JPH064597B2 - ４（５）―置換イミダゾール誘導体およびその製法 - Google Patents

４（５）―置換イミダゾール誘導体およびその製法

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JPH064597B2
JPH064597B2 JP60263586A JP26358685A JPH064597B2 JP H064597 B2 JPH064597 B2 JP H064597B2 JP 60263586 A JP60263586 A JP 60263586A JP 26358685 A JP26358685 A JP 26358685A JP H064597 B2 JPH064597 B2 JP H064597B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は４(5)−置換イミダゾール誘導体とその非毒性
塩、その製法、それを含有する医薬組成物およびその用
途に関する。
本発明のイミダゾール誘導体は新規でよくきく選択式な
α２受容体拮抗薬であり、つぎの一般式を有する。すな
わち、 （式中、Ｘは−CH2−、−CH2CH2−または−Ｏ−，R1は
Ｈ、炭素原子を１〜４個有する低級アルキル基もしくは
低級アルケニル基、OCH3またはOCH2CH3、R2はＨ、CH3、
CH2CH3、OCH3またはOH、R3はＨ、CH3、CH2CH3、OCH3ま
たはハロゲン原子、R4はＨ、CH3、CH2CH3、OCH3または
ハロゲン原子をあらわす）。
または本発明には、非毒性の薬理学的に許容されうるこ
れらの化合物の酸付加塩も含まれる。式(I)の化合物は
有機酸および無機酸の両方と酸付加塩を形成する。それ
ゆえ、それらはたとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレ
イン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およ
びアスコルビン酸塩などのような薬理学的に用いられう
る多くの酸付加塩を形成することができる。
また本発明には式(I)であらわされる化合物またはその
非毒性の薬理学的に許容されうる塩の少なくとも１種お
よびそれと適合しうる薬理学的に許容しうるキャリヤー
からなる医薬組成物が含まれる。
［発明の趣旨］ アドレナリン受容体は、ノルアドレナリンおよびアドレ
ナリンに特有で細胞膜の表面に位置する生理学的に活性
な結合部位をあらわす。交換神経系のアドレナリン受容
体はα受容体およびβ受容体の２つの異なった亜類型に
分類されており、それらはさらに２つの亜族、すなわち
α1受容体とα2受容体およびβ1受容体とβ2受容体にそ
れぞれ分けることができる。これらの受容体のうち、β
1受容体、β2受容体およびα1受容体は、たとば平滑筋
の表面上のシナプシス後部に主に位置し、それゆえ、た
とえば平滑筋の収縮または弛緩を仲介する。一方、α2
受容体はノルアドレナリン作動神経の末端上のシナプシ
ス前部に主に位置している。α2受容体が生理学的条件
下でノルアドレナリンによって刺激されると、ノルアド
レナリンの放出は遮断される。すなわち、これは負のフ
ィードバック現象である。
ノルアドレナリンによる以外では、デトミジン（datomi
dine）（化合物Ａ）のようなある種の合成α2作動薬お
よびその近い誘導体のいくつかによってひきおこされ
る。デトミジンの一次的薬力学的作用、たとえば鎮静作
用もまた、α2受容体を刺激するその能力に起因するこ
とが証明されている（バータネン（Virtanen）らの「プ
ログレス イン ニューロ−サイコファーマコロジー
アンド バイオロジカル シカイアトリー（Progress i
n Neuro-Psychopharmacolgy and Biological Psychiatr
y）」、増補、1983年、308頁参照）。
本発明にしたがって、式(I)の化合物は獣医薬に用いら
れる鎮静剤および鎮痛剤に対する拮抗薬として価値ある
性質を有することが見出された。このような獣医薬は、
たとえばつぎの式であらわされるデトミジン（化合物
Ａ）およびその近い誘導体である。
化合物Ａは、たとえばヨーロッパ特許出願第24829号明
細書に開示されている。
デトミジンは獣医学、特にウマやウシを扱うばあい（薬
理学的抑制）に用いられる。それらの動物は検査、治療
およびむずかしい手術の前に鎮静される。小さな外科手
術でさえも鎮痛剤なくしては行なうことができない。
デトミジンが作用しているあいだに行なわれる治療が終
ったときに、その作用を特定の拮抗薬または解毒薬で妨
げ抑制することが実際的な理由から望ましい。ついで動
物は手術室からすばやく移すことができ、それによって
高価な覚醒室が必要でなくなる。動物が覚醒したあとの
動作や整合性をコントロールする能力が改善される。
まわりを冷やして動物を治療するときは、このことは絶
対に必要である。なぜなら、そうしないと動物はあまり
にも長いあいだ横たわったままでいるであろうからであ
る。覚醒剤（awakening agent）により、ウシは他の手
段よりも早く食物の摂取を開始することができる。食品
摂取の中断は、製品、たとえばウシ製品の生産に支障を
きたす。
デトミジンとともに覚醒剤を用いれば、獣医師のみなら
ず動物の所有主も時間を節約することができる。解毒薬
を用いれば、デトミジンを高投与量使用でき、それによ
って強力な鎮痛作用をもたらすことができる。このよう
にして、大型の動物を治療するばあいの安全性が増す。
動物がデトミジンの影響から回復してしまうまで待つこ
とがしばしば不可能であるので、あるばあいには覚醒剤
を用いずにデトミジンを用いることはできない。
選択的α1拮抗薬は、中枢神経系および／または末梢神
経系のシナプシス後部のアドレナリン受容体で利用され
るノルアドレナリンの不足に関連するとされているある
種の病気、たとえば内因性うつ病や喘息に有用であると
予測される。
グルコールおよび脂質の代謝は、α2受容体を含む抑制
機構によって制御されている。それゆえ、α2拮抗薬は
糖尿病や肥満のような代謝性疾患の治療に重要でありう
る。
シナプシス後部のα2受容体は、血小板の凝集にも関与
する。ヒトの血小板の凝集をα2作動薬は活性化し、α2
拮抗薬は抑制することが示されている（グラント＆シュ
ッター（Grant & Schutter）の「ネーチャー（Natur
e）」、1979年、277、659参照）。それゆえα2拮抗薬
は、凝集作用の増加を含む病原性の状態、たとえば片頭
痛に臨床的に有用でありうる。片頭痛に対する古典的な
化合物であるエルコダミンの急激な作用はそのα1作動
薬作用によるものであるとみなされている。それゆえ、
α2受容体の拮抗薬作用とシナプシス後部のα1受容体の
作動薬作用との両方を有する化合物は、片頭痛の緊急の
処置および予防に非常に有利でありうる。
［作用］ 本発明による式(I)の化合物はつぎの製法にしたがって
製造されうる。
製法Ａ 製法Ｂ 叙上の反応式において、R5、R6、R7およびR8はＨ、水酸
基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素原子を１〜７個有す
る−Ｏ−アルキル基、または （式中、R9は炭素原子を１〜７個有するアルキルラジカ
ルまたは炭素原子を６〜10個有するアリールラジカルを
あらわす）であらわされる基である原子または原子団で
ありうる。R5とR7、またはR6とR8はいっしょになってケ
ト基を形成することもできる。
製法Ｂにおいては、たとえばつぎの化合物が出発物質と
して用いられうる。すなわち、 製法Ｂを行なうために特に都合のよい方法はつぎの製法
Ｂ１である。すなわち、 製法Ｂ１ 製法Ｂのもう１つの有利な方法はつぎの製法Ｂ２であ
る。すなわち、 製法Ｂ２ 製法Ｃ 叙上の反応式において、R3はハロゲン原子であり、R4は
Ｈであるか、またはR3とR4の両方がハロゲン原子であ
る。
製法Ｄ 製法Ｅ 叙上の反応式において、Ｒはベンジル基をあらわす。
製法Ｆ 製法Ｇ 製法Ａにおいて、ハロゲン化工程は塩化メチレンまたは
ジエテルエーテル中において約１０℃で攪拌することに
よってたとえば臭素と反応させることによって行なわれ
うる。第２の工程において、ハロゲン化された生成物お
よびホルムアミドが、130〜200℃で３〜８時間加熱され
る。接触水素化は、酸性の水−エタノール混合物中、触
媒としてたとえばpd/Cを用い、常圧または昇圧にして約
70℃で行なわれる。
製法Ｂ１において、その第１工程および第２工程は製法
Ａの対応する工程と同様にして行なわれる。
製法Ｂ２において、グリニャール反応は、たとえばテト
ラヒドロフランまたはジエチルエーテル中において室温
で行なわれる。
還元工程は、エタノール中においてたとえば水素化ホウ
素ナトリウムを用いて室温で行なわれる。ホルムアミド
との反応は、製法Ａおよび製法Ｂ１におけると同様にし
て、すなわち130〜200℃で約３〜８時間加熱することに
によって行なわれる。
製法Ｃにおいて、ハロゲン化は酸性水中においてたとえ
ば臭素を用いて約10℃で行なわれる。
つぎの化合物はα2拮抗薬として特に有用な化合物であ
る。
４(5)−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）イ
ミダゾール（化合物Ｉ） ４(5)−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）イミ
ダゾール（化合物II） ４(5)−（５−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−２
−イル）イミダゾール（化合物III） ４(5)−（2,3−ジヒドロ−５−メチル−1H−インデン−
２−イル）イミダゾール（化合物IV） ４(5)−（４−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）イミダゾール（化合物Ｖ） ４(5)−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン−
２−イル）イミダゾール（化合物VI） ４(5)−（2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−インデ
ン−２−イル）イミダゾール（化合物VII） ４(5)−（2,3−ジヒドロ−1,6−ジメチル−1H−インデ
ン−２−イル）イミダゾール（化合物VIII） ４(5)−（５−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）イミダゾール（化合物IX） ４(5)−（５−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）イミダゾール（化合物Ｘ） ４(5)−（2,3−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−1H−インデ
ン−２−イル）イミダゾール（化合物XI） ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−
２−イル）イミダゾール（化合物XII） ４(5)−（４−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）イミダゾール（化合物XIII） ４(5)−（４−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）イミダゾール（化合物XIV） ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−1H−インデン−
２−イル）イミダゾール（化合物XV） ４(5)−（2,3−ジヒドロ−2,5−ジメチル−1H−インデ
ン−２−イル）イミダゾール（化合物XVI） ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−５−メチル−1H
−インデン−２−イル）イミダゾール（化合物XVII） ４(5)−（1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）イ
ミダゾール（化合物XVIII） 本発明の化合物の薬理学的活性をつぎのようにして測定
した。
(1)インビトロでのα2拮抗作用 分離して電気的な刺激が与えられたマウスの精管試料
（マーシャル（Marshall）らの「ブリティッシュ ジャ
ーナル オブ フォーマコロジー（British Jourual of
Pharmacology）」、62、147、151、1978年参照）を用い
て、α2拮抗作用を測定した。このモデルにおいて、α2
作動薬（デトミジン）は電気的な刺激が与えられた筋肉
の収縮をブロックした。また作動薬を与える前にα2拮
抗薬を投与することによって、およびpA2値を決定する
ことによって、α2拮抗薬の効果がみられた。ヨヒンビ
ンやラウウールシン（reuwolscine）のような知られて
いるα2拮抗薬を標準品として用いた。
α1受容体とα2受容体とのあいだの拮抗薬の選択性に関
しても情報をうるために、分離したラット肛門筋を用い
てα1受容体を抑制または刺激する能力を測定した。標
準品として今度は、知られているα1作動薬であるフェ
ニレフリンおよび知られているα1拮抗薬であるプラゾ
シンを用いた。α拮抗作用を測定するために、フェニレ
フリンで筋収縮をひきおこし、研究された化合物のpA2
値を叙上のようにして測定した。α1作動薬作用をpD2値
（最大収縮の50%を生じさせる化合物のモル濃度の負の
対数値）としてあらわした。結果を第１表に示す。
(2)インビボでのα2拮抗作用 研究された物質のインビボでの中枢神経α2遮蔽作用を
２つの方法を用いて調べた。第１の方法では、ラットに
おいてα2作動薬が瞳孔の拡張（散瞳）をひきおこし、
その作用は中枢神経系のα2受容体を経由して伝達され
ることが知られている。麻酔をかけたラットにデトミジ
ンの標準投与量を静脈内投与した。そのあと、研究され
た拮抗薬の増加させた量を静脈内注射したところ、デト
ミジンでひきおこされ散瞳がもとにもどった。拮抗薬の
ED50値、すなわち散瞳が50%もどったときの投与量を測
定した。この試験の結果を第２表に示す。
第２の方法では、マウスにおいて拮抗薬がデトミジンに
よってひきおこされた鎮静作用を抑制する能力を調べる
ことによって中枢神経系のα2拮抗作用を調べた。この
ことは、デトミジンによってひきおこされたバルビツー
ル睡眠時間（barbiturate sleeping time）の増加を測
定することによって行なった。デトミジンのこの作用
は、α2受容体を活性化することによってひきおこされ
ることが知られている。拮抗薬は、デトミジンを投与す
る前にそれを投与することによって調べることができ
る。選択された化合物の結果を第３表に示す。第３表
は、マウスにおいてデトミジン（150μｇ／kg、腹腔内
投与）によってひきおこされたバルビツール睡眠時間の
相乗作用に対する種々の拮抗薬の作用（コントロールに
対する±％）を示す。
［実施例］ つぎに本発明を実施例にもとづいてさらに詳しく説明す
るが、本発明はもとよりこれらに限られるものではな
い。なお以下の実施例において、1Hおよび13CのNMRスペ
クトルシフトが示されているが、NMRスペクトルは内部
テトラメチルシラン基準物質を用いたブルカー（Brucke
r）WB 80 DS装置で測定した。それによってあらわさ
れた化学シフト（δ、ppm）を一覧表にした。ｓ、ｄ、
ｔおよびｍの文字は、それぞれ１重線、２重線、３重線
および多重線をあらわす。同じ関連において水素原子の
数もまた記載されている。塩基として示される化合物は
ジューテリウムメタノール、ジューテリウムアセトンま
たはジューテリウムクロロホルム中でテストした。一
方、塩酸塩として示される化合物に対する値は重水また
はジューテリウムメタノール中で測定した。マススペク
トル（MS）はクラトス（Kratos）MS 80 オートコンソ
ール（Autoconsole）装置で測定した。
実施例１ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）イ
ミダゾールの製造 出発物質として用いた１−（2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−２−イル）エタノンは、カールスン、ジー・エル
・ビー（Carlson,G.L.B.）、キーナ、エフ・エイチ（Qu
ina,F.H.）、ザーネガー、ビー・エム（Zarnegar,B.
