JPH064535B2 - 神経線維の再生剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は種々の起源の神経病（neuropathies）を処置す
るため新規な医療用途の医薬を製造するのにＮ，Ｎ−２
−ジエチルアミノエチル−テトラヒドロ−α−（１−ナ
フチルメチル）−２−フランプロパノエート及びその付
加塩を用いることに関する。

神経単位（ノイロン）の細胞体が変性しないか又は破壊
されないならば、神経線維に多大の再生能力が賦与され
ていることは知られている。この軸索再生の生理現象は
機能活性の回復を可能とすることを目的とする。しかし
ながら、この再生は比較的緩慢でありしかも再生すべき
分節の長さを考慮すると機能回復は損傷を受けた神経の
性質に応じて１年乃至数年かゝつてしまう。

神経系統の疾病のうちで、軸索変性のある神経病がそれ
らの頻度により全く再生不能（disability）を受ける主
原因となりこれは何故神経の再生長を促進させる多数の
試みが成されているかを説明している。この目的に成功
の度合いにバラツキを有しながら種々の薬剤が用いられ
てきたが、神経の生長に正の作用が得られるようにする
投薬量では有毒であると判明したのが最も多い。

仏国特許第１,２８９,５９７号、特に追加の特許第８
３,５５５号及び仏国特許第１,３６３,９４８号明細書
には次式： で表わされるＮ，Ｎ−２−ジエチルアミノエチル−テト
ラヒドロ−α−（１−ナフチルメチル）−２−フランプ
ロパノエートの物理常数及びその製造法が示されてい
る。

更に、特別の医薬特許第３,８４３Ｍ号明細書には、普
通「ナフチドロフリル」と呼ばれるＮ，Ｎ−２−ジエチ
ルアミノエチル−テトラヒドロ−α−（１−ナフチルメ
チル）−２−フランプロパノエート及びその有機酸又は
無機酸との塩には抗痙れん性と血管拡張特性とが賦与さ
れていることが記載されている。これらの化合物のうち
で、「ナフチドロフリル」シユウ酸塩はそれらの血管拡
張作用のため人間の医薬で用いた有効成分を成してい
る。

ナフチドロフリルは約２０年間種々の国で多数の科学的
研究の主題であつた；ナフチドロフリルは脳細胞中のグ
ルコースの代謝賦活剤として且つ脳の血管拡張剤として
知られている。最近の研究（Ｓ．コバヤシ等のArzneimi
ttel Forschung 34，１９８４．１５８０〜１５８３
頁）では急性脳硬塞症後の脳循環におけるその有利な作
用を示している。ナフチドロフリルは脳の虚血帯域にお
ける局部的な脳血流を向上させる。静脈潰瘍をナフチド
ロフリルで処理することはJ.Mal.Vasc.（仏国）、１９
８４，９(2)１３３−１３６頁で研究されており、動脈
閉塞におけるナフチドロフリルの効果はMedizinische H
ochscbhule Hanover，Dtsch.Med.Wochenschr（独国）１
９８４，１０９，７４５〜７５０頁及びAngiology（米
国）１９８４，３５，７０１〜７０８頁で確認されてい
る。

本発明の１目的は神経線維の生長を促進させる方法を提
供するものである。

ナフチドロフリル及びその付加塩が既に知られている作
用とは全く別個の、神経細胞の生長に作用を奏しかくし
て高度に有意な神経生長因子を成すことが全く驚くべき
しかも予期せぬ仕方で見出された。

この作用はナフチドロフリルの既に確立された作用とは
関連を有しない。ナフチドロフリル及びその酸付加塩は
神経線維を再生する能力を有し、これは例えば外傷後の
神経病、糖尿病性神経病、或る毒物性神経病例えばエチ
ルの多発性神経炎又は細菌又はウイルス起源の神経病及
び変性神経病の如き種々の由来の神経病の処置に応用さ
れる医薬の有効成分としてそれらを用いるのを特に有利
にさせることが見出された。

