JPH0641450B2 - ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸アミド - Google Patents

ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸アミド

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JPH0641450B2
JPH0641450B2 JP63026723A JP2672388A JPH0641450B2 JP H0641450 B2 JPH0641450 B2 JP H0641450B2 JP 63026723 A JP63026723 A JP 63026723A JP 2672388 A JP2672388 A JP 2672388A JP H0641450 B2 JPH0641450 B2 JP H0641450B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピリジン−2,4−および−2,5−ジカルボン酸
アミド、該化合物の製法、該化合物の使用およびこれら
の化合物に基づく医薬に関するものである。
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼを阻止する化合物は、コラーゲン−特異的ヒドロキシ
ル化反応に影響を及ぼすことによつて、コラーゲン生合
成の非常に選択的な阻止をもたらす。これらの過程にお
いて、蛋白質−結合したプロリンまたはリジンは、酵素
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼによつて加水分解される。この反応が阻止剤によつて
抑制される場合は、機能することができずそして細胞に
よつて単に少量細胞外空間に放出される低−ヒドロキシ
ル化(hypo-hydroxylated)コラーゲン分子が形成され
る。低−ヒドロキシル化コラーゲンは、また、コラーゲ
ンマトリツクスに組み込まれることができずそして非常
に容易に蛋白分解的に分解される。これらの作用の結果
として、細胞外に沈着するコラーゲンの全量は減少され
る。
α，α′−ジピリジルのような既知の阻止剤によるプロ
リンヒドロキシラーゼの阻止が大食細胞のC1q−生合成
の阻止をもたらすということは知られている〔Ｗ．ミュ
ーラー等：FEBS Lett.90巻（1978年）218頁、Immun-bio
logy155巻（1978年）47頁〕。これは、補体活性化の古
典的な経路のそう失を生ずる。それ故に、プロリンヒド
ロキシラーゼの阻止剤は、また、例えば免疫複合体疾患
における免疫抑制剤として作用する。
プロリンヒドロキシラーゼが、ピリジン−2,4−および
−2,5−ジカルボン酸によつて有効に阻止されることは
知られている〔Ｋ．マヤマ等：Eur.J.Biochem.138巻（1
984年）239〜245頁〕。しかしながら、これらの化合物
は、非常に高度な濃度においてのみ細胞培養における阻
止剤として有効である〔Ｖ．グンスラー等：Collagen a
nd Rel.Research３巻71頁（1983年）〕。DE-A 3,432,09
4には、プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロ
キシラーゼを阻止する医薬としてエステルアルキル部分
に１〜６個の炭素原子を有するピリジン2,4−および−
2,5−ジカルボン酸ジエステルが記載されている。
しかしながら、これらの低級アルキルジエステルは、生
物体中で非常に急速に分裂して酸を生成するので十分な
高濃度で細胞の作用部位に到達せずそしてその結果特に
医薬としての可能な投与に適していないという不利点を
有している。
驚くべきことには、ピリジン−2,4−および−2,5−ジカ
ルボン酸のジアミドは、動物モデルにおいて、コラーゲ
ン生合成のすぐれた阻止剤であるということが判つた。
実際の活性化合物ピリジン−2,4−または−2,5−ジカル
ボン酸は、ジアミドの加水分解によつて細胞内ではじめ
に形成される。これらの化合物の高度な脂肪親和性なら
びに驚くべきことにはこれらの化合物は移動中非常に徐
々に加水分解されるにすぎないという事実のために、ジ
アミドは細胞に移動することができる。こゝにおいての
み、活性化合物ピリジン−2,4−または−2,5−ジカルボ
ン酸が遊離される。
このように、本発明は、医薬として使用するための式
(I) のピリジン−2,4−および−2,5−ジカルボン酸アミドお
よびその生理学的に許容し得る塩に関するものである。
式中、R1は、場合によつては、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはア
ルキル−またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜４
個の炭素を含有しそしてC3−およびC4−アルキル基の場
合はまた有枝鎖状であることができる〕またはインドリ
ルまたはフエニル〔これらは場合によつてはハロゲン、
ニトロ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシに
よつてモノ−、ジ−またはトリ置換されていてもよく、
ポリ置換の場合においては置換分は互に無関係に異なつ
ていることができそしてC3−およびC4−アルキル基の場
合においてはこれらは有枝鎖状であることができる〕に
よつてモノ置換またはC2〜C12−アルキル基の場合はま
たポリ置換されていてもよい有枝鎖状または非有枝鎖状
のC1〜C12−アルキルを示すか、または R1は、場合によつてはベンゾ−融合されていてもよい飽
和C5〜C7−シクロアルキルを示すか、または、 R1は、アリールまたはヘテロアリール〔これらは場合に
よつては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキ
ルまたはC1〜C4アルコキシによつてモノ−、ジ−または
トリ置換されていてもよく、ポリ置換の場合はこれらの
置換分は互に無関係に異なることができそしてC3−およ
びC4−アルキル基の場合はこれらは有枝鎖状であること