M.）およびホイッテン、デー・ジー（Whitten,D.G.）の
「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティー（J.Am.Chem.Soc.）」97巻、1975年、347頁
の開示にしたがってうることができる。
(a)２−ブロモ−１−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）エタノン 乾燥エーテル２００ｍ中に１−（2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−２−イル）エタノン6.8gを溶解させた攪拌
溶液に、臭素6.8gをゆっくり添加した。そのあいだ温度
を10℃にたもった。臭素の添加速度は、添加した臭素に
よってあらわれた色が臭素のつぎの部分を添加する前に
は消えているように調節した。添加が終了してから、該
エーテル性溶液を3Mの炭酸ナトリウム溶液で４回、つい
で水で３回洗浄した。エーテル性溶液を無水の硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を除去したあと、２−ブロ
モ−１−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）
エタノンの固体をえた。
MS（m/z、％相対強度）：240と238（８と12、M+・）、15
9（47、M-Br）、145（31、M-CH2 Br）、117（73、M-CO
CH2 Br）、116（78）、115（100、 (b)４(5)−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）イミダゾール ２−ブロモ−１−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２
−イル）エタノン9.4gとホルムアミド１４０ｍとの混
合物を170〜180℃において４時間加熱した。ついでその
反応混合物を放置して周囲温度まで冷やし、氷冷した希
塩酸溶液に注いだ。混合物をトルエンで２回洗浄した。
ついでその水層をアンモニアでアルカリ性にし、酢酸エ
チルで数回抽出した。集められた有機層を無水の硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。４(5)−
（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）イミダゾ
ールの粗生成物を含有する油性残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（flash chromatography）（溶媒系：塩化
メチレンとメタノール（9.5:0.5））で精製した。この
ようにしてえられた４(5)−（2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−２−イル）イミダゾールをその塩酸塩にかえた。
該塩基を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチルに溶解させ
た乾燥塩化水素を添加した。塩酸塩を乾燥エーテルで沈
澱させた。
４(5)−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）イ
ミダゾール塩酸塩に関して、 MS：184（100M+・）、183（71、M-H）、169（89、M-C
H3）、156（32）、150（10）、147（12）、142（17）、
141（10）、139（18）、129（20）、128（24）、127（1
5）、119（12）、116（23）、115（36）、111（10）、9
1（25）、77（8）、69（20）1 H NMR（80 MHz、MeOH-d4）： 2.93〜3.83（5H、ｍ、H2 1、H2およびH2 3）、7.08〜7.27
（4H、ｍ、芳香族）、7.35（1H、dd、im-5(4)）、8.83
（1H、ｄ、4J1.37Hz、im-2）13 CNMR（20 MHz、MeOH-d4）： 36.80（OFRｄ、C2）、39.71（2t、C1およびC3）115.96
（ｄ、im-5(4)）、125.32（2d、芳香族）、127.86（2
d、芳香族）、134.85（ｄ、im-2）、138.76（ｓ、im-4
(5)）、142.42（2s、C8およびC9） 実施例２ ４(5)−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）イミ
ダゾールの製造 (a)１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタ
ノン ベンゾフラン−２−イルメチルケトン20gを塩化メチレ
ン１００ｍに溶解し、塩化メチレン中の臭素３．２ｍ
を5〜10℃で添加した。ついで反応混合物を15℃にお
いて２時間攪拌した。ついでそれを水で、つぎに希釈重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、再び水で洗浄した。有機
相を乾燥し、蒸発乾固して、１−（ベンゾフラン−２−
イル）−２−ブロモエタノンの粗生成物をえた。
(b)４(5)−（ベンゾフラン−２−イル）イミダゾール工
程(a)でえられた粗生成物12.1gとホルムアミド６０ｍ
とを混合し、170℃で５時間加熱した。反応混合物を水
に注ぎ、濃塩酸を加えて該混合物を酸性にした。ついで
それを塩化メチレンで洗浄し、その水相を水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性にし、生成物を塩化メチレン中へ抽出
し、そのあとで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固した。粗生成物からなる残渣を酢酸エチル
中でその塩酸塩にかえた。融点は229〜235℃であった。1 HNMR（80 MHz、D2O）：4.96（2H、ｓ）、6.77（1H、
ｓ）、7.16〜7.49（6H、ｍ），8.46（1H、ｓ） (c)４(5)−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）
イミダゾール 工程(b)の生成物5gを水６０ｍおよびエタノール30m
中に溶解させ、濃塩酸９ｍを添加した。ついで反応混
合物を、触媒として炭素上の10%パラジウムを用いて、
水素を使い果すまで60℃で水素化した。ついで触媒を濾
過し、エタノールを留去した。水溶液を塩化メチレンで
洗浄し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。生成物
をトルエン中へ抽出した。該トルエンを水で洗浄し、蒸
発させた。残渣をトルエン−イソプロパノールから結晶
化させ、ついでイソプロパノール−エーテル中でその塩
酸塩にかえた。収量は1.3gで、融点は177〜178℃であっ
た。
MS：186（46%）、185（13%）、170（15%）、169（100
%）、159（5%）、158（8%）、157（7%）、146（16%）、
142（43%）、131（11%）、130（20%）、103（10%） 実施例３ ４(5)−（５−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−２
−イル）イミダゾールの製造 ４(5)−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）イミ
ダゾール0.6gと水８ｍとを混合した。溶液が酸性とな
るまで濃塩酸を添加した。臭素0.52gを約10℃において
滴下して加え、この温度においてさらに30分間混合物を
攪拌した。沈澱した生成物を濾過し、水で洗浄した。粗
生成物を温水に溶解し、溶解しなかった物質を濾過し
た。濾液を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、沈澱を
濾過した。生成物をイソプロパノール−エーテル中でそ
の塩酸塩にかえた。４−（５−ブロモ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−２−イル）イミダゾール塩酸塩の収量は
0.4gで、融点は202〜204℃であった。塩基の融点は187
〜188℃であった。
実施例４ シス−４(5)−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−イン
デン−２−イル）イミダゾールの製造 出発物質として用いたシス−2,3−ジヒドロ−１−メチ
ル−1H−インデン−２−カルボン酸は、文献（たとえば
シャドボルト、アール・エス（Shadbolt,R.S）の「ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー（J.Che
m.Soc.）」、(c)、1970年、920頁）にしたがってうるこ
とができる。
(a)シス−2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン−
２−カルボン酸塩化物 シス−2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン−２
−カルボン酸52.6gを塩化チオニル１３０ｍで処理し
てその酸塩化物にかえた。余分の塩化チオニルを留去
し、酸塩化物を蒸溜した。沸点は86〜89℃／0.45mmHgで
あった。収量は47.9gで、収率は83%であった。
(b)シス−１−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−イン
デン−２−イル）エタノン 乾燥エーテルに溶解させたエトキシマグネシウムマロン
酸エチルエステルでシス−2,3−ジヒドロ−１−メチル
−1H−インデン−２−カルボン酸塩化物を処理し、つい
でレイノルズ、ジー・エー（Reynolds,G.A.）およびハ
ウザー、シー・ビー（Hauser,C.B.）の「オーガニック
・シンセシズ（Org.Synth）」、30巻、1957年、70頁の
開示にしたがって硫酸処理することによって、シス−１
−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン−２−
イル）エタノンを生成した。
シス−１−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデ
ン−２−イル）エタノンに関して、 MS：174（31、M+・）、159（71、M-CH3）、131（38、M-CO
CH3）、130（100）、129（27）、128（21）、116（2
4）、115（54）、91（33）、43（16、COCH3）1 H NMR（80 MHz、CDCl3）：1.36（3H、ｄ、Ｊ6.67
Hz， CHCH3）、2.24（3H、ｓ、COCH3）、2.79〜3.64（4H、
ｍ、インダン環のH1，H2および▲Ｈ３ ２▼）、7.17（4
H、ｓ、芳香族）13 CNMR（20MH2、 CDCl3）、δ：19.60、28.99、34.8
0、41.58、61.05、123.17、124.13、126.65、126.71、1
40.48、146.38、208.99 (c)２−ブロモ−１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−１
−メチル−1H−インデン−２−イル）エタノン 塩化メチレン８３５ｍに溶解させたシス−１−（2,3
−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン−２−イル）エ
タノン34.8gの攪拌溶液に、塩化メチレンに溶解させた
臭素をゆっくり添加した。そのあいだ温度を10℃にたも
った。反応後、気液クロマトグラフィーにかけた。第１
生成物は、１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−１−メ
チル−1H−インデン−２−イル）エタノンの異性体およ
びシス−２−ブロモ−１−（2,3−ジヒドロ−１−メチ
ル−1H−インデン−２−イル）エタノンであった。臭素
の添加量が約0.3モルであるときは、最終生成物である
２−ブロモ−１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−１−
メチル−1H−インデン−２−イル）エタノンだけがクロ
マトグラム中に見ることができ、モノブロモ生成物はク
ロマトグラム中には見ることができなかった。塩化メチ
レン溶液を水で洗浄し、ついで希釈したNaHCO3溶液で数
回洗浄し、最後に水で洗浄した。溶媒をNa2SO4で乾燥
し、蒸発乾固した。
２−ブロモ−１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−１−
メチル−1H−インデン−２−イル）エタノンに関して、 異性体ａのMS：334、332、330（0.5、１、0.5、M+・）、
253と251（65と68、M-Br）、211と209（１と１、M-COCH
2Br）、172（11）、157（28）、148（26）、131（1
5）、130（80）、129（93）、128（79）、127（30）、1
23（22）、121（23）、115（100、 ）、102（10）、95（14）、93（14）、77（11） 異性体ｂのMS：M+・見えず、253（65）、251（69）、209
（1）、211（1）、172（17）、157（38）、143（28）、
131（14）、130（69）、129（100）、128（85）、127
（35）、123（18）、121（18）、115（95）、102（1
1）、95（13）、93（14）、77（12） シス−２−ブロモ−１−（2,3−ジヒドロ−１−メチル
−1H−インデン−２−イル）エタノンに関して、臭素0.
