JPS63216873A - ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸アミド - Google Patents

ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸アミド

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JPS63216873A JP63026723A JP2672388A JPS63216873A JP S63216873 A JPS63216873 A JP S63216873A JP 63026723 A JP63026723 A JP 63026723A JP 2672388 A JP2672388 A JP 2672388A JP S63216873 A JPS63216873 A JP S63216873A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピリジン−２，４−および−２，５−ジカル
ボン酸アミド、該化合物の製法、該化合物の使用および
これらの化合物に基づく医薬に関するものである。
プロリンヒドロキシラーゼ訃よびリジンヒドロキシラー
ゼを阻止する化合物は、コラーゲン−特異的ヒドロキシ
ル化反応に影響を及ぼすことによって、コラーゲン生合
成の非常に選択的な阻止をもたらす。これらの過程にお
いて、蛋白質−結合したプロリンまたはリジンは、＃累
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼによって加水分解される。この反応が阻止剤によって
抑制される場合は、機能することができずそして細胞に
よって年に少鼠細胞外空間に放出される低−ヒドロキシ
ル化（ｈｙｐｏ　−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ）　コラ
ーゲン分子が形成される。
低−ヒドロキシル化フラーゲンは、また、コラーゲンマ
トリックスに組み込まれることができずそして非常に容
易に蛋白分解的に分解される。
これらの作用の結果として、細胞外に沈着するコラーゲ
ンの全徴は減少される。
ａ、α′−ジピリジルのような既知の阻止剤によるプロ
リンヒドロキシラーゼの阻止が大食細胞のＣ１ｑ−生合
成の阻止をもたらすということは知られている（　ｗ、
ミュージー等Ｉ　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ。
９０巻（１９７８年）２１８頁、Ｉｍｍｕｎ−ｂｉｏｌ
ｏｇｙ　１５５巻（１９７８年）４７頁〕。これは、補
体活性化の古典的な経路のそう失を生ずる。それ故に、
プロリンヒドロキシラーゼの阻止剤は、また、例えば免
疫複合体疾思における免疫抑制剤として作用する。
プロリンヒドロキシラーゼが、ピリジン−２，４−およ
び−２，５−ジカルボン酸によって有効に阻止されるこ
とは知られている（　Ｋ、マヤマ等；Ｅｕｒ、　Ｊ、　
Ｂｉｏｃｈｅｍ、１３８巻（１９８４年）２３９〜２４
５頁〕。しかしながら、これらの化合物は、非常に高度
な濃度においてのみ細胞培養における阻止剤として有効
である〔ｖ、グンスラー等：ＣｏｌＣｏ１１ａ　ａｎｄ
　Ｒｅ１．　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　３巻７１頁（１９８３
年）〕。
ＤＥ−Ａ　３，４５２，０９４には、プロリンヒドロキ
シラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻止する医薬
としてエステルアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有
するピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸
ジエステルが記載されている。
しかしながら、これらの低級アルキルジエステルは、生
物体中で非常に急速に分裂してｒｍヲ生成するので十分
な高濃度で細胞の作用部位に到達せずそしてその結果特
に医薬としての可能な投与に適していないという不利点
を有している。
驚くべきことには、ピリジン−２，４−および−２，５
−ジカルボン酸のジアミドは、動物モデルにおいて、コ
ラーゲン生合成のすぐれた阻止剤であるということが判
った。
実際の活性化合物ピリジン−２，４−または−２，５−
ジカルボン酸は、ジアミドの加水分解によって細胞内で
はじめに形成される。これらの化合物の高度な脂肪親和
性ならびに驚くべきことにはこれらの化合物は移動中非
常に徐々に加水分解されるにすぎないという事実のため
に、ジアミドは細胞に移動することができる。と−にお
いてのみ、活性化合物ピリジン−２，４−または−２，
５−ジカルボン酸が遊離される。
このように、本発明は、医薬として使用するための式（
Ｉ） のピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボンｍア
ミドおよびその生理学的に許容し得る塩に関するもので
ある。
式中、Ｒ１は、場合によっては、へロゲン、ヒドロキシ
ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはア
ルキル−またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜４
個の炭素を含有しそしてＣ３−およびＣ４−アルキル基
の場合はまた有枝鎖状であることができる〕またはイン
ドリルまたはフェニル〔これらは場合によっテハへロゲ
ン、ニトロ、０１〜Ｃ４−アルキルマタは０１〜Ｃ４−
アルコキシによって七ノー、ジーまたはトリ置換されて
いてもよく、ポリ置換の場合においては置換分は互に無
関係に異なっていることができそしてＣ３−およびＣ４
−アルキル基の場合においてはこれらは有枝鎖状である
ことができる〕によってモノ置換または０２〜Ｃ１２−
アルキル基の場合はまたポリ置換されていてもよい有枝
鎖状または非有枝鎖状の０１〜Ｃ１２−アルキルを示す
か、または Ｒ１は、場合によってはベンゾ−融合されていてもよい
飽和０５〜Ｃ７−シクロアルキルを示すか、または、 Ｒ１は、アリールまたはへテロアリール〔これらは場合
によっては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−
アルキルまたはＣｌ−０４アルコキシによってモノ−、
ジーまたはトリ置換されていてもよく、ポリ置換の場合
はこれらの置換分は互に無関係に異なることができそし
てＣＳ−およびＣ４−アルキル基の場合はこれらは有枝
鎖状であることができる〕を示し、そして Ｒ２は、Ｒ１とは無関係に水素であるがまたはＲ１に対
して記載した意義の一つを有しそしてＲ２はＲ１と同一
であることができ、 Ｒ３は、Ｒ１およびＲ２とは無関係に水素であるかまた
はＲ１に対して記載した意義の一つを有しそしてＲ３は
Ｒ１および（または）Ｒ２と同一であることができ、そ
して Ｒ４は、Ｒ’　、Ｒ２およびＲ５とは無関係に水素であ
るかまたはＲ１に対して記載したＱ玲の一つを有しそし
てＲ４はＲ１および（または）　Ｒ２および（または）
　Ｒ３と同一であることができそしてまた 基Ｒ１およびＲ２および（または）　Ｒ５および斧は、
窒素原子と一緒になって５−１６−または７−員飽和り
素環式環〔この複素環式環は第二の窒素原子を含有する
ことができそしてフェニルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ３
−アルキルニヨって置換されることができる〕を形成す
