JPH0647575B2 - Ｎ―アクリロイルピペラジン誘導体 - Google Patents

Ｎ―アクリロイルピペラジン誘導体

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JPH0647575B2
JPH0647575B2 JP2113565A JP11356590A JPH0647575B2 JP H0647575 B2 JPH0647575 B2 JP H0647575B2 JP 2113565 A JP2113565 A JP 2113565A JP 11356590 A JP11356590 A JP 11356590A JP H0647575 B2 JPH0647575 B2 JP H0647575B2
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政章 宮本
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Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、優れたPAF（血小板活性化因子）拮抗作用を
有する新規なＮ−アクリロイルピペラジン誘導体に関す
る。
PAFは、強力な生理作用（血小板凝集活性化作用、白血
球活性化作用、血圧降下作用等）を有する生体内エーテ
ル型燐脂質であって、免疫反応のメディエーターの１つ
として働き、ある種の病態に深く関与していると考えら
れている。
従って、PAFの拮抗作用を有する物質は、PAFが関与して
いると考えられる各種の疾患、例えば、エンドトキシン
ショック、アナフィラキシーショック、腎炎、心筋梗
塞、狭心症、喘息、乾癬、胃潰瘍等の治療薬となり得
る。
又、臓器移植に際しての拒絶反応の予防剤としても利用
できる。
（従来の技術） ビス（アリール）メチレン基を有する化合物として特開
昭64-85963号公報及び特開昭64-31766号公報記載の化合
物が、ピペラジン骨格を有する化合物として特開昭64-7
7号公報記載の化合物が、PAF拮抗作用を有することが知
られている。
（当該発明が解決しようとする課題） 本発明者等は、PAF拮抗作用を有する誘導体の合成とそ
の薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結
果、既知の化合物とは構造を異にする新規なＮ−アクリ
ロイルピペラジン誘導体が優れたPAF拮抗作用を有し、
毒性も少ないこと及び経口投与によっても安定かつ高い
血中濃度が得られること等を見出し、本発明を完成し
た。
［構成］ 本発明の新規なＮ−アクリロイルピペラジン誘導体は、 一般式 ｛式中、 Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、式-R5を有する基
［式中、Ｒ５は、置換されていてもよいアリール基（該
置換基は、下記Ａ群より選択される１乃至５個の置換基
である。）若しくは置換されていてもよいヘテロアリー
ル基（該置換基は、下記Ａ群より選択される１乃至５個
の置換基である。）を示す。］、式-CH＝CH-R5を有する
基（式中、Ｒ５は前記と同意義を示す。）又は 式-C≡C-R5を有する基（式中、Ｒ５は前記と同意義を示
す。）を示す。
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、シアノ基又は式-R
5を有する基（式中、Ｒ５は前記と同意義を示す。）を
示す。
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
Ａは、窒素原子上で結合する、1,4-ピペラジン-1,4-ジ
イル若しくは1,4-ホモピペラジン-1,4-ジイル基を示
す。
Ｂは、低級アルキレン基、カルボニル基、チオカルボニ
ル基、スルフィニル基又はスルホニル基を示す。
Ｒ４は、フェニル基又は置換されたフェニル基（該置換
基は、下記Ａ群及びＢ群より選択される１乃至５個の置
換基である。）を示す。｝を有する。
Ａ群 低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、水酸基、炭素数１乃至４個のアルキレンジオキ
シ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基。
Ｂ群 低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル
基又は低級アルキルチオ基。
又、本願の、ＰＡＦに起因する疾患の治療剤は、上記一
般式(I)を有する化合物を含有する。
上記一般式(I)において、 Ｒ５の定義における「置換されていてもよいアリール
基」の「アリール基」とは、例えばフェニル、ナフチル
のような炭素数５乃至12個の芳香族炭化水素基を挙げる
ことができ、好適にはフェニル基である。
Ｒ５の定義における「置換されていてもよいヘテロアリ
ール基」の「ヘテロアリール基」とは、硫黄原子、酸素
原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む、縮環してい
てもよい５乃至14員芳香族複素環基を示し、例えばフリ
ル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チア
ゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリ
ル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、
シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カリボリニ
ル、フェナンスリジニル及びアクリジニルを挙げること
ができ、好適には、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素
原子を１乃至２個含む、縮環していてもよい５乃至10員
芳香族複素環基であり、さらに好適には、フリル、チエ
ニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピ
リジル、キノリル及びイソキノリル基である。
Ｒ３の定義における「低級アルキル基」及びＡ群の定義
における「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、
2-メチルブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、4-メチル
ペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3,3-
ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブ
チル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-
ジメチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖若しく
は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４個