2モル（0.3モルのかわりに）を添加したときに、生成物
を単離して、つぎのような生成物の混合物をえた。すな
わち、１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−１−メチル
−1H−インデン−２−イル）エタノン、シス−２−ブロ
モ−１−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン
−２−イル）エタノンおよび２−ブロモ−１−（２−ブ
ロモ−2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン−２
−イル）エタノンをえた。少量の出発物質もまたクロマ
トグラム中に見ることができた。
MS：M+・見えず、173（100、M-Br）、 155（12）、145（26）、143（10）、131（31、M-COCH2B
r）、130（16）、129（29）、128（26）、127（14）、1
16（29）、115（59）、91（28） (b)４(5)−（１−メチル−インデン−２−イル）イミダ
ゾール ２−ブロモ−１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−１−
メチル−1H−インデン−２−イル）メタノン 34.0gとホルムアミド５２０ｍとを混合し、混合物を
撹拌しながら、170℃で約３時間加熱した。反応混合物
を冷却し、ついで水に注ぎ、塩酸で酸性にし、塩化メチ
レンで洗浄した。ついで水酸化ナトリウムで水相をアル
カリ性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物から
なる残渣を酢酸エチル中でその塩酸塩にかえた。イソプ
ロパノール−エタノールから塩酸塩を再結晶させたあ
と、生成物の収量が11.4g、収率は48%で、融点は265〜2
68℃であった。
４(5)−（１−メチル−インデン−２−イル）イミダゾ
ールの塩酸塩に関して、 MS：196（100、M+・）、195（44、M-H）、188（30、M-CH
3）、168（10）、167（10）、141（12）、139（9）、12
7（12）、115（10）、98（8）、97（9）1 H NMR（80 MHz、MeOH-d4）、δ：2.34（3H、ｔ、5J
2.22 Hz、CH3）、3.75（2H、ｑ、5J 2.22 Hz、 CH2）、7.16〜7.55（4H、ｍ、芳香族）、7.71（1H、
ｄ、im-5(4)）、8.97（1H、ｄ、4J 1.37Hz、im-2）13 CNMR（20 MHz、MeOH-d4）、δ：12.10（OFRｑ）、4
0.16(t)、116.81(d)、120.75(d)、124.56(d)、126.04
(s)、127.19(d)、127.74(d)、131.49(s)、134.79(d)、1
41.06(s)、143.30(s)、146.63(s) (e)４(5)−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデ
ン−２−イル）イミダゾール 水４０ｍとエタノール２０ｍと濃塩酸６ｍとの溶
液に、４(5)−（１−メチル−インデン−２−イル）イ
ミダゾール3.3gを溶解させた。ついで、10%pd/C0.33gを
添加し、水素が使い果されるまで水素雰囲気下で約60℃
において混合物を激しく攪拌した。ついで反応混合物を
濾過し、濾液を小容量まで蒸発させた。酸性溶液を塩化
メチレンで洗浄した。ついで水相をアリカリ性にし、塩
化メチレンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発乾
固した。アセトン−酢酸エチル中で塩酸塩にかえること
によって粗生成物のシス−４(5)−（2,3−ジヒドロ−１
−メチル−1H−インデン−２−イル）イミダゾールを精
製した。塩酸塩の融点は192〜194℃であった。
シス−４(5)−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−イン
デン−２−イル）イミダゾールの塩酸塩に関して、 MS：198（100、M+・）、197（27、M-H）、183（78、M-CH
3）、170（14）、169（43）、156（17）、154（18）、1
42（11）、130（36）、129（24）、128（27）、127（1
5）、117（14）、116（12）、115（44）、91（25）、82
（17）、81（30）、77（11）1 H NMR（80 MHz、MeOH-d4）、δ：0.94（3H、ｄ、3J
7.01 Hz、CH3）、3.23〜4.03 （4H、ｍ、H1、H2お
よび▲Ｈ３ ２▼）、 7.19〜7.25 （5H、ｍ、芳香族およびim-5(4)）、8.85
（1H、ｄ、4J 1.37Hz、im-2）13 CNMR（20MHz、DMSO-d6）、δ：16.34（OFRq）、34.41
(t)、39.23(d)、41.49(d)、115.73(d)、123.66(d)、12
4.08(d)、126.50(2d)、133.28(d)、133.77(s)、140.49
(s)、147.00(s) 実施例５ シス−４(5)−（2,3−ジヒドロ−1,6−ジメチル−1H−
インデン−２−イル）イミダゾールの製造 (a)α−アセチル−４−メチルベンゼンプロパン酸エチ
ルエステル 出発物質であるα−アセチル−４−メチルベンゼンプロ
パン酸エチルエステルは、たとえば、エル・ボロウィー
キー（L.Borowiecki）およびエー・カズブスキー（A.Ka
zubski）の「ポリッシュ・ジャーナル・オブ・ケミスト
リー（Pol.J.Chem.）」、52巻、1978年、1447頁の開示
にしたがって製造することができた。収率は60%で、沸
点は120〜150℃／0.15mmHgであった。
α−アセチル−４−メチルベンゼンプロパン酸エチルエ
ステルに関して、1 H NMR（80 MHz、CDCl3）、δ：1.20（3H、ｔ、Ｊ
7.18 Hz、CH2CH3）、2.17（3H、ｓ、CH3COまたはArC
H3）、2.29（3H、ｓ、ArCH3またはCH3CO）、3.11（2H、
ゆがんだｄ、Jab 7.58 Hz、 CHCH2 −）、3.74（1H、ゆがんだｔ、Jab 7.58 Hz、 CHCH2 −）、4.14（2H、ｑ、Ｊ 7.18 Hz、CH2C
H3）、7.06（4H、ｓ、芳香族）13 C NMR（20 MHz、CDCl3）、δ：13.91、20.88、29.3
5、33.56、61.23、61.35、128.49(2)、129.10(2)、134.
97、136.00、169.00、202.15 (b) 1,6−ジメチル−インデン−２−カルボン酸シャド
ボルト、アール・エスの「ジャーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイエティー」（Ｃ）、1970年、920頁に開示
してある、α−アセチル−４−メチルベンゼンプロパン
酸エチルエステルを硫酸で処理して、1,6−ジメチル−
インデン−２−カルボン酸を生成することができた（シ
ャドボルト、アール・エスの「ジャーナル・オブ・ザ・
ケミカル・ソサイエティー」、（Ｃ）、1970年、920頁
参照）。エタノールから再結晶させた。融点は174〜182
℃で、収率は５９％であった。
1,6−ジメチル−インデン−２−カルボン酸に関して、1 H NMR（80 MHz、DMSO-d6）、δ：2.38（3H、ｓ、ArC
H3）、2.46（3H、ｔ、5J 2.39Hz、=C1-CH3）、3.53（2
H、ｑ、5J 2.39Hz、CH2）、6.68（1H、ブロードなｓ、
COOH）、7.11〜7.44（3H、ｍ、芳香族）13 C NMR（20 MHz、DMSO-d6）、δ：11.95（OFRｑ）、
20.97(q)、38.14(t)、121.33(d)、123.51(d)、128.20
(d)、130.59(s)、135.59(s)、140.07(s)、145.06(s)、1
49.60(s)、166.49(s) (b) 1,6−ジメチル−インデン−２−カルボン酸塩化物 塩化チオニル５８０ｍで処理して、1,6−ジメチル−
インデン−２−カルボン酸37.3gを酸塩化物にかえた。
余分の塩化チオニルを留去した。収量は40.5gで、収率
は99%であった。
(b)１−（1,6−ジメチル−インデン−２−イル）エタノ
ン 実施４(b)のシス−１−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−
1H−インデン−２−イル）エタノンと同様の手順で、１
−（1,6−ジメチル−インデン−２−イル）エタノンを
生成した。乾燥エーテルとテトラヒドロフランとの混合
物を溶媒として用いた。収率は84%であった。
１−（1,6−ジメチル−インデン−２−イル）エタノン
に関して、 MS：186（68、M+・）、171（35、M-CH3）、144（39）、14
3（100、M-COCH3）、142（13）、141（32）、129(17)、
128（71）、127（16）、115（26）、43（77、COCH3）1 H NMR（80 MHz、CDCl3）、δ： 2.41（3H、ｓ、ArCH3またはCOCH3）、 2.42（3H、ｓ、COCH3またはArCH3）、 2.51（3H、ｔ、5J2.39Hz、=C1−CH3）、 3.61（2H、ｑ、5J2.39Hz、CH2）、 7.11-7.41（3H、ｍ、芳香族）13 C NMR（20 MHz、CDCl3）、δ：12.85(OFRq)、21.39
(q)、30.02(q)、38.80(t)、 122.02(d)、123.62(d)、129.01(d)、 136.36(s)、137.82(s)、140.24(s)、 145.60(s)、149.87(s)、196.49(s) (e) ２−ブロモ−１−（1,6−ジメチル−1H−インデン
−２−イル）エタノン 乾燥エーテル３０ｍに溶解させた１−（1,6−ジメチ
ル−インデン−２−イル）エタノン3.00gの溶液に、臭
素2.80gを添加した。そのあいだ温度を10℃にたもっ
た。混合物を水で抽出し、希釈したNaHCO3溶液で数回抽
出し、再び水で抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、
生成物をえた。収量は2.54gで、収率は59%であった。
２−ブロモ−１−（1,6−ジメチル−1H−インデン−２
−イル）エタノンに関して、 MS：266と264（13と13、M+・）、185（４、M-Br）、171
（100、M-CH2Br）、157（13）、143（49、M-COCH2B
r）、142(18)、141(32)、128(27)、115(18)、 (f)４(5)−（1,6−ジメチル−1H−インデン−２−イ
ル）イミダゾール 実施例４(d)に記載したようにして、２−ブロモ−１−
（1,6−ジメチル−1H−インデン−２−イル）エタノン1
4.3gをホルムアミド１３０ｍと反応させて４(5)−
（1,6−ジメチル−1H−インデン−２−イル）イミダゾ
ールを生成した。その粗生成塩基をフラッシュクロマト
グラフィー（溶媒系：9.5：0.5の割合の塩化メチレン−
メタノール）で精製した。このようにしてえられた４
(5)−（1,6−ジメチル−1H−インデン−２−イル）イミ
ダゾーをその塩酸塩にかえた。該塩基を酢酸エチルに溶
解した。酢酸エチルに溶解させた乾燥塩化水素を添加し
たあと、塩酸塩が沈澱した。
４(5)−（1,6−ジメチル−1H−インデン−２−イル）イ
ミダゾールの塩基に関して、1 H NMR（80 MHz、MeOH-d4）、δ： 2.28（3H、ｔ、5J2.05Hz、=C1−CH3）、 2.38（3H、ｓ、ArCH3）、3.64（2H、ｑ、5J2.05Hz、C
H2）、6.91〜7.33（4H、ｍ、芳香族およびim-5(4)）、
7.73（1H、ｄ、4J0.86Hz、im-2） ４(5)−（1,6−ジメチル−インデン−２−イル）イミダ
ゾールの塩基塩に関して、1 H NMR（80 MHz、MeOH-d4）、δ： 2.33（3H、ｔ、5J2.22Hz、=C1−CH3）、 2.41（3H、ｓ、ArCH3）、3.71（2H、ｑ、5J2.22Hz、C
H2）、7.05〜7.43（3H、ｍ、芳香族）、7.70（1H、ｄ、
im-5(4)）、8.96（1H、ｄ、4J1.37Hz、im-2） (g)シス−４(5)−（2,3−ジヒドロ−1,6−ジメチル−1H
−インデン−２−イル）イミダゾール 水６ｍ、エタノール３ｍおよび濃塩酸４ｍの溶液