ナフチドロフリル及びその付加塩をまた用いて外科的処
置の介在後に皮膚レベルでの苦痛の知覚を再確認する。

ラセミ化合物及び偏左右異性体Ａ及びＢ又は偏左右異性
体Ａ及びＢの光学対掌体ｄ及びｌの両方共ナフチドロフ
リルの名称内に包含される。ナフチドロフリルの名称は
また偏左右異性体Ａ及びＢを任意の割合で混合して包含
する。

ナフチドロフリルの製薬上許容し得る酸との付加塩に
は、無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、燐酸とで形成した塩及び有機酸；ギ酸、安息香
酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シユウ
酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホ
ン酸及びアリールスルホン酸とで形成した塩がある。シ
ユウ酸塩、フマル酸塩及びクエン酸塩の如きナフチドロ
フリルのポリ酸塩は神経線維を再生する医薬の製造に有
効成分として特定の利点がある。

新規な医療用途に製造される医薬は不活性な無毒の製薬
上許容し得る賦形剤又は担体と混合して神経学的に有効
量のナフチドロフリル又はその付加塩の１つを含有す
る。

前記の医薬は、未被覆の又は被覆した錠剤、ピル、微粒
子、幾つかの芯部を有する錠剤、カプセル、粉末又は顆
粒の如き経口投与に適した剤型を含めて種々の製薬上許
容し得る形で製造できる。

非経口投与に適した形態はアンプル、多滴ビン又は注射
の用意をした注射器に分配した注射可能な懸濁液又は水
溶液よりなる。

直腸投与に適当な形態には坐薬又は直腸カプセルがあ
る。

ナフチドロフリル及びその付加塩の毒性はわずかであ
り、即ちマウスにおけるナフチドロフリルシユウ酸塩の
LD₅₀は経口投与で３６５mg/kgであり腹腔内投与で２２
５mg/kgでありラツトにおいては経口投与で１７３２mg/
kgであり腹腔内投与で１３６mg/kgである。

経口による有効成分の毎日の投薬量は３００mg〜１．５
ｇであり、場合によつては潅流液として静脈による投与
量は４００〜１２００mg好ましくは８００〜１２００mg
である。

本発明の医薬は単位投薬当り０．１００〜１ｇのナフチ
ドロフリル又はその付加塩の１つ好ましくは２００〜４
００mgを含有する。

有効成分としてナフチドロフリル又はその付加塩の１つ
を含有する医薬は更に、相乗作用をもつ別の有効成分、
特に生体に有効成分が吸収又は拡散されるのを改良する
成分を含有し得る。

本発明によるナフチドロフリルの新規な医療用途を次の
実施例により説明するが、これに限定されるものではな
い。

実施例Ｉ １００mgのナフチドロフリル シユウ酸塩（ＬＳ１２
１）を含有するカプセル ＬＳ１２１ １００mg、タルク３７mg、ステアリン酸マ
グネシウム３mg、合計１４０mg、カプセルの寸法４：１
カプセル 実施例II ３００mgのナフチドロフリル シユウ酸塩を含有する錠
剤ＬＳ１２１ ３００mg、ジメチルアミノエチル メタ
クリレートとメタクリル酸の中性エステルとの共重合体
１００mg、燐酸三カルシウム３８mg、タルク１０mg、ス
テアリン酸マグネシウム２mg、合計４５０mg 実施例III ２００mgの有効成分を含有する注射可能な形態ＬＳ１２
１ ２００mg、ソルビトール４００mg、水（p.p.i）１
０mlにするに必要な量 実施例IV ２００mgの有効成分を含有する微粒子 ＬＳ １２１ ２００mg、トウモロコシ澱粉１５mg、ガ
ムラツク１９mg、ポリビドン（Polybidone）賦形剤９．
５mg、ポリオキシエチレングリコール４０００ １０m
g、シヨ糖４０mg、タルク１９mg、合計３１２．５mg、
カプセル寸法１：１カプセル 実施例Ｖ 薬理活性の研究 シユウ酸塩、フマル酸塩及びクエン酸塩の如きナフチド
ロフリルのポリ酸付加塩の神経生長を促進させる能力は
種々の試験により、特に以下に記載したラツトの脊髄神
経節の生長促進試験により証明された。