ができる〕を示し、そして R2は、R1とは無関係に水素であるかまたはR1に対して記
載した意義の一つを有しそしてR2はR1と同一であること
ができ、 R3は、R1およびR2とは無関係に水素であるかまたはR1に
対して記載した意義の一つを有しそしてR3はR1および
（または）R2と同一であることができ、そして R4は、R1、R2およびR3とは無関係に水素であるかまたは
R1に対して記載した意義の一つを有しそしてR4はR1およ
び（または）R2および（または）R3と同一であることが
できそしてまた 基R1およびR2および（または）R3およびR4は、窒素原子
と一緒になつて５−、６−または７−員飽和複素環式環
（この複素環式環は第二の窒素原子を含有することがで
きそしてフエニルまたはフエニル−C1〜C3−アルキルに
よつて置換されることができる〕を形成することができ
る。
但し、R1＝R3でありそしてこれらがメチルおよび臭素に
よりジ置換されているフエニルを示しおよびR2＝R4であ
りそしてこれらが水素を示す化合物を除く。
本発明は、特に R1が場合によつては、アミノまたはC1〜C3−アルコキシ
〔C3−アルキル基は有枝鎖状であることができる〕およ
び（または）インドリルおよび（または）フエニル〔こ
れらはC1〜C4−アルコキシまたはニトロによつて置換さ
れていてもよい〕によつてモノ置換またはC3〜C12−ア
ルキル基の場合はまたポリ置換されていてもよい有枝鎖
状または非有枝鎖状のC1〜C12−アルキルを示すか、ま
たは R1がベンゾ−融合されたシクロヘキシルを示すか、また
は R1がフエニル〔これは場合によつてはニトロ、シアノ、
ハロゲンまたはC1〜C4−アルキルによつてモノ−、ジ−
またはトリ置換されていてもよく、ポリ置換の場合にお
いては置換分は互に無関係に異なることができる〕を示
すか、または R1が異種原子がC1〜C4−アルキルによつてモノ置換され
ていてもよい２−、３−または４−ピリジル、２−また
は３−チエニルまたはチアゾリルを示し、そして R2がR1とは無関係に水素であるかまたはR1に対して記載
した意義の一つを有しそしてR2がR1と同一であることが
でき、 R3がR1およびR2とは無関係に水素であるかまたはR1に対
して記載した意義の一つを有しそしてR3がR1および（ま
たは）R2と同一であることができ、そして R4がR1、R2およびR3とは無関係に水素であるかまたはR1
に対して記載した意義の一つを有しそしてR4がR1および
（または）R2および（または）R3と同一であることがで
きる医薬として使用するための式(I)のピリジン−2,4−
および−2,5−ジカルボン酸アミドまたはその生理学的
に許容し得る塩〔但し、R1＝R3でありそしてこれらがメ
チルおよび臭素によつてジ置換されているフエニルを示
しおよびR2＝R4でありそしてこれらが水素を示す化合物
を除く〕に関するものである。
本発明は、また、式(I′） のピリジン−2,4−および−2,5−ジカルボン酸アミドお
よびその生理学的に許容し得る塩に関するものである。
式中、R1′は、場合によつては、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキ
ル−またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜４個の
炭素原子を含有しそしてC3−およびC4−アルキル基の場
合においてはこれらは有枝鎖状であることができる〕ま
たはインドリルまたはフエニル〔これらは場合によつて
はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4
−アルキルによつてモノ−、ジ−またはトリ置換されて
いてもよく、C3−およびC4−アルキル基は有枝鎖状であ
ることができそしてポリ置換の場合は置換分は互に無関
係に異なることができる〕によつてモノ置換またはC2〜
C12−アルキルの場合においてはまたポリ置換されてい
てもよい有枝鎖状または非有枝鎖状のC1〜C12−アルキ
ルを示すか、または R1′は、場合によつてはベンゾ−融合されていてもよい
飽和C5〜C7−シクロアルキルを示すか、または R1′は、アリールまたはヘテロアリール〔これらは場合
によつては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アル
キルまたはC1〜C4−アルコキシによつてモノ−、ジ−ま
たはトリ置換されていてもよく、ポリ置換の場合におい
ては置換分は互に無関係に異なることができそしてC3−
およびC4−アルキル基の場合においてはこれらは有枝鎖
状であることができる〕を示しそして R2′は、R1′とは無関係に水素であるかまたはR1′に対
して記載した意義の一つを有しそしてR2′はR1′と同一
であることができ、 R3′は、R1′とは無関係に水素であるかまたはR1′に対
して記載した意義の一つを有しそしてR3′はR1′および
（または）R2′と同一であることができ R4′は、R1′、R2′およびR3′とは無関係に水素である
かまたはR1′に対して記載した意義の一つを有しそして
R4′はR1′および（または）R2′および（または）R3′
と同一であることができ、そしてまた R1′およびR2′および（または）R3′およびR4′は、窒
素原子と一緒になつて、５−、６−または７−員飽和複
素環式環〔複素環式環は第二の窒素原子を含有すること
ができそして複素環式環はフエニルまたはフエニル−C1
〜C3−アルキルによつて置換されることができる〕を形
成することができる。
但し、R1′＝R3′でありそしてこれらが２−ヒドロキシ
エチルまたは２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル
またはメチルおよび臭素によつてジ置換されているフエ
ニルを示しおよびR2′＝R4′でありそしてこれらが水素
を示す化合物を除く。
式(I′）の好適なピリジン−2,4−および−2,5−ジカル
ボン酸アミドは、 R1′が場合によつてはアミノまたはC1〜C3−アルコキシ
〔C3−アルキル化合物の場合においてはアルキル基は有
枝鎖状であることができる〕またはインドリルまたはフ
エニル〔これらはC1〜C4−アルコキシまたはニトロによ
つて置換されていてもよい〕によつてモノ置換またはC2