中に、４(5)−（1,6−ジメチル−インデン−２−イル）
イミダゾール0.55gを溶解させた。実施例４(e)に記載し
たようにして水素化を行なった。シス−４(5)−（2,3−
ジヒドロ−1,6−ジメチル−1H−インデン−２−イル）
イミダゾールを酢酸エチル中で塩酸塩にかえた。塩酸塩
の融点は192〜196℃であった。
シス−４(5)−（2,3−ジヒドロ−1,6−ジメチル−1H−
インデン−２−イル）イミダゾールの塩酸塩に関して、 MS：212（100、M+・）、211（25、M-H）、197（73、M-CH
3）、183(41)、170(14)、168(14)、 144(25)、141(10)、131(22)、129(19)、128(20)、115(1
4)、98(12)、91(15)1 H NMR（80 MHz、MeOH-d4）、δ： 0.93（3H、ｄ、Ｊ7.01Hz、 CHCH3）、 2.31（3H、ｓ、ArCH3）、3.16〜4.00（4H、ｍ、H1、H2
および▲Ｈ３ ２▼）、6.96〜7.12（3H、ｍ、芳香族）、
7.24（1H、ブロードなｓ、im-5(4)）、8.85（1H、ｄ、4
J1.37Hz、im-2）13 C NMR（20 MHz、MeOH-d4）、δ： 16.49(OFRq)、21.39(q)、36.17(t)、41.83(d)、43.98
(d)、117.17(d)、125.14(d)、125.38(d)、128.74(d)、1
34.63(d)、136.55(s)、137.82(s)、138.70(s)、148.14
(s) 実施例６ シス−４(5)−（2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−
インデン−２−イル）イミダゾールの製造 この実施例には製法Ａと製法Ｂが含まれる。
製法Ａ (a)α−アセチル−２−メチルベンゼンプロパン酸エチ
ルエステル 出発物質であるα−アセチル−２−メチルベンゼンプロ
パン酸エチルエステルは、たとえば、エル・ボロウィー
キーおよびエー・カズブスキーの「ポリッシュ・ジャー
ナル・オブ・ケミストリー」、52巻、1978年、1447頁の
開示にしたがって生成することができた。収率は64%
で、沸点は142〜152℃／1.5mmHgであった。
α−アセチル−２−メチルベンゼンプロパン酸エチルエ
ステルに関して、1 H NMR（80 MHz、CDCl3）、δ： 1.19（3H、ｔ、Ｊ 7.18 Hz、CH2CH3）、 2.18（3H、ｓ、CH3COまたはArCH3）、 2.32（3H、ｓ、ArCH3またはCH3CO）、 3.17（2H、ゆがんだｄ、Jab 7.58 Hz、 CHCH2 −）、3.76（1H、ゆがんだｔ、Jab7.58 HZ、 CHCH2 −）、4.14（2H、ｑ、Ｊ 7.18 Hz、CH2C
H3）、7.10（4H、ｓ、芳香族） (b)1,4−ジメチル−インデン−２−カルボン酸 α−アセチル−２−メチルベンゼンプロパン酸を硫酸で
処理することによって1,4−ジメチル−インデン−２−
カルボン酸を生成することができた（シャドボルト、ア
ール・エスの「ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエティー」、(C)、1970年、920頁参照）。エタノール
から再結晶させた。融点は190〜193℃で、収率は６１％
であった。
1,4−ジメチル−インデン−２−カルボン酸に関して、1 H NMR（80 MHz、DMSO-d6）、δ： 2.33（3H、ｓ、Ｊ ArCH3）、2.46（3H、ｔ、5J2.39Hz=
C1−CH3）、3.48（2H、ｑ、5J2.39Hz、CH2）、7.09〜7.
42（4H、ｍ、芳香族およびCOOH）13 CNMR（20 MHz、DMSO-d6）、δ： 12.04(OFRq)、17.86(q)、37.44(t)、118.51(d)、126.68
(d)、128.26(d)、130.11(s)、132.71(s)、141.67(s)、1
44.42(s)、149.81(s)、166.43(s) (c)1,4−ジメチル−インデン−２−カルボン酸塩化物 塩化チオニルで処理することによって1,4−ジメチル−
インデン−２−カルボン酸をその酸塩化物にかえた。収
率は100%であった。
(d)１−（1,4−ジメチル−インデン−２−イル）エタノ
ン 実施例５(d)における１−（1,6−ジメチル−インデン−
２−イル）エタノンと同様の手順によって、１−（1,4
−ジメチル−インデン−２−イル）エタノンを生成し
た。収率は75%であった。
１−（1,4−ジメチル−インデン−２−イル）エタノン
に関して、 MS：186（60、M+・）、171（29、M-CH3）、 144（33）、143（100、M-COCH3）、141(27)、129(18)、
128(66)、127(15)、115(28)、43(60、COCH3)1 H NMR（80 MHz、CDCl3）、δ： 2.38（3H、ｓ、ArCH3またはCOCH3）、2.46（3H、ｓ、CO
CH3またはArCH3）、2.53（3H、ｔ、5J2.39Hz、=C1-C
H3）、3.55（2H、ｑ、5J2.39Hz、CH2）、7.10〜7.46（3
H、ｍ、芳香族）13 C NMR（20 MHz、CDCl3）、δ： 13.13(OFRq)、18.33(q)、30.14(q)、38.13(t)、119.23
(d)、127.13(d)、129.10(d)、133.25(s)、137.55(s)、1
41.84(s)、145.14(s)、150.17(s)、196.46(s) (e)２−ブロモ−１−（1,4−ジメチル−インデン−２−
イル）エタノン 実施例５(e)における２−ブロモ−１−（1,6−ジメチル
−インデン−２−イル）エタノンと同様の手順によっ
て、２−ブロモ−１−（1,4−ジメチル−インデン−２
−イル）エタノンを生成した。収率は45%であった。
２−ブロモ−１−（1,4−ジメチル−インデン−２−イ
ル）エタノンに関して、 MS：266と264（14と15、M+・）、 185（３、M-Br）、171（100、M-CH2Br）、 157（13）、143（M-COCH2Br）、142(18)、 141(33)、128(32)、115(21)、 (f)４(5)−（1,4−ジメチル−インデン−２−イル）イ
ミダゾール 実施例４(d)に記載したのと同様にして、２−ブロモ−
１−（1,4−ジメチル−インデン−２−イル）エタノン
8.7gをホルムアミド３３０ｍと反応させて、４(5)−
（1,4−ジメチル−インデン−２−イル）イミダゾール
を生成した。塩基としての生成物を塩化メチレン中に抽
出した。塩基生成物の収量は3.0gで、収率は44%であっ
た。
(g)シス−４(5)−（2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H
−インデン−２−イル）イミダゾール 水３５ｍ、エタノール１８ｍおよび濃塩酸１７．４
ｍの溶液中に、４(5)−（1,4−ジメチル−インデン−
２−イル）イミダゾールの粗生成物3.0gを溶解させた。
ついて10%pd/C0.30gを添加し、この混合物を水素雰囲気
下で約60℃において水素が使い果されるまで攪拌した。
反応混合物の処理（work-up）は実施例４(e)と同様であ
った。フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系：塩化メ
チレンとメタノールとの比が9.5：0.5）でイミダゾール
誘導体粗生成物を精製した。シス−４(5)−（2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ジメチル−1H−インデン−２−イル）イミ
ダゾールをイソプロパノール／酢酸エチル中で塩酸塩に
かえ、エーテルを添加し、塩を沈澱させた。融点は135
〜140℃であった。
シス−４(5)−（2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−
インデン−２−イル）イミダゾールの塩酸塩に関して、 MS：212（100、M+・）、211（30、M-CH2）、191(80)、18
4(13)、183(34、182(11)、170(13)、168(16)、144(3
5)、143(10)、141(11)、131(14)、129(15)、128(12)、1
27(10)、115(17)、98(16)、91(15)1 H NMR（80 MHz、MeOH-d4）、δ： 0.92（3H、ｄ、3J 6.84Hz、CH3CH ）、 2.31（3H、ｓ、ArCH3）、3.14〜4.01（4H、ｍ、H1、
H2、および▲Ｈ３ ２▼）、6.98〜7.09（3H、ｍ、芳香
族）、7.28（1H、ブロードなｓ、im-5(4)）、8.83（1
H、ｄ、4J 1.37 Hz、im-2）13 C NMR（20 MHz、MeOH-d4）、δ： 16.79(OFRq)、19.06(q)、34.95(t)、41.13(d)、44、16
(d)117.20(d)、122.14(d)、128.25(d)、128.77(d)、13
4.67(d)、134.88(s)、136.49(s)、140.30(s)、147.87
(s) 製法Ｂ (a)シス−2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−インデ
ン−２−カルボン酸 エタノール７００ｍと水７０ｍとの溶液中で10%pa/
Cを用いて周囲温度において1,4−ジメチル−インデン−
２−カルボン酸35.5gを水素化した。濾過したのちエタ
ノールを蒸発させた。水を添加し、沈澱したシス−2,3
−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−インデン−２−カル
ボン酸を濾過した。収量は33.3gで、収率は93%であっ
た。融点は132〜135℃であった。
シス−2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−インデン−
２−カルボン酸に関して、1 H NMR（80 MHz、DMSO-d6）、δ： 1.08（3H、ｄ、Ｊ6.78Hz、 CH3CH ）、 2.20（3H、ｓ、ArCH3）、2.70〜3.67（4H、ｍ、H1、H2
および▲Ｈ３ ２▼）、6.88〜7.08（3H、ｍ、芳香族）、
12.15（1H、ブロードなｓ、−COOH）13 C NMR（20 MHz、DMSO-d6）、δ： 16.95(OFRq)、18.49(q)、31.39(t)、41.01(d)、47.43
(d)、120.60(d)、126.44(d)、127.14(d)、133.01(s)、1
39.64(s)、146.45(s)、174.33(s) (b)シス−2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−インデ
ン−２−カルボン酸塩化物 塩化チオニルで処理して、シス−2,3−ジヒドロ−1,4−
ジメチル−1H−インデン−２−カルボン酸を酸塩化物に
かえた。収率は92%であった。
シス−2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−インデン−
２−カルボン酸塩化物に関して、1 H NMR（80 MHz、CDCl3）、δ： 1.44（3H、ｄ、Ｊ6.67Hz、CH3CH ）、 2.25（3H、ｓ、ArCH3）、2.84〜4.02（4H、ｍ、H1、
H2、▲Ｈ３ ２▼）、6.92〜7.11（3H、ｍ、芳香族） (c)シス−１−（2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−
インデン−２−イル）エタノン 実施例４(b)における１−（2,3−ジヒドロ−１−メチル
−1H−インデン−２−イル）エタノンと同様の手順で、
１−（2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−インデン−
２−イル）エタノンを生成した。沸点は181〜182℃／1m
mHgで、収率は55%であった。
シス−１−（2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H−イン
デン−２−イル）エタノンに関して、1 H NMR（80 MHz、CDCl3）、δ： 1.37（3H、ｄ、3J6.65Hz、CH3CH ）、 2.26（6H、2s、COCH3およびArCH3）、2.85〜3.72（4H、
ｍ、インデン環のH1、H2および▲Ｈ３ ２▼）、6.88〜7.