の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基である。
Ｂの定義における「低級アルキレン基」とは、例えばメ
チレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、1-メチルトリメチレン、2-
メチルトリメチレン、3-メチルトリメチレン、ペンタメ
チレン、ヘキサメチレンのような炭素数１乃至６個のア
ルキレン基を挙げることができ、好適にはメチレン、エ
チレン、トリメチレン又はテトラメチレンである。
Ａ群の定義における「ハロゲノ低級アルキル基」とは、
弗素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子が、前
記「低級アルキル基」に結合した基をいい、例えば、ト
リフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチ
ル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチ
ル、ペンタフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、
2,2,2-トリフルオロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロ
エチル、2-フルオロエチル、2,2-ジブロモエチルのよう
な基を挙げることができ、好適には、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル及びペンタフルオロエチルであ
る。
Ａ群の定義における「低級アルコキシ基」とは、前記
「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例
えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポ
キシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブト
キシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキ
シ、ネオペントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペン
トキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,
3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメ
チルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブ
トキシ、2,3-ジメチルブトキシのような炭素数１乃至６
個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には
炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基で
ある。
Ａ群の定義における「炭素数１乃至４個のアルキレンジ
オキシ基」とは、アルキレン部分が、直鎖鎖又は分枝鎖
のアルキレン基であり、例えば、メチレンジオキシ、エ
チリデンジオキシ、ジメチレンジオキシ、イソプロピレ
ンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジ
オキシのような基を示し、好適には、メチレンジオキシ
である。
Ａ群の定義における「アシルオキシ基」とは、例えば、
ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイ
ルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ、イソバ
レリルオキシ、オクタノイルオキシ、ノニルカルボニ
ル、デシルカルボニル、3-メチルノニルカルボニル、8-
メチルノニルカルボニル、3-エチルオクチルカルボニ
ル、3,7-ジメチルオクチルカルボニル、ウンデシルカル
ボニル、ドデシルカルボニル、トリデシルカルボニル、
テトラデシルカルボニル、ペンタデシルカルボニル、ヘ
キサデシルカルボニル、1-メチルペンタデシルカルボニ
ル、14-メチルペンタデシルカルボニル、13,13-ジメチ
ルテトラデシルカルボニル、ヘプタデシルカルボニル、
15-メチルヘキサデシルカルボニル、オクタデシルカル
ボニル、1-メチルヘプタデシルカルボニル、ノナデシル
カルボニル、アイコシルカルボニル、ヘナイコシルカル
ボニルのようなアルキルカルボニルオキシ基、クロロア
セチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロア
セチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシのようなハ
ロゲン化アルキルカルボニルオキシ基、メトキシアセチ
ルオキシのような低級アルコキシアルキルカルボニルオ
キシ基、(E)-2-メチル-2-ブテノイルオキシのような不
飽和アルキルカルボニルオキシ基等の脂肪族アシルオキ
シ基；ベンゾイルオキシ、α−ナフトイルオキシ、β−
ナフトイルオキシのようなアリールカルボニルオキシ
基、2-ブロモベンゾイルオキシ、4-クロロベンゾイルオ
キシのようなハロゲン化アリールカルボニルオキシ基、
2,4,6-トリメチルベンゾイルオキシ、4-トルオイルオキ
シのような低級アルキル化アリールカルボニルオキシ
基、4-アニソイルオキシのような低級アルコキシ化アリ
ールカルボニルオキシ基、4-ニトロベンゾイルオキシ、
2-ニトロベンゾイルオキシのようなニトロ化アリールカ
ルボニルオキシ基、2-（メトキシカルボニル）ベンゾイ
ルオキシのような低級アルコキシカルボニル化アリール
カルボニルオキシ基、4-フェニルベンゾイルオキシのよ
うなアリール化アリールカルボニルオキシ基等の芳香族
アシルオキシ基；メトキシカルボニルオキシ、エトキシ
カルボニルオキシ、t-ブトキシカルボニルオキシ、イソ
ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカル
ボニルオキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル
オキシ、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルオキシ
のようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換
された低級アルコキシカルボニルオキシ基等のアルコキ
シカルボニルオキシ基；ビニルオキシカルボニルオキ
シ、アリルオキシカルボニルオキシのようなアルケニル
オキシカルボニルオキシ基；ベンジルオキシカルボニル
オキシ、4-メトキシベンジルオキシカルボニルオキシ、
3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニルオキシ、2-ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ、4-ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシのような、１乃至２個の低級
アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていて
もよいアラルキルオキシカルボニルオキシ基；ピバロイ
ルオキシメチルオキシカルボニルオキシのような生体に
投与する際のプロドラッグ化のための生体内で加水分解
され易いアシルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、1-プロパンスルホニルオキシの
ような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホ
ニルオキシのようなフッ素化された低級アルカンスルホ
ニルオキシ基及びベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエ
ンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ
基を挙げることができ、好適には、脂肪族アシルオキシ
基であり、更に好適には、アルキルカルボニルオキシ基
である。
Ａ群の定義における「ハロゲン原子」とは、弗素、塩
素、臭素又は沃素を示す。
Ｂ群の定義における「低級アルキルスルホニル基」と
は、前記「低級アルキル基」がスルホニル基に結合した
基を示し、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニ
ル、n-プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、
n-ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、s-ブタン
スルホニル、t-ブタンスルホニル、n-ペンタンスルホニ
ル、イソペンタンスルホニル、2-メチルブタンスルホニ
ル、ネオペンタンスルホニル、n-ヘキサンスルホニル、
4-メチルペンタンスルホニル、3-メチルペンタンスルホ
ニル、2-メチルペンタンスルホニル、3,3-ジメチルブタ
ンスルホニル、2,2-ジメチルブタンスルホニル、1,1-ジ
メチルブタンスルホニル、1,2-ジメチルブタンスルホニ
ル、1,3-ジメチルブタンスルホニル、2,3-ジメチルブタ
ンスルホニルのような炭素数１乃至６個の直鎖若しくは
分枝鎖アルカンスルホニル基を示し、好適には炭素数１
乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルカンスルホニル基で
ある。
Ｂ群の定義における「低級アルキルスルフィニル基」と
は、前記「低級アルキル基」がスルフィニル基に結合し
た基を示し、例えば、メタンスルフィニル、エタンスル
フィニル、n-プロパンスルフィニル、イソプロパンスル
フィニル、n-ブタンスルフィニル、イソブタンスルフィ
ニル、s-ブタンスルフィニル、t-ブタンスルフィニル、
n-ペンタンスルフィニル、イソペンタンスルフィニル、
2-メチルブタンスルフィニル、ネオペンタンスルフィニ
ル、n-ヘキサンスルフィニル、4-メチルペンタンスルフ
ィニル、3-メチルペンタンスルフィニル、2-メチルペン
タンスルフィニル、3,3-ジメチルブタンスルフィニル、
2,2-ジメチルブタンスルフィニル、1,1-ジメチルブタン
スルフィニル、1,2-ジメチルブタンスルフィニル、1,3-
ジメチルブタンスルフィニル、2,3-ジメチルブタンスル
フィニルのような炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝
鎖アルカンスルフィニル基を示し、好適には炭素数１乃
至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルカンスルフィニル基で
ある。
Ｂ群の定義における「低級アルキルチオ基」とは、前記
「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例
えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチ
ルチオ、t-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチル
チオ、2-メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、n-ヘキ
シルチオ、4-メチルペンチルチオ、3-メチルペンチルチ
オ、2-メチルペンチルチオ、3,3-ジメチルブチルチオ、
2,2-ジメチルブチルチオ、1,1-ジメチルブチルチオ、1,
2-ジメチルブチルチオ、1,3-ジメチルブチルチオ、2,3-
ジメチルブチルチオのような炭素数１乃至６個の直鎖若
しくは分枝鎖アルキルチオ基を示し、好適には炭素数１
乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルチオ基である。
本発明の化合物(I)の中には、塩にすることができる化
合物もあるが、そのような塩としては、好適には、弗化
水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のよう
なハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低
級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン塩、p-トル
エンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマ
ール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酸
塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ
る。
本発明の化合物(I)は、分子内に不斉炭素を有する場合
があり、この場合に、各々が、(R)-配位又は(S)-配位で
ある立体異性体が存在し、又、二重結合を有するので、
(Z)-体又は(E)-体の幾何異性体が存在するが、その各
々、或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含され
る。
化合物(I)において、好適な化合物としては、 (1)R1及びR2が、式-R5を有する基（式中、R5は前記と同
意義を示す。）である化合物。
(2)R1及びR2の少なくとも一方が、Ａ群より選択される
置換基で、置換されたアリール基である化合物 (3)R3が、水素原子又は低級アルキル基である化合物。
(4)R4が、１乃至５個の低級アルコキシ基で置換された
フェニル基である化合物。
(5)Ｘが、酸素原子である化合物。
(6)Ａが、1,4-ピペラジン-1,4-ジイル基である化合物。
(7)R1及びR2が、式-R5を有する基（式中、R5は前記と同
意義を示す。）又はR1及びR2の少なくとも一方が、Ａ群
より選択される置換基で、置換されたアリール基であ
り、R3が、水素原子又は低級アルキル基であり、R4が、
１乃至５個の低級アルコキシ基で置換されたフェニル基
であり、Ｘが、酸素原子であり、Ａが、1,4-ピペラジン
-1,4-ジイル基である化合物。