ることができる。
但し、Ｒ１−Ｒ５であシそしてこれらがメチルおよび臭
素によシジ置換されているフェニルを示しおよびＲ２−
Ｒ４であシそしてこれらが水素を示す化合物を除く。
本発明は、特に Ｒ１が場合によっては、アミノまたはＣ１〜Ｃ５−アル
コキシ〔Ｃ５−アルキル基は有枝鎖状であることができ
る〕および（または）インドリルおよび（または）フェ
ニル〔これらは０１〜Ｃ４−アルコキシまたはニトロに
よって置換されていてもよい〕によってモノ置換または
０３〜Ｃ１２−アルキル基の場合はまたポリ置換されて
いてもよい有枝鎖状または非有枝鎖状のＣ１〜ａｔ　２
−アルキルを示すか、または Ｒ’；６Ｅ　ヘン’／’−融合されたシクロへ”？シＡ
ｔ”示すか、または Ｒ１がフェニル〔これは場合によってはニトロ、シアン
、ハロゲンまたは０１〜ｃ４−アルキルによってモノ−
、ジーまたはトリ置換されていてもよく、ポリ置換の場
合においては置換分は互に無関係に異なることができる
〕を示すが、または Ｒ１が異ｍｙ子が０１〜Ｃ４−アルキルによってモノ置
換されていてもよい２−１３−または４−ビリジル、２
−または３−チェニルまたはチアゾリルを示し、そして Ｒ２がＲ１とは無関係に水素であるかまたはＲ１に対し
て記載した意義の一つを有しそしてＲ２がＲ１と同一で
あることができ、 Ｒ５がＲ１およびＲ２とは無関係に水素であるがまたは
Ｒ１に対して記載した意義の一つを有しそしてＲ５がＲ
１および（または）　Ｒ２と同一であることができ、そ
して Ｒ４がＲ１、Ｒ２訃よびＲ５とは無関係に水素であるか
またはＲ１に対して記載した意義の一つを有しそしてＲ
４がＲ１および（または）　Ｒ２および（または）　Ｒ
５と同一であることができる医薬として使用するための
式（Ｉ）のピリジン−２，４−および−２，５−ジカル
ボン酸アミドまたはその生理学的に許容し得る塩〔但し
、Ｒ１，、Ｒ１であシそしてこれらがメチルおよび臭素
によってジ置換されているフェニルを示しおよびＲ２−
Ｒ４であシそしてこれらが水素を示す化合物を除く〕に
関するものである。
本発明は、また、式（■す 酸アミドおよびその生理学的に許容し得る塩に関するも
のである。
式中、Ｒｆ　は、場合によっては、へロゲン、ヒドロキ
シル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アル
キル−またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜４個
の炭素原子金含有しそしてＣ３−およびＣ４−アルキル
基の場合においてはこれらは有枝鎖状であることができ
る〕またはインドリルまたはフェニル〔これらは場合に
よってはへロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシま
たはｃｌ−Ｃ４−アルキルによって七ノー、ジーまたは
トリ置換されていてもよく、Ｃ５−およびＣ４−アルキ
ル基は有枝鎖状であることができそしてポリ置換の場合
は置換分は互に無関係に異なることができる〕によって
モノ置換または０２〜Ｃ１２−アルキルの場合において
は亥たボ’Ｊ＆換されていてもよい有枝鎖状または非有
枝鎖状の０１〜Ｃ１２−アルキルを示すか、または Ｒ１１は、場合によってはベンゾ−融合されていてもよ
い飽和０５〜Ｃ７−シクロアルキルを示す曽為、または Ｒ１１は、アリールまたはへテリアリール〔これらは場
合によっては、へロゲン、ニトロ、シアノ、０１〜Ｃ４
−アルキルまたは０１〜Ｃ４−アルコキシによってモノ
−、ジーまたはトリ置換されていてもよく、ポリ置換の
場合においては置換分は互に無関係に異なることができ
そしてＣ３−およびＣ４−アルキル基の場合においては
これらは有枝鎖状であることができる〕を示しそしてＲ
２１は、Ｒ１′とは無関係に水素であるかまたはＲ１１
に対して記載した意義の一つを有しそしてＲ２′はＲ１
′　と同一であることができ、ａｓＩは、Ｒ１′とは無
関係に水素であるかまたはＲ１′に対して記載した意義
の一つを有しそしてＲｓ　ＩはＲ１′および（または）
Ｒ２′と同一であることができ Ｒａ　Ｉ以、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３′とは無関係に
水素であるかまたはＲＩ　Ｆに対して記載した意義の一
つを有しそしてＲ４１はＲ１′および（または）Ｒ２１
および（または）Ｒ５′と同一であることができ、そし
てまた Ｒ１′およびＲ２′および（または＞　Ｒｓ　Ｉおよび
Ｒ４′は、窒素原子と一緒になって、５−１６−または
７−員飽和複素環式珈〔ｌ！素環式環は第二の窒素原子
を含有することができセして複素環式環はフェニルまた
はフェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルによって置換される
ことができる〕を形成するととができる。
但し、Ｒ１１−Ｒ５Ｆであシそしてこれらが２−ヒドロ
キシエチルまたは２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチルまたはメチルおよび臭素によってジ置換されてい
るフェニルを示しおよびＲ２’　＝　Ｈ４’であシそし
てこれらが水素を示す化合物を除く。
式（Ｉ′）の好適なピリジン−２，４−および−２，５
−ジカルボン酸アミドは、 Ｒ１１が場合によってはアミノまたはＣ１〜ＣＳ−アル
コキシ〔Ｃ３−アルキル化合物の場合においてはアルキ
ル基は有枝鎖状であることができる〕またはインドリル
またはフェニル〔これらは０１〜Ｃ４−アルコキシまた
はニトロによって置換されていてもよい〕によってモノ
置換またはＣ２−０１２−アルキル基の場合においては
またポリ置換されていてもよい有枝鎖状または非有枝鎖
状の０１〜Ｃ１２−アルキルを示すか、またはＲ１１が
ベンゾ−融合したシクロヘキシルを示すか、または Ｒ１／がフェニル〔これは場合によっては１．２または
５個のシアン、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃａ−フルキル、また
はニトロ基によって置換されていてもよくそしてポリ置
換の場合においては置換分は互に無関係に異なっていて
もよい〕を示すか、または Ｒ１１が２−１３−または４−ピリジル、６−チェニル
またはチアゾリルを示し、そしてＲ２１がＲ１１とは無
関係に水素であるかまたはＲ１Ｆに対して記載した意義
の一つを有しそしてＲ２１はＲ１′と同一であることが
でき、ＲｓＰがＲ１′およびＲ２’とは無関係に水素で
あるかまたはＲ１ｌに対して記載した意義の一つを有し
セしてＲ３′はＲ１′および（または）Ｒ２′と同一で
あることができ、 Ｒ４′がＲ１′、　２′およびＲｓ　Ｉとは無関係に水
素であるかまたはＲ１′に対して記載した意義の一つを
有しそしてＲ４１はＲＩ　Ｉおよび（または）Ｒ２１お
よび（または）Ｒ５′と同一であることができる化合物
およびその生理学に許容し得る塩〔但し、Ｒｊ’　ｗｍ
　Ｒ６’であシそしてこれらが２−ヒドロキシエチルま
たは２−　（５，４−ジメトキシフェニル）エチルまた
はメチルおよび臭素によってジ置換されているフェニル
を示しそしてＲ２′−Ｒ４′でありそしてこれらが水素
を示す化合物を除く〕である。
式（Ｉつの特に好適なピリジン−２，４−および−２，
５−ジカルボンｍアミドは、 Ｒ１１が０１〜Ｃ３−アルコキシ〔アルキル基は１〜３
個の炭素原子を含有することができそしてＣ３−アルキ
ル化合物の場合はまた有枝鎖状であることができる〕に
よって置換された有枝鎖状または非有枝鎖状のＣ１〜Ｃ
４−アルキルを示し、Ｒ２１がＲ１１とは無関係に水素
であるかまたはＲ１１に対して記載した意義の一つを有
