JPH064601B2 - Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法 - Google Patents
Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法Info
- Publication number
- JPH064601B2 JPH064601B2 JP62277492A JP27749287A JPH064601B2 JP H064601 B2 JPH064601 B2 JP H064601B2 JP 62277492 A JP62277492 A JP 62277492A JP 27749287 A JP27749287 A JP 27749287A JP H064601 B2 JPH064601 B2 JP H064601B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- cimetidine
- cyano
- methylthio
- guanidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Invalid Beds And Related Equipment (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品、特に潰瘍治療薬として有用なＮ−シ
アノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−｛（５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチル］グ
アニジン（以下、シメチジンと略称する）の精製方法に
関する。
アノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−｛（５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチル］グ
アニジン（以下、シメチジンと略称する）の精製方法に
関する。
［従来の技術］ 特開昭５９−７１７２号公報には、下記式 ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は低級アルキル基、低級ア
ルケニル基又はアラルキル基を表わすか、又はＲ1とＲ2
は隣接する窒素原子と共に異項環を形成してもよい、Ｑ
は酸残基を示す、 で表わされる低級アンモニウム塩に、Ｎ−シアノ−Ｎ′
−メチル−Ｎ″−（２−メルカプトエチル）グアニジン
を反応させてＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−
｛（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ｝
エチル］グアニジンを製造する方法が開示されている。
そして、その実施例１〜３には、相当する四級アンモニ
ウム塩と相当するグアニジンとから製造されたＮ−シア
ノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−｛（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ｝エチル］グアニジンを
含む粗生成物から、アセトニトリルを溶媒とする再結晶
により、精製品を得る方法が記載されている。
ルケニル基又はアラルキル基を表わすか、又はＲ1とＲ2
は隣接する窒素原子と共に異項環を形成してもよい、Ｑ
は酸残基を示す、 で表わされる低級アンモニウム塩に、Ｎ−シアノ−Ｎ′
−メチル−Ｎ″−（２−メルカプトエチル）グアニジン
を反応させてＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−
｛（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ｝
エチル］グアニジンを製造する方法が開示されている。
そして、その実施例１〜３には、相当する四級アンモニ
ウム塩と相当するグアニジンとから製造されたＮ−シア
ノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−｛（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ｝エチル］グアニジンを
含む粗生成物から、アセトニトリルを溶媒とする再結晶
により、精製品を得る方法が記載されている。
特開昭５４−５９２７５号公報には、下記式 ここで、Ａは式中の炭素原子と合して形成されるイミダ
ゾール塩基であり、Ｘ1は水素原子、低級アルキル基又
はハロゲンであり、そしてmは２または３である、 で表わされる化合物を、下記式 ここで、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、
そしてＲ2は水素原子、ニトロ基又はシアノ基である、 で表わされる化合物と反応させて、下記式 ここで、Ａ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびmの定義は上記に同じ
である、 で表わされる異項環式化合物を製造する方法が開示され
ている。そして、その実施例１には、上記の方法に従っ
て相当する原料化合物から製造された２−［（４−イミ
ダゾリル）メチルチオ］エチルグアニジンを含む粗生成
物に希硫酸を加え次いでエタノールを加え、得られた生
成物を水性エタノールから再結晶する方法が記載されて
いる。実施例２には、同様に、Ｎ−［２−｛（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ｝エチル］−Ｎ−ニ
トログアニジンをメタノールから再結晶する方法、実施
例３には、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−
｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ｝エチ
ル］グアニジンをアセトニトリル−エーテルから再結晶
する方法、実施例４にはＮ−シアノ−Ｎ′−エチル−
Ｎ″−［２｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メチル
チオ｝エチル］グアニジンをイソプロピルアルコール−
エーテルから再結晶する方法、実施例５にはＮ−シアノ
−Ｎ′−［２−｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ｝エチル］グアニジンをアセトニトリルから再
結晶する方法、実施例６にはＮ−シアノ−Ｎ′−［２−
｛（４−ブロモ−５−イミダゾリル）メチルチオ｝エチ
ル］−Ｎ″−メチルグアニジンをニトロメタンから再結
晶すること、実施例７にはＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−
Ｎ″−［３−｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メチ
ルチオ｝プロピル］グアニジンをイソプロピルアルコー
ル−エーテルから再結晶すること、および実施例８には
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−（４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル］グアニジンをアセトニトリ
ルから再結晶することがそれぞれ記載されている。
ゾール塩基であり、Ｘ1は水素原子、低級アルキル基又
はハロゲンであり、そしてmは２または３である、 で表わされる化合物を、下記式 ここで、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、
そしてＲ2は水素原子、ニトロ基又はシアノ基である、 で表わされる化合物と反応させて、下記式 ここで、Ａ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびmの定義は上記に同じ