(8)R1が、少なくとも１個の低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はハロゲン原子で置換されたフェニルである
化合物。
(9)R2が、フェニル基、或は、少なくとも１個の低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基
又はハロゲン原子で置換されたフェニルである化合物。
(10)R2が、少なくとも１個の低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲノ低級アルキル基又はハロゲン原子で
置換されたフェニルである化合物。
(11)R2が、少なくとも１個の低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されたフェニル
である化合物。
(12)R2の置換基を有する基の場合に、置換位置がメタ位
である化合物。
(13)R3が、水素原子である化合物。
(14)R4が、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換された
フェニル基である化合物。
(15)Ｂが、カルボニル基である化合物。
を挙げることができる。
本発明の代表的化合物としては、例えば、第１−３表に
記載する化合物及びその幾何異性体を挙げることができ
るが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではな
い。
尚、表において、 Buはブチル基、 iBuはイソブチル基、 sBuはs-ブチル基、 Etはエチル基 Npはナフチル基、 Phはフェニル基、 Prはプロピル基、 Pyrはピリジル基、 Quinはキノリル基、 Thiはチエニル基を示す。
上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、1,2,3,
4,6,14,16,17,18,19,20,25,26,28,29,30,41,45,46,53,7
6,83,91,116,117,118,120,129,130,133,134,141,154,15
5,207,220,298,300,313,325,327,342,343,388,411,412,
419,420,424,425,426,431,433,441,445,452,453,454,45
5,456,457,458,459,460,461,462,463,466,467,468,469,
470,471,472,473,474,475,476,477,478,479,480,481,48
2,483,484,485,486,487,488,489,490,491,492,496,498,
501,505,507,510,511,512,513,514,515,516,517,518,51
9,520,521,522,523,524,525,528,529,530,531,536,537,
539,541,546,551,552,553,556,557,558,559,560,561,56
2,563,564,565,566,567,568,569,570,571,572,573,574,
580,581,582,583,584,585,586,587,588,589,590,591,59
2,593,594,595,596,598,601,602,603,604,605,606,607,
608,609,610,611,612,616,621,622,623,624,625,626,62
7,628,629,630,631,632,633,634,635,636,637,638,639,
640,641,642,643,644,645,646,647,649,650,651,652,65
5,659,660,661,662,663,664,665,666,667,668,669,670,
671,672,673,674,675,676,677,678,679,680,681,682,68
3,684,685,686,687,688,689,690,691,692,693,694,695,
696,697,698,699,700,701,702,703,704,705,706,707,70
8,709,710,711,712,713,714,715,716,717,718,719,720,
721,722,723,724,725,726,727,728,729,730,731,732,73
3,734,735,736,737,738,739,740,741,742,743,744,745,
746,747,748,749,750,751,752,753,754,755,756,757,75
8,759,760,761,762,763,764,766,771,772,773,774,777,
778,779,780,781,782,783,784,785,787,788,789,790,2-
1,2-7,2-8,2-9,2-15,2-16,2-19,2-21,2-23,2-24,2-25,2
-29,2-30,2-31,2-32,2-35,2-37,2-41,2-44,2-45,2-46,2
-47,2-51,2-53,2-57,2-59,2-62,2-65,2-66,2-67,2-68,2
-70,2-72,2-74,2-75,2-77,2-78,2-80,2-83,2-84,2-85,2
-86,2-87,2-88,2-89,2-90,2-91,2-92,2-93,2-94,2-101,
2-102,2-103,2-104,2-107,2-108,2-109,2-110,2-112,2-
163,3-1,3-2,3-3,3-4,3-5,3-6,3-7,3-8,3-9,3-11,3-13,
3-18,3-19,3-23,3-25,3-29,3-34,3-35,3-37,3-49,3-50,
3-51,3-52,3-54,3-56,3-58,3-59,3-61,3-62,3-64,3-67
及び3-68の化合物を挙げることができる。
更に、好適な化合物としては、28,53,419,424,426,431,
441,445,453,454,455,456,461,462,463,464,467,468,46
9,470,472,475,476,478,480,482,483,484,486,510,512,
513,514,515,517,519,521,524,529,531,541,546,558,56
0,568,570,574,581,582,585,587,590,592,594,598,603,
606,609,622,627,628,631,632,637,660,668,670,671,67
5,679,680,681,684,685,693,694,702,703,707,710,713,
714,717,718,719,727,728,730,731,733,737,740,743,74
6,752,758,759,772,773,777,778,784,3-2,3-3,3-5,3-4
9,3-50,3-52,3-54,3-56及び3-59の化合物を挙げること
ができる。
最も、好適な化合物としては、28,419,424,426,453,45