しそしてＲ２′はＲ１′と同一であることができ、Ｒｓ
　ＩがＲ１′とは無関係に水素であるかまたはＲ１１に
対して記載した意義の一つを有しそしてまたＲｓ　Ｉは
ＲＩ　Ｆおよび（または）Ｒ２′と同一であることがで
きそして Ｒ４１がＲＩ　Ｐ、Ｒ２１およびＲ５１とは無関係に水
素であるかまたはＲ１′に対して記載した意義の一つを
有しそしてまたＲ　４１はＲ１１および（または）Ｒ２
′および（または）Ｒ５′と同一であることができる特
許請求の範囲の請求項５記載の化合物およびその生理学
的に許容し得る塩である。
前述した最後の群の化合物は、就中、特にＲ１１および
Ｒｓ　Ｉがインプロポキシプロビル基であシそしてＲ２
′およびＲ４′が水素である特許請求の範囲の請求項３
記載の式（Ｉ′）のピリジン−２，４−および−２，５
−ジカルボン酸アミド例えばピリジン−２，５−ジカル
ボン酸Ｎ、Ｎ’−ジ（３−イソプロポキシ−プロビル）
アミド（例３）、ピリジン−２，４−ジカルボン酸ビス
−３−イソプロポキシプロピルアミド（例２０）および
Ｒ１′およびＨＡ　Ｐが２−メトキシエチル基であシそ
してＲ２′およびＲａ　Ｉが水素である特許請求の範囲
の請求項３記載の（■′）のピリジン−２，４−および
−２，５−ジカルボン酸アミド例えばＮ、Ｎ’−ビス（
２−メトキシ−エチル）ピリジン−２，４−ジカルボン
酸アミド（例１９）およびその生理学的に許容し得る塩
にみられるように経口的使用によって特別な活性度を示
す。
へロゲンは例えば弗素、塩素、臭素および沃素であシ、
アリールは例えばフェニルおよびナフチルであシ、ヘテ
ロアリールは例えば１．２または３個の窒素および（ま
たは）酸素および（または）硫黄原子を有し、場合によ
ってはベンゾ−融合されていてもよい５−および６−員
芳香族環である。ヘテロアリール基は、特に、ピリジル
、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、１．３．５−　
）リアジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリル、チェニル、オキサシリルおよびチアゾリル
基であシそして適当である場合はそのベンゾ−融合化合
物である。
前述したおよび以下にのべる°ポリ置換′なる語は、ア
ルキル基中に存在する少なくとも２個そしてせいぜいす
べての水素原子が前述した置換分によって置換されてい
ることを意味する。
好適には１個のメチルまたはメチレン基当り１個の置換
分の場合である。また、ポリ置換の場合は、置換分は互
に無関係に異なるものであることができる。
更に、本発明は、式（ＩＱ 〇 〇 〔式中Ｙはへロゲンまたはヒドロキシであるかまたはカ
ルボニル基とともに活性エステルまたは混合無水物を形
成する〕の化合物を式（ＩＩＩ）〔式中Ｒ１／−Ｒ５Ｆ
であシ、Ｒ２１−Ｒａ　Ｉであシそしてこれらは式（■
′）の場合に与えた意義を有す〕の化合物と反応させそ
してもし適当である場合は反応生成物をその生理学的に
許容し得る塩に変換することからなる式（工′）の化合
物の製法に関するものである。
更に、本発明は、式（Ｉｔ’） ○ 〔式中、Ｒ３′およびＲａ　Ｉは式（■りの場合に与え
た意Ｍ’を有しそしてＹはへロゲンまたはヒドロキシル
であるかまたはカルボニル基とともに活性エステルまた
は混合無水物を形成する〕の化合物を式（［） 〔式中Ｒ１１およびＲ２１は式（Ｉりの場合に与えた意
毅會有す〕の化合物と反応させそしてもし適当である場
合は反応生成物をその生理学的に許容し得る塩に変換す
ることからなる式（Ｉ′）の化合物の製法に関するもの
である。
式（Ｉ）の化合物の製造および商業的に入手できない場
合のそれに対して必要な出発物質の製造は、以下に詳細
に記載する通シである。
本発明の化合物は、２拙の成分即ち式（ＩＩ）または式
（■′）のピリジン誘導体および式（ＩＩ）のアミンを
等モル量でまたは（ＩＩＩ）の約５−倍過剰までで混合
しそしてこれらヲ−３０°Ｃと１５０°Ｃとの間の温度
好適には２０〜ｉｏｏ”ｃで反応が終るまで反応させる
ことによってもつとも容易に製造される。反応の終シは
、ｔ＝ｒｉクロマトグラフィー（ＴＬＣフントロール）
によって測定できる。この方法の一つの方法は、反応を
適当な溶剤例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン
またはテトラヒト７フラン、塩素化炭化水素例えば塩化
メチレン、クロロホルムまたはトリーまたはテトラクロ
ロエチレン、ベンゼン、トルエンまたは極性溶剤例えば
ジメチルホルムアミド、アセトン、またはジメチルスル
ホキシド中で実施することからなる。約５倍量まで式（
ＩＩＩ）のアミンを過剰に使用することができる。反応
温度は室温と浴剤の沸点との間とし、室温〜１５０℃の
範囲の温度が特に好適である。反応は同様に、混合無水
物例えばエチルクロロホルメ−１・によってまたは活性
エステル例えばバラニトロフェニルエステルによって（
Ｙ−（ＪＣＨ２−ＣｏｏまたはＮＯ２−Ｃ６Ｈａ−０）
行うことができる。相当する方法は、１９７４年のスタ
ットガルト、ゲオルグ、チェノ・ヘルラグのホウベン−
フィルの有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）第４販ＸＶ／
２巻１６９〜１８３頁（混合無水物方法）または１３頁
以下（活性エステル法）に記載されている。
もし適当である場合は、反応は、また、塩基の存在下で
実施することができる。使用可能な塩基は、無機酸−捕
獲剤例えば炭酸塩または重炭醐塩例えば炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウ
ムまたは有機Ｑ−捕獲剤例えば第３級アミン例えばトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、またはエチルジイソ
プロピルアミンまたは蝮素環式アミン例工ばＮ−アルキ
ル−モルホリン、ピリジン、キノリンまたはジアルキル
アニリンである。
式（ＩＩ）または式（■りの化合物と式（ｍ）のアミン
との反応は、好適には脱水剤例えばジアルキルカルボジ
イミド〔アルキル基は１〜８個の炭素原子を含有しそし
てまたＣｓ−０８−化合物の場合はアルキル基は有枝鎮
状または環状であることができる〕を疹刀口して実施さ
れる。ジシクロへキシルカルボジイミドが好適に使用さ
れる。
相当する方法は、１９７４年のスタットガルト、ゲオル
グチェメヘルラグのホウベン−ワイルの有様化学の方法
第４販ｘｖ／２巻１０３〜１１１頁に記載されている。
もし適当である場合は、生成物は例えば抽出によってま
たは例えばシリカゲル上のクロマトグラフィー処理によ
って処理することができる。
単離された生成物は、再結晶することができるそしても
し適当である場合は適当な醗と反応させて生理学的に許
容し得る塩を得ることができる。使用可能な適当な酸の
例は、鉱酸例えば塩酸および臭化水素酸、ならびに硫酸
、燐酸、硝酸または過塩素酸または有＠乍例えば＊ｋｆ
ｆｉ、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリフール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン醗、フマ
ール酸、フェニル酢醐、安息香酵、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン（ａ、ＮＭｎ、４−アミ７安息香酸、
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはアスコルビン
酸である。