−C12−アルキル基の場合においてはまたポリ置換され
ていてもよい有枝鎖状または非有枝鎖状のC1〜C12−ア
ルキルを示すか、または R1′がベンゾ−融合したシクロヘキシルを示すか、また
は R1′がフエニル〔これは場合によつては１、２または３
個のシアノ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、またはニト
ロ基によつて置換されていてもよくそしてポリ置換の場
合においては置換分は互に無関係に異なつていてもよ
い〕を示すか、または R1′が２−、３−または４−ピリジル、３−チエニルま
たはチアゾリルを示し、そして R2′がR1′とは無関係に水素であるかまたはR1′に対し
て記載した意義の一つを有しそしてR2′はR1′と同一で
あることができ、 R3′がR1′およびR2′とは無関係に水素であるかまたは
R1′に対して記載した意義の一つを有しそしてR3′は
R1′および（または）R2′と同一であることができ、 R4′がR1′、R2′およびR3′とは無関係に水素であるか
またはR1′に対して記載した意義の一つを有しそして
R4′はR1′および（または）R2′および（または）R3′
と同一であることができる化合物およびその生理学に許
容し得る塩〔但し、R1′＝R3′でありそしてこれらが２
−ヒドロキシエチルまたは２−（3,4−ジメトキシフエ
ニル）エチルまたはメチルおよび臭素によつてジ置換さ
れているフエニルを示しそしてR2′＝R4′でありそして
これらが水素を示す化合物を除く〕である。
式(I′）の特に好適なピリジン−2,4−および−2,5−ジ
カルボン酸アミドは、 R1′がC1〜C3−アルコキシ〔アルキル基は１〜３個の炭
素原子を含有することができそしてC3−アルキル化合物
の場合はまた有枝鎖状であることができる〕によつて置
換された有枝鎖状または非有枝鎖状のC1〜C4−アルキル
を示し、 R2′がR1′とは無関係に水素であるかまたはR1′に対し
て記載した意義の一つを有しそしてR2′はR1′と同一で
あることができ、 R3′がR1′とは無関係に水素であるかまたはR1′に対し
て記載した意義の一つを有しそしてまたR3′はR1′およ
び（または）R2′と同一であることができそして R4′がR1′、R2′およびR3′とは無関係に水素であるか
またはR1′に対して記載した意義の一つを有しそしてま
たR4′はR1′および（または）R2′および（または）
R3′と同一であることができる化合物およびその生理学
的に許容し得る塩である。
前述した最後の群の化合物は、就中、特にR1′および
R3′がイソプロポキシプロピル基でありそしてR2′およ
びR4′が水素である式(I′）のピリジン−2,4−および
−2,5−ジカルボン酸アミド例えばピリジン−2,5−ジカ
ルボン酸N,N′−ジ（３−イソプロポキシ−プロピル）
アミド（例３）、ピリジン−2,4−ジカルボン酸ビス−
３−イソプロポキシプロピルアミド（例２０）および
R1′およびR3′が２−メトキシエチル基でありそして
R2′およびR4′が水素である式(I′）のピリジン−2,4
−および−2,5−ジカルボン酸アミド例えばN,N′−ビス
（２−メトキシ−エチル）ピリジン−2,4−ジカルボン
酸アミド（例１９）およびその生理学的に許容し得る塩
にみられるように経口的使用によつて特別な活性度を示
す。
ハロゲンは例えば弗素、塩素、臭素および沃素であり、
アリールは例えばフエニルおよびナフチルであり、ヘテ
ロアリールは例えば１、２または３個の窒素および（ま
たは）酸素および（または）硫黄原子を有し、場合によ
つてはベンゾ−融合されていてもよい５−および６−員
芳香族環である。ヘテロアリール基は、特に、ピリジ
ル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、1,3,5−トリ
アジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリア
ゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびチアゾリル基で
ありそして適当である場合はそのベンゾ−融合化合物で
ある。
前述したおよび以下にのべる“ポリ置換”なる語は、ア
ルキル基中に存在する少なくとも２個そしてせいぜいす
べての水素原子が前述した置換分によつて置換されてい
ることを意味する。好適には１個のメチルまたはメチレ
ン基当り１個の置換分の場合である。また、ポリ置換の
場合は、置換分は互に無関係に異なるものであることが
できる。
更に、本発明は、式(II) 〔式中Ｙはハロゲンまたはヒドロキシであるかまたはカ
ルボニル基とともに活性エステルまたは混合無水物を形
成する〕の化合物を式(III) 〔式中R1′＝R3′であり、R2′＝R4′でありそしてこれ
らは式(I′）の場合に与えた意義を有す〕の化合物と反
応させそしてもし適当である場合は反応生成物をその生
理学的に許容し得る塩に変換することからなる式(I′）
の化合物の製法に関するものである。
更に、本発明は、式(II′） 〔式中、R3′およびR4′は式(I′）の場合に与えた意義
を有しそしてＹはハロゲンまたはヒドロキシルであるか
またはカルボニル基とともに活性エステルまたは混合無
水物を形成する〕の化合物を式(III) 〔式中R1′およびR2′は式(I′）の場合に与えた意義を
有す〕の化合物と反応させそしてもし適当である場合は
反応生成物をその生理学的に許容し得る塩に変換するこ
とからなる式(I′）の化合物の製法に関するものであ
る。
式(I)の化合物の製造および商業的に入手できない場合
のそれに対して必要な出発物質の製造は、以下に詳細に
記載する通りである。
本発明の化合物は、２種の成分即ち式(II)または式(I
I′）のピリジン誘導体および式(III)のアミンを等モル
量でまたは(III)の約５−倍過剰までで混合しそしてこ
れらを−30℃と150℃との間の温度好適には20〜100℃で
反応が終るまで反応させることによつてもつとも容易に
製造される。反応の終りは、薄膜クロマトグラフイー
（TLCコントロール）によつて測定できる。この方法の
一つの方法は、反応を適当な溶剤例えばジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン、塩素