4,455,467,468,469,470,482,483,484,513,515,557,559,
574,590,594,603,606,622,627,685,710,740及び743の化
合物を挙げることができる。
本発明のＮ−アクリロイルピペラジン誘導体は、以下に
記載する方法によって製造することができる。
尚、分子内に、チオカルボニル基を有する化合物を製造
する場合には、通常、対応するチオカルボニル基を有す
る化合物を、原料として使用して、以下の反応により製
造されるか、相当するカルボニル基を有する化合物を合
成した後、例えば、ローソン試薬のような、カルボニル
基をチオカルボニル基に変換させる試薬を用い、常法に
従って反応させることによっても製造することができ
る。この際、分子内に２個のカルボニル基を有する場合
には、条件を選択することにより、２個又は１個のカル
ボニル基を選択的にチオカルボニル基に変換することが
できる。
［Ａ法］ 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ及びＢは前
記と同意義を示し、 Ｙは、求核性の脱離基を示し、例えば、塩素、臭素、沃
素のようなハロゲン原子；アジド基又はメトキシカルボ
ニルオキシ、エトキシカルボニルオキシのような低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基を示す。
第Ａ−１工程は、カルボン酸誘導体(AI)を、その活性化
された誘導体(AII)に変換する工程である。
活性化は、常法に従って行なわれ、酸ハライド化合物を
製造する場合には、五酸化燐、三塩化燐のような塩化
燐、チオニルクロリドのような硫酸誘導体を使用して行
なわれ、酸アジド化合物を製造する場合には、例えば、
ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)のようなアジド化剤
と有機塩基を使用して行なわれ、低級アルコキシカルボ
ニルオキシ化合物を製造する場合には、クロル炭酸エチ
ルのようなハロゲノ炭酸低級アルキルと有機塩基を使用
して行なわれる。
上記で使用される有機塩基としては、通常の反応におい
て塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-（N,N-ジメ
チルアミノ）ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,5-ジ
アザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク
-7-エン(DBU)のような有機塩基類を挙げることができ
る。
第Ａ−２工程は、活性化されたカルボン酸誘導体(AII)
と、化合物(AIII)を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在
下に反応させ、本願発明化合物(I)を製造する工程であ
る。
活性化されたカルボン酸誘導体(AII)が酸ハライド化合
物の場合には、塩基を使用するのが好適であり、使用さ
れる塩基としては、通常の反応において塩基として使用
されるものであれば特に限定はない。
例えば、塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水素化
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような
アルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物の
無機塩基類を使用する場合には、溶媒として、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキ
シド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水又は水
と上記有機溶媒の混合溶媒を用いることが好ましく、塩
基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-（N,N-ジメチ
ルアミノ）ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,5-ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク
-7-エン(DBU)のような有機塩基類を使用する場合には、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンのようなエーテル類又はメチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類を用い
るのが好ましい。
活性化されたカルボン酸誘導体(AII)が酸アジド化合物
又は低級アルコキシカルボニルオキシ化合物の場合に
は、塩基の非存在下でも反応は進行するので、上記有機
塩基は必ずしも必要でない。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料をある
程度溶解させるものであれば、特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類又はアセトニトリル
のようなニトリル類を挙げることができる。
反応温度は、０℃乃至50℃で行なわれるが、好適には、
室温であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常15分間
乃至１日間である。
尚、第Ａ−２工程において使用される、化合物(AIII)
は、公知の化合物［例えば、1-（3,4,5-トリメトキシベ
ンゾイル）ピペラジンは、トルディ等により(Acta.Chi
m.Acad.Sci.Hung.,49(3),265-285(1966))、1-（3,4,5-
トリメトキシチオベンゾイル）ピペラジンは、ファリナ
等により(Eur.Med.Chem.Chimica Therapeutica.14(1),2
7-31(1979))、製造されている。］を用いるか、又は、
後記、化合物(BI)と化合物(BIII)を、第Ｂ−２工程に準
じて反応させることにより製造される。
［Ｂ法］ 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢ
は前記と同意義を示す。
第Ｂ−１工程は、活性化されたカルボン酸誘導体(AII)
と化合物(BI)を、第Ａ−２工程に準じて反応させた後、
窒素原子に置換しているホルミル基を除去して、化合物
(BII)を製造する工程である。
後段のホルミル基の除去は、水の存在下に、塩基で処理
することにより達成される。塩基としては、化合物の他
の部分に影響を与えないものであれば特に限定はない
が、好適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコ
ラート類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物；アンモニア水又は濃アン
モニア−メタノールを用いて実施される。使用される溶
媒としては通常の加水分解反応に使用されるものであれ
ば特に限定はなく、水；メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒又