商業的に入手できない場合、式（ｍ）の出発化合物は、
簡単な方法〔例えば１９７６年のワイインスシャフテン
のｖＥＢ　トイツシェルヘルラグの基本的な実際の有機
化学（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ　、ＯｒｇａｎｉｓｃｈＣｈ
ｅｍｉｓｃｈｅｓ　　Ｇｒｕｎｄｐｒａｋｔｉｋｕｍ）
第１５版。種々な可能性の検討は方法レジスター８２２
頁に見出される〕で合成することができる。
式（ｎ）の出発化合物は、例えばピリジン−２，４−ま
たは−２，５−ジカルボン酸ヲ相当するピリジン−２，
４−または−２，５−ジカルボン酸パライト好適にはク
ロライＦに変換し〔文献例えば１９７６年のワイインス
シャフテンのＶＥＲドイツシェルヘルラグの基本的な実
際の有機化学第１５版５９５頁以下から知られている方
法によって〕、次にこれを適当なアルコール例えばバラ
ニトロベンジルアルコールと反応せしめて相当する活性
エステルを得る。ピリジン−２，４−または−２，５−
ジカルボン酸は、同様にまた、はじめに適当なカルボン
酸またはカルボンばエステル例えばエチルクロロホルメ
ートの添加によって混合無水物に変換しそして次に生成
物をアミン（ｍ）と反応させて本発明の生成物を得るこ
とができる。相当する方法は、例えば１９７４年のスタ
ットガルト、ゲオルグチェメヘルラグのホウベン−ワイ
ルの有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）第４版ＸＶ／　２巻
１６９〜１８５頁に記載されている。
式（［５の出発化合物は、例えば以下のようにして合成
するととができる。
ピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸パラ
イト好適にはクロライドをベンジルアルコールと反応さ
せてベンジルピリジン−２，４−または−２５−ジカル
ボキシレートを得、次に２−位のエステルを選択的に加
水分解し〔例えば銅触媒の存在下において。Ａｃｔａ　
Ｈｅ１ｖ、　４４巻（１９６３年）６３７頁〕、２−位
の遊離酸を酸パライトに変換し、式（ＩＩＩ）の化合物
と反応させてピリジン−４−または−５−カルボン酸ベ
ンジルエステル−２−カルボン酸アミドを得、残留する
ベンジル保護基を水素添加分解的に分裂し〔例えばＨ２
／ｐｔ　を使用して。ホウベン−ワイルＩＶ／　１　ｃ
巻（１９８０年）３８１〜！Ｉ８２頁〕、　次にピリジ
ン環の４−または５−位の遊Ｐ１ｒｆＩを酸ハライド（
■りに変換する。
ピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸ハラ
イドは既知の方法によって例えばピリジン−２，４−ま
たは−２，５−ジカルボン酸を三ハロゲン化燐と反応さ
せることによって〔例えば１９７６年のワイインスシャ
フテンのＶＥＲドイツシェルヘルラグの基本的な実際の
有機化学第１５版５２７頁および５９５頁以下を参照さ
れたい〕得ることができる。
本発明の式（Ｉ）およびα′）の化合物は、価値ある薬
理学的性ｌｔｔを有しそして特にプロリンヒドロキシラ
ーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻止剤としてのお
よび線維抑制剤（ｆｉｂｒｏｓｕｐ　ｐ−ｒｅｓｓａｎ
ｔ　）および免疫抑制剤としての活性を示す。
フイプ四ゲナーゼの活性は、血清中のコラーゲンタイプ
■のＮ−末端プロペプチドまたはコラーゲンタイプＩＶ
（７ｇ−コラーゲンまたはタイプ■コラーゲン−Ｎｃ１
　）のＮ−またはＣ−末端架橋領域の放射線免疫学的試
験によって測定することができる。
この目的のために、 ＜ａ）　　未処理ラット（比較対照） （ｂ）　　四塩化炭素が投与されたラツ）　（ＣＣ１ａ
比較対照） （Ｃ）　　はじめにＣ（’Ｊ４そして次に本発明の化合
物が投与されたラット の肝臓中のヒドロキシプロリン、プロコラーゲ゛ンーｒ
ｎ　−、＜プチド、７ｓ−コラーケ゛ンおよびタイプ■
コラーゲンーＮＣ１濃度を、測定する〔この試験方法は
、ロイラーにューヨーク、アカデミツクプレスのＴｈｅ
　１ｉｖｅｒ　２巻６３５〜４７６頁（１９６４年）の
肝臓の実験的毒性損傷）によって記載されている〕。
本発明の物質の薬理学的活性度金工系列の実験により調
査した〔第１表および第２表を参照されたい〕。プロリ
ンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼのき
れいな阻止が見出された。
第１表 ２　　　　０．４０７　　５６．９　　２１７．１　１
１０．９第２表 ヒドロキシ　　プロコラ−７８−コラ　　タイ−１ｌＶ
プロリン　　　ゲン■　　　−ゲン　　　コラーゲ物質
の　　　　　　（肝！ｊ１１＊　　ペプチド　　　　　
　　　ンＮＣＩ例番号　使用量　当シのｓｉ）　　（ｎ
ＪＦ／＋ｄ）　　（ｎＦ／ｄ）　　（ｎＪＦ／＋ｄ）３
　２ｘ２脚　　０．５５４　　　４Ｂ５　　　２７８．
１　　　１８１．４比峻対照　　　　　　０．２８９　
　　１１．１　　　　２２Ｂ　　　　２３．５式（Ｉ）
および（■′）の化合物は、もし適当である場合は許容
し得る薬学的賦形剤と一緒にこれらの化合物を含有する
薬学的製剤の形態で医薬として使用することができる。
化合物は、例えば水、アラビヤゴム、ゼラチン、ラクト
ース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコール、白色ワセリンなどのよ
うな経腸、経皮または非経口投与に適した薬学的有機ま
たは無機賦形剤との混合物としてこれらの化合物を含有
する薬学的製剤の形態で医薬として使用することができ
る。
薬学的製剤は、例えば錠剤、被覆錠剤、坐剤またはカプ
セルのような固体形態、例えば軟膏のような半一固体形
態または例えば溶液、懸濁液または乳濁液のような液状
形態にすることができる。もし適当である場合は、これ
らの製剤は、滅菌されているかおよび（または）補助剤
例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を
変性する塩または緩衝剤を含有することができる。製剤
は、また、他の治療的に活性な物質を含有することがで
きる。
本発明を更に以下の実施例によって詳細に説明する。
実施例 １、　ピリジン−２，５−ジカルボン酸Ｎ、Ｎ’−ジエ
チルアミド ピリジン−２，５−ジカルボン酸ｔｏｏｇｉ乾燥塩化メ
チレン６００−にとシそして新らしく蒸溜した塩化チオ
ニル８００ｄおよび乾燥ジメチルホルムアミド４１Ｒｔ
ｔ−加える。混合物を３時間還流下で沸騰し、過剰の塩
化チオニルおよび塩化メチレンを溜夫しそして残留物を
一度乾燥トルエンを使用して＃発するようにして濃縮す
る。塩化メチレン１，０００ｙに′＃解したエチルアミ
ン１０８Ｉｉの溶液を一３０℃〜−２０℃で反応混合物
に滴加する。混合物を徐々に室温まで加温しそして室温
で一夜攪拌し次に沈澱した生成物を戸数する。母液′ｅ
重炭酸す）　ＩＪウム溶液で洗滌しそして乾燥後有機相
から溶剤を除去する。合した生成物を酢醜エチルから再
結晶する。
融点１８２℃。数置１１４Ｉｉ０ ２、　ピリジン−２，４−ジカルボン酸Ｎ、Ｎ’−ジエ
チルアミド ピリジン−２，４−ジカルボン酸１００ＪＩｔ−例１と
同様にして反応させそして生成物を処理する。
融点　１１７℃　　収量　１３５ｇ ３、　ピリジン−２，５−ジカルボン酸Ｎ、Ｎ’−ジ（
３−イソプロボキシプロビル）アミド ピリジン−２，５−ジカルボン酸１０１Ｉｔ−乾燥塩化
メチレン６０１１１ｔにとシそして新らしく無滴した塩
化チオニル８０−および乾燥ジメチルホルムアミド２−
を加える。混合物を３時間還流下で沸騰し、次に過剰の