である、 で表わされる異項環式化合物を製造する方法が開示され
ている。そして、その実施例１には、上記の方法に従っ
て相当する原料化合物から製造された２−［（４−イミ
ダゾリル）メチルチオ］エチルグアニジンを含む粗生成
物に希硫酸を加え次いでエタノールを加え、得られた生
成物を水性エタノールから再結晶する方法が記載されて
いる。実施例２には、同様に、Ｎ−［２−｛（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ｝エチル］−Ｎ−ニ
トログアニジンをメタノールから再結晶する方法、実施
例３には、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−
｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ｝エチ
ル］グアニジンをアセトニトリル−エーテルから再結晶
する方法、実施例４にはＮ−シアノ−Ｎ′−エチル−
Ｎ″−［２｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メチル
チオ｝エチル］グアニジンをイソプロピルアルコール−
エーテルから再結晶する方法、実施例５にはＮ−シアノ
−Ｎ′−［２−｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ｝エチル］グアニジンをアセトニトリルから再
結晶する方法、実施例６にはＮ−シアノ−Ｎ′−［２−
｛（４−ブロモ−５−イミダゾリル）メチルチオ｝エチ
ル］−Ｎ″−メチルグアニジンをニトロメタンから再結
晶すること、実施例７にはＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−
Ｎ″−［３−｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メチ
ルチオ｝プロピル］グアニジンをイソプロピルアルコー
ル−エーテルから再結晶すること、および実施例８には
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−（４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル］グアニジンをアセトニトリ
ルから再結晶することがそれぞれ記載されている。
特開昭５４−１００３７２号公報には、４−メチルイミ
ダゾールを水溶液中でホルムアルデヒド又はホルムアル
デヒドのオリゴマーと、過剰量の塩化水素の存在下に、
２５〜１６０℃の温度で反応させて４−メチル−５−ク
ロロメチル−イミダゾール−塩酸塩を製造する方法が開
示されている。そして、その実施例１および２には、上
記方法に従って原料化合物から製造された４−メチル−
５−クロルメチル−イミダゾール塩酸塩を、反応混合物
から沈澱として濾別し、それをＨＣｌ含有エーテルで洗
滌し（実施例２ではその後さらにエーテルで先滌）、真
空中で乾燥する方法が記載されている。
ダゾールを水溶液中でホルムアルデヒド又はホルムアル
デヒドのオリゴマーと、過剰量の塩化水素の存在下に、
２５〜１６０℃の温度で反応させて４−メチル−５−ク
ロロメチル−イミダゾール−塩酸塩を製造する方法が開
示されている。そして、その実施例１および２には、上
記方法に従って原料化合物から製造された４−メチル−
５−クロルメチル−イミダゾール塩酸塩を、反応混合物
から沈澱として濾別し、それをＨＣｌ含有エーテルで洗
滌し（実施例２ではその後さらにエーテルで先滌）、真
空中で乾燥する方法が記載されている。
特開昭５０−１０５６６４号は、前記特開昭５４−５９
２７５号を分割出願とする親出願であり、親出願に開示
された実施例と同じ実施例が記載されている。
２７５号を分割出願とする親出願であり、親出願に開示
された実施例と同じ実施例が記載されている。
上記のとおり、上記公開公報に記載された精製方法はい
ずれも、反応で生成したイミダゾール誘導体を、遊離体
のままあるいは鉱酸塩（硫酸塩又は塩酸塩）として精製
する方法を開示している。
ずれも、反応で生成したイミダゾール誘導体を、遊離体
のままあるいは鉱酸塩（硫酸塩又は塩酸塩）として精製
する方法を開示している。
さらに、特公昭５３−２４４２２号公報には、下記式 ここで、Ｘ1″およびＸ2″は同一もしくは異なり、Ｈ、
低級アルキル、ＯＨ、ベンジル、ハロゲン、アミノ又は
（ＣＨ2）lＹ（ＣＨ2）mＮＨ2を示すか、あるいはＸ1″
とＸ2″はＡ環を構成する少くとも２個の原子と合して
環を形成してもよい、 Ａは式中に示した炭素原子と合して形成される不飽和異
項環基であって、少くとも１個の窒素原子を含み、更に
他の異項原子を包含してもよい、 lおよびmは０〜４の整数であって、lとmの合計は３であ
り、そして Ｙは酸素、硫黄またはＮＨである、 で表わされる化合物を、下記式 Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｅ ここで、Ｒ1は低級アルキル、アシルまたはジアルキル
アミノアルキルであり、そしてＥは酸素又は硫黄であ
る、 で表わされる化合物と反応させて、下記式 ここで、Ｘ1およびＸ2はＨ、低級アルキル、ＯＨ、ベン
ジル、ハロゲン、アミノ又は を示すか又はＸ1とＸ2はＡ環を構成する少くとも２個の
原子と合して環を形成してもよい、そして Ａ、Ｙ、lm、ＥおよびＲ1の定義は上記に同じである、 で表わされる化合物を製造する方法が開示されている。
低級アルキル、ＯＨ、ベンジル、ハロゲン、アミノ又は
（ＣＨ2）lＹ（ＣＨ2）mＮＨ2を示すか、あるいはＸ1″
とＸ2″はＡ環を構成する少くとも２個の原子と合して
環を形成してもよい、 Ａは式中に示した炭素原子と合して形成される不飽和異
項環基であって、少くとも１個の窒素原子を含み、更に
他の異項原子を包含してもよい、 lおよびmは０〜４の整数であって、lとmの合計は３であ
り、そして Ｙは酸素、硫黄またはＮＨである、 で表わされる化合物を、下記式 Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｅ ここで、Ｒ1は低級アルキル、アシルまたはジアルキル
アミノアルキルであり、そしてＥは酸素又は硫黄であ
る、 で表わされる化合物と反応させて、下記式 ここで、Ｘ1およびＸ2はＨ、低級アルキル、ＯＨ、ベン
ジル、ハロゲン、アミノ又は を示すか又はＸ1とＸ2はＡ環を構成する少くとも２個の
原子と合して環を形成してもよい、そして Ａ、Ｙ、lm、ＥおよびＲ1の定義は上記に同じである、 で表わされる化合物を製造する方法が開示されている。
上記のとおり、特公昭５３−２４４２２号公報に開示さ
れた方法は、上記式のＥの定義から明らかなとおり、尿
素又はチオ尿素誘導体を製造する方法である。同公報の
実施例１の(C)には、上記原料アミン化合物（Ｘ1″、Ｘ
2″を含む式で表わされる化合物）に相当する４（５）
−（（２−アノミエチル）チオメチル）イミダゾール
を、ナトリウムエトキシドの存在下、システアミン・塩
酸塩と４（５）−クロロメチルイミダゾール・塩酸塩と
反応させて製造し、ピクリン酸と反応させて、二ピクリ
ン酸塩として取得する方法が記載されている。
れた方法は、上記式のＥの定義から明らかなとおり、尿
素又はチオ尿素誘導体を製造する方法である。同公報の
実施例１の(C)には、上記原料アミン化合物（Ｘ1″、Ｘ
2″を含む式で表わされる化合物）に相当する４（５）
−（（２−アノミエチル）チオメチル）イミダゾール
を、ナトリウムエトキシドの存在下、システアミン・塩
酸塩と４（５）−クロロメチルイミダゾール・塩酸塩と
反応させて製造し、ピクリン酸と反応させて、二ピクリ
ン酸塩として取得する方法が記載されている。
また、特開昭５０−１２９５５０号公報には、下記式 ここで、Ｒ1は ここで、Ｈｅｔはイミダゾール、ピリジン、チアゾー
ル、イソチアゾール、チアジアゾール、イソキサゾール
またはトリアゾールのような５または６員の含窒素複素
環で、所望により低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲ
ンまたはアミノで置換されていてもよい、 nは２または３を意味する、 で表わされる基であり、 Ｒ2は低級アルキル、フエニル、ヒドロキシルもしくは
メルカプトで置換されたフエニル、またはＳＲ4、また
は後記Ｒ3が水素以外の場合ＮＨＲ5であり、 Ｒ6は水素、低級アルキルまたはＲ1であり、Ｒ4および
Ｒ5は各々低級アルキルを意味し、またＲ6はＲ4または
Ｒ5と結合して、さらにチアゾリンまたはイミダゾリン
のような５員環を形成していてもよい、 で表わされる化合物およびその製造法が開示されてい
る。
ル、イソチアゾール、チアジアゾール、イソキサゾール
またはトリアゾールのような５または６員の含窒素複素
環で、所望により低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲ
ンまたはアミノで置換されていてもよい、 nは２または３を意味する、 で表わされる基であり、 Ｒ2は低級アルキル、フエニル、ヒドロキシルもしくは
メルカプトで置換されたフエニル、またはＳＲ4、また
は後記Ｒ3が水素以外の場合ＮＨＲ5であり、 Ｒ6は水素、低級アルキルまたはＲ1であり、Ｒ4および
Ｒ5は各々低級アルキルを意味し、またＲ6はＲ4または
Ｒ5と結合して、さらにチアゾリンまたはイミダゾリン
のような５員環を形成していてもよい、 で表わされる化合物およびその製造法が開示されてい
る。
そして、その実施例６には、Ｎ，Ｎ′−ビス−［２−
｛（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ｝エチ
ル］アセトアミジン・トリ塩酸塩を同アセトアミジンの
トリピクリン酸塩を経て製造する方法、実施例７には２
−［２−｛（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチ
オ｝エチル］アミノ−２−イミダゾリン・ジ塩酸塩を同
イミダゾリンのピクリン酸塩を経て製造する方法、実施
例１０にはＮ，Ｎ′−ビス−［２−｛（５−メチル−４
−イミダゾリル）メチルチオ｝エチル］−Ｎ′−メチル
グアニジンを、そのトリピクリン酸塩を経て製造する方
法が記載されている。
｛（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ｝エチ
ル］アセトアミジン・トリ塩酸塩を同アセトアミジンの
トリピクリン酸塩を経て製造する方法、実施例７には２
−［２−｛（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチ
オ｝エチル］アミノ−２−イミダゾリン・ジ塩酸塩を同
イミダゾリンのピクリン酸塩を経て製造する方法、実施
例１０にはＮ，Ｎ′−ビス−［２−｛（５−メチル−４
−イミダゾリル）メチルチオ｝エチル］−Ｎ′−メチル
グアニジンを、そのトリピクリン酸塩を経て製造する方
法が記載されている。
しかしながら、上記の方法では未だ十分な純度のシメチ
ジンは得難い。
ジンは得難い。
シメチジンは、結晶学上、多くの多形体として存在しう
ることが知られている。特公昭６２−２２９６７号公報
には、それらのうちシメチジンＡ、ＢおよびＣと呼ばれ
る多形体が開示されている。同公報の記載によれば、シ
メチジンＡは結晶化用の触媒を正しく選択し、結晶化の
直前および結晶化中の溶媒の撹拌を注意深く調節するこ
とによって再現性よく形成できることが記載されてい
る。
ることが知られている。特公昭６２−２２９６７号公報
には、それらのうちシメチジンＡ、ＢおよびＣと呼ばれ
る多形体が開示されている。同公報の記載によれば、シ
メチジンＡは結晶化用の触媒を正しく選択し、結晶化の
直前および結晶化中の溶媒の撹拌を注意深く調節するこ
とによって再現性よく形成できることが記載されてい
る。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の目的は、シメチジンの新規な精製法、すなわち
高純度シメチジンの製造法を提供することにある。
高純度シメチジンの製造法を提供することにある。
本発明の他の目的は、種々の形晶形態にある高純度シメ
チジンの製造法を提供することにある。
チジンの製造法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明
らかとなろう。
らかとなろう。
［問題点を解決するための手段および作用］ 本発明によれば、本発明のかかる目的および利点は、Ｎ
−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−｛（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチ
ル］グアニジンの粗製物を、有機酸の存在下、水中で活
性炭と接触させることを特徴とする、Ｎ−シアノ−Ｎ′
−メチル−Ｎ″−［２−｛（５−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ｝エチル］グアニジンの
精製法によって達成される。
−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−｛（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチ
ル］グアニジンの粗製物を、有機酸の存在下、水中で活
性炭と接触させることを特徴とする、Ｎ−シアノ−Ｎ′
−メチル−Ｎ″−［２−｛（５−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ｝エチル］グアニジンの
精製法によって達成される。
本発明においていうＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−
［２｛（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ｝エチル］グアニジンとは、下記式（Ｉ）下
記式（Ｉ） で表わされる化合物である。
［２｛（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ｝エチル］グアニジンとは、下記式（Ｉ）下
記式（Ｉ） で表わされる化合物である。
上記式（Ｉ）のイミダゾール誘導体の粗生成物は種々の
方法によって製造することができる。例えばアンモニア
とホルムアルデヒドの如き安価な原料からＮ−シアノ−
Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−（ブタン−２，３−ジオニ
ル）チオエチル］グアニジンを経由してシメチジンを製
造する方法は英国特許第２０２５９６９号明細書、スペ
イン特許第４５５９９１号明細書および特開昭６０−９
２２５７号公報に開示されている。これらの方法が本発
明の上記式（Ｉ）のイミダゾール誘導体の粗生成物の製
造に適応される。
方法によって製造することができる。例えばアンモニア
とホルムアルデヒドの如き安価な原料からＮ−シアノ−
Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−（ブタン−２，３−ジオニ
ル）チオエチル］グアニジンを経由してシメチジンを製
造する方法は英国特許第２０２５９６９号明細書、スペ
イン特許第４５５９９１号明細書および特開昭６０−９
２２５７号公報に開示されている。これらの方法が本発
明の上記式（Ｉ）のイミダゾール誘導体の粗生成物の製
造に適応される。
また、本願出願人が先に提案したＮ−シアノ−Ｎ′−メ
チル−Ｎ″−［２−（ブタン−２，３−ジオニル）チオ
エチル］グアニジンを、カルボン酸のアンモニウム塩お
よびホルムアルデヒドと反応させてシメチジンを製造す
る方法およびその方法に準じて上記式（Ｉ）の他のイミ
ダゾール誘導体を製造する方法も採用できる。
チル−Ｎ″−［２−（ブタン−２，３−ジオニル）チオ
エチル］グアニジンを、カルボン酸のアンモニウム塩お
よびホルムアルデヒドと反応させてシメチジンを製造す
る方法およびその方法に準じて上記式（Ｉ）の他のイミ
ダゾール誘導体を製造する方法も採用できる。