16（3H、ｍ、芳香族）13 C NMR（20 MHz、CDCl3）、δ： 18.82(OFRq)、19.91(q)、28.99(q)、33.44(t)、41.85
(d)、60.65(d)、120.56(d)、127.04(d)、127.56(d)、13
3.55(s)、139.30(s)、146.17(s)、209.14(s)(d)２−ブ
ロモ−１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチ
ル−1H−インデン−２−イル）エタノン 実施例５(e)における１−（1,6−ジメチル−インデン−
２−イル）エタノンのばあいと同様にして、塩化メチレ
ン１２０ｍ中の臭素10.00g／塩化メチレン４０ｍを
用いて、シス−１−（2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−
1H−インデン−２−イル）エタノン11.78gを臭素化し
た。反応物を処理して淡黄色の油をえ、それには２−ブ
ロモ−１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチ
ル−1H−インデル−２−イル）エタノンの２つの異性体
（ａおよびｂ）が含まれていた。
２−ブロモ−１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−
ジメチル−1H−インデン−２−イル）エタノンに関し
て、 異性体ａのMS：348、346、344（0.3、0.5、0.1、
M+・）、267と265（77と77、M-Br）、186(10)、171(1
8)、157(18)、144(64)、143(74)、141(23)、129(74)、1
28(100)、127(29)、123(16)、121(16)、115(24)、43(1
3) 異性体ｂのMS：348、346、344（すべて見えず、M+・）、
267と265（71と78、M-Br）、 186(18)、185(16)、171(38)、157(24)、144(52)、143(9
1)、141(32)、129(73)、128(100)、127(30)、123(12)、
121(13)、115(36)、43(15) (e)４(5)−（1,4−ジメチル−インデン−２−イル）イ
ミダゾール 実施例４(d)における２−ブロモ−１−（２−ブロモ−
2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン−２−イ
ル）エタノンについて記載したのと同様に、４(5)−
（1,4−ジメチル−インデン−２−イル）イミダゾール
を２−ブロモ−１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4
−ジメチル−1H−インデン−２−イル）エタノンとホル
ムアミドとから生成した。
(f)シス−４(5)−（2,3−ジヒドロ−1,4−ジメチル−1H
−インデン−２−イル）イミダゾール 製法Ａの(g)と同様の方法で、シス−４(5)−（2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ジメチル−1H−インデン−２−イル）イ
ミダゾールをえた。
実施例７ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−
２−イル）イミダゾールの製造 (a)2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−２−カ
ルボン酸 たとえばヒューブナー、シー・エフ（Huebner,C.F.）、
ドノキュー、イー・エム（Donoqhue,E.M.)、ストラッチャン、ピ-・
エル(Strachan,P.L.）、ビーク、ピー（Beak,P.）および
ウエンカート、イー（Wenkert,E.）の手順（「ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）」、27巻、1962年、4465頁）により、またはリチウ
ムＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミドおよびヨウ化
メチル（ラスケ、エム・ブイ（Rathke,M.V.）およびリ
ンダート、エイ（Lindert,A.）の「ジャーナル・オブ・
ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー」、93巻、
1971年、2318頁参照）を2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−２−カルボン酸メチルエステル（硫酸の存在下で2,3
−ジヒドロ−1Hーインデン−２−カルボン酸のメチル化
によって生成した）と反応させてから加水分離すること
によって、2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン
−２−カルボン酸を生成することができた。
2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−２−カル
ボン酸に関して、1 H NMR（80 MHz、CDCl3）、δ： 1.40（3H、ｓ、CH3）、AB4重線： γＡ2.84、γＢ3.52、ＪＡＢ、15.73Hz（4H、2xCH2）、
7.17（4H、ｓ、芳香族）約9.3（1H、ブロードなｓ、COO
H）13 C NMR（20 MHz、CDCl3）、δ：24.84（OFRq、C
H3）、43.93（2t，C1およびC3）、49.48（ｓ、C2）、12
4.62（２ｄ、芳香族）、 126.62（２ｄ，芳香族）、141.06（２ｓ、C8および
C9）、183.65（ｓ、CO） (b)2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−２−カ
ルボン酸塩化物 2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−２−カル
ボン酸6.70gと塩化チオニル７０ｍとの攪拌混合物を
還流下で14時間加熱した。余分な塩化チオニルを除去
し、酸塩化物を蒸留した。収量は5.35gで、収率は72%で
あった。沸点は93〜98℃／3mmHgであった。
2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−２−カル
ボン酸塩化物に関して、1 H NMR（80 MHz、CDCl3）、δ： 1.51（3H、ｓ、CH3）、AB4重線： γＡ2.91、γＢ3.60、ＪＡＢ15.90Hz（4H、2xCH2）、7.
19（4H、ｓ、芳香族） (c)１−（2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−
２−イル）エタノン 実施例４(b)に記載したのと同様の方法で、2,3−ジヒド
ロ−２−メチル−1H−インデン −2−カルボン酸塩化
物から、１−（2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−イン
デン−２−イル）エタノンを生成した。収率は75%であ
った。
１−（2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−２
−イル）エタノンに関して、1 H NMR（80 MHz、CDCl3）、δ： 1.32（3H、ｓ、 CCH3）、2.20（3H、ｓ、COCH3）、AB4重線：γＡ2.76、
γＢ3.39、ＪＡＢ、15.73Hz（4H、2xCH2）、7.17（4H、
ｓ、芳香族） (d)２−ブロモ−１−（2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H
−インデン−２−イル）エタノン 塩化メチレン４０ｍに溶解させた１−（2,3−ジヒド
ロ−２−メチル−1H−インデン−２−イル）エタノン3.
69gを攪拌し、臭素2.82g／塩化メチレン１００ｍの溶
液を滴下して加えるあいだに10℃に冷却した。えられた
溶液を処理して２−ブロモ−１−（2,3−ジヒドロ−２
−メチル−1H−インデン−２−イル）エタノンをえた。
２−ブロモ−１−（2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−
インデン−２−イル）エタノンに関して、 MS：254と252（２と２、M+・）、239と237（0.5と0.5、M
-CH3）、173（100、M-Br）、159（39、M-CH2Br）155(1
3)、145(30)、143(10)、131(97、M-COCH2Br）、130(3
0)、129(40)、128(34)、127(19)、116(29)、115(69)、9
1(50)、77(12)、63(10)、43(22) (e)４(5)−（2,3−ジヒドロ−−２−メチル−1H−イン
デン−２−イル）イミダゾール 実施例６の製法Ａの(f)に記載したのと同様の方法で、
２−ブロモ−１−（2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−
インデン−２−イル）エタノン 2.04gをホルムアミド６０ｍと反応させて、４(5)−
（2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−２−イ
ル）イミダゾール生成した。粗生成物塩基をフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレンとメタノールとの比
が9.75：0.25）により精製して純粋な４(5)−（2,3−ジ
ヒドロ−２−メチル−1H−インデン−２−イル）イミダ
ゾールをえた。塩基の融点は167〜170℃であった。
４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−
２−イル）イミダゾール塩基に関して、 MS：198（44、M+・）、197(13、M-H)、183(100、M-CH3)、1
29(14)、128(18)、115(22)、91(28)、77(11)1 H NMR（80 MHz、CDCl3）、δ： 1.48（3H、ｓ、CH3）、AB4重線：δＡ2.98、δＢ3.32、
ＪＡＢ、15.39、Hz（4H、２ｘ、CH2）、6.78（1H、ｓ、
im-5(4)）、 7.16（4H、ｓ、芳香族）、7.54（1H、ｓ、im-2）、8.74
（1H、ｓ、 NH） 実施例８ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）イ
ミダゾールの製造 (a)２−ブロモ−１−（２−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−２−イル）エタノン 臭素の量を２倍にしたほかは、実施例１(a)の手順をく
り返した。溶媒を除去したのち、粗生成物ものをそのま
ま工程(b)で用いた。
(b)４(5)−（1H−インデン−２−イル）イミダゾール 実施例１(b)の手順をくり返した。生成物を塩化メチレ
ンから再結晶させた。
(c)４(5)−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）イミダゾール ４(5)−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）イミ
ダゾールのかわりに４(5)−（1H−インデン−２−イ
ル）イミダゾールを用いたほかは、実施例２(c)の手順
をくり返した。水素の取り込みが終わってから、反応混
合物を濾過し、該濾液を水酸化ナトリウムでアルカリ性
にした。分離した油状物を塩化メチレン中へ抽出した。
集めた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固
した。粗生成物を酢酸エチル中で塩酸塩にかえることに
よって精製した。融点は184〜191℃であった。
実施例９ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−５−メチル−1H−インデン−
２−イル）イミダゾールの製造 １−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）エタ
ノンのかわりに１−（2,3−ジヒドロ−５−メチル−1H
−インデン−２−イル）エタノンを用いたほかは、実施
例８の手順をくり返した。融点（HCl）は171〜175℃で
あった。1 H NMR（80 MHz、CDCl2、塩基として）： 2.3（ｓ、3H）、2.8〜3.8（ｍ、5H）、 6.8（ｓ、1H）、7.0〜7.1（ｍ、3H）、 7.5（ｓ、1H）、9.9（ｓ、1H） 実施例１０ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−５−メチル−1H
−インデン−２−イル）イミダゾールの製造 １−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）メタ
ノンのかわりに１−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−５
−メチル−1H−インデン−２−イル）エタノンを用いた
ほかは実施例１の手順をくり返した。塩基としての融点
は54〜57℃であった。
MS：226(40%)、211(12%)、197(100%)、182(7%)、128(12
%)、98(17%)、84(15%) 実施例１１ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−1H−インデン−
２−イル）イミダゾールの製造 2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−カルボン酸メチル
エステルおよび臭化エチルを出発物質として用いて実施
例７の手順にしたがって標題化合物を生成した。融点
（HCl）は211〜215℃であった。1 HNMR（80MHz、CDCl3、塩基として）： 0.78（ｔ、3H）、1.88（ｑ、2H）、3.17（ｑ、4H）、6.