塩化チオニルおよび塩化メチレンを溜夫しそして残留物
を一度乾燥トルエンを使用して蒸発するようにしてｍ縮
する。
塩化メチレン２００−に溶解した３−インプロポキシプ
ロビルアミン１７．５１１の溶液を一３０°Ｃ〜−２０
℃で反応混合物に滴加する。混合物を徐々に室温に加温
しそして室温で一夜攪拌し、反応混合物を重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗滌しそして乾燥後有機相から溶剤を除去す
る。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。
融点　９２℃　　収量　８．５１ ４、　ピリジン−２，５−ジカルボン酸Ｎ、Ｎ’−ジ（
１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）アミ
ド ピリジン−２，５−ジカルボンｆｆ１Ｎ０１１’！に実
施例３に従って酸クリライドに変換しそして次にこれｉ
　１，２，６，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン
２２．０．９と反応させる。精製のために、生成物ｔエ
タノールで沸騰処理する。
融点　２０６℃　　収ｆｌｉ１４．８ＪＦ５、　ピリジ
ン−２，５−ジカルボン＠Ｎ、Ｎ’−リベンジルアミド ピリジン−２，５−ジカルボン＃１０．ｆ！はじめに例
３に従って酸クロライドに変換しそして次にこれをベン
ジルアミド１６Ｃ１ｌＩと反応させる。精製のために、
生成物を重炭酸塩溶液で洗滌し、シリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理し次にエタノールから再結晶する。
融点　１８８〜１８９”Ｃ収量　２．５ｇ６　ピリジン
−２，５−ジカルボン＠Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルアミ
ド ピリジン−２，５−ジカルボン（ａ　１０１　’に例３
に従って酸クロライドに変換しそして次にこれを無水の
イソプロピルアミン８．８５１１と反応させる。精製の
ために、生成′？ｔＪヲ重炭酸塩溶液で洗滌し、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理し、次にエタノールか
ら再結晶する。
融点　１７５〜１７６℃　　収量　３．９ｙ７、　ピリ
ジン−２，５−ジカルボン酸Ｎ、Ｎ’−ジビリド−２−
イルアミド ピリジン−２，５−ジカルボン急１ＯＮを例５に従って
酸クロライドに変換しそして次にこれｔ−２−アミノピ
リジン１４．１ｇと反応させる。精製のために、生成物
を重炭酸塩溶液で洗滌し、シリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理しそしてエタノールから再結晶する。
一点　２１６〜２１７℃　　収量　２．４ｇ８、　ピリ
ジン−２，５−ジカルボン酸Ｎｓ　Ｎ　’−ジ（３−フ
ェニルプロピル）アミド ピリジン−２，５−ジカルボン酸１０ｇを実施例３に従
って醪クロライドに変換しそして次にこれを６−フエニ
ルブロビルアミン１７．９と反応させる。精製のために
、生成物をエタノールから再結晶する。
融点　１３９℃　　収量　１３．６．９９、　ピリジン
−２，５−ジカルボン酸Ｎ、Ｎ’−ジ（１−メトキシゾ
ロブー２−イル）アミドピリジン−２，５−ジカルボン
酸１０Ｉｉ’ｅ実施例３に便って酸クロライドに変換し
そして次にこれを２−アミノ−１−メトキシ−プロパン
１０．７Ｎと反応させる。精製のために、生成物を酢藤
エチルを使用してシリカゲル上でりｐマドグラフィー処
理する。
融点　１１２〜１１６°Ｃ収量　７５．１１０、ピリジ
ン−２，５−ジカルボン酸Ｎ、Ｎ’−ジ（２−メトキシ
エチル）アミド ピリジン−２，５−ジカルボン酸１ＯＮ’ｅ実施例６に
従って酸クロライドに変換しそして次にこれ全２−メト
キシ−エチルアミン９ｇと反応させる。精製のために、
生成物を塩化メチレンおよびアセトンの混合物を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
融点　９７°Ｃ収量　２．２ｇ １１、ピリジン−２，５−ジカルボン酸Ｎ　、Ｎ’−ジ
（チアゾール−２−イル）アミド ジ（４−ニトロフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボ
キシレー）ｆ乾燥ジメチルホルムアミド３０ゴに浴解し
そして２−アミノチアゾール０．５１およびトリエチル
アミン０．４５ｍと室温で３時間反応させる。反応混合
物をジエチルエーテルにと夛そして水で数回洗滌する。
水性相を酢酸エチルで一反抽出しそして有機相を合し、
乾燥し次にトルエンおよび酢陵エチルの４＝１混合物を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
融点　２４９°Ｃ収量　Ｑ、１７６ｇ １２、　　Ｎ、Ｎ’−ビス（３−ジブチルアミノ−プロ
ピル）−ピリジン−２，５−：）カルボン酸アミドピリ
ジン−２，５−ジカルボンｍｓｇｔ実施例３に従ってｒ
ｅジクロイドに変換しそして次にこれを塩化メチレン中
でＮ、Ｎ’−ジブチル−１，６−ブロパンジアミン１１
．２ｇと反応させる。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶
液とともに攪拌し、相を分離しそして水性相を塩化メチ
レンで抽出する。合した有機相を乾燥し次に溶剤を除去
する。生成物をアセトンにとシそして蓚酸ヲ加える。形
成した蓚乍塩をはじめに酢酸エチル−メタノールからそ
して２回目はイソプロパツール−アセトンから再結晶す
る。
融点　１６９°Ｃ収量　８．２ｙ １３、　　Ｎ、Ｎ’−ビス（２−（２−メトキシフェニ
ル）エチル）−ピリジン−２，５−ジカルボン酸アミ　
　ト ビリジン−２，５−ジカルボン歳５ｇを実施例３に従っ
て酸クロライドに変換しそして次にこれを塩化メチレン
中で２−（２−メトキシ７エ二ル）エチルアミン９．１
ｇと反応させる。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液と
一緒に攪拌し、相を分離しそして水性相を塩化メチレン
で抽出する。合した有機相を乾燥し次に溶剤を除去する
。生成物を酢酸エチルから２回再結晶しそしてジエチル
エーテルで洗滌する。
融点　１３９〜１４０℃　　収量　２．５１１４、　Ｎ
、Ｎ’−ビス（４−メチル−チェシー３−イル）−ピリ
ジン−２，５−ジカルボン酸アミドピリジン−２，５−
ジカルボン酸５ｇを例３に庇って酸クロライドにｙ＋＝
しそしてこれ全塩化メチレン中で６−アミノ−４−メチ
ルーチオフエン６．８１と反応させる。反応混合物を重
炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌し、相を分層し次に水
性相を塩化メチレンで抽出する。合した有機相を乾燥し
次に溶剤を除去する。生成物を酢酸エチル−メタノール
から２回再結晶する。
融点　２０９℃　　収ｔ３．ｏｇ ｊ５．　Ｎ、Ｎ’−ビス（２−インドール−３−イル）
プロプ−２−イル）−ピリジン−２，５−ジカルボン酸
アミド ピリジン−２，５−ジカルボン酸５ｔを実施例３に従っ
て一クロライドに変換しそしてこれｔｉ化メチレン中で
α、α−ジメチルートリプタミン１０．４．９と反応さ
せる。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌
し、相を分離しそして水性相を塩化メチレンで抽出する
。合した有機相を乾燥し次に溶剤を除去する。
融点　１２９〜１３０℃　　収量　１．０Ｉ１６、　　