化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはト
リ−またはテトラクロロエチレン、ベンゼン、トルエン
または極性溶剤例えばジメチルホルムアミド、アセト
ン、またはジメチルスルホキシド中で実施することから
なる。約５倍量まで式(III)のアミンを過剰に使用する
ことができる。反応温度は室温と溶剤の沸点との間と
し、室温〜130℃の範囲の温度が特に好適である。反応
は同様に、混合無水物例えばエチルクロロホルメートに
よつてまたは活性エステル例えばパラニトロフエニルエ
ステルによつて〔Ｙ＝ClCH2-COOまたはNO2-C6H4-O〕で
行うことができる。相当する方法は、1974年のスタツト
ガルト、ゲオルグ、チエメ・ヘルラグのホウベン−ワイ
ルの有機化学の方法（Methoden der Organischen Chemi
e）第４版XV／２巻169〜183頁（混合無水物方法）また
は１３頁以下（活性エステル法）に記載されている。
もし適当である場合は、反応は、また、塩基の存在下で
実施することができる。使用可能な塩基は、無機酸−捕
獲剤例えば炭酸塩または重炭酸塩例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリ
ウムまたは有機酸−捕獲剤例えば第３級アミン例えばト
リエチルアミン、トリブチルアミン、またはエチルジイ
ソプロピルアミンまたは複素環式アミン例えばＮ−アル
キル−モルホリン、ピリジン、キノリンまたはジアルキ
ルアニリンである。
式(II)または式(II′）の化合物と式(III)のアミンとの
反応は、好適には脱水剤例えばジアルキルカルボジイミ
ド〔アルキル基は１〜８個の炭素原子を含有しそしてま
たC3〜C8−化合物の場合はアルキル基は有枝鎖状または
環状であることができる〕を添加して実施される。ジシ
クロヘキシルカルボジイミドが好適に使用される。相当
する方法は、1974年のスタットガルト、ゲオルグチエメ
ヘルラグのホウベン−ワイルの有機化学の方法第４版XV
／２巻103〜111頁に記載されている。
もし適当である場合は、生成物は例えば抽出によつてま
たは例えばシリカゲル上のクロマトグラフイー処理によ
つて処理することができる。単離された生成物は、再結
晶することができるそしてもし適当である場合は適当な
酸と反応させて生理学的に許容し得る塩を得ることがで
きる。使用可能な適当な酸の例は、鉱酸例えば塩酸およ
び臭化水素酸、ならびに硫酸、燐酸、硝酸または過塩素
酸または有機酸例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマール酸、フエニル酢酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酸、４
−アミノ安息香酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸ま
たはアスコルビン酸である。
商業的に入手できない場合、式(III)の出発化合物は、
簡単な方法〔例えば1976年のワイゼンスシヤフテンのVE
Bドイツシエルヘルラグの基本的な実際の有機化学(Orga
nikum,Organisch Chemisches Grundpraktikum)第１５
版。種々な可能性の検討は方法レジスター822頁に見出
される〕で合成することができる。
式(1I)の出発化合物は、例えばピリジン−2,4−または
−2,5−ジカルボン酸を相当するピリジン−2,4−または
−2,5−ジカルボン酸ハライド好適にはクロライドに変
換し〔文献例えば1976年のワイゼンスシヤフテンのVEB
ドイツシエルヘルラグの基本的な実際の有機化学第１５
版595頁以下から知られている方法によつて〕、次にこ
れを適当なアルコール例えばパラニトロベンジルアルコ
ールと反応せしめて相当する活性エステルを得る。ピリ
ジン−2,4−または−2,5−ジカルボン酸は、同様にま
た、はじめに適当なカルボン酸またはカルボン酸エステ
ル例えばエチルクロロホルメートの添加によつて混合無
水物に変換しそして次に生成物をアミン(III)と反応さ
せて本発明の生成物を得ることができる。相当する方法
は、例えば1974年のスタツトガルト、ゲオルグチエメヘ
ルラグのホウベン−ワイルの有機化学の方法(Methoden
der Organischen Chemie)第４版XV／２巻169〜183頁に
記載されている。
式(II′）の出発化合物は、例えば以下のようにして合
成することができる。
ピリジン−2,4−または−2,5−ジカルボン酸ハライド好
適にはクロライドをベンジルアルコールと反応させてベ
ンジルピリジン−2,4−または−２５−ジカルボキシレ
ートを得、次に２−位のエステルを選択的に加水分解し
〔例えば銅触媒の存在下において。Acta Helv.44巻(196
3年）637頁〕、２−位の遊離酸を酸ハライドに変換し、
式(III)の化合物と反応させてピリジン−４−または−
５−カルボン酸ベンジルエステル−２−カルボン酸アミ
ドを得、残留するベンジル保護基を水素添加分解的に分
裂し〔例えばH2／Ptを使用して。ホウベン−ワイルIV／
1c巻(1980年）381〜382頁〕、次にピリジン環の４−ま
たは５−位の遊離酸を酸ハライド(II′）に変換する。
ピリジン−2,4−または−2,5−ジカルボン酸ハライドは
既知の方法によつて例えばピリジン−2,4−または−2,5
−ジカルボン酸を三ハロゲン化燐と反応させることによ
つて〔例えば1976年のワイゼンスシヤフテンのVEBドイ
ツシエルヘルラグの基本的な実際の有機化学第１５版52
7頁および595頁以下を参照されたい〕得ることができ
る。
本発明の式(I)および(I′）の化合物は、価値ある薬理
学的性質を有しそして特にプロリンヒドロキシラーゼお
よびリジンヒドロキシラーゼの阻止剤としてのおよび線
維抑制剤(fibrosupp-ressant)および免疫抑制剤として
の活性を示す。
フイブロゲナーゼの活性は、血清中のコラーゲンタイプ
IIIのＮ−末端プロペプチドまたはコラーゲンタイプIV
（7s−コラーゲンまたはタイプIVコラーゲン−NC1）の
Ｎ−またはＣ−末端架橋領域の放射線免疫学的試験によ