試験は子宮内のウイスター種ラツトの胎児から２０日目
に取出した腰椎の及び背側の脊髄神経節について行な
う。

これらの神経節はJ.Exp.Med.147,923（１９７８）によ
り改質したダルベコ（Dulbecco）媒質中で標準雰囲気下
に還元したラツトの尾のコラーゲン膜で被覆した載せガ
ラス上のライフトン（Leighton）管中で生長させ、前記
の媒質に８％の胎児血清及びグルコースを１当り６ｇ
の割合で添加した。

対照培養物と比較して、３つのモル希釈度１０^-6，１０
^-7及び１０^-8で用いた供試化合物の作用下に４８時間の
培養で生じた神経伸張の長さ及び細胞生長帯域の記録及
び測定を行なう。

ボジアン（Bodian）法〔Anat,Record，６９，１５３〜
１６２頁（１９３７）〕によりコード化帯片に載置した
全部の培養物を銀剤（silver）で含浸した後に顕微鏡下
で観察を行なう。

実験群及び対照群において１５〜２５個の神経節を各々
含有してなる３回の実験を行なう。

１０^-7及び１０^-8Ｍの最も弱い希釈度に対する結果を以
下の表Ｉ及び表IIに収集し、このナフチドロフリル化合
物は４８時間で出現した神経伸張部の個数、生長帯域の
直径及び神経伸張部の長さを対照と比較するときわめて
有意な程に総計的な仕方で増大させ得ることが明らかで
ある。

１０^-7モル／ｌのナフチドロフリル シユウ酸塩の最適
活性濃度は著しく低く且つ血管拡張剤としてのこの化合
物の有用な治療濃度よりもずつと低いことを強調すべき
である。

実質上同様な結果が、ナフチドロフリルの付加塩で得ら
れ特にポリ酸塩で得られた。

かくして前記した神経線維の再生目的は有効に達成され
ることは前記の記載から明らかであろう。本発明の範囲
を逸脱することなく本発明を実施するのに或る変更を成
し得るので前記の記載に包含される全ての事項は例示的
であつて何らこれに限定されるものでないと理解される
であろうと意図するものである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有効成分としてＮ，Ｎ−２−ジエチルアミ
   ノエチル−テトラヒドロ−α−（１−ナフチルメチル）
   −２−フランプロパノエート（「ナフチドロフリル」）
   を含有してなる神経線維の再生剤。
2. 【請求項２】「ナフチドロフリル」を賦形剤又は不活性
   な無毒の製薬上許容し得る担体に配合してなる特許請求
   の範囲第１項記載の再生剤。
3. 【請求項３】「ナフチドロフリル」は製薬上許容し得る
   酸との付加塩の形である特許請求の範囲第１項記載の再
   生剤。
4. 【請求項４】製薬上許容し得る酸は塩酸、臭化水素酸、
   ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、ギ酸、安息香酸、フ
   マル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シユウ酸、グリ
   オキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸及び
   アリールスルホン酸から選ばれる特許請求の範囲第３項
   記載の再生剤。
5. 【請求項５】「ナフチドロフリル」はシユウ酸塩、フマ
   ル酸塩及びクエン酸塩よりなる群から選ばれたポリ酸の
   塩の形である特許請求の範囲第３項記載の再生剤。
6. 【請求項６】有効成分として単位投薬当り約０．１００
   ｇ〜約１ｇの「ナフチドロフリル」を含有する特許請求
   の範囲第１項記載の再生剤。
7. 【請求項７】有効成分として単位投薬当り約２００〜約
   ４００mgの「ナフチドロフリル」を含有する特許請求の
   範囲第６項記載の再生剤。