Ｎ、Ｎ’−ビス（ドデシル）−ピリジン−２，５−ジカ
ルボン酸アミド ピリジン−２，５−ジカルボン酸５Ｉを実施例３に従っ
て酸クロライドに変換しそして次にこれを塩化メチレン
中でドデシルアミン１１．１．９と反応させる。反応混
合物を重炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌し、相を分離
し次に水性相を塩化メチレンで抽出する。合した有機相
を乾燥し次に溶剤を除去する。
融点　１２２℃　　我社　３．８ｇ １７、　Ｎ、Ｎ’−ビス（２−（４−ニトロフェニル）
エチル）−ピリジン−２，５−ジカルボン酸アミ　　ド ｕ（４−ニトロフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボ
ン酸アミ）２＃ｔジメチルホルムアミド６０ゴにとシ次
にトリエチルアミン４−および２−（４−ニトロフェニ
ル）エチルアミン１．９８！ｉを加えそ°して混合物を
３時間室温で攪拌する。酢酸エチルを加え次に反応混合
物ヲ敗回水および重炭醜ナトリウム溶液で洗滌する。有
機相を乾燥しそして溶剤を除去する。生成物を酢酸エチ
ルから２回再結晶しセしてジエチルエーテルで洗滌する
。
融点　２１１−２１２℃　　収量　１．１１１８、　Ｎ
、Ｎ’−ビス（２−シアノフェニル）ピリジン−２，５
−ジカルボン酸アミド ピリジン−２，５−ジカルボン酸５ｔを実施例３に従っ
て酸クロライドに変換し次にこれを塩化メチレン中で２
−アミノベンゾニトリル７．１ｇと反応させる。反応混
合物を重炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌し、相を分離
し次に水性相を塩化メチレンで抽出する。合した有機相
を乾燥し次に溶剤を除去する。残留物をジエチルエーテ
ルとともに攪拌し、吸引濾過し、酢酸エチル／メタノー
ルで沸騰処理し、冷却し、吸引濾過し次にジエチルエー
テルで洗滌する。
融点　２５２℃　　収量　１．＋５７Ｉｉ１９、　ＮＵ
Ｎ’−ビス（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−２，
４−ジカルボン醗アミド ピリジン−２，４−ジカルボン酸１０ｇを実施例３に従
って階クロライドに変換しそして次にこれｔ塩化メチレ
ン中で２−メトキシエチルアミン＆９８Ｆと反応させる
。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌しそ
して有機相を分離し、乾燥し次に溶剤を除去する。残留
物を酢酸エチルおよびメタノールの３＝１混合物金使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。得ら
れた油を酢酸エチル／石油エーテルとともに攪拌しそし
て結晶化後結晶を吸引戸数する。
Ｓ′ 融点　８６℃　　収量　　ｏ、ｓｉ ２０、　　ピリジン−２，４−ジカルボン酸ビス−５−
イソプロポキシプロピルアミド ピリジン−２，４−ジカルボン酸１０ｇを乾燥塩化メチ
レン６０づにとシそして新らしく無滴した塩化チオニル
８０−および乾燥ジメチルホルムアミドを加える。混合
物を６時間還流下で沸騰し、過剰の塩化チオニルおよび
塩化メチレンを溜失しそして残留物を乾燥トルエンを使
用して＆［するようにして濃縮する。塩化メチレン２０
０ｍ１に溶解した３−イソプロポキシプロビルアミンｊ
７．５／の溶液を一３０℃〜−２０℃で反応混合物に満
願する。混合物を徐々に室温に加温しそして室温で一夜
攪拌し、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗滌しそ
して乾燥後有機相から溶剤を除去する。生成物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する。
融点　４９℃　　収量　１２．５’、ｆ２１、ピリジン
−２−（５−イソプロポキシプロビル）カルボン酸アミ
ド−３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ）プロピル）
カルボン酸アミ　　ト ビリジン−５−カルボン酸−２−（５−インプロポキシ
プロビル）−カルボン酊アミド１ｇを、塩化チオニル２
ＯＷＬｔ中で透明な溶液が形成されるまで還流下で沸騰
する。混合物を１時間室温で放置し、塩化チオニルを溜
去しそして塩化メチレン３〇−中のＮ、Ｎ−ジブチル−
１，３−プロパンジアミン０．７Ｉを満願する。反応混
合物を室温で３０分攪拌し次に溶剤を除去しそして残留
物を酢酸エチル／メタノールの１：１混合物を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
収量　０．２２．９　　　油

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸ア
    ミドまたは医薬として使用するためのその生理学的に許
    容し得る塩。 式中、Ｒ＾１は、場合によつては、ハロゲン、ヒドロキ
    シル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、ア
    ルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたは
    アルキル−またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜
    ４個の炭素を含有しそしてＣ＿３−およびＣ＿４−アル
    キル基の場合はまた有枝鎖状であることができる〕また
    はインドリルまたはフェニル〔これらは場合によつては
    ハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ
    ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシによつてモノ−、ジ−または
    トリ置換されていてもよく、ポリ置換の場合においては
    置換分は互に無関係に異なつていることができそしてＣ
    ＿３−およびＣ＿４−アルキル基の場合においてはこれ
    らは有枝鎖状であることができる〕によつてモノ置換ま
    たはＣ＿２〜Ｃ＿１＿２−アルキル基の場合はまたポリ
    置換されていてもよい有枝鎖状または非有枝鎖状のＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿２−アルキルを示すか、または、 Ｒ＾１は、場合によつてはベンゾ−融合されていてもよ
    い飽和Ｃ＿５〜Ｃ＿７−シクロアルキルを示すか、また
    は、 Ｒ＾１は、アリールまたはヘテロアリール〔これらは場
    合によつては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシによ
    つてモノ−、ジ−またはトリ置換されていてもよく、ポ
    リ置換の場合はこれらの置換分は互に無関係に異なるこ
    とができそしてＣ＿３−およびＣ＿４−アルキル基の場
    合はこれらは有枝鎖状であることができる〕を示し、そ
    して Ｒ＾２は、Ｒ＾１とは無関係に水素であるかまたはＲ＾
    １に対して記載した意義の一つを有しそしてＲ＾２はＲ
    ＾１と同一であることができ、Ｒ＾３は、Ｒ＾１および
    Ｒ＾２とは無関係に水素であるかまたはＲ＾１に対して
    記載した意義の一つを有しそしてＲ＾３はＲ＾１および
    （または）Ｒ＾２と同一であることができ、そして Ｒ＾４は、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３とは無関係に水