つて測定することができる。
この目的のために、 (a)未処理ラツト（比較対照） (b)四塩化炭素が投与されたラツト（CCl4比較対照） (c)はじめにCCl4そして次に本発明の化合物が投与され
たラツト の肝臓中のヒドロキシプロリン、プロコラーゲン−III
−ペプチド、７ｓ−コラーゲンおよびタイプIVコラーゲ
ン-NC1濃度を、測定する〔この試験方法は、ロイラー
（ニユーヨーク、アカデミツクプレスのThe liver２巻3
35〜476頁（1964年）の肝臓の実験的毒性損傷）によつ
て記載されている〕。
本発明の物質の薬理学的活性度を二系列の実験により調
査した〔第１表および第２表を参照されたい〕。プロリ
ンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼのき
れいな阻止が見出された。
式(I)および(I′）の化合物は、もし適当である場合は
許容し得る薬学的賦形剤と一緒にこれらの化合物を含有
する薬学的製剤の形態で医薬として使用することができ
る。化合物は、例えば水、アラビヤゴム、ゼラチン、ラ
クトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、ポリアルキレングリコール、白色ワセリンなど
のような経腸、経皮または非経口投与に適した薬学的有
機または無機賦形剤との混合物としてこれらの化合物を
含有する薬学的製剤の形態で医薬として使用することが
できる。
薬学的製剤は、例えば錠剤、被覆錠剤、坐剤またはカプ
セルのような固体形態、例えば軟膏のような半−固体形
態または例えば溶液、懸濁液または乳濁液のような液状
形態にすることができる。もし適当である場合は、これ
らの製剤は、滅菌されているかおよび（または）補助剤
例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を
変性する塩または緩衝剤を含有することができる。裂剤
は、また、他の治療的に活性な物質を含有することがで
きる。
本発明を更に以下の実施例によつて詳細に説明する。
実施例 １．ピリジン−2,5−ジカルボン酸N,N′−ジエチルアミ
ド ピリジン−2,5−ジカルボン酸100ｇを乾燥塩化メチレン
600mlにとりそして新らしく蒸留した塩化チオニル800ml
および乾燥ジメチルホルムアミド４mlを加える。混合物
を３時間還流下で沸騰し、過剰の塩化チオニルおよび塩
化メチレンを溜去しそして残留物を一度乾燥トルエンを
使用して蒸発するようにして濃縮する。塩化メチレン1,
000mlに溶解したエチルアミン108ｇの溶液を−30℃〜−
20℃で反応混合物に滴加する。混合物を徐々に室温まで
加温しそして室温で一夜攪拌し次に沈澱した生成物を
取する。母液を重炭酸ナトリウム溶液で洗滌しそして乾
燥後有機相から溶剤を除去する。合した生成物を酢酸エ
チルから再結晶する。
融点182℃。収量114ｇ。
２．ピリジン−2,4−ジカルボン酸N,N′−ジエチルアミ
ド ピリジン−2,4−ジカルボン酸100ｇを例１と同様にして
反応させそして生成物を処理する。
融点 117℃ 収量 135ｇ ３．ピリジン−2,5−ジカルボン酸N,N′−ジ（３−イソ
プロポキシプロピル）アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸１０ｇを乾燥塩化メチレ
ン６０mlにとりそして新らしく蒸留した塩化チオニル８
０mlおよび乾燥ジメチルホルムアミド２mlを加える。混
合物を３時間還流下で沸騰し、次に過剰の塩化チオニル
および塩化メチレンを溜去しそして残留物を一度乾燥ト
ルエンを使用して蒸発するようにして濃縮する。塩化メ
チレン200mlに溶解した３−イソプロポキシプロピルア
ミン17.5ｇの溶液を−30℃〜−20℃で反応混合物に滴加
する。混合物を徐々に室温に加温しそして室温で一夜攪
拌し、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗滌しそし
て乾燥後有機相から溶剤を除去する。生成物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー処理する。
融点 92℃ 収量 8.5ｇ ４．ピリジン−2,5−ジカルボン酸N,N′−ジ（1,2,3,4
−テトラヒドロナフト−１−イル）アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸１０ｇを実施例３に従つ
て酸クロライドに変換しそして次にこれを1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチルアミン22.0ｇと反応させる。
精製のために、生成物をエタノールで沸騰処理する。
融点 206℃ 収量14.8ｇ ５．ピリジン−2,5−ジカルボン酸N,N′−ジベンジルア
ミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸１０ｇをはじめに例３に
従つて酸クロライドに変換しそして次にこれをベンジル
アミド16.04ｇと反応させる。精製のために、生成物を
重炭酸塩溶液で洗滌し、シリカゲル上でクロマトグラフ
イー処理し次にエタノールから再結晶する。
融点 188〜189℃ 収量 2.5ｇ ６．ピリジン−2,5−ジカルボン酸N,N′−ジイソプロピ
ルアミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸１０ｇを例３に従つて酸
クロライドに変換しそして次にこれを無水のイソプロピ
ルアミン8.85ｇと反応させる。精製のために、生成物を
重炭酸塩溶液で洗滌し、シリカゲル上でクロマトグラフ
イー処理し、次にエタノールから再結晶する。
融点 175〜176℃ 収量 3.9ｇ ７．ピリジン−2,5−ジカルボン酸N,N′−ジピリド−２
−イルアミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸１０ｇを例３に従つて酸
クロライドに変換しそして次にこれを２−アミノピリジ
ン14.1ｇと反応させる。精製のために、生成物を重炭酸
塩溶液で洗滌し、シリカゲル上でクロマトグラフイー処
理しそしてエタノールから再結晶する。