75（ｓ、1H）、7.13（ｓ、4H）、7.53（ｓ、1H）、10.0
1（ｓ、1H） 実施例１２ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−2,5−ジメチル−1H−インデ
ン−２−イル）イミダゾールの製造 １−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）エタ
ノンのかわりに１−（2,3−ジヒドロ−2,5−ジメチル−
1H−インデン−２−イル）エタノンを用いたほかは、実
施例１の手順をくり返した。融点は塩基として148〜151
℃であった。1 HNMR（80MHz、CDCl3、塩基塩として）： 1.51（ｓ、3H）、2.27（ｓ、3H）AB4重線δＡ3.04、δ
Ｂ3.24、ＪＡＢ15.45Hg（4H、2x、CH2）、6.87〜6.99
（ｍ、4H）、9.04（ｓ、1H）、14（ブロードなバン
ド）、2H） 実施例１３ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）イ
ミダゾール製造 (a)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イルグリオキザ
ルジエチルアセタール マグネシウムの屑0.73gに乾燥ジエチルエーテル９０ｍ
を加えた。ついでそのその混合物に、おだやかな沸騰
がたもたれるような速さで乾燥ジエチルエーテル20m
中に溶解させた２−ブロモインダン6gを添加した。マグ
ネシウムの屑が反応してしまってから、グリニャール試
薬を含有する溶液を室温に冷却した。ついでその反応混
合物を、乾燥ジエチルエーテル２０ｍ中に溶解させた
酢酸ピペリジニルアミド6.4gの冷却された（０〜５℃）
溶液に、３時間かけて滴下して添加した。添加終了後、
反応混合物を約５℃で２時間攪拌した。ついで混合物を
冷たい2%硫酸溶液５０ｍ中に注いだ。該溶液をエーテ
ルで抽出し、集めたエーテル抽出物を水で洗浄し、蒸発
乾固して、粗生成物の残渣をえた。残渣は工程(b)で精
製することなく用いた。
(b)1,1−ジエトキシ−２−ヒドロキシ−２−（2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−２−イル）エタン エタノール２０ｍ中に2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−２−イルグリオキザルジエチルアセタール粗生成物4g
を溶解させ、30℃未満の温度で水酸化ホウ素ナトリウム
3.8gを少量ずつ添加した。添加終了後、混合物を室温で
１夜間攪拌した。エタノール約１５ｍを留去し、水３
０ｍを添加した。溶液を塩化メチレンで抽出した。集
めた塩化メチレンの抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、蒸発乾固した。約4gの油状物がえられ、
これは工程(c)で直接用いた。
(c)４(5)−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）イミダゾール 工程(b)でえた油状物4gとホルムアミド１５ｍとを混
合し、150℃で攪拌し、そのあいだ溶液にアンモニアガ
スを６時間通した。混合物を室温に冷却し、水４０ｍ
を添加した。pH値が３〜４になるまで冷やして濃塩酸を
冷却しながら添加した。
溶液をトルエンで洗浄し、冷却し、20%水酸化ナトリウ
ムでpH値を10〜12に調整した。混合物を塩化メチレンで
抽出し、集めた塩化メチレン抽出物を10%酢酸溶液で抽
出した。集めた酢酸抽出物を20%水酸化ナトリウム溶液
でpH値10〜12のアルカリ性にした。生成物をクロロホル
ム中へ抽出し、集めたクロロホルム抽出物を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を蒸発乾固さ
せ、塩基としての生成物をえた。
該塩基を酢酸エチル中に溶解し、pH値が約４になるまで
HCl−酢酸エチルを添加することによって塩酸塩を生成
した。混合物を冷却し、濾過し、濾塊（filter cake）
を少量の酢酸エチルで洗浄した。融点185〜193℃であっ
た。
実施例１４ ４(5)−（1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）イ
ミダゾールの製造 たとえば、ニューマン、エム・エス(Newman,M.S.)およ
びマンガム、ジェイ・アール(Mangham,J.R)の「ジャー
ナル・オフ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイティ
ー」、71巻、1949年、3342頁に記載の手順によって、ま
たはアセチル誘導体をうるために多くの酸塩化物につい
て本明細書に記載したのと同様にして、出発物質である
１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）エタ
ノンを1,2,3,4−テトラヒドロナフトール酸塩化物から
生成することができた。
(a)２−ブロモ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
２−イル）エタノンと２−ブロモ−１−（２−ブロモ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）エタノンと
の混合物 たとえば実施例５に記載した通常の手順により、塩化メ
チレン中に溶解させた１−（1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−２−イル）エタノン3.00gを、臭素2.75g／塩化メ
チレン１０ｍで臭素化して、２−ブロモ−１−（1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）エタノンと２−
ブロモ−１−（２−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−２−イル）エタノンとの混合物をえた。
２−ブロモ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２
−イル）エタノンに関して、 MS:254と252(14と14、M+・）、173(54、M-(Br)159、(21、M
-CH2Br)、150(11)、145(25)、131(46、M-COCH2Br)、130
(23)、129(100)、128(27)、127(12)、116(12)、(115(2
6)、91(16) ２−ブロモ−１−（２−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフト−２−イル）エタノンに関して、 MS:334、332および330（見えず、M+・）、253と251(96と
100、M-Br)、172(32、M-Br-Br)、157(11)、153(14)、130
(25、M-Br-CHCH2Br)、129(81)、128(56)、127(22)、115
(20) (b)４(5)−（1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イ
ル）イミダゾール 実施例４(d)のばあいと同様にしてホルムアミドととも
に２−ブロモ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
２−イル）エタノンと２−ブロモ−１−（２−ブロモ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）エタノンと
の混合物を加熱し、４(5)−（1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−２−イル）イミダゾールと、おそらく４(5)−
（1,4−テトラヒドロナフト−２−イル）イミダゾール
と４(5）−（3,4−ジヒドロナフト−２−イル）イミダ
ゾールの両方との混合物をえた。この混合物を実施例４
(e)と同様にして約70℃において直接水和して、４(5)−
（1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）イミダゾ
ール粗生成物をえた。塩基としての生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶媒系：塩化メチレンとメタノー
ルとの比が9.5:0.5）で精製した。４(5)−（1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−２−イル）イミダゾールの塩酸塩
の融点は168〜177℃であった。
４(5)−（1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）イ
ミダゾールの塩酸塩に関して、 MS:198(100、M+・）、197(64)、183(31)、170(22)、169
(30)、130(22)、129(18)、128(23)、117(16)、116(2
0)、115(30)、104(77)、103(23)、98(12)、95(12)、94
(12)、91(16)、82(30)、81(15)1 H NMR(80 MHz、MeOH-d4)、δ：1.66〜2,46(2H、ｍ，-C
H2CH2CH)、2.86〜3.13(5H、ｍ、2X ArCH2および-CH2CHC
H2)、7.11(4H、ｓ、芳香族）、7.34(1H、ｍ、im-5
(4))、8.85(1H、ｄ、4J 1.54 Hz、im-2)13 C NMR(20 MHz、MeOH-d4)、δ：29.23(OFRt)、29,63
(t)、32,53(d)、35.50(t)、115.84(d)、126.89(d)、12
7.19(d)、129.92(2d)、134.70(d)、135.43(s)、136.52
(s)、139.45(s) 実施例１５ ４(5)−（２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
２−イル）イミダゾールの製造 (a)２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ
酸メチルエステル 1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸のメチル化に
より生成した1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチルエステルを、ラスチ、エム・ブイ）およびリンダ
ート、エイの「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティー」、93巻、1971年、2318頁に記
載の手順によって、２−エチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフトエ酸メチルエステルにかえた。沸点は90
〜95℃／0.3mmHgで収率は88%であった。
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチルエステ
ルに関して、1 H NMR(80 MHz、CDCl3）、δ：0.88(3H、ｔ、J 7.69
Hz、-CH2CH3)、1.53〜3.34(8H、ｍ、-CH2CH3および環の
メチレンプロトン）、3.64(3H、ｓ、COOCH3)、7.07(4
H、ｓ、芳香族）13 C NMR(20 MHz、CDCl3）、δ：8.77(OFR q)、26.26
(t)、30.23(t)、31.05(t)、36.83(t)、46.09(s)、51.51
(q)、125,62(2d)、128.52(d)、129.07(d)、134.91(s)、
135.37(s)、176.66(s) (b)２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ
酸 ２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸 ２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチルエステル32.3g、水酸化ナトリウム32.3g、エタノ
ール４５０ｍおよび水３２３ｍの混合物を８時間還
流した。真空中でエタノールをほとんど蒸留し、残渣を
水で希釈し、エーテルで洗浄した。水溶液を塩酸で酸性
化して所望の２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフトエ酸をえた。生成物を濾過した、収量は22.2g
で収率は73%であった。
２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
に関して、1 H NMR(80 MHz、CDCl3）、δ：0.83(3H、ｔ、J 7.69
Hz、-CH2CH3)、1.55〜3.33(8H、ｍ、-CH2CH3および環の
メチレンプロトン）、7.07(3H、ｓ、芳香族）、11.45(1
H、ブロードなｓ、-COOH)13 C NMR(20 MHz、CDCl3）、δ：8.75(OFR q)、26.19
(t)、29.94(t)、30.91(t)、36.54(t)、45.89(s)、125.7
5(2d)、128.63(d)、129.14(d)、134.68(d)、134.35
(s)、138.06(s) (c)２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ
酸塩化物 ２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸2
2.0gと塩化チオニルとの混合物を５日間沸騰させた。酸
塩化物を蒸留した。沸点は110〜115℃／0.2mmHgであっ
た。収量は21.6gで収率は90%であった。
２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
塩化物に関して、1 H NMR(80 MHz、CDCl3）、δ：0.97(3H、ｔ、J 7.69
Hz、-CH2CH3)、1.67〜3.38(8H、ｍ、-CH2CH3および環の
メチレンプロトン）、7.10(4H、ｓ、芳香族）13 C NMR(20 MHz、CDCl3）、δ：8.36(OFR q)、26.00
(t)、30.70(t)、30.79(t)、37.11(t)、56.67(s)、126.0
5(d)、126.24(d)、128.66(d)、129.08(d)、133.38(s)、
134.65(s)、178.46(S) (d)１−（２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
２−イル）エタノン たとえば実施例４(b)に記載の手順によって、２−エチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸塩化物を
１−（２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２
−イル）エタノンにかえた。
(e)２−ブロモ−１−（２−エチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフト−２−イル）エタノン 実施例７(d)の手順によって、１−（２−エチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）エタノンを臭素
化して２−ブロモ−１−（２−エチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフト−２−イル）エタノンを生成した。
２−ブロモ−１−（２−エチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフト−２−イル）エタノンに関して、 MS:282と280(4と４、M+・）、253と251(8と８、M-CH2C
H3)、201(20、M-Br)、187(28、M-CH2Br)、159(22、M-COC
H2)、157(12)、145(30)、131(10)、130(12)、129(50)、
128(32)、127(14)、117(100)、115(30)、91(21)、77(1
0)、43(24)、 (f)４(5)−（２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）イミダゾール 実施例７(e)の手順によって、２−プロモ−１−（２−
エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）エ
タノンを、４(5)−（２−エチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフト−２−イル）イミダゾールにかえた。塩酸塩の
融点は148〜156℃であった。
４(5)−（２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
２−イル）イミダゾールの塩酸塩に関して、 MS:226(63、M+・）、211(17、M-CH3)、198(25)、197(10
0、M-CH2CH3)、195(17)、129(15)、128(12)、115(13)、1
04(20)、98(14)、82(19)、81(30)、69(11)1 H NMR(80 MHz、MeOH-d4)、δ：0.79(3H、ｔ、7.52
Hz、-CH2CH3)、1.63〜3.34(8H、ｍ、-CH2CH3および環の
メチレンプロトン）、7.02〜7.14(5H、ｍ、芳香族およ
びim-4)、8.74(1H、ｄ、4J 1.37Hz、im-2)13 C NMR(20 MHz、MeOH-d4)、δ：8.48(OFR q)、26.70
(t)、33.30(t)、34.00(t)、38.54(s)、39.48(t)、117.9
1(d)、126.99(d)、127.11(d)、129.66(d)、130.14(d)、
135.02(s)、135.20(d)、136.20(s)、140.40(s) 実施例１６ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H
−インデン−２−イル）イミダゾールの製造 (a)シス−2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン−
２−カルボン酸メチルエステル メタノールおよび濃硫酸を用いる標準的な方法により、
シス−2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン−２
−カルボン酸メチルエステルをシス−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−1H−インデン−２−カルボン酸（実施例
４参照）から生成した。収率は91%であった。
シス−2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インデン−２