    素であるかまたはＲ＾１に対して記載した意義の一つを
    有しそしてＲ＾４はＲ＾１および（または）Ｒ＾２およ
    び（または）Ｒ＾３と同一であることができそしてまた 基Ｒ＾１およびＲ＾２および（または）Ｒ＾３およびＲ
    ＾４は、窒素原子と一緒になつて５−、６−または７−
    員飽和複素環式環〔この複素環式環は第二の窒素原子を
    含有することができそしてフェニルまたはフェニル−　
    Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルによつて置換されることがで
    きる〕を形成することができる。 但し、Ｒ＾１＝Ｒ＾３でありそしてこれらがメチルおよ
    び臭素によりジ置換されているフェニルを示しおよびＲ
    ＾２＝Ｒ＾４でありそしてこれらが水素を示す化合物を
    除く。 ２）Ｒ＾１が、場合によつては、アミノまたはＣ＿１〜
    Ｃ＿３−アルコキシ〔Ｃ＿３−アルキル基は有枝鎖状で
    あることができる〕および（または）インドリルおよび
    （または）フェニル〔これらはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
    キシまたはニトロによつて置換されていてもよい〕によ
    つてモノ置換またはＣ＿３〜Ｃ＿１＿２−アルキル基の
    場合はまたポリ置換されていてもよい有枝鎖状または非
    有枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿１＿２−アルキルを示すか、ま
    たはＲ＾１がベンゾ−融合されたシクロヘキシルを示す
    か、または Ｒ＾１が、フェニル〔これは場合によつてはニトロ、シ
    アノ、ハロゲンまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルによつ
    てモノ−、ジ−またはトリ置換されていてもよく、ポリ
    置換の場合においては置換分は互に無関係に異なること
    ができる〕を示すかまたは Ｒ＾１が複素芳香族基がＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルによ
    つてモノ置換されていてもよい２−、３−または４−ピ
    リジル、２−または３−チエニルまたはチアゾリルを示
    し、そして Ｒ＾２がＲ＾１とは無関係に水素であるかまたはＲ＾１
    に対して記載した意義の一つを有しそしてＲ＾２がＲ＾
    １と同一であることができ、 Ｒ＾３がＲ＾１およびＲ＾２とは無関係に水素であるか
    またはＲ＾１に対して記載した意義の一つを有しそして
    Ｒ＾３がＲ＾１および（または）Ｒ＾２と同一であるこ
    とができ、そして Ｒ＾４がＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３とは無関係に水素
    であるかまたはＲ＾１に対して記載した意義の一つを有
    しそしてＲ＾４がＲ＾１および（または）Ｒ＾２および
    （または）Ｒ＾３と同一であることができる式（ I ）
    のピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸ア
    ミドまたは医薬として使用するためのその生理学的に許
    容し得る塩〔但し、Ｒ＾１＝Ｒ＾３でありそしてこれら
    がメチルおよび臭素でジ置換されているフェニルを示し
    およびＲ＾２＝Ｒ＾４でありそしてこれらが水素を示す
    化合物を除く〕。 ３）式（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） のピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸ア
    ミドまたはその生理学的に許容し得る塩。 式中、Ｒ＾１′は、場合によつては、ハロゲン、ヒドロ
    キシル、シアノ、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、
    アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ア
    ルキル−またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜４
    個の炭素原子を含有しそしてＣ＿３−およびＣ＿４−ア
    ルキル基の場合においてはこれらは有枝鎖状であること
    ができる〕またはインドリルまたはフェニル〔これらは
    場合によつてはハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
    ルコキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルによつてモノ
    −、ジ−またはトリ置換されていてもよく、Ｃ＿３−お
    よびＣ＿４−アルキル基は有枝鎖状であることができそ
    してポリ置換の場合は置換分は互に無関係に異なること
    ができる〕によつてモノ置換またはＣ＿２〜Ｃ＿１＿２
    −アルキルの場合においてはまたポリ置換されていても
    よい有枝鎖状または非有枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿１＿２−
    アルキルを示すか、またはＲ＾１′は、場合によつては
    ベンゾ−融合されていてもよい飽和Ｃ＿５〜Ｃ＿７−シ
    クロアルキルを示すか、または Ｒ＾１′は、アリールまたはヘテロアリール〔これらは
    場合によつては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシに
    よつてモノ−、ジ−またはトリ置換されていてもよく、
    ポリ置換の場合においては置換分は互に無関係に異なる
    ことができそしてＣ＿３−およびＣ＿４−アルキル基の
    場合においてはこれらは有枝鎖状であることができる〕
    を示しそして Ｒ＾２′は、Ｒ＾１′とは無関係に水素であるかまたは
    Ｒ＾１′に対して記載した意義の一つを有しそしてＲ＾
    ２′はＲ＾１′と同一であることができ、Ｒ＾３′は、
    Ｒ＾１′とは無関係に水素であるかまたはＲ＾１′に対
    して記載した意義の一つを有しそしてＲ＾３′はＲ＾１
    ′および（または）Ｒ＾２′と同一であることができ、 Ｒ＾４′は、Ｒ＾１′、Ｒ＾２′およびＲ＾３′とは無
    関係に水素であるかまたはＲ＾１′に対して記載した意
    義の一つを有しそしてＲ＾４′はＲ＾１′および（また
    は）Ｒ＾２′および（または）Ｒ＾３′と同一であるこ
    とができそしてまた Ｒ＾１′およびＲ＾２′および（または）Ｒ＾３′およ
    びＲ＾４′は、窒素原子と一緒になつて、５−、６−ま
    たは７−員飽和複素環式環〔複素環式環は第二の窒素原
    子を含有することができそして複素環式環はフェニルま
    たはフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルによつて置換
    されることができる〕を形成することができる。 但し、Ｒ＾１′＝Ｒ＾３′でありそしてこれらが２−ヒ
    ドロキシエチルまたは２−（３，４−ジメトキシフェニ
    ル）エチルまたはメチルおよび臭素によつてジ置換され
    ているフェニルを示しおよびＲ＾２′−Ｒ＾４′であり