融点 216〜217℃ 収量 2.4ｇ ８．ピリジン−2,5−ジカルボン酸N,N′−ジ（３−フエ
ニルプロピル）アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸１０ｇを実施例３に従つ
て酸クロライドに変換しそして次にこれを３−フエニル
プロピルアミン１７ｇと反応させる。精製のために、生
成物をエタノールから再結晶する。
融点 139℃ 収量 13.6ｇ ９．ピリジン−2,5−ジカルボン酸N,N′−ジ（１−メト
キシプロプ−２−イル）アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸１０ｇを実施例３に従つ
て酸クロライドに変換しそして次にこれを２−アミノ−
１−メトキシ−プロパン10.7ｇと反応させる。精製のた
めに、生成物を酢酸エチルを使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフイー処理する。
融点 112〜113℃ 収量 6.4ｇ 10．ピリジン−2,5−ジカルボン酸N,N′−ジ（２−メト
キシエチル）アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸１０ｇを実施例３に従つ
て酸クロライドに変換しそして次にこれを２−メトキシ
−エチルアミン９ｇと反応させる。精製のために、生成
物を塩化メチレンおよびアセトンの混合物を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフイー処理する。
融点 97℃ 収量 2.2ｇ 11．ピリジン−2,5−ジカルボン酸N,N′−ジ（チアゾー
ル−２−イル）アミド ジ（４−ニトロフエニル）ピリジン−2,5−ジカルボキ
シレートを乾燥ジメチルホルムアミド３０mlに溶解しそ
して２−アミノチアゾール0.5ｇおよびトリエチルアミ
ン0.45mlと室温で３時間反応させる。反応混合物をジエ
チルエーテルにとりそして水で数回洗滌する。水相性を
酢酸エチルで一度抽出しそして有機相を合し、乾燥し次
にトルエンおよび酢酸エチルの４：１混合物を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理する。
融点 249℃ 収量 0.176ｇ 12．N,N′−ビス（３−ジブチルアミノ−プロピル）−
ピリジン−2,5−ジカルボン酸アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸５ｇを実施例３に従つて
酸クロライドに変換しそして次にこれを塩化メチレン中
でN,N′−ジブチル−1.3−プロパンジアミン11.2ｇと反
応させる。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液とともに
攪拌し、相を分離しそして水相性を塩化メチレンで抽出
する。合した有機相を乾燥し次に溶剤を除去する。生成
物をアセトンにとりそして酸を加える。形成した酸
塩をはじめに酢酸エチル−メタノールからそして２回目
はイソプロパノール−アセトンから再結晶する。
融点 139℃ 収量 8.2ｇ 13．N,N′−ビス（２−（２−メトキシフエニル）エチ
ル）−ピリジン−2,5−ジカルボン酸アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸５ｇを実施例３に従つて
酸クロライドに変換しそして次にこれを塩化メチレン中
で２−（２−メトキシフエニル）エチルアミン9.1ｇと
反応させる。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液と一緒
に攪拌し、相を分離しそして水相性を塩化メチレンで抽
出する。合した有機相を乾燥し次に溶剤を除去する。生
成物を酢酸エチルから２回再結晶しそしてジエチルエー
テルで洗滌する。
融点 139〜140℃ 収量 2.5ｇ 14．N,N′−ビス（４−メチル−チエン−３−イル）−
ピリジン−2,5−ジカルボン酸アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸５ｇを例３に従つて酸ク
ロライドに変換しそしてこれを塩化メチレン中で３−ア
ミノ−４−メチル−チオフエン6.8ｇと反応させる。反
応混合物を重炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌し、相を
分離し次に水性相を塩化メチレンで抽出する。合した有
機相を乾燥し次に溶剤を除去する。生成物を酢酸エチル
−メタノールから２回再結晶する。
融点 209℃ 収量 3.0ｇ 15．N,N′−ビス（２−インドール−３−イル）プロプ
−２−イル）−ピリジン−2,5−ジカルボン酸アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸５ｇを実施例３に従つて
酸クロライドに変換しそしてこれを塩化メチレン中で
α，α−ジメチル−トリプタミン10.4ｇと反応させる。
反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌し、相
を分離しそして水性相を塩化メチレンで抽出する。合し
た有機相を乾燥し次に溶剤を除去する。
融点 129〜130℃ 収量 1.0ｇ 16．N,N′−ビス（ドデシル）−ピリジン−2,5−ジカル
ボン酸アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸５ｇを実施例３に従つて
酸クロライドに変換しそして次にこれを塩化メチレン中
でドデシルアミン11.1ｇと反応させる。反応混合物を重
炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌し、相を分離し次に水
性相を塩化メチレンで抽出する。合した有機相を乾燥し
次に溶剤を除去する。
融点 122℃ 収量 3.8ｇ 17．N,N′−ビス（２−（４−ニトロフエニル）エチ
ル）−ピリジン−2,5−ジカルボン酸アミド ジ（４−ニトロフエニル）ピリジン−2,5−ジカルボキ
シレート２ｇをジメチルホルムアミド６０mlにとり次に
トリエチルアミン４mlおよび２−（４−ニトロフエニ
ル）エチルアミン1.98ｇを加えそして混合物を３時間室
