JPH0647529B2 - 不活性なコア部を有する浸透圧利用薬剤投与具 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、治療のために有効な少量の有用薬剤を投与す
るときに使用できる新規かつ有用な浸透圧利用薬剤投与
具（osmotic device）に関するものである。本発明は特
に、小室内の不活性なコア部上に少量の有用な薬剤を担
持させてなる浸透圧利用投与具に関する。

発明の背景 医薬を含有する有用な薬剤を体内の所定の場所に放出さ
せるための浸透圧利用投与具は米国特許第３，８４５，
７７０号および第３，９１６，８９９号明細書（発明者
はいずれもシユーウエスおよびヒグチ）に開示されてお
り公知である。これらの米国特許明細書に記載の浸透圧
利用投与具は、小室と、それを包囲する半透性壁部とを
有し、この小室の中に、医薬を含む有用な薬剤が存在す
る。この半透性壁部は、薬剤放出場所の周囲環境に存在
する外液を透過流通し得るが、前記の有用な薬剤を実質
的に透過させないものである。前記壁部を貫通する浸透
圧利用流通路を設け、この流通路を通じて有用な薬剤が
この投与具から放出できるようにする。従来の投与具で
は、その小室が半透性壁部を通じて外流を吸収したとき
に、この小室の中で有用な薬剤が上記の外液に溶解して
水溶液を形成し、この水溶液が流通路を通つて投与具か
ら外部に放出されるのである。上記の如く外液は半透性
壁部を透過して小室内に吸収されるが、この点について
一層詳細に述べれば、半透膜性壁部の液体透過率と、こ
の壁部を横切る浸透圧勾配とによつて決定される浸透圧
の平衡値に達する迄、外液が吸収されるのである。

外液に可溶であり、そして半透性壁部を横切る浸透圧勾
配を外液に抗して形成し得るような有用な薬剤（たとえ
ば治療用医薬）を用いる場合には、前記の公知投与具は
非常に効果的な投与具である。この有用な薬剤は、投与
具の製造時の小室の周囲に半透膜性壁部を形成させる工
程の実施前に、この投与具に配合できる。公知の浸透圧
利用投与具は、比較的多量の医薬等の有用な薬剤を体内
の所定の場所に放出させる作用を効果的になし得るもの
である。

本発明が完成される前には、少量の医薬を含有しそして
該医薬を所定の場所に連続的に放出できるような浸透圧
利用投与具の開発が医薬学分野において切望されてい
た。なぜならば多くの医薬は少量で所期の治療効果を奏
するからである。さらにまた、少量の医薬を含有し得る
浸透圧利用投与具の開発も所望されていた。なぜなら
ば、従来の技術では、少量の医薬を含有する小室を作る
のが困難であり、さらにまた、少量の医薬が存在する区
域の周囲を包囲する半透性壁部を作ることも困難であつ
たからである。

発明の目的 本発明の主な目的は、薬剤投与技術分野における前記の
切実な所望要件を完全にみたす新規かつ有用な浸透圧利
用薬剤投与具を提供することであり、すなわち、浸透圧
系の実質的な改善を行つて、病気治療および健康保持の
ための医療の効果を一層向上させることができるような
有用な浸透圧利用薬剤投与具を開発することである。

本発明の別の目的は、有用な治療用医薬の有効量が少量
である場合に、この少量を患者の体内の所定の場所に確
実に放出できるように、この少量の薬剤を含有する小室
を備えた浸透圧利用投与具を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、少量の有用な薬剤を長時間
にわたつて、制御された放出速度で連続的に放出できる
ように構成された浸透圧利用投与具を提供することであ
る。

本発明のさらに別の目的は、投与量が少量である有用な
薬剤を含有する小室を備えた浸透圧利用投与具を提供す
ることである。

本発明のさらに別の目的は、小室と、それを包囲する半
透性壁部とを有する浸透圧利用投与具において、小室中
に配置された無毒性担体に少量の経口投与用薬剤を担持
させたことを特徴とする、改善された浸透圧利用投与具
を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、不活性なコア部の上に医薬
を被覆してなる浸透圧利用投与具を提供することであ
る。

本発明のさらに別の目的は、不活性なコア部の上に医薬
を被覆してなる浸透圧利用投与具を提供することでる。
本発明のさらに別の目的は、不活性なコア部の上に、圧
縮された状態の医薬を存在させたことを特徴とする浸透
圧利用投与具を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、不活性なコア部上に医薬を
担持させてなる浸透圧利用投与具を製造する方法を提供
することである。

本発明のさらに別の目的は、疎水性のコア部形成用材料
を疎水性重合体上に圧縮状態で含有してなる不活性な圧
縮組成物からなる群から選択された部材から形成された
疎水性担持手段を含む浸透圧利用投与具を提供すること
である。