    そしてこれらが水素を示す化合物を除く。 ４）Ｒ＾１′が場合によつてはアミノまたはＣ＿１〜Ｃ
    ＿３−アルコキシ〔アルキル基は１〜３個の炭素原子を
    有しそしてＣ＿３−アルキル化合物の場合においてはア
    ルキル基は有枝鎖状であることができる〕またはインド
    リルまたはフェニル〔これらはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
    キシまたはニトロによつて置換されていてもよい〕によ
    つてモノ置換またはＣ＿２〜Ｃ＿１＿２−アルキル基の
    場合においてはまたポリ置換されていてもよい有枝鎖状
    または非有枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿１＿２−アルキルを示
    すか、または Ｒ＾１′がベンゾ−融合したシクロヘキシルを示すか、
    または Ｒ＾１′がフェニル〔これは場合によつては１、２また
    は３個のシアノ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
    、またはニトロ基によつて置換されていてもよくそして
    ポリ置換の場合においては置換分は互に無関係に異なつ
    ていてもよい〕を示すか、または Ｒ＾１′が２−、３−または４−ピリジル、５−チエニ
    ルまたはチアゾリルを示し、そしてＲ＾２′がＲ＾１′
    とは無関係に水素であるかまたはＲ＾１′に対して記載
    した意義の一つを有しそしてＲ＾２′はＲ＾１′と同一
    であることができ、 Ｒ＾３′がＲ＾１およびＲ＾２′とは無関係に水素であ
    るかまたはＲ＾１′に対して記載した意義の一つを有し
    そしてＲ＾３′はＲ＾１′および（または）Ｒ＾２′と
    同一であることができ、 Ｒ＾４′がＲ＾１′、Ｒ＾２′およびＲ＾３′とは無関
    係に水素であるかまたはＲ＾１′に対して記載した意義
    の一つを有しそしてＲ＾４′はＲ＾１′および（または
    ）Ｒ＾２′および（または）Ｒ＾３′と同一であること
    ができる請求項３記載の式（ I ′）のピリジン−２，
    ４−または−２，５−ジカルボン酸アミドまたはその生
    理学的に許容し得る塩〔但し、Ｒ＾１′＝Ｒ＾３′であ
    りそしてこれらが２−ヒドロキシエチル、２−（３，４
    −ジメトキシフェニル）エチルまたはメチルおよび臭素
    によりジ置換されているフェニルを示しそして Ｒ＾２′＝Ｒ＾４′でありそしてこれらが水素を示す化
    合物を除く〕。 ５）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙはハロゲンまたはヒドロキシルであるまたは
    カルボニル基と一緒に活性エステルまたは混合無水物を
    形成する）の化合物を式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１′＝Ｒ＾３′、Ｒ＾２′＝Ｒ＾４′そし
    てこれらは式（ I ′）の場合に示した意義を有す）の
    化合物と反応させそしてもし適当である場合は、反応生
    成物をその生理学的に許容し得る塩に変換することから
    なる請求項３記載の式（ I ′）の化合物の製法。 ６）式（II′） ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） （式中、Ｒ＾３′およびＲ＾４′は式（ I ′）の場合
    において与えた意義を有しそしてＹはハロゲンまたはヒ
    ドロキシルであるかまたはカルボニル基とともに活性エ
    ステルまたは混合無水物を形成する）の化合物を式（I
    II）（式中Ｒ＾１′およびＲ＾２′は式（ I ′）の場
    合において与えた意義を有す）の化合物と反応させそし
    てもし適当である場合は反応生成物をその生理学的に許
    容し得る塩に変換することからなる請求項３記載の式（
    I ′）の化合物の製法。 ７）反応をジアルキルカルボジイミド（ジアルキル基は
    １〜８個の炭素原子を含有しそしてＣ＿３〜Ｃ＿８−化
    合物の場合においてはまた有枝鎖状または環状であるこ
    とができる）の同時付加によつて実施する請求項５記載
    の方法。 ８）プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシ
    ラーゼを阻止するための請求項１〜４の何れかの項に記
    載された化合物。 ９）線維抑制剤および免疫抑制剤として使用するための
    請求項１〜４の何れかの項に記載された化合物。 １０）許容し得る薬学的賦形剤とともに式（ I ）また
    は式（ I ′）の化合物を含有する医薬。 １１）コラーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝または
    Ｃ１ｑの生合成に影響を及ぼす式（ I ）または（ I ′
    ）の化合物の使用。 １２）コラーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝または
    Ｃ１ｑの生合成における妨害を処理するための式（ I
    ）または（ I ′）の化合物の使用。 １３）式（ I ）または（ I ′）の化合物を適当な投与
    形態にすることからなるコラーゲンおよびコラーゲン様
    物質の代謝またはＣ１ｑの生合成に影響を及ぼす医薬の
    製法。 １４）Ｒ＾１′がＣ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシ〔アルキ
    ル基は１〜３個の炭素原子を含有することができそして
    Ｃ＿３−アルキル化合物の場合にはまた有枝鎖状であつ
    てもよい〕によつて置換されている有枝鎖状または非有
    枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを示し、 Ｒ＾２′がＲ＾１′とは無関係に水素であるかまたはＲ
    ＾１′に対して記載した意義の一つを有しそしてＲ＾２
    ′はＲ＾１′と同じであることができ、Ｒ＾３′は、Ｒ
    ＾１′とは無関係に水素であるかまたはＲ＾１′に対し
    て記載された意義の一つを有しそしてＲ＾３′はＲ＾１
    ′および（または）Ｒ＾２′と同じであることができ Ｒ＾４′は、Ｒ＾１′、Ｒ＾２′およびＲ＾３′とは無
    関係に水素であるかまたはＲ＾１′に対して記載された
    意義の一つを有しそしてＲ＾４′はＲ＾１′および（ま
    たは）Ｒ＾２′および（または）Ｒ＾３′と同じである
    ことができる請求項３記載の式（ I ′）のピリジン−
    ２，４−または−２，５−ジカルボン酸アミドまたはそ
    の生理学的に許容し得る塩。 １５）Ｒ＾１′およびＲ＾３′が３−イソプロポキシプ
    ロピル基でありそしてＲ＾２′およびＲ＾４′が水素で
    ある請求項３記載の式（ I ′）のピリジン−２，４−
    または−２，５−ジカルボン酸アミドまたはその生理学
    的に許容し得る塩。 １６）Ｒ＾１′およびＲ＾５′が２−メトキシエチル基
    でありそしてＲ＾２′およびＲ＾４′が水素である請求
    項３記載の式（ I ′）のピリジン−２，４−または−
    ２，５−ジカルボン酸アミドまたはその生理学的に許容
    し得る塩。
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