温で攪拌する。酢酸エチルを加え次に反応混合物を数回
水および重炭酸ナトリウム溶液で洗滌する。有機相を乾
燥しそして溶剤を除去する。生成物を酢酸エチルから２
回再結晶しそしてジエチルエーテルで洗滌する。
融点 211〜212℃ 収量 1.1ｇ 18．N,N′−ビス（２−シアノフエニル）ピリジン−2,5
−ジカルボン酸アミド ピリジン−2,5−ジカルボン酸５ｇを実施例３に従つて
酸クロライドに変換し次にこれを塩化メチレン中で２−
アミノベンゾニトリル7.1ｇと反応させる。反応混合物
を重炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌し、相を分離し次
に水性相を塩化メチレンで抽出する。合した有機相を乾
燥し次に溶剤を除去する。残留物をジエチルエーテルと
ともに攪拌し、吸引過し、酢酸エチル／メタノールで
沸騰処理し、冷却し、吸引過し次にジエチルエーテル
で洗滌する。
融点 252℃ 収量 1.67ｇ 19．N,N′−ビス（２−メトキシ−エチル）−ピリジン
−2,4−ジカルボン酸アミド ピリジン−2,4−ジカルボン酸１０ｇを実施例３に従つ
て酸クロライドに変換しそして次にこれを塩化メチレン
中で２−メトキシエチルアミン8.98ｇと反応させる。反
応混合物を重炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌しそして
有機相を分離し、乾燥し次に溶剤を除去する。残留物を
酢酸エチルおよびメタノールの３：１混合物を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理する。得られた
油を酢酸エチル／石油エーテルとともに攪拌しそして結
晶化後結晶を吸引取する。
融点 86℃ 収量 0.8ｇ 20．ピリジン−2,4−ジカルボン酸ビス−３−イソプロ
ポキシプロピルアミド ピリジン−2,4−ジカルボン酸１０ｇを乾燥塩化メチレ
ン６０mlにとりそして新らしく蒸留した塩化チオニル８
０mlおよび乾燥ジメチルホルムアミドを加える。混合物
を３時間還流下で沸騰し、過剰の塩化チオニルおよび塩
化メチレンを溜去しそして残留物を乾燥トルエンを使用
して蒸発するようにして濃縮する。塩化メチレン200ml
に溶解した３−イソプロポキシプロピルアミン17.5ｇの
溶液を−30℃〜−20℃で反応混合物に滴加する。混合物
を徐々に室温に加温しそして室温で一夜攪拌し、反応混
合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗滌しそして乾燥後有機
相から溶剤を除去する。生成物をシリカゲル上でクロマ
トグラフイー処理する。
融点 49℃ 収量 12.9ｇ 21．ピリジン−２−（３−イソプロポキシプロピル）カ
ルボン酸アミド−５−（３−（N,N−ジブチルアミノ）
プロピル）カルボン酸アミド ピリジン−５−カルボン酸−２−（３−イソプロポキシ
プロピル）−カルボン酸アミド１ｇを、塩化チオニル２
０ml中で透明な溶液が形成されるまで還流下で沸騰す
る。混合物を１時間室温で放置し、塩化チオニルを溜去
しそして塩化メチレン３０ml中のN,N−ジブチル−1,3−
プロパンジアミン0.7ｇを滴加する。反応混合物を室温
で３０分攪拌し次に溶剤を除去しそして残留物を酢酸エ
チル／メタノールの１：１混合物を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフイー処理する。
収量 0.22ｇ 油
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フオルクマル・ギユンツラー ドイツ連邦共和国デー‐3550マルブルク- カペル．マルブルガーシユトラーセ２ (72)発明者 シユテフアン・ヘンケ ドイツ連邦共和国デー‐6232バートゾーデ ン・アム・タウヌス．ゾフイエンルーエ４ (72)発明者 ハルトムート・ハーナウスケ−アーベル ドイツ連邦共和国デー‐6501デクスハイ ム．シユロスシユトラーセ35 (72)発明者 コルゲン・モーア ドイツ連邦共和国デー‐6718グリュンシュ タト・イム・ホーホゲヴアネ48 (72)発明者 ゲオルク・チャンク ドイツ連邦共和国デー‐6500マインツ42・ アン・デンミュールヴエーゲン34

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式(I) のピリジン−2,4−または−2,5−ジカルボン酸アミドま
    たは医薬として使用するためのその生理学的に許容し得
    る塩。 式中、R1は、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、アル
    コキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはア
    ルキル−またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜４
    個の炭素を含有しそしてC3−およびC4−アルキル基の場
    合はまた有枝鎖状であることができる〕またはインドリ
    ルまたはフエニル〔これらは場合によつてはハロゲン、
    ニトロ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシに
    よつてモノ−、ジ−またはトリ置換されていてもよく、
    ポリ置換の場合においては置換分は互に無関係に異なつ
    ていることができそしてC3−およびC4−アルキル基の場
    合においてはこれらは有枝鎖状であることができる〕に
    よつてモノ置換またはC2〜C12−アルキル基の場合はま
    たポリ置換されていてもよい有枝鎖状または非有枝鎖状
    のC1〜C12−アルキルを示すか、または、 R1は、場合によつてはベンゾ−融合されていてもよい飽
    和C5〜C7−シクロアルキルを示すか、または、 R1は、アリールまたはヘテロアリール〔これらは場合に
    よつては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキ
    ルまたはC1〜C4−アルコキシによつてモノ−、ジ−また