すなわち、Ｎ−シアノ−Ｎ′−低級アルキル−Ｎ″−
［２−（ブタン−２，３−ジオニル）チオエチル］グア
ニジンを、カルボン酸のアンモニウム塩およびホルムア
ルデヒド、アセトアルデヒドの如き低級脂肪族アルデヒ
ドと反応させて上記式（Ｉ）のイミダゾール誘導体を製
造することができる。
［２−（ブタン−２，３−ジオニル）チオエチル］グア
ニジンを、カルボン酸のアンモニウム塩およびホルムア
ルデヒド、アセトアルデヒドの如き低級脂肪族アルデヒ
ドと反応させて上記式（Ｉ）のイミダゾール誘導体を製
造することができる。
上記方法で用いられるカルボン酸のアンモニウム塩とし
ては、例えば蟻酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、モ
ノクロロ酢酸アンモニウム、ジクロロ酢酸アンモニウ
ム、トリクロロ酸アンモニウム、メトキシ酢酸アンモニ
ウム、プロピオン酸アンモニウム、酪酸アンモニウム、
イソ酪酸アンモニウム、安息香酸アンモニウムなど炭素
数１ないし８のモノカルボン酸のアンモニウム塩が好ま
しい。
ては、例えば蟻酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、モ
ノクロロ酢酸アンモニウム、ジクロロ酢酸アンモニウ
ム、トリクロロ酸アンモニウム、メトキシ酢酸アンモニ
ウム、プロピオン酸アンモニウム、酪酸アンモニウム、
イソ酪酸アンモニウム、安息香酸アンモニウムなど炭素
数１ないし８のモノカルボン酸のアンモニウム塩が好ま
しい。
上記方法で用いられる反応溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエ
ステル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニ
トリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどのアミド類などが好ましい。
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエ
ステル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニ
トリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどのアミド類などが好ましい。
上記グアニジンに対するカルボン酸のアンモニウム塩の
モル比は２ないし２０、好ましくは３ないし１５であ
り、アルデヒドのモル比は１ないし１０、好ましくは
１．２ないし５である。
モル比は２ないし２０、好ましくは３ないし１５であ
り、アルデヒドのモル比は１ないし１０、好ましくは
１．２ないし５である。
また、上記グアニジンに対する上記溶媒の使用割合は通
常１ないし８０重量倍、好ましくは５ないし７０重量倍
の範囲である。
常１ないし８０重量倍、好ましくは５ないし７０重量倍
の範囲である。
反応温度は通常−１０ないし１５０℃、好ましくは１５
ないし１２０℃の範囲である。反応に要する時間は反応
温度およびその他の条件によって異なるが、通常０．２
ないし５０時間、好ましくは０．３ないし４０時間の範
囲である。
ないし１２０℃の範囲である。反応に要する時間は反応
温度およびその他の条件によって異なるが、通常０．２
ないし５０時間、好ましくは０．３ないし４０時間の範
囲である。
本発明方法は、上記式（Ｉ）のイミダゾール誘導体の製
造法の如何にかかわらず、生成された粗生成物を、有機
酸の存在下、水中で活性炭と接触させることによって実
施される。
造法の如何にかかわらず、生成された粗生成物を、有機
酸の存在下、水中で活性炭と接触させることによって実
施される。
本発明で使用される酸は有機酸であり、有機酸としては
カルボン酸が好ましく用いられる。有機カルボン酸とし
ては脂肪族カルボン酸、とりわけ炭素数１〜４の飽和脂
肪族カルボン酸が好ましい。かかるカルボン酸として
は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、n−酪酸、iso−
酪酸等を挙げることができる。これらのうち、就中、酢
酸が有利に使用される。
カルボン酸が好ましく用いられる。有機カルボン酸とし
ては脂肪族カルボン酸、とりわけ炭素数１〜４の飽和脂
肪族カルボン酸が好ましい。かかるカルボン酸として
は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、n−酪酸、iso−
酪酸等を挙げることができる。これらのうち、就中、酢
酸が有利に使用される。
かかる有機酸は、本発明において、精製の対象とするシ
メチジンの粗製物に対し、該粗製物中のシメチジン１モ
ル当り、好ましくは１〜１００モル、より好ましくは１
〜２０モルの割合で、使用される。
メチジンの粗製物に対し、該粗製物中のシメチジン１モ
ル当り、好ましくは１〜１００モル、より好ましくは１
〜２０モルの割合で、使用される。
活性炭としては、種々の源に由来する活性炭を使用する
ことができ、またその状態および形状も粉状、粒状等種
々の態様でよい。
ことができ、またその状態および形状も粉状、粒状等種
々の態様でよい。
活性炭は、処理の対象とするシメチジン粗製物１重量部
に対し好ましくは０．０１〜１００重量部、より好まし
くは０．１〜１０重量部の割合で用いられる。
に対し好ましくは０．０１〜１００重量部、より好まし
くは０．１〜１０重量部の割合で用いられる。
シメチジン粗製物を、有機酸の存在下、水中で活性炭と
接触させる際の温度は、好ましくは０〜１５０℃の間の
温度であり、より好ましくは１０〜８０℃の間の温度で
ある。
接触させる際の温度は、好ましくは０〜１５０℃の間の
温度であり、より好ましくは１０〜８０℃の間の温度で
ある。
接触時間は、好ましくは０．１〜５０時間であり、より
好ましくは０．５〜１０時間である。
好ましくは０．５〜１０時間である。
シメチジン粗製物の水中温度は通常、０．５〜５０ｇ／
１００ccであり、好ましくは２〜３０ｇ／１００cc、よ
り好ましくは５〜２０ｇ／１００ccである。
１００ccであり、好ましくは２〜３０ｇ／１００cc、よ
り好ましくは５〜２０ｇ／１００ccである。
本発明方法を実施するには、例えばシメチジン粗製物、
有機酸および水からなる水溶液を、その中に活性炭を加
えて、撹拌下に処理する方法あるいは活性炭を充填した
カラム中を通過させる方法、あるいはこれを経時的に組
合せた方法等を採用することができる。上記方法におい
て、撹拌は例えば０．１〜５０時間、好ましくは０．５
〜１０時間実施することができる。
有機酸および水からなる水溶液を、その中に活性炭を加
えて、撹拌下に処理する方法あるいは活性炭を充填した
カラム中を通過させる方法、あるいはこれを経時的に組
合せた方法等を採用することができる。上記方法におい
て、撹拌は例えば０．１〜５０時間、好ましくは０．５
〜１０時間実施することができる。
活性炭により処理して得られた水溶液は、次いで、必要
により活性炭を別、分離され、その後アルカリ水溶液
を加えて中和されることにより、結晶を析出させる。得
られた結晶は、水洗され、乾燥され、白色の精製シメチ
ジン結晶を与える。
により活性炭を別、分離され、その後アルカリ水溶液
を加えて中和されることにより、結晶を析出させる。得
られた結晶は、水洗され、乾燥され、白色の精製シメチ
ジン結晶を与える。
本発明者の研究によれば、本発明方法によって上記の如
くして得られた白色の精製シメチジン結晶を、下記の如
き処理に付すことによって、種々の要求に合致する種々
の結晶形態にあるシメチジンを容易に得ることのできる
ことが明らかとなった。
くして得られた白色の精製シメチジン結晶を、下記の如
き処理に付すことによって、種々の要求に合致する種々
の結晶形態にあるシメチジンを容易に得ることのできる
ことが明らかとなった。
すなわち、シメチジンの白色結晶をアルコールあるいは
低級アルキルニトリル類に溶かすか、アルコールあるい
は低級アルキニリトルの含水溶媒に溶かし、所定の撹拌
速度例えば５〜７００rpmで機械撹拌しながら、所定の