本発明のさらに別の目的は、不玩性なコア部に医薬を担
持させてなる浸透圧利用投与具を温血動物に経口投与
し、しかしてこの投与具はその投与時に医薬を長時間に
わたつて、制御された放出速度で前記コア部から体内の
所定の場所に放出するものであることを特徴とする、温
血動物への医薬の投与方法も提供することである。

本発明における他の種々の目的、構成および効果は、以
下の詳細な説明、添附図面および特許請求の範囲の記載
から、薬剤投与技術分野の当業者には一層明らかになる
であろう。

図面に示された具体例の詳細な記載 添附図面は本発明の投与具の一具体例の略図であつて、
正確な縮尺の図面ではない。すなわち第１図および第２
図は本発明の浸透圧利用薬剤投与具の一例の略図である
が、本発明の範囲は決してこれらの図面に記載の投与具
のみに限定されるものでないことが理解されるべきであ
る。

第１図に記載の浸透圧利用投与具１０は本体部１１を有
し、その壁部１２は内部の小室（第１図には示されてい
ない）を包囲する。投与具１０の壁部１１には流通路１
３を設ける。流通路１３は投与具１０の内側からその外
側に通じている通路である。

第２図は、前記の浸透圧利用投与具１０の断面図であ
る。第２図に記載の如く、投与具１０は本体部１１、壁
部１２、浸透圧利用流通路１３および内部の小室１４等
からなるものである。壁部１２は、外液（すなわち動物
体内の液）に対してはその全部またはその少なくとも一
部を透過流通し得るが、投与具内の有用な医薬に対して
は実質的に不透過性であるような無毒性重合体組成物か
ら形成されるものである。壁弊１２を構成する重合体組
成物は無毒性であり、かつ、投与具１０の使用期間全体
にわたつてその物理・化学的一体性を保持し得るもので
あるべきである。

内部の小室１４の中には、内部コア部１５が存在する。
コア部１５は任意の幾何学的形態のものであつてよい
が、浸透圧利用投与具１０の内面の形態に対応する形態
のものであることが好ましい。本発明の好ましい具体例
に使用されるコア部１５は、医薬１６の担持手段として
の役割をも果すものである。この具体例ではコア部１５
は、単位投与量が少量である医薬１６の物理的担体の形
に形成される。別の具体例として、小室１４の内側の空
間をみたす手段としてのコア部１５を作ることも可能で
ある。後者の具体例では、コア部１５は、医薬１６の担
体として役立つスペースを提供する部材である。コア部
１５は、小室１４に吸収される流体（すなわち前記の外
液）で医薬１６が希釈されるときに利用される空間の広
さを制限し、これによつて医薬１６の飽和溶液の生成期
間を長くし、すなわち、投与具１０から医薬１６の放出
速度がほとんどゼロのオーダーである期間を長くする役
割を果すものである。

図面には黒い点で示されている医薬１６は、コア部であ
る担持手段１５に担持されており、しかして医薬１６
は、生体内の液の如き水性液に“非常に易溶”ないし
“不溶”のものであつてよい。医薬１６が可溶性のもの
である場合には、これは、小室１４内に吸収される外液
に対して壁部を横切る浸透圧勾配を形成する。有用な薬
剤である医薬が外液中における溶解度の低いものである
場合には、これをオスモ剤(osmagent)１７（本明細書に
おいて、オスモ剤とは浸透圧作用を有する化合物を意味
する）と混合し、担持手段１５上に被覆することができ
る。この具体例に使用されるオスモ剤１７は外液に可溶
であり、そしてこれは外液に対して壁部１２を横切る浸
透圧勾配を形成し得る。医薬１６を含む投与具１０を患
者に投与したときには、小室１４中に入つた外液によつ
て医薬１６の放出が行われ、しかしてこの放出は、壁部
１２の透過度と壁部１２を横切る浸透圧勾配とにより決
定される放出速度で、浸透圧平衡に達する迄行われる。
投与具１０内に吸収された外液は活性医薬含有液を形成
し、あるいは、オモス剤を溶存成分として含有し活性医
薬を懸架した液を形成し、どちらの液も投与具１０の複
合作用によつて該投与具から放出される。これらの作用
は、前記の液を浸透圧および液体力学的機構によつて流
通路１３を通じて生体内の所定の場所に放出することを
包含するものである。

前記の如く第１図および第２図は本発明の投与具１０の
好ましい具体例の略図である。この具体例に係る投与具
１０は経口投与用のものであり、すなわち、局所的作用
を有する医薬または一般作用を有する医薬を胃腸器官内
に放出し得る投与具である。この経口投与用の投与具の
形態および寸法は種々変えることができる。投与具１０
の形は、たとえば丸形の如き曲面を有する立体の形であ
つてよく、その直径は３．１８ないし１４．２mmであつ
てよい。あるいは、投与具は、寸法“０００”ないし
“０”、もしくは“１”ないし“８”のカプセルに似た
形のものであつてもよい。