は水と有機溶媒との混合溶媒が好適である。
反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等によ
って異なり特に限定はないが、副反応を抑制するため
に、通常は０℃乃至150℃で、好適には室温で行なわ
れ、反応時間は、好適には、１乃至24時間である。
第Ｂ−２工程は、化合物(BII)と化合物(BIII)を、溶媒
中、塩基の存在下、反応させることにより、本願発明化
合物(I)を製造する工程である。
Ｂが低級アルキレン基以外の基を示す場合には、第Ａ−
２工程に準じて実施され、Ｂが低級アルキレン基を示す
場合には、好適には水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物が使
用され、溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質であ
る程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適に
は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンのようなエーテル類又はジメチルホルムア
ミド、ジエチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類が使用される。
反応終了後、前記各反応の目的化合物は常法に従って、
反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去するこ
とによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
本願の原料化合物であるカルボン酸誘導体(AI)は、以下
のようにして製造される。
［Ｃ法］ 上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義を示し、
Ｒ６は「低級アルキル基」を示し、Ｒ７は「低級アルキ
ル基」又は「置換されていてもよいアリール基」を示
す。
第Ｃ−１工程は、ケトン化合物(CI)とホーナー試薬(CI
I)［例えば、周知のArbuzov反応により製造される。］
を、溶媒中、塩基の存在下に反応させ、化合物(CIII)を
製造する工程である。
使用される塩基としては、通常の反応において塩基とし
て使用されるものであれば特に限定はないが、好適に
は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウムのようなアルリ金属水
酸化物等の無機塩基類又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナ-5-エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)のよ
うな有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドのような有機金属塩基類を挙げることがで
きる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホロトリアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類を挙げることができる。
第Ｃ−２工程は、化合物(CIII)のカルボン酸の保護基R6
を除去し、本願の原料化合物(CIV)を製造する工程であ
る。
保護基の除去は、一般にこの分野の技術において周知の
方法によって、酸又は塩基で処理することにより達成さ
れる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が
用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与
えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金
属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施
される。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に
使用されるものであれば特に限定はなく、水又は水とメ
タノール、エタノール、n-プロパノールのようなアルコ
ール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等
によって異なり特に限定はないが、通常は０℃乃至150
℃で、１乃至10時間である。
尚、生成物は、幾何異性体の混合物で得られるが、第Ｃ
−１工程又は第Ｃ−２工程の各段階で、常法に従ってク
ロマトグラフィー等を使用することにより、（Ｅ）−体
及び（Ｚ）−体を各々単離することができる。
尚、原料化合物(CI)は、例えば、式R1-CHOを有する化合
物（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）と、式R2-MgZ
を有する化合物（式中、Ｒ２は前記と同意義を示し、Ｚ
はハロゲン原子を示す。）又は式R2-Liを有する化合物
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）とを反応させる
か、或いは、式R2-CHOを有する化合物（式中、Ｒ２は前
記と同意義を示す。）と、式R1-MgZを有する化合物（式
中、Ｒ１及びＺは前記と同意義を示す。）又は式R1-Li
を有する化合物（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）
とを反応させた後、生成したアルコール化合物を常法に
従ってカルボニル基まで酸化することにより製造され
る。
又、周知のフリーデルクラフツ反応を利用し、例えば、
式R1-Hを有する化合物（式中、Ｒ１は前記と同意義を示
す。）と式R2-COZを有する化合物（式中、Ｒ２及びＺは
前記と同意義を示す。）を反応させるか、式R2-Hを有す
る化合物（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）と式R1
-COZを有する化合物（式中、Ｒ１及びＺは前記と同意義
を示す。）を反応させることによっても製造することが
できる。
［Ｄ法］ 上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は前記と同意義を示
し、Ｒ３′は、Ｒ３の定義における、水素原子以外の基
を示す。
第Ｄ−１工程は、化合物(DI)を、溶媒の存在下、-78℃
〜０℃において、塩基で処理し、アニオンを生成させた
後に、化合物(CI)と反応させ、更に、溶媒の存在又は非
存在下に、酸、オキシ塩化燐のような脱水剤と処理する
ことにより脱水し、更に、常法にしたがって、エステル
基の加水分解を行って、本願の原料化合物(DII)を製造
する工程である。
前段の工程において、使用される溶媒としては、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグ
ロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホ
キシド類を挙げることができる。
前段の工程において、使用される塩基としては、通常の
反応において塩基として使用されるものであれば特に限
定はないが、好適には、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物等の無機塩基類；ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド類；1,5-ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(D
ABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DB
U)のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミドのような有機金属塩基類を挙げるこ
とができる。
後段の反応において、使用される酸としては、通常、ブ
レンステッド酸として、水素イオンのドナーとなるもの
であれば特に限定はないが、好適には、トシル酸、カン
ファースルホン酸のような有機スルホン酸類又は塩酸、
硫酸のような無機酸を挙げることができる。
後段の反応において、使用される溶媒としては、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグ
ロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようは
ハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプ
ロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、t-ブタノ
ール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、
グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチ
ルセロソルブ、のようなアルコール類；アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロ
ン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタ
ン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニ
トリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホ
キシド類を挙げることができる。
尚、脱水剤として、オキシ塩化燐を使用する場合には、
上記溶媒の中で、非プロトン供与型の溶媒を使用しなけ
ればならず、好適には、脂肪族炭化水素類；芳香族炭化
水素類又はハロゲン化炭化水素類である。
第Ｄ−２工程は、化合物(CI)と化合物(DIII)を、溶媒の
存在下、亀谷等の方法（薬学雑誌、88巻、911頁（1968
年））に従って、活性化された亜鉛末を用い、リフォー
マットスキー反応を行い、得られたヒドロキシエステル
を、第Ｄ−１工程と同様にして、脱水、加水分解を行っ
て、本願の原料化合物(DII)を製造する工程である。
前段の工程において、使用される溶媒としては、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグ
ロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類又はベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類
を挙げることができ、更に好適には、芳香族炭化水素類
である。
反応温度は０℃乃至沸点で行なわれるが、好適には、80
℃乃至100℃である。反応時間は、主に反応温度、原料
化合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常１乃至24時間であり、好適には、２乃至６時間であ
る。
［Ｅ法］ 上記式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は前記と同意義を示し、
Ｒ２′は、Ｒ２の定義における、 「式-R5を有する基」と同様の基を示す。
第Ｅ−１工程は、Heck反応に準じて、化合物(EI)と、式
R2′-Yを有する化合物（式中、R2′及びＹは前記と同意
義を示す。）とを、酢酸パラジウムのようなパラジウム
塩の存在下、溶媒中で反応させた後、カルボン酸の保護
基R6を前述のようにして除去し、本願の原料化合物(EI
I)を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、アセトニトリルのようなニトリル類；ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸エ
チル；酢酸プロピルのようなエステル類；エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのよ
うなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなア
ミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類を挙げることができる。
尚、原料化合物(EI)は、式R1-CHOを有する化合物（式
中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）を原料として、［Ｃ
法］又は［Ｄ法］に準じて製造することができる。
［Ｆ法］ 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＺは前記と同意義を示
す。
第Ｆ−１工程は、化合物(FI)を変換し、本願の原料化合
物(FII)を製造する工程である。
Ｒ２が、Ｒ２′を示す場合には、化合物(FI)と式R2′-M
gZを有する化合物（式中、R2′及びＺは前記と同意義を
示す。）を、溶媒中、例えば、ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）エタンニッケル(II)クロリドのような二価ニッケ
ル錯体の存在下、反応させた後、カルボン酸の保護基R6
を前述のようにして除去することにより、本願の原料化
合物(FII)が製造される。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類又はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンのようなエーテル類を挙げること
ができる。
Ｒ２が、R2′以外の基を示す場合には、化合物(FI)と、
式R5-CH＝CH2を有する化合物（式中、Ｒ５は前記と同意
義を示す。）又は式R5-C≡CHを有する化合物（式中、Ｒ
５は前記と同意義を示す。）を、溶媒中、例えば、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリドの
ようなパラジウム錯体の存在下に反応させた後、カルボ
ン酸の保護基R6を除去することにより、本願の原料化合
物(FII)が製造される。