冷却速度例えば１０〜８０℃／hrで還流温度から冷却を
開始し、所定の温度例えば１０〜６０℃で所定量の種晶
例えば用いたジメチジンに対し０．０１〜１０重量％の
種晶を添加した後、所定の最終温度例えば０〜３０℃ま
で温度を下げてシメチジンを晶析させる。この場合に用
いるアルコールとしては、例えばメタノール、エタノー
ル、n−プロパノール、イソプロパノールなどが挙げら
れ、好ましくはイソプロパノールである。低級アルキル
ニトリル類としてはアセトニトリル、プロピオニトリル
などが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。ア
ルコールあるいは低級アルキルニトリル類の含水溶媒を
用いる場合の含水率は１ないし３０容積パーセントであ
り、好ましくは１ないし１０容積パーセントである。こ
のようにして所定の最終温度で撹拌をしばらく続けた後
に結晶を取し、乾燥することにより精製シメチジンを
得ることができる。
低級アルキルニトリル類に溶かすか、アルコールあるい
は低級アルキニリトルの含水溶媒に溶かし、所定の撹拌
速度例えば５〜７００rpmで機械撹拌しながら、所定の
冷却速度例えば１０〜８０℃／hrで還流温度から冷却を
開始し、所定の温度例えば１０〜６０℃で所定量の種晶
例えば用いたジメチジンに対し０．０１〜１０重量％の
種晶を添加した後、所定の最終温度例えば０〜３０℃ま
で温度を下げてシメチジンを晶析させる。この場合に用
いるアルコールとしては、例えばメタノール、エタノー
ル、n−プロパノール、イソプロパノールなどが挙げら
れ、好ましくはイソプロパノールである。低級アルキル
ニトリル類としてはアセトニトリル、プロピオニトリル
などが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。ア
ルコールあるいは低級アルキルニトリル類の含水溶媒を
用いる場合の含水率は１ないし３０容積パーセントであ
り、好ましくは１ないし１０容積パーセントである。こ
のようにして所定の最終温度で撹拌をしばらく続けた後
に結晶を取し、乾燥することにより精製シメチジンを
得ることができる。
シメチジンは多くの多形体を有することが知られてお
り、上記方法において、非水溶媒を用いた場合にはシメ
チジン多形体Ａが１００％得られ、含水溶媒を用いた場
合には、種晶添加時の温度、種晶の添加量、撹拌速度な
どの晶析条件を変えることにより、シメチジン多形体Ａ
とシメチジン多形体Ｂの割合が９６：４から１８：８２
までの混在物を任意に得ることができる。
り、上記方法において、非水溶媒を用いた場合にはシメ
チジン多形体Ａが１００％得られ、含水溶媒を用いた場
合には、種晶添加時の温度、種晶の添加量、撹拌速度な
どの晶析条件を変えることにより、シメチジン多形体Ａ
とシメチジン多形体Ｂの割合が９６：４から１８：８２
までの混在物を任意に得ることができる。
以下、実施例を挙げ、本発明をさらに詳述する。
参考例［粗シメチジンの製造］ Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−（ブタン−
２，３−ジオニルチオ）エチル］グアニジン２．４２
ｇ、パラホルムアルデヒド０．８ｇ、酢酸アンモニウム
３．１ｇおよびイソプロパノール２５．４ｍの混合物
を、５０℃で３時間反応させた。反応終了後、溶媒を留
去し水に溶解して５Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。析
出した結晶を取し、水洗後乾燥することによってシメ
チジンを淡黄色結晶として得た。この結晶を２０mg取
り、メタノール０．４ｍに溶解し、２μをシリカゲ
ルのＴＬＣにスポツトした。ＴＬＣスキヤナー（島津製
作所：ＣＳ−９３０）を用い、４００nmの反射吸収を測
定したところ、その積分値は２３９５であった。上記Ｔ
ＬＣを酢酸エチル／アセトン／水（５／４／１）の混合
溶媒を展開溶媒として、１０cm展開した。ＴＬＣ板を乾
燥し、ＴＬＣスキヤナーで２２５nmの反射吸収を分析し
たところ、シメチジンの純度は９２．７％であることが
判った。
２，３−ジオニルチオ）エチル］グアニジン２．４２
ｇ、パラホルムアルデヒド０．８ｇ、酢酸アンモニウム
３．１ｇおよびイソプロパノール２５．４ｍの混合物
を、５０℃で３時間反応させた。反応終了後、溶媒を留
去し水に溶解して５Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。析
出した結晶を取し、水洗後乾燥することによってシメ
チジンを淡黄色結晶として得た。この結晶を２０mg取
り、メタノール０．４ｍに溶解し、２μをシリカゲ
ルのＴＬＣにスポツトした。ＴＬＣスキヤナー（島津製
作所：ＣＳ−９３０）を用い、４００nmの反射吸収を測
定したところ、その積分値は２３９５であった。上記Ｔ
ＬＣを酢酸エチル／アセトン／水（５／４／１）の混合
溶媒を展開溶媒として、１０cm展開した。ＴＬＣ板を乾
燥し、ＴＬＣスキヤナーで２２５nmの反射吸収を分析し
たところ、シメチジンの純度は９２．７％であることが
判った。
実施例１ 参考例に記載したと同様にして得られた純度９２．７％
の粗製シメチジン２ｇを酢酸０．９５ｇ水２０ｇの溶液
に加え、室温で撹拌して溶解させた。活性炭０．４ｇを
加え、室温でさらに１時間撹拌を続けた。活性炭を別
し、水２ｍで洗浄し、液と洗液を合わせ、これに５
Ｎ水酸化ナトリウム４ｇを加えて中和した。結晶を取
し、水４ｍで洗浄し乾燥することによってジメチジン
の白色結晶１．５５ｇ（回収率７８％）を得た。このも
のを２０mgとり、メタノール０．４mlに溶解し、参考例
と同様の方法で、ＴＬＣにスポツトし４００nmの反射吸
収を分析したところ、積分値は０であった。また、参考
例と同様の方法で、展開した後に２２５nmの反射吸収を
分析したところ、得られたシメチジンの純度は９６．７
％であることが判った。
の粗製シメチジン２ｇを酢酸０．９５ｇ水２０ｇの溶液
に加え、室温で撹拌して溶解させた。活性炭０．４ｇを
加え、室温でさらに１時間撹拌を続けた。活性炭を別
し、水２ｍで洗浄し、液と洗液を合わせ、これに５
Ｎ水酸化ナトリウム４ｇを加えて中和した。結晶を取
し、水４ｍで洗浄し乾燥することによってジメチジン
の白色結晶１．５５ｇ（回収率７８％）を得た。このも
のを２０mgとり、メタノール０．４mlに溶解し、参考例
と同様の方法で、ＴＬＣにスポツトし４００nmの反射吸
収を分析したところ、積分値は０であった。また、参考
例と同様の方法で、展開した後に２２５nmの反射吸収を
分析したところ、得られたシメチジンの純度は９６．７
％であることが判った。
上記本発明方法で得たシメチジンの白色結晶３ｇをイソ
プロパノール（ＩＰＡ）９０ｍに加え、８５℃で１０
分間機械撹拌（３００rpm）して均一な溶液とした。こ
の溶液の温度を３０℃／hrの冷却速度で下げてゆき、４
５℃になった時点で種晶１mgを加えた。温度が２５℃ま
で低下し、さらに３０分間撹拌を続けた後に結晶を取
し、乾燥した。シメチジン多形体Ａの白色結晶２．７ｇ
（回収率９０％）が得られた。
プロパノール（ＩＰＡ）９０ｍに加え、８５℃で１０
分間機械撹拌（３００rpm）して均一な溶液とした。こ
の溶液の温度を３０℃／hrの冷却速度で下げてゆき、４
５℃になった時点で種晶１mgを加えた。温度が２５℃ま
で低下し、さらに３０分間撹拌を続けた後に結晶を取
し、乾燥した。シメチジン多形体Ａの白色結晶２．７ｇ
（回収率９０％）が得られた。
実施例２〜１０ 参考例に記載したと同様にして得られた純度９２．７％
の粗製シメチジン２ｇを酢酸０．９５ｇ、水２０ｇの溶
液に加え、室温で撹拌し溶解させた。活性炭０．４ｇを
加え、室温でさらに１時間撹拌を続けた。活性炭を別
し、水２ｍで洗浄し、液と洗液を合わせ、これに５
規定水酸化ナトリウム４ｇを加えて中和した。結晶を
取し、水４ｍで洗浄し乾燥することによってシメチジ
ンの白色結晶１．５５ｇ（回収率７８％、純度９７．０
％）を得た。
の粗製シメチジン２ｇを酢酸０．９５ｇ、水２０ｇの溶
液に加え、室温で撹拌し溶解させた。活性炭０．４ｇを
加え、室温でさらに１時間撹拌を続けた。活性炭を別