既述の如く第１図および第２図は、本発明に従つて製造
できる医薬投与具の一例を示したものにすぎず、投与具
１０の寸法、形態、構造は、有用な薬剤を所定の場所に
放出するのに適するように広い範囲内で種々変えること
ができる。この投与具は、たとえば口腔、体内移植物、
人工腺、頚部、子宮、頚部等への薬剤投与に適した浸透
圧利用投与具の形に作ることも可能である。これらの形
の投与具１０は、種々の動物、たとえば、哺乳動物、人
類、鳥類、は虫類への有用な薬剤の投与のために使用で
きる。投与具１０の寸法、形態、構造は活性薬剤の投与
態様に応じて種々変えることができ、たとえば投与場所
が流体中、水族館、野外、工場、貯水池、実験室、温
室、輸送機関、海上施設、軍用施設、病院、動物病院、
療養所、農場、動物園、病室、化学反応が行われる場所
または他の場所であるときに、個々の場所に適した投与
具が製造できる。

発明の詳細な記載 本発明を実施する方法について説明する。医薬の如き有
用な医薬１４に悪影響を与えず、さらにまたオスモ剤、
ヒドロゲル、動物または宿主にも悪影響を与えない材料
から形成された壁部１１を有する浸透圧利用投与具１０
が製造できることが今や見出された。壁部１２は、水や
生体内の液の如き外液を透過流通し得るが医薬やオスモ
剤等の薬剤１６は実質的に透過しない重合体組成物から
形成される。壁部１２を構成する選択的透過性を有する
半透性材料は、液体に不溶であり、しかもこれは非腐蝕
性であり、したがつてこれは、浸透圧利用投与具が薬剤
放出場所で作動している間、その物理、化学的一体性を
保つことができるのである。

壁部１２を形成し得る代表的な材料の例には、浸透膜ま
たは逆浸透膜用材料として知られている種々の半透性重
合体があげられる。しかして、この種の重合体の例には
セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、
セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セル
ローストリアシレート、ジ酢酸セルロース、トリ酢酸セ
ルロース、カンテンアセテート（agar acetate）、トリ
酢酸アミロース、酢酸ベータグルカン、セルロースアセ
トアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテー
トエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカ
ルバメート、セルロースアセテートサクシネート、セル
ロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロー
スアセテートクロロアセテート、ジパルミチン酸セルロ
ース、ジオクタン酸セルロース、ジカプリル酸セルロー
ス、セルロースペンタンレート、セルロースアセテート
バレレ−ト、セルロースプロピオネートサクシネート、
セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セル
ロースアセテートブチレートがあげられ；さらにまた、
米国特許第３，１７３，８７６号、第３，２７６，５８
６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６
号および第３，５４６，１４２号明細書に記載されてい
るようなポリアニオンとポリカチオンとの共沈によつて
形成された選択的透過能を有する半透性架橋重合体；米
国特許第３，１３３，１３２号明細書（発明者レーブお
よびソウリラジヤン）に記載されているような半透性重
合体；かるく架橋された半透性ポリスチレン誘導体；架
橋された半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウ
ム）；半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニ
ウムクロライド）；米国特許第４，１６０，０２０号明
細書に記載されているような置換度１以下、アセチル含
量２１％以下の酢酸セルロース、置換度１−２、アセチ
ル含量２１−３５％のジ酢酸セルロース、置換度２−
３、アセチル含量３５−４４．８％のトリ酢酸セルロー
スもあげられる。一般に、壁部１２形成のために有用な
半透性材料は、1/400×１０^-5ないし1/400×１０^-1（cc
/mm/cm²時／気圧）の流体透過度を有するものである。
この流体透過率は、半透性壁部１２を横切る静水圧また
は浸透圧差（単位は気圧）を用いて表わされた値であ
る。今述べた材料は、本発明に従つて所望用途に有利に
使用できるものである。

本明細書中に使用された用語「コア部１５」、その同義
語「コア手段」、「担持手段」および「担体手段」は、
一般に無毒性かつ不活性である物質を意味する。用語
「不活性」は、コア部１５が生理学的および薬理学的活
性をもたず、すなわち、コア部１５は治療活性を有しな
いものであることを意味する。本発明の好ましい具体例
に使用されるコア部１５は疎水性のものであり、すなわ
ち、水に対する親和性をもたず、水性液を実質的に吸収
しないものである。コア部１５すなわちコア部材は、た
とえばでん粉（たとえばヒドロキシプロピルでん粉、と
うもろこしでん粉、いもでん粉）からなる群；セルロー
ス，燐酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、珪酸アルミ
ニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムからなる群；
オレフイン重合体およびビニル重合体（たとえばポリエ
チレン、ポリプロピレン、ポリスチレン）からなる群；
ポリアミド，ポリエステル、ポリ尿素−アルデヒド等の
縮合−重合体からなる群から選択されたものであつてよ
い。コア部１５は、多数の粒状物をプレスして作つた一
体化成形物であつてよく、その上に医薬が被覆できる。
あるいはコア部１５は、重合体に予じめ成形操作を行
い、得られた成形物を所定の寸法に切断することによつ
て作られた部材の如き単一部材であつてもよく、その表
面に医薬が被覆できる。

