない物質である）、および他方ではニコランジルか
ら生じる硝酸と脂肪酸との同時置換により生じる。この
現象は高圧液体クロマトグラフィーで認められ、そこで
はニコランジルのエステル交換反応が起きると即座に種
々の生成産物に対応する複数のピークが認められ得、そ
れらは異なる保持時間を有し、ニコランジルそれ自身よ
りもはるかに高い。
Claims (12)
- 【請求項１】ニコランジルを含む製薬的に安定な組成物
であって、種々の量のジメチルポリシロキサン（ジメチ
コン（ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）又はシメチコン（ｓｉ
ｍｅｔｈｉｃｏｎｅ））中に該活性成分を懸濁又は分散
させた懸濁液又は分散液であることを特徴とし、これら
物質を適切に混合し、得られる懸濁液を適切な製薬形態
に製剤することによって得られる、組成物。 - 【請求項２】短および中鎖のジメチルポリシロキサン
（ジメチコン）が、重合度ｎ＝２０から４００までの、
室温で液体であり、２５℃で２０〜１０００ｍｍ2×Ｓ
-1（±５％）の粘度を有する直鎖状ポリマー、あるいは
それらの各種割合での混合物から構成されている、請求
項１に記載の製薬組成物。 - 【請求項３】請求項１および２のいずれかに記載の製薬
組成物であって、ジメチルポリシロキサン中のニコラン
ジルの懸濁が、種々の量のシリカを懸濁液に添加するこ
とによって改善される、組成物。 - 【請求項４】ニコランジルが、０．５重量％から５０重
量％の間のパーセンテージで含まれる、請求項１から３
のいずれかに記載の製薬組成物。 - 【請求項５】シリカが、懸濁液中に０．５重量％から２
０重量％の間のパーセンテージで含まれる、請求項３に
記載の製薬組成物。 - 【請求項６】前記ジメチルポリシロキサン中のニコラン
ジル懸濁液に、必要に応じて、甘味料、香味料および／
またはエッセンスが、該懸濁液をより感覚刺激的に受け
入れられ易くすることを目的として添加される、請求項
１から５のいずれかに記載の製薬組成物。 - 【請求項７】前記甘味料が、サッカロース、シクラメイ
トおよびその塩、サッカリンおよびその塩、ならびにア
スパルテームである、請求項６に記載の製薬組成物。 - 【請求項８】前記香味料および／またはエッセンスが、
他の成分と化学的に適合する天然産又は合成物由来のも
のである、請求項６に記載の製薬組成物。 - 【請求項９】前記ニコランジルを含む懸濁液が、硬ゼラ
チンカプセル（密封帯（ｓｅａｌｉｎｇ ｂａｎｄ）を
有し、又は有しない）あるいは軟ゼラチンカプセルの製
薬形態に好都合に分配される、請求項１から８のいずれ
かに記載の製薬組成物。 - 【請求項１０】ニコランジルが、好ましくは各カプセル
中に５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ（±１０％）を用
量として個々に使用される、請求項９に記載のゼラチン
カプセル。 - 【請求項１１】舌下経路で投与されるのに適した、請求
項１から８のいずれかに記載の製薬組成物。 - 【請求項１２】カプセルが歯で噛まれ、内容物が口腔中
に必要な時間維持されることにより舌下経路で使用され
るのに適した、請求項９および１０のいずれかに記載の
ゼラチンカプセル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT92A001413 | 1992-06-08 | ||
| ITMI921413A IT1256022B (it) | 1992-06-08 | 1992-06-08 | Preparazioni farmaceutiche stabili di nicorandil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0640916A true JPH0640916A (ja) | 1994-02-15 |
| JP2893307B2 JP2893307B2 (ja) | 1999-05-17 |
Family
ID=11363474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5133290A Expired - Fee Related JP2893307B2 (ja) | 1992-06-08 | 1993-06-03 | ニコランジルの製薬的に安定な製剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5580576A (ja) |
| EP (1) | EP0574221B1 (ja) |
| JP (1) | JP2893307B2 (ja) |
| KR (1) | KR100196212B1 (ja) |
| AT (1) | ATE197671T1 (ja) |
| DE (1) | DE69329691T2 (ja) |
| ES (1) | ES2153835T3 (ja) |
| IT (1) | IT1256022B (ja) |
| MX (1) | MX9303165A (ja) |
| PT (1) | PT574221E (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000007558A (ja) * | 1998-06-17 | 2000-01-11 | Morishita Jintan Kk | 長期保存安定性に優れたカプセル製剤 |
| WO2005055989A1 (ja) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 |
| JP2007525413A (ja) * | 2003-01-24 | 2007-09-06 | アール．ピー． シェーラー テクノロジーズ インコーポレイテッド | 味をマスクした有効物質の結晶または顆粒の分散体、分散体を詰めた咀嚼ソフトカプセル、およびその調製方法 |
| JP4854115B2 (ja) * | 1999-03-12 | 2012-01-18 | エイシカ ファーマシューティカルス リミテッド | 無水パロキセチン用安定製剤形 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6129673A (en) * | 1998-06-08 | 2000-10-10 | Advanced Monitors, Corp. | Infrared thermometer |