し、水２ｍで洗浄し、液と洗液を合わせ、これに５
規定水酸化ナトリウム４ｇを加えて中和した。結晶を
取し、水４ｍで洗浄し乾燥することによってシメチジ
ンの白色結晶１．５５ｇ（回収率７８％、純度９７．０
％）を得た。
また、上記本発明方法で得たシメチジンの白色結晶３ｇ
をＩＰＡ：Ｈ2Ｏ＝９５：５の溶液１２ｍに加え、８
５℃で１０分間機械撹拌（３００rpm又は５００rpm）し
て均一溶液とした。この溶液の温度を所定の晶析速度
（３０℃／hr又は５０℃／hr）で下げてゆき、４５℃に
なった時点で種晶としてシメチジン多形体Ｂ（１５mg、
６mg又は１mg）を加えた。温度が２５℃に低下したとこ
ろで３０分間撹拌を続けた後に結晶を取し、乾燥する
ことによって多形体Ａと多形体Ｂの混在したシメチジン
の白色結晶を得た。多形体Ａと多形体Ｂの混在割合は、
ＩＲスペクトルにおける多形体Ａの特徴的な吸収１２０
５cm-1と多形体Ｂの特徴的な吸収１１８０cm-1における
吸光度の比から検量線を作成して求めた。以下の第１
表、第２表および第３表に種々の条件で検討した結果に
ついてまとめた。
をＩＰＡ：Ｈ2Ｏ＝９５：５の溶液１２ｍに加え、８
５℃で１０分間機械撹拌（３００rpm又は５００rpm）し
て均一溶液とした。この溶液の温度を所定の晶析速度
（３０℃／hr又は５０℃／hr）で下げてゆき、４５℃に
なった時点で種晶としてシメチジン多形体Ｂ（１５mg、
６mg又は１mg）を加えた。温度が２５℃に低下したとこ
ろで３０分間撹拌を続けた後に結晶を取し、乾燥する
ことによって多形体Ａと多形体Ｂの混在したシメチジン
の白色結晶を得た。多形体Ａと多形体Ｂの混在割合は、
ＩＲスペクトルにおける多形体Ａの特徴的な吸収１２０
５cm-1と多形体Ｂの特徴的な吸収１１８０cm-1における
吸光度の比から検量線を作成して求めた。以下の第１
表、第２表および第３表に種々の条件で検討した結果に
ついてまとめた。
比較例１ 酢酸を用いなかった以外は実施例１と同様に行った。得
られたシメチジンの純度は９２．７％であった。
られたシメチジンの純度は９２．７％であった。
比較例２ 酢酸０．９５ｇの代わりに塩酸を０．９５ｇ用いた以外
は実施例１と同様に行った。得られたシメチジンの純度
は９３．０％であった。
は実施例１と同様に行った。得られたシメチジンの純度
は９３．０％であった。
比較例３ 参考例に記載したと同様にして得られた純度９２．７％
の粗シメチジン２ｇを１規定の塩酸７．９ｍおよびメ
タノール７．９ｍに加え、室温で撹拌して塩酸塩の溶
液とした。これに活性炭０．４ｇを加え、室温で１時間
撹拌した。
の粗シメチジン２ｇを１規定の塩酸７．９ｍおよびメ
タノール７．９ｍに加え、室温で撹拌して塩酸塩の溶
液とした。これに活性炭０．４ｇを加え、室温で１時間
撹拌した。
活性炭を濾別し、水２ｍで洗浄し、濾液を合わせ、こ
れに５規定の水酸化ナトリウム２ｇを加えて中和した。
結晶を濾取し、水４ｍで洗浄し、乾燥することによ
り、シメチジンの白色結晶１．２ｇ（回収率６０％、純
度９４％）を得た。
れに５規定の水酸化ナトリウム２ｇを加えて中和した。
結晶を濾取し、水４ｍで洗浄し、乾燥することによ
り、シメチジンの白色結晶１．２ｇ（回収率６０％、純
度９４％）を得た。
添付図面の第１図は本発明の実施例２に記載した方法に
よって得られたシメチジン結晶（ＲunNO.８）の顕微鏡
写真（倍率１５０倍）である。 第２図は、シメチジンの多形体Ａ５９％と多形体Ｂ４１
％とを機械的に混合した比較混合物の結晶の構造を示す
顕微鏡写真（倍率１５０倍）である。
よって得られたシメチジン結晶（ＲunNO.８）の顕微鏡
写真（倍率１５０倍）である。 第２図は、シメチジンの多形体Ａ５９％と多形体Ｂ４１
％とを機械的に混合した比較混合物の結晶の構造を示す
顕微鏡写真（倍率１５０倍）である。
Claims (1)
- 【請求項１】Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−
｛（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
ルチオ｝エチル］グアニジンの粗製物を、有機酸の存在
下、水中で活性炭と接触させることを特徴とする、Ｎ−
シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−｛（５−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチル］
グアニジンの精製法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62277492A JPH064601B2 (ja) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法 |
| CA000581960A CA1335998C (en) | 1987-11-04 | 1988-11-02 | Process for purification of n-cyano-n'-methyl-n"-¬2-((5- methyl-1h-imidazol-4-yl) methylthio) ethyl| guanidine |
| MYPI88001259A MY103457A (en) | 1987-11-04 | 1988-11-03 | Process for purification of n-cyano-n''-methyl-n"[2<( 5- methyl-1h-imidazol-4-yl methylthio> -ethyl] guanidine |
| EP88310359A EP0317131A1 (en) | 1987-11-04 | 1988-11-03 | Process for purification of N-cyano-N'-methyl-N''-[2-((5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylthio)ethyl]guanidine |
| US07/267,379 US4973703A (en) | 1987-11-04 | 1988-11-04 | Process for purification of N-cyano-N'-methyl-N"-(2-((5-methyl-1Himidazol-4-yl)methylthio)ethyl)guanidine |
| KR1019880014465A KR900007196B1 (ko) | 1987-11-04 | 1988-11-04 | N-시아노-n'-메틸-n"-[2-{(5-메틸-1h-이미다졸-4-일)메틸티오}에틸]구아니딘의 정제방법 |
| US07/367,379 US5009442A (en) | 1987-11-04 | 1989-06-16 | Transportation of hospital patients |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62277492A JPH064601B2 (ja) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01121270A JPH01121270A (ja) | 1989-05-12 |
| JPH064601B2 true JPH064601B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=17584352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62277492A Expired - Lifetime JPH064601B2 (ja) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4973703A (ja) |
| EP (1) | EP0317131A1 (ja) |
| JP (1) | JPH064601B2 (ja) |
| KR (1) | KR900007196B1 (ja) |