本明細書中に使用された用語“有用な薬剤”や“有用な
医薬”は、有用な医薬自体を表わし、あるいは有用な医
薬とオスモ剤とを含有する組成物を表わす。本明細書中
に使用された用語“医薬”は一般の医薬を包含する用語
である。しかして、用語“一般の医薬”は、温血動物、
人類、霊長類、魚類、は虫類、牧場の動物、競技用動
物、動物園の動物の如き種々の動物に局所作用または一
般作用を表わす生理学的または薬理学的活性物質を意味
する用語である。用語“生理学的に”は、医薬の服用に
よつて通常の程度の作用があらわれることを意味する。
用語“薬理学的に”は、宿主（動物）への医薬の投与の
ときに、投与量に応じて作用が種々変化することを意味
する。これらの用語の意味は、“ステッドマンズ・メデ
ィカル・ディクショナリ(Stedman′s Medical Dictiona
ry）″（１９６６年）［ウイルアム、アンド ウイルキ
ンズ(Williams and Wilkins)出版社（米国メリーランド
州バルチモア）発行］に記載されている。無機および有
機医薬を包含する種々の活性医薬が、本発明に従つて制
限条件なしに投与できる。これらの医薬の例には、中枢
神経系に作用する医薬、鎮静剤、催眠剤、精神賦活剤、
トランキライザー、抗けいれん剤、筋弛緩剤、パーキン
ソン病治療剤、、鎮痛剤、抗炎剤、局所麻酔剤、筋収縮
剤、抗生物質、抗マラリア剤、ホルモン剤、避妊剤、交
感神経興奮剤、利尿剤、駆虫剤、製ガン剤、低血糖用薬
剤、眼炎用薬剤、電解質、診断用薬剤、心臓血管用薬剤
があげられる。コア部１５に担持させるかまたはその上
に被覆し、または押圧操作によつてその上に存在させる
医薬の量は一般に０．１−１２５mgである。

本発明の浸透圧利用投与具のコア部の部材に担持されそ
して該投与具によつて体内の所定の場所に運ばれてそこ
で放出され得る医薬の具体例には、プロクロルペラジン
エジシレート、マレイン酸プロクロルペラジン、塩酸プ
ラゾシン、塩酸コニジン、塩酸ヒドララジン、デキスト
ロメトルパン−ヒドロブロミン、燐酸デキストロアンフ
エタミン、塩酸ジエチルプロピオン、塩酸イソクスプリ
ン、塩化アンベノニウム、塩酸フエノキシベンザミン、
塩酸フエントラミン、硫酸グアネチジン、臭化クリジニ
ウム、ブリコピロレート、ホマトロピンメチルブロマイ
ド、臭化水素酸ヒヨスチアミン、臭化メペンゾレート、
臭化メトスコポラミン、バロフエン等があげられる。こ
れらの医薬およびその１日当りの投与量は既に公知であ
つて、たとえば、「ファーマシウテイカル・サイエンス
(Phamaceutical Sciences)」、レミントン(Remington)
著、第１６版（米国ベンシルバニア州イーストマンのマ
ツク(Mack)出版社（発行）（１９８０年）に記載されて
いる。

これらの医薬は種々の形で使用でき、たとえば非荷電分
子、分子状錯体、薬学的に許容され得る塩［たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチ
ン酸塩、燐酸塩、（亜）硝酸塩、硼酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩］の
形で使用できる。たとえば酸性の医薬の場合には、金属
塩、アミン塩、有機カチオンとの塩（たとえば第４級ア
ンモニウム塩）の形で使用することも可能である。医薬
の誘導体たとえばエステル、エーテルおよびアミド誘導
体等もまた使用できる。非水溶性の医薬は、本発明の投
与具の中で溶質として存在させるために水溶性誘導体の
形で使用でき、しかしてこの種の医薬は投与具からの放
出時に、酸素の作用、体内のpH条件下の加水分解、もし
くは他の代謝プロセスによつてその本来の生物学的に活
性な形のものに変換される。

本発明の浸透圧利用投与具１０の若干の具体例において
使用されるオスモ剤は、この投与具内に入る外液に可溶
であり、かつ外液に対して半透性壁部を横切つて浸透圧
勾配を形成し得るという効果的な浸透圧作用を有する化
合物である。この目的に適したオスモ剤の例には硫酸マ
グネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化
リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウ
ム、ｄ−マニトール、尿素イノシトール、ラフイノー
ス、グリコースおよびその混合物があげられる。オスモ
剤は一般に過剰量存在させるが、これは任意の物理的形
態を有するものであつてもよく、たとえば粒子、粉末、
粒状物等の形のものが使用できる。本発明に適したオス
モ剤の浸透圧［単位は気圧(atm)］は０気圧より大であ
り、一般に０気圧から５００気圧までの圧力、もしくは
それ以上の圧力であつてよい。オスモ剤として有用な化
合物は当業者に公知であり、たとえば米国特許第４，１
７７，２５６号および第４，４４９，９８３号明細書に
記載されている。