−カルボン酸メチルエステルに関して、1 H NMR(80 MHz、CDCl3)、δ：1.14(3H、ｄ、Ｊ6.848 H
z▲Ｈ３ ２▼、CHCH 3 )、2.67〜3.66（4H、ｍ、インダン
環のH1、H2および▲Ｈ３ ２▼）、3.72（3H、Ｓ、−COOC
H 3 ）、7.17（4H、Ｓ、芳香族）13 C NMR(20 MHz、CDCl3)、δ：17.01(OFR q)、33.21
(t)，41.93(d)、48.53(d)、51.37(q)、123.481(d)、12
4.45(d)、126.66(d)、126.81(d)、140.92(s)、146.76
(s)、173.98(s) (b)2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−イン
デン−２−カルボン酸メチルエステル バスケ、エム・ブイおよびリンダート、エーの「ジャー
ナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
ー」、93巻、1971年、2318頁に記載の手順によって2,3
−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−インデン−
２−カルボン酸メチルエステルを生成した。沸点は90〜
95℃／0.3mmHgであっった。収率は51%であった。生成物
はおそらく２つの異性体（大部分のシス異性体と残りの
トランス異性体）の混合物であった。
2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−インデ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（シス異性体）に関
して、1 H NMR(80 MHz、CDCl3）、δ：0.86（3H、ｔ、Ｊ7.18 H
z−ＣＨ２ Ｈ３ ）、1.122（3H、ｄ、Ｊ7.18 Hz、 CHCH3 ）、1.25〜2.18（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２ ＣＨ３）、
3.10（１Ｈ、ｑ、Ｊ 7.18 Hz、 CHCH3）、ＡＢ４重線：DA 2.82、DB3.52、JAB16.41 H
z（２Ｈ、インダン環の▲Ｈ３ ２▼、3.70(3H、ｓ、−CO
OCH3）、7.15（４Ｈ、Ｓ、芳香族）１３ Ｃ ＮＭＲ（２０ ＭHz、CDCl3）、δ：9.84(OFR
q)，17.53(q)，30.76(t)、36.99(t)、49.77(d)、51.28
(q)、59.27(s)、123.60(d)、124.60(d)、126.45(d)、12
6.63(d)、140.74(s)，146.52(s)、175.52(s) (c)2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−イン
デン−２−カルボン酸 実施例１５(b)の方法によって、2,3−ジヒドロ−２−エ
チル−１−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を
合成した。収率は９７％であった。
２，３−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−イン
デン−２−カルボン酸（シス異性体）に関して、1 H NMR(80 MHz、CDCl3)、δ：0.93（3H、ｔ、Ｊ7.18 Hz
−ＣＨ２Ｈ３）、1.23(3H、ｄ、Ｊ7.18 Hz、 CHCH3）、1.32〜2.23（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２ＣＨ３）、
3.13(1H、ｑ、Ｊ7.18 Hz、 ＣＨＣＨ３ ）、ＡＢ４重線：DA2.83、DB3.49、JAB16.21
Hz（2H、インダン環の▲Ｈ３ ２▼）、7.15(4H、ｓ、芳
香族）、10.70（1H、ブロードな ｓ、−ＣＯＯＨ）、13 C NMR(20 MHz、CDCl3）、δ：9.81(OFR q)，17.26
(q)，30.64(t)、36.90(t)、49.59(d)、59.12(s)、123.5
7(d)、124.54(d)、126.54(d)、126.72(d)、140.59(s)，
146.25(s)、181.79(s) (d)2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−イン
デン−２−カルボン酸塩化物 塩化チオニルを用いた標準的な方法によって、2,3−ジ
ヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−インデン−２−
カルボン酸塩化物を生成した。沸点は 105℃／0.3mmHg
であった。収率は94％であった。
2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−インデ
ン−２−カルボン酸塩化物（シス異性体）に関して、1 H NMR(80 MHz、CDCl3)、δ：0.95（3H、ｔ、Ｊ7.18 Hz
−CH2H3）、1.28(3H、ｄ、Ｊ7.01 Hz、 CHCH3）、1.40〜2.31（2H、ｍ、−CH2CH3）、3.18(1H、
ｑ、Ｊ7.01 Hz、 CHCH3）、ＡＢ４重線：DA2.92、DB3.50、JAB16.24 Hz（2
H、インダン環の▲Ｈ３ ２▼）、７．１７（4H、ｓ、芳
香族）13 C NMR(20 MHz、CDCl3）、δ：9.38(OFR q)，17.86
(q)，30.88(t)、36.60(t)、49.74(d)、68.75(s)、123.7
5(d)、124.87(d)、127.02(d)、139.07(s)、145.61(s)，
177.21(s) (e)１−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H
−インデン−２−イル）エタノン 実施例４(b)の方法によって１−（2,3−ジヒドロ−２−
エチル−１−メチル−1H−インデン−２−イル）エタノ
ンを合成した。収率は69％であった。
１−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−
インデン−２−イル）エタノン（シス異性体）に関し
て、1 H NMR(80 MHz、CDCl3）、δ：0.81（3H、ｔ、Ｊ7.18 Hz
−CH2H3）、1.06(3H、ｄ、Ｊ7.18 Hz、 CHCH3）、約1.2〜2.2（2H、ｍ、−CH2CH3）、2.10(3H、
ｓ、COCH3）、3.10（1H、ｄ、Ｊ7.18 Hz、 CHCH3）、ＡＢ４重線：DA2.75、DB3.45、JABJAB16.41 H
z（2H、インダン環の▲Ｈ３ ２▼）、7.15(4H、ｓ、芳香
族）13 C ＮＭＲ（２０ ＭHz、CDCl3）、δ：9.60(OFR q)，
17.35(q)，27.55(q)、29.82(t)、35.33(t)、49.04(d)、
64.93(s)、123.60(d)、124.87(d)、126.60(d)、126.75
(d)、140.80(s)，146.67(s)、210.85(s) (f)２−ブロモ−１−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１
−メチル−1H−インデン−２−イル）エタノン 塩化メチレン３００ｍ中の臭素17.6gで処理して、１
−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−イ
ンデン−２−イル）エタノン21.6gから２−ブロモ−１
−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H−イ
ンデン−２−イル）エタノンを生成した。収率は65％で
あった。
(g)４−(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチ
ル−1H−インデン−２−イル）イミダゾール 実施例１(b)の手順を用いて４(5)−（2,3−ジヒドロ−
２−エチル−１−メチル−1H−インデン−２−イル）イ
ミダゾールを合成した。収率は28％であった。えられた
塩基を乾燥エーテル中で塩酸塩にかえた。塩酸塩を酢酸
エチル−石油エーテルから再結晶させた。生成物は２つ
の異性体、すなわち85％のシス異性体と15％のトランス
異性体の混合物であった。塩酸塩の融点は154〜158℃で
あった。
４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−メチル−1H
−インデン−２−イル）イミダゾールの塩酸塩（85％の
シス異性体と15％のトランス異性体の混合物）に関し
て、 MS:226(30、M+・)、211(15、M-CH3)、197(100、M-CH2CH3)、
182(10)、129(10)、128(10)、115(10)、91(12)1 H NMR(80 MHz、MeOH-d4)、δ：0.79（3Hゆがんだｔ、3J
7.35 Hz−ＣＨ２ Ｈ３ ）、0.95(3H、ｄ、3J7.18 Hz、 CHCH3シス異性体）、1.28(d、3J7.18 Hz、 CHCH3トランス異性体）、1.47〜2.27（2H、ｍ、−CH2CH
3）、2.99〜3.48（3H、ｍ、インダン環のH1および▲Ｈ
３ ２▼プロトン）、7.14〜7.31（5H、ｍ、芳香族および
im-4(5)））、8.90（1H、ｄ、4J 1.54 Hz、im-5） シス異性体の13C NMR(MeOH-d4)、δ：9.72(OFR q），1
6.47(q)，31.91(t)、40.69(t)、51.31(d)、52.49(s)、1
18.24(d)、124.75(d)、125.48(d)、128.02(2d)、135.08
(d)、138.83(s)，141.10(s)、147.70(s) 実施例１７ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−プロピル−1H−イン
デン−２−イル）イミダゾールの製造 出発物質として2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−カ
ルボン酸メチルエステルおよびｎ−プロピルブロマイド
を用い、実施例７の手順にしたがって４(5)−（2,3−ジ
ヒドロ−２−ｎ−プロピル−1H−インデン−２−イル）
イミダゾールを生成した。塩酸塩の融点は169〜171℃で
あった。
４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−プロピル−1H−イン
デン−２−イル）イミダゾールの塩酸塩に関して、 MS:226(25、M+・)、197(17、M-CH2CH3)、183(100、M-CH2CH2
CH3)、115(13)、91(17)1 H NMR(80 MHz、MeOH-d4)、δ：0.79〜1.31（5H、ｍ、0.
88 ゆがんだｔ、CH2 CH3 )、1.79〜1.99（２Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ２ ＣＨ２ ＣＨ３）、ＡＢ４重線：DA＝DB3.23、JAB16.
4 Hz（4H、インダン環の▲Ｈ１ ２▼および▲Ｈ
１ ２▼）、7.05〜7.25（4H、ｍ、芳香族）、7.31（1H、
ｄ、４Ｊ 1.4 Hz、im-5(4)））、8.82（1H、ｄ、im-2、
4J 1.4 Hz） 実施例１８ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−1H−インデ
ン−２−イル）イミダゾールの製造 出発物質として2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−カ
ルボン酸メチルエステルおよびｎ−ブチルブロマイドを
用い、実施例７の手順にしたがって４(5)−（2,3−ジヒ
ドロジヒドロ−２−ｎ−ブチル−1H−インデン−２−イ
ル）イミダゾールを生成した。
塩酸塩の融点は129〜132℃であった。
４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−1H−インデ
ン−２−イル）イミダゾールの塩酸塩に関して、 MS:240(22、M+・)、197(12、M-CH2CH2CH3）、183(100、M-CH
2CH2CH2CH3）、70(24)、141(23)、129(10)、128(10)、1
15(15)、97(11)、91(17)、81(16)、77(38)、69(16)、57
(18)、55(17)、51(10)1 H NMR(80 MHz、MeOH-d4)、δ：0.86（3H、ゆがんだｔ、
CH3）、1.00〜1.50（4H、ｍ、CH2 CH2 CH3）、1.81〜2.00
（2H、ｍ、CH2 CH2 CH3）、ＡＢ４重線：DA＝DB3.23、JAB
16.4 Hz（4H、インダン環の▲Ｈ１ ２▼および▲Ｈ３ ２
▼プロトン）、7.05〜7.25（4H、ｍ、芳香族）、7.31
（1H、ｄ、4J 1.4 Hz、im-5(4)））、8.81（1H、ｄ、4
J 1.4 Hz、im-2） 実施例１９ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−ヒドロキシ
−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールの製造 (a)４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−オキソ
−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾール ２−アセチル−１−インダノン（ユストウス リービッ
ヒス、アナレン デア ヘミー、327、1906年、112参
照）を炭酸ナトリウムの存在下でアセトン中の臭化エチ
レンでアルキル化して２−アセチル−２−エチル−１−
インダノンを生成した。前実施例と同じようにして、ア
セチル基をメタノール中の臭素で臭素化し、ホルムアミ
ド中で加熱することによってイミダゾールに縮合した。
塩基としての生成物の融点は126〜127であった（酢酸エ
チルから）。
(b)４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾール 工程(a)でえられたオキソインデンイミダゾールのカル
ボニル基を、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを
用いて還元した。生成物はシスおよびトランス立体異性
体の混合物であり、該混合物の精製は液体クロマトグラ
フィーで行なった。
塩酸塩としてのシス異性体に関して（融点：184〜185
℃）1 H NMR(80 MHz、MeOH-d4）、0.73（3H、ｔ）、1.36（2
H、ｍ）、3.36（2H、ｍ）、3.61（3H、ｓ）、5.15（1
H、ｓ）、7.06（1H、ｄ）、7.2〜7.4（4H、ｍ）、8.69
（1H、ｄ） 塩酸塩としてのトランス異性体に関して、1 H NMR(80 MHz、MeOH-d4）、0.80（3H、ｔ）、1.84（2
H、ｍ）、3.15（2H、ｍ）、3.24（3H、ｓ）、5.15（1
H、ｓ）、6.87（1H、ｄ）、7.2〜7.4（4H、ｍ）、8.5
4′1H、ｄ） 実施例２０ ４(5)−（2,3−ジヒドロ−２−エチル−１Ｈ−インデン
−２−イル）イミダゾールの製造 実施例１９の工程(a)でえられたオキソ誘導体または同
実施例の工程(b)でえられたヒドロキシ誘導体を、70℃
において炭素上の10％パラジウム存在下、2N塩酸中で水
素化した。水素の取り込みが終了したときに反応混合物
を濾過し、アルカリ性にした。生成物を塩化メチレン中
に抽出し、これを水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。
塩基としての生成物である残渣から酢酸エチル中におい
て乾燥塩化水素を用いて塩酸塩をえた。融点は211〜215
℃であった。
フロントページの続き (72)発明者 アルヤ・レエナ・カルヤライネン フインランド共和国、エスエフ 90560 オウル 65、テイイリテイエ 15 セー 24 (72)発明者 カウコ・オイバ・アンテロ・クルケラ フインランド共和国、エスエフ 90560 オウル 56、ケウラテイエ ４

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式(I)： （式中、Ｘは−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｏ
    −、Ｒ１はＨ、炭素原子を１〜４個有する低級アルキル
    基、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＨ、Ｒ３
    はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲン原子、Ｒ４
    はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲン原子をあら
    わす）であらわされる置換イミダゾールおよびその非毒
    性塩。
  2. 【請求項２】前記一般式(I)においてＸが−ＣＨ２−で
    ある特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよ
    びその非毒性塩。
  3. 【請求項３】前記一般式(I)においてＸが−ＣＨ２ＣＨ
    ２−である特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾー
    ルおよびその非毒性塩。
  4. 【請求項４】前記一般式(I)においてＸが−Ｏ−である
    特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびそ
    の非毒性塩。
  5. 【請求項５】前記一般式(I)においてＲ１がＨ、ＣＨ３
    またはＣＨ２ＣＨ３である特許請求の範囲第１項記載の
    置換イミダゾールおよびその非毒性塩。
  6. 【請求項６】前記一般式(I)においてＲ１がＨ、ＣＨ３
    またはＣＨ２ＣＨ３であり、ＸがＣＨ２である特許請求
    の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびその非毒性
    塩。
  7. 【請求項７】前記一般式(I)においてＲ１がＨ、ＣＨ３
    またはＣＨ２ＣＨ３であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２、
    Ｒ３およびＲ４がＨである特許請求の範囲第１項記載の
    置換イミダゾールおよびその非毒性塩。
  8. 【請求項８】４（５）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
    ンデン−２−イル）イミダゾールである特許請求の範囲