| CA (1) | CA1335998C (ja) |
| MY (1) | MY103457A (ja) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5083807A (en) * | 1990-12-18 | 1992-01-28 | Church Home & Hospital Of The City Of Baltimore | IV stand coupling device |
| HU208675B (en) * | 1991-02-15 | 1993-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing a new cimetidine polymorph and pharmaceutical preparations comprising this compound |
| US5219139A (en) * | 1992-06-25 | 1993-06-15 | Barnes Hospital | Device for connecting an IV pole to a wheelchair |
| US5651558A (en) * | 1995-05-31 | 1997-07-29 | Boyce; James A. | Wheelchair attachment |
| US5704577A (en) * | 1995-10-11 | 1998-01-06 | Gordon; Gray J. | Walker-IV stand coupler |
| US5808090A (en) * | 1996-02-22 | 1998-09-15 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for preventing precipitation in cimetidine injection solutions |
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| US6036147A (en) * | 1998-01-23 | 2000-03-14 | Militzer; George G. | Portable sectional pole and attaching connectors |
| US5987670A (en) * | 1998-04-23 | 1999-11-23 | The General Hospital Corporation | Medical equipment transport system |
| GB2349984A (en) | 1999-03-04 | 2000-11-15 | Ibm | Decontamination of electronic cards from copper salts |
| US6273444B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-08-14 | Mallinckrodt Inc. | Apparatus for coupling wheelchairs to ventilator carts |
| US6601860B2 (en) | 2000-04-10 | 2003-08-05 | Angie Potter | Wagon for use in a hospital |
| WO2002096859A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii |
| US20040104321A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-06-03 | Marsolais Thomas R. | Adjustable connector for I.V. poles and medical devices |
| US20040075228A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Duffey Charles T. | Method and apparatus for linking an ambulatory IV rack and a medical patient carrier |
| US20050006538A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-13 | Turi Daniel P. | Detachable weights for stabilizing intravenous stands |
| US7381762B2 (en) * | 2004-08-20 | 2008-06-03 | Milliken & Company | Ultraviolet light (UV) absorbing compounds and compositions containing UV absorbing compounds |
| US8459602B2 (en) | 2006-05-19 | 2013-06-11 | Arnold Herskovic | Clamping device |
| US8011629B2 (en) * | 2006-05-19 | 2011-09-06 | Arnold Herskovic | Clamping device |
| US10582981B2 (en) | 2016-02-02 | 2020-03-10 | Stryker Corporation | Accessory support and coupling systems for an accessory support |
| US11007102B2 (en) * | 2017-08-22 | 2021-05-18 | Stryker Corporation | Patient transport system |
| US11484641B2 (en) * | 2019-06-12 | 2022-11-01 | Matthew Lee Pearson | Patient transport platform and mobile medical equipment connector smart device |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2678086A (en) * | 1948-08-28 | 1954-05-11 | Vernon P Mohr | Auxiliary seat for barber chairs and the like |
| US4264085A (en) * | 1979-04-20 | 1981-04-28 | Frank Volin | Wheelchair convenience attachments |
| JPS5610175A (en) * | 1979-07-06 | 1981-02-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of imidazole derivative |
| JPS56104868A (en) * | 1980-01-24 | 1981-08-20 | Fujimoto Seiyaku Kk | Conversion between polymorphous crystals of cimetidine |
| US4305601A (en) * | 1980-03-17 | 1981-12-15 | Kermit Berge | Shopping cart for the handicapped |
| FI63753C (fi) * | 1980-08-21 | 1987-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. |