前記小室に入る外液中における医薬等の有用な薬剤の溶
解度は、公知方法によつて測定できる。その１つの方法
について述べると、外液の如き流体と薬剤とからなる飽
和溶液を作る。既知量の外液中に存在する薬剤の量を分
析によつて測定する。この目的に適した簡単な装置は、
中程度の寸法の試験管を水溶中に直立させ、水浴を一定
の温度・圧力下に保ち、試験管に流体および薬剤を入
れ、らせん状ガラス棒を回転させて攪拌できるように構
成された装置である。所定時間にわたつて攪拌し、流体
の一部（重量既知）を分析し、さらに或時間にわたつて
撹拌を続ける。過剰量の固体薬剤を流体中に存在させな
がら、引続いて或時間にわたつて攪拌し、或時間毎に分
析するという操作を繰返した後に、流体中の薬剤の溶存
量がもはや増加しないことが分析によつて確認されたと
きに、液が飽和したと認め、このときの測定結果を流体
中の薬剤の溶解度として記録する。薬剤が可溶性のもの
である場合には、浸透圧効果を有する化合物の添加は一
般に不必要であろう。外液の如き流体中における薬剤の
溶解度が低い場合には、浸透圧効果を有する化合物を投
与具に添加できる。液体中における薬剤の溶解度の測定
する方法は他にも多数あつて、いずれも利用可能であ
る。代表的な溶解度測定法は電気化学的に電導度を測定
することからなるものである。種々の溶解度測定法の詳
細は、たとえば「ユナイテッド、ステーツ、パブリッ
ク、ヘルス、サービス、ブレチン(United States Publi
c Health Service Bulletin)」第６７号（ザ・ハイゲニ
ック・ラボラトリー(The Hygenic Laboratory));「エンサイク
ロディア、オブ、サイエンス、アンド、テクノロジ-(Encyclopedia of Science a
nd Technology)」第１２巻、第５４２頁−第５５６頁
（マックグロウ−ヒル(Mcgraw-Hill)出版社１９７１年
発行）；および「エンサイクロペディア、ディクショナ
リ、オブ、フィジックス(Encyclopedia Dicionary of P
hysics)」第６巻、第５４７頁−第５５７頁（パーガモ
ン(Pergammon)出版社１９６２年発行）に記載されてい
る。

本明細書中に使用された用語“浸透圧利用流通路”は、
医薬等を包含する有用な薬剤を小室１４から放出させる
に適した流通路の如き手段を意味する。この浸透圧利用
流通路またはオリフイスは、壁部を貫ぬいて小室１４と
通じている。用語“流通路”または“通路”は、開口、
オリフイス、穿設孔、細孔（ｐｏｒｅ）、有用な薬剤を
透過流通し得る多孔性部材、中空繊維、毛管等を包含す
る広義の用語である。この用語はまた、この投与具の使
用時に投与具内を侵蝕して流通路を形成する物質をも意
味する。流通路形成のために適当な物質の代表的な例に
は、腐蝕性を有するポリ（グリコール酸）、ポリ（乳
酸）（これらは壁部を腐蝕する）、ゼラチン系繊維、ポ
リ（ビニルアルコール）等があげられる。この流通路は
また、ソルビトールの如き物質を壁部から溶出させるこ
とによつて形成できる。この流通路は任意の形のもので
あつてよく、たとえば丸形、三角形、四角形、楕円形ま
たは不規則な形のものであつてよい。また、投与具に１
本またはそれ以上の流通路を設ける操作を行うことも可
能である。流通路を１本よる多く有する投与具を作る場
合には、これらの流通路は、１本の流通路を有する具体
例の場合と同様な機能を果すものとして形成できる。用
語“浸透圧利用流通路”はまた、壁部内に機械的穿孔ま
たはレーザー穿孔操作によつて形成された流通路をも意
味する。一般に本発明の目的に適した該流通路最大断面
積Ａは、次式(1)を用いて算出できる。

上式において、Ｌは流通路の長さであり、［ＱＶ／ｔ］
は、放出される薬剤Ｄの単位時間当りの質量送出率＝(m
ass delivery rate)であり、Ｄは放出液中の薬剤の拡散
係数であり、Ｓは流体（外液）中における薬剤の溶解度
であり、Ｆは約２ないし１０００の数である。上記の浸
透圧利用流通路の最小断面積Ａｓは次式(2)を用いて算
出できる。

上式において、Ｌは流通路の長さであり、Ｖ／ｔは医薬
の単位時間当り薬剤放出量（容量単位）であり、πは
３．１４、ηは放出液の粘度であり、ΔＰは小室の内側
と外側との静水圧の差であつて、その値は２０気圧以下
である。また単位は以下の通りである。