    第１項記載の置換イミダゾールおよびその非毒性塩。
  9. 【請求項９】４（５）−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
    ン−２−イル）イミダゾールである特許請求の範囲第１
    項記載の置換イミダゾールおよびその非毒性塩。
  10. 【請求項１０】４（５）−（５ブロモ−２，３−ジヒド
    ロベンゾフラン−２−イル）イミダゾールである特許請
    求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびその非毒
    性塩。
  11. 【請求項１１】４（５）−（２，３−ジヒドロ−２−エ
    チル−５−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダ
    ゾールである特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾ
    ールおよびその非毒性塩。
  12. 【請求項１２】４（５）−（２−エチル−１，２，３，
    ４−テトラヒドロナフト−２−イル）イミダゾールであ
    る特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよび
    そのその非毒性塩。
  13. 【請求項１３】４（５）−（２，３−ジヒドロ−２−エ
    チル−１−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダ
    ゾールである特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾ
    ールおよびその非毒性塩。
  14. 【請求項１４】４（５）−（２，３−ジヒドロ−２−ｎ
    −プロピル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾール
    である特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールお
    よびその非毒性塩。
  15. 【請求項１５】４（５）−（２，３−ジヒドロ−４−メ
    チル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールである
    特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびそ
    の非毒性塩。
  16. 【請求項１６】４（５）−（２，３−ジヒドロ−５−メ
    チル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールである
    特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびそ
    の非毒性塩。
  17. 【請求項１７】４（５）−（２，３−ジヒドロ−１−メ
    チル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールである
    特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびそ
    の非毒性塩。
  18. 【請求項１８】４（５）−（２，３−ジヒドロ−１，４
    −ジメチル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾール
    である特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールお
    よびその非毒性塩。
  19. 【請求項１９】４（５）−（２，３−ジヒドロ−１，６
    −ジメチル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾール
    である特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールお
    よびその非毒性塩。
  20. 【請求項２０】４（５）−（５−クロロ−２，３−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールである
    特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびそ
    の非毒性塩。
  21. 【請求項２１】４（５）−（５−ブロモ−２，３−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールである
    特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびそ
    の非毒性塩。
  22. 【請求項２２】４（５）−（２，３−ジヒドロ−１−ヒ
    ドロキシ−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールで
    ある特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよ
    びその非毒性塩。
  23. 【請求項２３】４（５）−（２，３−ジヒドロ−２−メ
    チル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールである
    特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびそ
    の非毒性塩。
  24. 【請求項２４】４（５）−（４−クロロ−２，３−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールである
    特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびそ
    の非毒性塩。
  25. 【請求項２５】４（５）−（４−ブロモ−２，３−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールである
    特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびそ
    の非毒性塩。
  26. 【請求項２６】４（５）−（２，３−ジヒドロ−２−エ
    チル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールである
    特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびそ
    の非毒性塩。
  27. 【請求項２７】４（５）−（２，３−ジヒドロ−２−ｎ
    −ブチル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールで
    ある特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールおよ
    びその非毒性塩。
  28. 【請求項２８】４（５）−（２，３−ジヒドロ−２，５
    −ジメチル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾール
    である特許請求の範囲第１項記載の置換イミダゾールお
    よびその非毒性塩。
  29. 【請求項２９】４（５）−（１，２，３，４−テトラヒ
    ドロナフト−２−イル）イミダゾールである特許請求の
    範囲第１項記載の置換イミダゾールおよびその非毒性
    塩。
  30. 【請求項３０】４（５）−（２，３−ジヒドロ−２−エ
    チル−１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−２−イル）イ
    ミダゾールである特許請求の範囲第１項記載の置換イミ
    ダゾールおよびその非毒性塩。
  31. 【請求項３１】(a)一般式： （式中、Ｘは−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｏ
    −、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、 ＣＨ２ＣＨ３またはＯＨ、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ
    Ｈ３またはハロゲン原子、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ
    Ｈ３またはハロゲン原子をあらわす）であらわされる化
    合物をハロゲン化して、一般式： （式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ、Ｈａ
    ＬはＣｌまたはＢｒをあらわす）であらわされる化合物
    をうる工程、 (b)工程(a)でえられた化合物をホルムアミドと反応させ
    て、一般式： （式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であ
    らわされる化合物をうる工程、 および (c)工程(b)でえられた化合物を触媒を用いて水素化する
    工程 よりなる一般式(I)： （式中、Ｒ１はＨ、Ｒ２はＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ
    ３であり、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわ
    される置換イミダゾールおよびその非毒性塩の製法。
  32. 【請求項３２】一般式： （式中、Ｘは−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｏ
    −、Ｒ１はＨ，炭素原子を１〜４個有する低級アルキル
    基、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＨ、Ｒ３
    はハロゲン原子、Ｒ４はＨ、またはＲ３およびＲ４の両
    方がハロゲン原子をあらわし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および
    Ｒ８はＨ、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素原子
    を１〜７個有する−Ｏ−アルキル基および式： （式中、Ｒ９は炭素原子１〜７個有するアルキルラジカ
    ルまたは炭素原子を６〜10個有するアリルラジカルをあ
    らわす）であらわされる基よりなる群から選ばれた原子
    または原子団のいずれかであり、Ｒ５とＲ７、およびＲ
    ６とＲ８はそれぞれいっしょになってケト基を形成する
    ことができる）であらわされる化合物をホルムアルデヒ
    ドと反応させることからなる一般式(I)： （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同
    じ）であらわされる置換イミダゾールおよびその非毒性
    塩の製法。
  33. 【請求項３３】一般式： （式中、Ｘは−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｏ
    −、Ｒ１はＨ、炭素原子を１〜４個有する低級アルキル
    基、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＨ、Ｒ３
    はハロゲン原子、Ｒ４はＨ、またはＲ３およびＲ４の両
    方がハロゲン原子をあらわす）であらわされる化合物を
    ハロゲン化することからなる一般式(I)： （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同
    じ）であらわされる置換イミダゾールおよびその非毒性
    塩の製法。
  34. 【請求項３４】一般式： （式中、Ｘは−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｏ
    −、Ｒ２はＨ、ＣＨ３または ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３または
    ハロゲン原子、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３または
    ハロゲン原子をあらわす）であらわされる化合物を臭素
    化して、一般式： （式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であ
    らわされる化合物をえ、該化合物をホルムアミドと反応
    させて一般式： （式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であ
    らわされる化合物をえ、該化合物を水素化することから
    なる一般式(I)： （式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ、Ｒ１
    はＨをあらわす）であらわされる置換イミダゾールおよ
    びその非毒性塩の製法。
  35. 【請求項３５】一般式： （式中、Ｒはベンジル基、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ
    Ｈ３またはハロゲン原子、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ
    Ｈ３またはハロゲン原子をあらわす）であらわされる化
    合物を塩化チオニルと反応させて一般式： （式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわさ
    れる化合物をえ、該化合物をシアン化ナトリウムと反応
    させて一般式： （式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわされる
    化合物をえ、該化合物をアルカリ性溶液中で加水分解し
    て一般式： （式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわさ
    れる化合物をえ、該化合物をポリソン塩と反応させて一
    般式： （式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわさ
    れる化合物をえ、該化合物を(a)触媒として炭素上のパ
    ラジウムを用いて水素化し、一般式： （式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわされる
    化合物をえ、該化合物をＮａＢＨ４で還元し、一般式： （式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわされる
    化合物をうるか、または (b)ＮａＢＨ４で還元し、一般式： （式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわさ
    れる化合物をえ、該化合物を炭素上のパラジウムを用い
    て水素化し、一般式： （式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわされる
    化合物をえ、そののち前記工程(a)または工程(b)でえら
    れた化合物を薬理学的に許容しうる酸付加塩にかえるこ
    とからなる一般式(I)： （式中、Ｘは−ＣＨ２−、Ｒ１はＨ、Ｒ２はＨをあらわ
    し、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわされる置換
    イミダゾールおよびその非毒性塩の製法。
  36. 【請求項３６】一般式： （式中、Ｒ１はＨ，炭素原子を１〜４個有する低級アル
    キル基、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲ
    ン原子、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲ
    ン原子をあらわす）であらわされる化合物をハロゲン化
    して一般式： （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわ
    される化合物をえ、該化合物をホルムアミドと反応させ
    て一般式： （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわ
    される化合物をえ、該化合物を ＮａＢＨ４と反応させて一般式： （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわ
    される化合物をえ、該化合物を (a)酸で処理しのちに触媒として炭素上のパラジウムを
    用いて水素化するか、または (b)水素化してから炭素上のパラジウムの存在下におい
    て酸で処理して一般式： （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわ
    される化合物をうることからなる一般式(I)： （式中、Ｘは−ＣＨ２−、Ｒ２はＨをあらわし、Ｒ１、
    Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわされる置換イミ
    ダゾールおよびその非毒性塩の製法。
  37. 【請求項３７】一般式： （式中、Ｒ１はＨ、炭素原子を１〜４個有する低級アル
    キル基、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲ
    ン原子、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはハロゲ
    ン原子をあらわす）であらわされる化合物をハロゲン化
    してしたのちホルムアルデヒドと反応させて一般式： （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわ
    される化合物をえ、該化合物を炭素上のパラジウムで水
    素化したのちに酸で処理して一般式： （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）であらわ
    される化合物をうることからなる一般式(I)： （式中、Ｘは−ＣＨ２−、Ｒ２はＨ、Ｒ１、Ｒ３および
    Ｒ４は前記と同じ）であらわされる置換イミダゾールお
    よびその非毒性塩の製法。
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