| US4381395A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-26 | Sk & F Lab Co. | Process for preparing an imidazole derivative |
| HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
| JPS58152868A (ja) * | 1982-03-05 | 1983-09-10 | Fujimoto Seiyaku Kk | シメチジン１塩酸塩多形体およびその製造方法 |
| US4511157A (en) * | 1982-07-19 | 1985-04-16 | St. Joseph's Hospital And Medical Center | Apparatus for facilitating intravenous feeding during transportation of patient |
| US4511158A (en) * | 1982-08-27 | 1985-04-16 | Mt. Sinai Medical Center Of Greater Miami | Intravenous infusion pole attachment |
| US4572536A (en) * | 1983-05-26 | 1986-02-25 | Doughty Val J | I V Pole interconnection coupling |
| US4600209A (en) * | 1984-07-02 | 1986-07-15 | Kerr Jr Robert L | Transport support for freestanding umbilical accessory |
| US4560128A (en) * | 1984-08-03 | 1985-12-24 | Willeby Randy C | Drink holder |
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| US4767131A (en) * | 1987-04-21 | 1988-08-30 | Sls Products, Inc. | Utility clamp |
-
1987
- 1987-11-04 JP JP62277492A patent/JPH064601B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-02 CA CA000581960A patent/CA1335998C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-03 EP EP88310359A patent/EP0317131A1/en not_active Ceased
- 1988-11-03 MY MYPI88001259A patent/MY103457A/en unknown
- 1988-11-04 US US07/267,379 patent/US4973703A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-04 KR KR1019880014465A patent/KR900007196B1/ko not_active Expired
-
1989
- 1989-06-16 US US07/367,379 patent/US5009442A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4973703A (en) | 1990-11-27 |
| MY103457A (en) | 1993-06-30 |
| KR900007196B1 (ko) | 1990-10-05 |
| JPH01121270A (ja) | 1989-05-12 |
| EP0317131A1 (en) | 1989-05-24 |
| US5009442A (en) | 1991-04-23 |
| CA1335998C (en) | 1995-06-20 |
| KR890008106A (ko) | 1989-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH064601B2 (ja) | Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法 | |
| US3736331A (en) | Isothioureas | |
| US4413130A (en) | Sulphoxides | |
| JPS6335629B2 (ja) | ||
| US4301165A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| EP0294973A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| HU185457B (en) | Process for preparating cimetidine-z | |
| SU886744A3 (ru) | Способ получени N-циан-N @ -метил-N @ 2-[(5-метилимидазол-4-ил)-метилтио]-этил-гуанидина | |
| US4090026A (en) | Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters | |
| US4166184A (en) | 2h-imidazole-2-thione derivatives | |
| CS220346B2 (en) | Method of preparing crystalline cimetidine | |
| US4140783A (en) | Isothiazole and isoxazole sulphoxides | |
| JPH0563473B2 (ja) | ||
| US4200761A (en) | Process for preparing N-cyano-N'methyl-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl} guanidine | |
| JPH0113469B2 (ja) | ||
| KR870001539B1 (ko) | 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법 | |
| US4808726A (en) | Process for preparation of guanidine derivative | |
| SI8710091A8 (en) | Process for obtaining crystalline cimetadine (n-cyano-n'-methyl-n"- (2/(5-methyl-1h-imidazole-4-yl)methylthio/ethyl)-guanidine | |
| EP0276574B1 (en) | Alpha-acyloxyketone derivatives | |
| JP4543443B2 (ja) | フェニルヒドラジン類の製造法 | |
| WO2003057681A1 (en) | Process for producing 2-cyanoimino-1,3-thiazolidine | |
| KR810000887B1 (ko) | 1,1-디치환아미노-2-니트로 에텐 유도체의 제조방법 | |
| SU1261563A3 (ru) | Способ получени производных 5(6)-тиоцианобензимидазола или их солей | |
| KR100277510B1 (ko) | 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법 | |
| JPH0684340B2 (ja) | ホルムアミジンのギ酸塩 |