Ｌ：cm，Ｖ：cm³， Ｑｖ：mg，η：atm−sec， ｔ：sec，△Ｐ：atm Ｄ：cm²／sec，：Ａ：cm² Ｓ：mg／cm³，Ａｓ：cm² この浸透圧利用通路の寸法に関する説明は米国特許第
３，９１６，８９９号明細書に記載されている。光学的
探査機すなわちフオト・デテクターを備えたレーザー穿
孔機は、米国特許第４，０６３，０６４号および第４，
０８８，８６４号明細書に開示されている。

本発明の投与具は標準的な技術および機械を用いて製造
できる。その１具体例について述べれば、多数のコア部
形成用粒子に圧縮操作を５０トン以下の圧力ヘツドのも
とで行つて、緻密な固形塊を作り、その上に医薬を被覆
する。別の具体例について述べれば、投与具内の小室に
対応する形に重合体を切取り、このようにして作られた
所定の形および寸法を有するコア部の表面に医薬を被覆
するのである。さらに別の具体例では、浸透圧利用投与
具の小室内に収容できる医薬、オスモ剤および他の任意
成分を相互に混合して均質な組成物を作り、これにプレ
ス操作を行つて、小室内の占有区域の内部形態に対応す
る形を有する固体のコア部を形成させるのである。上記
の種々の成分は溶媒と共に混合でき、この混合はポール
ミリング、カレンダリング、攪拌機を用いる混合操作、
またはロールミリング等の操作によつて実施でき、次い
でプレス操作によつて、所定の形態を有するコア部が形
成できる。さらに別の製法について述べれば、コア部上
に医薬が浸漬被覆または気流懸濁被覆(air suspension
coating)操作によつて被覆できる。医薬を含有コア部の
周囲に半透性壁部が、成形操作または噴霧操作によつて
形成でき、あるいは、壁部形成用材料の中に、医薬を被
覆したプレス成形物であるコア部を浸漬することによつ
て形成できる。この壁部形成のために利用できる別の方
法として、最近推奨されている公知方法があげられる
が、それは気流懸濁法(air suspension procedure)であ
る。気流懸濁法は、薬剤被覆コア部を、空気および壁部
形成用材料からなる“流れ”の中に懸濁されてタンブリ
ングを行い、しかしてこの操作を、前記薬剤被覆コア部
の周囲に壁部が形成される迄続けることからなるもので
ある。気流懸濁法は米国特許第２，７７９，２４１号明
細書；および「ザ・ジャーナル・オブ・アメリカン・フ
ァーマシューディカル・アソシエイション（Ｊ．Ａｍ．
Pham.Assoc.）」第４８巻第４５１頁−第４５９頁（１
９７９年）および同誌、第４９巻第８２頁−第８４頁
（１９８０年）に記載されている。別の標準的方法は
「モダン、プラスチックス、エンサイクロペイデイア(M
odern Plastics Encyclopedia)」第４６巻、第６２頁−
第７０頁（１９６９年）；「ファーマシュウテイカル、
サイエシス(Pharmaceutical Sciences)」［レミントン
(Remington)編、第１４版、第１６２６頁−第１６７８
頁、マック（Ｍａｃｋ）出版社（米国ペンシルバニア州
イーストン）１９７０年発行］に記載されている。

前記の壁部およびコア部の製作のときに有利に使用でき
る代表的な溶媒は、壁部−およびコア部形成用材料なら
びに最終製品である投与具に悪影響を与えないような無
機および有機溶媒である。この溶媒の例には水性溶媒、
アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化
水素、ハロゲン化溶媒、環式脂肪族溶媒、芳香族溶媒、
複素環式族溶媒等があげられる。しかしてこの溶媒の具
体例にはアセトン、ジアセトンアルコール、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアル
コール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルア
ルコール、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、
メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、
エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリ
コールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化
エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタ
ン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエー
テル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロ
オクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、およびそ
の混合物（たとえばアセトンと水、アセトンとメタノー
ル、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメ
タノール、二塩化エチレンとメタノールとの各混合物）
があげられる。

本発明を一層具体的に例示するために、次に実施例を示
す。これらの実施例は本発明を例示したものにすぎず、
本発明の範囲は決して実施例に記載の範囲内のみに限定
されると解釈されるべきでない。なぜならば、当業者に
は明らかなように本発明は、本明細書中の記載および添
附図面の開示に基いて種々の態様で実施できるものであ
るからである。