| US20040151785A1 (en) * | 1998-10-06 | 2004-08-05 | Diamedica Inc. | Method for treating insulin resistance through hepatic nitric oxide |
| US6417207B1 (en) * | 1999-05-12 | 2002-07-09 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| US20090035260A1 (en) * | 2002-07-29 | 2009-02-05 | Therapicon Srl | Enhanced nasal composition of active peptide |
| DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
| ITMI20040235A1 (it) * | 2004-02-13 | 2004-05-13 | Therapicon Srl | Preparazione farmaceutica per il cavo orale |
| US20070281008A1 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-06 | Lin Shun Y | Personal lubricant compositions and kits for providing personal lubrication |
| EP2699267A4 (en) * | 2011-04-18 | 2014-11-12 | Lipidor Ab | LIQUID CARRIER FOR THE ORAL DELIVERY OF A PHARMACOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE |
| US20130315891A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Matthew Charles | Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods |
| US20130323222A1 (en) | 2012-06-04 | 2013-12-05 | Matthew Charles | Human tissue kallikrein 1 glycosylation isoforms |
| AU2018230478B2 (en) | 2017-03-09 | 2025-01-23 | Diamedica Inc. | Dosage forms of tissue kallikrein 1 |
| CN110123749B (zh) * | 2019-06-03 | 2022-01-25 | 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 | 尼可地尔脂微球制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0223811A1 (en) * | 1985-05-22 | 1987-06-03 | Beecham Group Plc | Use of nicorandil or pinacidil for the treatment of peripheral vascular disease |
| US5188840A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
| JPS6351326A (ja) * | 1986-08-22 | 1988-03-04 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ニコランジル外用剤 |
| US5057317A (en) * | 1987-03-24 | 1991-10-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
| US4837029A (en) * | 1987-04-06 | 1989-06-06 | Carolina Medical Products, Inc. | Low foaming, aqueously homogenizable rifampin composition |
| FR2624012B1 (fr) * | 1987-12-07 | 1991-05-31 | Fdb Ste Civile Rech | Nouvelles compositions pharmaceutiques a action hypnotique a base d'hydrate de chloral |
| US5112604A (en) * | 1989-09-01 | 1992-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Oral suspension formulation |
-
1992
- 1992-06-08 IT ITMI921413A patent/IT1256022B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-05-28 MX MX9303165A patent/MX9303165A/es not_active IP Right Cessation
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- 1993-06-08 AT AT93304427T patent/ATE197671T1/de not_active IP Right Cessation
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| WO2005055989A1 (ja) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 |
| US8153161B2 (en) | 2003-12-09 | 2012-04-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Medicament-containing particle and a solid preparation containing the particle |
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Legal Events
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