    はトリ置換されていてもよく、ポリ置換の場合はこれら
    の置換分は互に無関係に異なることができそしてC3−お
    よびC4−アルキル基の場合はこれらは有枝鎖状であるこ
    とができる〕を示し、そして R2は、R1とは無関係に水素であるかまたはR1に対して記
    載した意義の一つを有しそしてR2はR1と同一であること
    ができ、 R3は、R1およびR2とは無関係に水素であるかまたはR1に
    対して記載した意義の一つを有しそしてR3はR1および
    （または）R2と同一であることができ、そして R4は、R1、R2およびR3とは無関係に水素であるかまたは
    R1に対して記載した意義の一つを有しそしてR4はR1およ
    び（または）R2および（または）R3と同一であることが
    できそしてまた 基R1およびR2および（または）R3およびR4は、窒素原子
    と一緒になつて５−、６−または７−員飽和複素環式環
    〔この複素環式環は第二の窒素原子を含有することがで
    きそしてフエニルまたはフエニル−C1〜C3−アルキルに
    よつて置換されることができる〕を形成することができ
    る。 但し、R1＝R3でありそしてこれらがメチルおよび臭素に
    よりジ置換されているフエニルを示しおよびR2＝R4であ
    りそしてこれらが水素を示す化合物を除く。
  2. 【請求項２】式(I′） のピリジン−2,4−または−2,5−ジカルボン酸アミドま
    たはその生理学的に許容し得る塩。 式中、R1′は、場合によつては、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、アル
    コキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキ
    ル−またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜４個の
    炭素原子を含有しそしてC3−およびC4−アルキル基の場
    合においてはこれらは有枝鎖状であることができる〕ま
    たはインドリルまたはフエニル〔これらは場合によつて
    はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4
    −アルキルによつてモノ−、ジ−またはトリ置換されて
    いてもよく、C3−およびC4−アルキル基は有枝鎖状であ
    ることができそしてポリ置換の場合は置換分は互に無関
    係に異なることができる〕によつてモノ置換またはC2〜
    C12−アルキルの場合においてはまたポリ置換されてい
    てもよい有枝鎖状または非有枝鎖状のC1〜C12−アルキ
    ルを示すか、または R1′は、場合によつてはベンゾ−融合されていてもよい
    飽和C5〜C7−シクロアルキルを示すか、または R1′は、アリールまたはヘテロアリール〔これらは場合
    によつては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アル
    キルまたはC1〜C4−アルコキシによつてモノ−、ジ−ま
    たはトリ置換されていてもよく、ポリ置換の場合におい
    ては置換分は互に無関係に異なることができそしてC3−
    およびC4−アルキル基の場合においてはこれらは有枝鎖
    状であることができる〕を示しそして R2′は、R1′とは無関係に水素であるかまたはR1′に対
    して記載した意義の一つを有しそしてR2′はR1′と同一
    であることができ、 R3′は、R1′とは無関係に水素であるかまたはR1′に対
    して記載した意義の一つを有しそしてR3′はR1′および
    （または）R2′と同一であることができ、 R4′は、R1′、R2′およびR3′とは無関係に水素である
    かまたはR1′に対して記載した意義の一つを有しそして
    R4′はR1′および（または）R2′および（または）R3′
    と同一であることができそしてまた R1′およびR2′および（または）R3′およびR4′は、窒
    素原子と一緒になつて、５−、６−または７−員飽和複
    素環式環〔複素環式環は第二の窒素原子を含有すること
    ができそして複素環式環はフエニルまたはフエニル−C1
    〜C3−アルキルによつて置換されることができる〕を形
    成することができる。 但し、R1′＝R3′でありそしてこれらが２−ヒドロキシ
    エチルまたは２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル
    またはメチルおよび臭素によつてジ置換されているフエ
    ニルを示しおよびR2′＝R4′でありそしてこれらが水素
    を示す化合物を除く。
  3. 【請求項３】式(II) （式中、Ｙはハロゲンまたはヒドロキシルであるまたは
    カルボニル基と一緒に活性エステルまたは混合無水物を
    形成する）の化合物を式(III) （式中、R1′＝R3′、R2′＝R4′そしてこれらは式
    (I′）の場合に示した意義を有す）の化合物と反応させ
    そしてもし適当である場合は、反応生成物をその生理学
    的に許容し得る塩に変換することからなる請求項２記載
    の式(I′）の化合物の製法。
  4. 【請求項４】式(II′） （式中、R3′およびR4は式(I′）の場合において与えた
    意義を有しそしてＹはハロゲンまたはヒドロキシルであ
    るかまたはカルボニル基とともに活性エステルまたは混
    合無水物を形成する）の化合物を式(III)（式中R1′お
    よびR2′は式(I′）の場合において与えた意義を有す）
    の化合物と反応させそしてもし適当である場合は反応生
    成物をその生理学的に許容し得る塩に変換することから
    なる請求項２記載の式(I′）の化合物の製法。
  5. 【請求項５】請求項１〜４のいずれかの項に記載の化合
    物を含有する線維抑制剤および免疫抑制剤としての医薬
    組成物。
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