例 １ 有用な薬剤である塩化カリウムを、浸透圧を利用して制
御された速度で放出し得る浸透圧利用投与具を、次の方
法に従つて製造した。

Ｉ． 不活性なコア部の調製 最初に、イソプロピルアルコール５００ml中にエチルセ
ルロース１５０ｇを入れ、この液に硫酸バリウム９８０
ｇを徐々に添加し、これらのコア部形成用成分をホバー
トミキサー中で約３０分間混合して、不活性粒状物を調
製した。この粒状物を５０℃において２４時間乾燥し、
次いでふるい（No.２０）を通過させた。次に、前記の
粒状物をステアリン酸マグネシウム０．５％と混合し、
さらに混合操作を５分間行つた。其後に、この粒状物を
標準的な製錠機（直径１１．１mmのパンチを備えたも
の）に入れ、圧縮製錠操作を行つて、所定の形態および
寸法を有するコア部を形成させた。この方法によつて作
られたコア部の重量は６２５mgであつた。

II． 薬剤の調製 次いで、前記の不活性なコア部上に被覆すべき薬剤を次
の方法によつて調製した。すなわち、塩化カリウム１９
０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース４７ｇ
を、蒸留水２１３３mlに完全に溶解させることによつて
前記薬剤を調製した。

III． 不活性なコア部上への被覆 既述の硫酸バリウム系の不活性なコア部を気流懸濁被覆
装置の中に入れ、各コア部を前記の塩化カリウム含有薬
剤０．０５mgで被覆した。

IV．放出速度を制御する半透性壁部の形成 最初に、アセチル含量３９．８％の酢酸セルロース１０
０ｇを塩化メチレン／メタノール混合溶媒［混合比（重
量比）９０：１０］１９００ｇに溶解した。前記の塩化
カリウムを被覆した不活性なコア部を気流懸濁被覆（皮
膜形成）装置の中に入れ、このコア部の周囲に酢酸セル
ロース系壁部を形成させる操作を行つた。この操作は、
前記の薬剤を被覆したコア部の周囲に形成される半透性
壁部の重量が３５mgに達する迄行つた。得られた浸透圧
利用薬剤投与具を強制通風炉に入れて５０℃において４
８時間乾燥して、該投与具から溶媒を除去した。次い
で、この投与具の壁部を貫ぬいてその中の薬剤配置区域
から投与具の外側に通ずる流通路を穿設した。この流通
路の直径は０．２６mmであり、この投与具の薬剤放出速
度は約０．０１２５mg／時であった。薬剤放出速度は、
「ザ・ユナイテッデ・ステイツ・ファーマコポエイヤ(T
he United States Phamacopoeia)、１８巻、１０２６頁
−１０２７頁（１９７０）」に記載された方法に従い、
酵素を含まない人工胃液及び人工腸液を用いて測定し
た。

例 ２ 有用な薬剤である硫酸サルブタモール（気管支拡張剤）
を、制御された放出速度で放出し得る浸透圧利用投与具
を、次の方法によつて製造した。

Ｉ． 硫酸サルブタモール７０％、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース２５％およびポリビニルピロリドン５
％からなる薬剤を、実質的に塩化メチレンとメタノール
との混液［混合比（重量比）６０：４０］からなる有機
溶媒に溶媒して、固形分含量８％の被覆液を調製した。

II． 次いで、テトラフルオロエチレンのホモ重合体
〔市販品；商品名「テフロン」（登録商標）〕から作ら
れた重量２７５mg、直径９．５mmのコア部を多量用意
し、これを気流懸濁被覆装置に入れて、前記薬剤を被覆
した。

III． 其後に、前記の薬剤被覆コア部の周囲に半透性
壁部を、次の操作によつて形成させた。アセチル含量３
９．８％の酢酸セルロースを、塩化メチレンとメタノー
ルとの混液［混合比（重量比）９０：１０］からなる溶
媒に溶解することによって固形分含量５％の被覆液を調
製し、これを壁部形成用組成物として用いてコア部の周
囲に被覆を施した。各コア部の周囲に前記の半透性壁部
形成用組成物を被覆する操作は、重量約１８mgの壁部が
形成される迄行つた。

IV． 得られた浸透圧利用投与具を気流懸濁被覆装置か
ら取出し、強制通風炉に入れて５０℃において４８時間
乾燥した。次いで室温に冷却し、其後にこの投与具の半
透性壁部を貫ぬく浸透圧利用流通路（直径０．２６mm）
を、レーザー穿孔操作によつて形成させた。この浸透圧
利用投与具を人工胃液中に４時間入れ、さらにまた、人
工腸液中に１０時間入れた場合における硫酸サルブタモ
ールの平均放出速度は０．８５mg／時であつた。薬剤放
出速度は例１の場合と同様にして測定した。

例 ３ 体内の薬剤放出場所の周囲環境のpHとは無関係に薬剤を
放出し得る投与具である放出速度不変型−浸透圧利用薬
剤投与具を、既述の方法と同様な方法に従つて次の操作
を行うことによつて製造した。

本例で調製されたコア部は炭酸カルシウム９５％、エチ
ルセルロース４％およびステアリン酸マグネシウム１％
からなるものであつた。このコア部はプレス操作によつ
て作られた卵形のものであつたが、これに薬剤を被覆し
た。この薬剤はハロペリドール５．６％、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース２５％、ポリビニルピロリドン
５％およびコハク酸６４．４％からなるものであつて、
これを塩化メチレン／メタノール混液［混合比（容量比
５０：５０）］に溶解して、固形分含量３％の被覆液と
して使用した。この被覆は気流被覆法すなわちエアコー
チング法によつて行い、コア部１個当りハロペリドール
１mgが被覆されるように被覆操作を行つた。次いで薬剤
被覆コア部の周囲に半透性壁部を、壁部形成用組成物を
用いて形成させた。この壁部形成用組成物は、アセチル
含量３９．８％の酢酸セルロース９０％、平均分子量３
３５０のポリエチレングリコール５％およびヒドロキシ
プロピルメチルセルロース５％からなるものであつて、
これを塩化メチレン／メタノール混液［混合比（重量
比）８８：１２］に溶解して固体組成物含量４％の被覆
液として使用した。この被覆液をコア部に被覆し、重量
２６mgの前記組成の半透性壁部を形成させた。乾燥後
に、この半透性壁部にレーザー穿孔操作を行つて直径
０．３６mmの浸透圧利用流通路を形成させた。

この浸透圧利用薬剤投与具を人工胃液中に４時間入れ、
さらにまた人工腸液中に１０時間入れた場合におけるハ
ロペリドールの放出速度は０．０９mg／時であった。薬
剤放出速度は例１の場合と同様にして測定した。

例 ４ 本例では、例１−例３に記載の方法と同様な方法に従つ
て下記の操作を行つた。

重量６５０mg、直径１１．１mmのコア部を使用したが、
これは炭酸カルシウム９５％、エチルセルロース４％お
よびステアリン酸マグネシウム１％（重量）からなる原
料をプレスして作つたものであつた。このコア部の表面
にアセチル含量３９．８％の酢酸セルロースを１ミルの
厚さで被覆した。この被覆操作は、アクセラコーター(a
ccelacoater)内でエアレススプレーガンを用いて行つ
た。このコア部（すなわち担体部材）に其後に薬剤を被
覆した。この薬剤は塩酸フエニルプロパノールアミン７
１．２０５％、マレイン酸クロロフエニラミン３．７９
５％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０％およ
びポリビニルピロリドン５％からなるものであつて、こ
れを塩化メチレン／メタノール混液［混合比（重量比）
６０：４０］に溶解して固形分含量４％の被覆液として
使用した。各コア部（すなわち担持部材）に前記被覆液
を被覆し、このコア部にフエニルプロパノールアミン７
５mgおよびマレイン酸クロロフエニラミン４mgが被覆物
として付着するまで被覆操作を続けた。得られた薬剤被
覆コア部（“薬剤−コア部複合体”とも称する）の周囲
に半透性壁部を形成させた。壁部形成用組成物はアセチ
ル含量３９．８％の酢酸セルロース９８％およびヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２％からなるものであつ
て、これを塩化メチル／メタノール混液［混合比（重量
比）９０：１０］に溶解して、固形分４％の被覆液とし
て使用した。各コア部に前記の壁部形成用被覆液を被覆
して、厚さ０．１３mmの壁部を形成させた。これによつ
て得られた浸透圧利用投与具を乾燥し、半透性壁部を貫
ぬく浸透圧利用流通路（０．００９１mm）を穿設した。
この浸透圧利用薬剤投与具は１０時間にわたる放出時間
において、塩酸フエニルプロパノールアミン７．５mgお
よびマレイン酸クロロフエラミン４mgを放出した。薬剤
の放出については例１と同様にして測定した。

【図面の簡単な説明】

第１は、有用な医薬を経口投与によつて投与して該医薬
を胃腸器管の如き所望の場所に放出させるための、本発
明に係る浸透圧利用薬剤投与具の一例の略式正面図であ
る。 第２図は、第１図記載の浸透圧利用投与具の内側および
外側の構造を示した略式断面図である。 １１…浸透圧利用薬剤投与具；１１…本体部；１２…半
透性壁部；１３…流通路；１４…小室；１５…コア部；
１６…医薬等の薬剤；１７…オスモ剤。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有用な薬剤を環境中に放出させるための薬
   剤投与具であって、 (a)壁部の少なくとも一部が、この投与具の薬剤放出場
   所の周囲環境中に存在する外液を透過流通し得るように
   構成された半透性組成物部材からなり、しかしてこの壁
   部は包囲部材であり； (b)小室を有し； (c)前記の有用な薬剤をこの投与具から放出させるため
   に、小室と通じている放出用流通路手段を前記壁部内に
   有する 薬剤投与具において、 (d)前記小室は、小室の内側の形に対応する形の不活性
   で水不溶性の圧縮されたコア部材を有し、該コア部材上
   に単位投与量の前記有用な薬剤が被覆されていることを
   特徴とする薬剤投与具。