尚、前段の反応においては、トリエチルアミンのような
有機塩基の存在下に反応を行なう方が好ましい場合があ
る。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド類又はジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることがで
きる。
尚、原料化合物(FI)は、前記化合物(EI)において、R3が
水素原子である化合物に、塩素、臭化のようなハロゲン
原子を付加させた後、塩化水素、臭化水素等ハロゲン化
水素を脱離させ、三重結合を生成させ、更に臭化水素等
のハロゲン化水素を付加させることにより製造される。
［効果］ 試験例１ PAFによる血圧降下作用の抑制 試験動物として、イナクチン（90mg/kg腹腔内投与）で
麻酔したウィスター今道ラット（体重350〜450g）を使
用した。
血圧は、大腿動脈に挿入したカニューレより連続的に測
定し、薬物は、大腿動脈に挿入したカニューレより静注
した。
まず、C16-PAF 10 ng/kgを５分間隔で静注し、その降圧
反応の大きさが一定するまで繰り返した。次に、被検薬
を静注し、その１分後に再びPAFの同じ用量を投与し
た。被検薬は、累積的に投与し、そのPAF降圧作用の抑
制率より、50％抑制用量(ID50)を決定し、PAF拮抗活性
の指標とした。尚、PAFは、0.25％牛血清アルブミン(BS
A)を含有する生理食塩液に、被検薬はジメチルホルムア
ミドに溶解して使用した。
以下に結果を示す。
試験例２ in vitroにおけるPAF血小板凝集抑制作用 ウサギより採血し、直ちに1/9容の3.8％クエン酸ソーダ
と混合した。室温下に150ｇで15分間遠心し、上層より
多血小板血漿(PRP)を得た。残りの血液を1000ｇにて、
さらに15分間遠心し、上層より乏血小板血漿(PPP)を得
た。PRPとPPPを適量混合し、PRPの最終血小板数をμ１
当たり60万個に調整した。血小板の凝集はボーンらの方
法(G.V.R Born.J.Physiol.,62,67-68(1962))によりアグ
リゴメーターを用い透過光の増加により測定した。272
μ１のPRPに被検薬のジメチルスルホキシド溶液３μ１
を加えて１分後に25μ１のC16-PAF生理食塩液（終濃度1
0-8〜３×10-8M）を添加し、その後、５分間観察し凝集
抑制作用をみた。抑制率は検液のかわりにジメチルスル
ホキシドを用いた場合のPAFによる凝集をもとに求め、
用量反応曲線によりIC50を算出した。
以下に結果を示す。
試験例３ PAF受容体結合の抑制作用 ウサギより心臓採血し、直ちに1/9容の0.77MのEDTA・2ナ
トリウム溶液と混合した。試験例２とほぼ同様の方法に
より血小板の沈殿物を得た。更に洗浄した血小板を凍結
融解を繰り返して破壊後、0.25Mと1.5Mの２層のシュク
ロース液層の最上部に重層した。これを４℃、63,500×
ｇで２時間遠心した後、0.25Mと1.5Mシュクロースの界
面に集まる画分をPAF受容体膜画分とした。受容体結合
実験はホワンらの方法(San-Bao Hwang et al.,J.Biol.C
hem.,260,15639-15645(1985))とほぼ同じ方法により、3
H-PAFの特異的結合量をワットマンGF/Cフィルターを用
いて測定した。化合物はジメチルスルホキシドに溶解
後、0.5％牛血清アルブミンを含む緩衝液で100倍に希釈
し、受容体結合実験反応後の1/10容となるように混合し
た。化合物濃度のlogに対し、結合抑制率（％）をプロ
ットし、各点を結ぶ直線より50％抑制濃度(IC50）を求
めた。
以下に結果を示す。
試験例４ 急性毒性試験 雄性ddYマウス（生後５週、各群３匹）に、実施例２、
７−１又は７−９の化合物を経口投与（用量300mg/kg）
した。
一週間経過後、いずれの投与群についても死亡例は認め
られなかった。
上記のように、本発明の新規なＮ−アクリロイルピペラ
ジン誘導体は、優れたPAF拮抗作用を有し、毒性もない
ので、PAFが関与していると考えられる各種の疾患、例
えば、エンドトキシンショック、アナフィラキシーショ
ック、腎炎、心筋梗塞、狭心症、喘息、乾癬、胃潰瘍等
の治療剤として有用である。
本発明の化合物(I)の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等に
よる経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投
与を挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤
を用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、
年齢等により異なるが、１日0.01-100mg/kg体重、好ま
しくは１日0.2-50mg/kg体重を通常成人に対して、１日
１回又は数回に分けて投与することができる。
以下に、実施例、参考例及び製造例をあげて本発明を更
に具体的に説明する。
実施例１ 1-（3-フェニルシンナモイル）-4-(3,4,5-トリメトキシ
ベンゾイル）ピペラジン 3-フェニル桂皮酸（4.485ｇ）のメチレンクロリド(90m
l)溶液を０〜５℃に冷却し、五塩化リン（4.164ｇ）を
加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、溶媒を溜去
した。残渣をトルエン(50ml)に溶かし、再び溶媒を溜去
した。同じ操作をもう一度繰り返すと、3-フェニル桂皮
酸クロリドが白色固体として得られた。この粗生成物を
直ちに以下の反応に於て使用した。
1-（3,4,5-トリメトキシベンゾイル）ピペラジン(1.401
g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、炭酸水素ナトリ
ウム（0.840ｇ）を水(15ml)に溶かして加えた。この混
合物中に、上記の3-フェニル桂皮酸クロリド（1.214
ｇ）を一度に加え、室温で30分間撹拌した。反応液にメ
チレンクロリド(50ml)を加えて分液し、水層をメチレン
クロリドで抽出した。メチレンクロリド層を合わせ、順
次、10％塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
溜去し、油状の残渣（2.70ｇ）をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーにかけた。メチレンクロリド−メタ
ノール(100:1)で溶出される分画を集め、表記の化合物
（2.150ｇ）を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキ
サンより再結晶すると、白色針状晶（融点：148-150
℃）が得られた。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.65〜3.80(8H,
m)；3.84(6H,s)；3.85(3H,s)；6.30(1H,s)；6.52(2H,
s)；7.2〜7.5(10H,m).マススペクトル(m/z)：486(M+)； 291(M+-C10H11O4)；279(M+-C15H11O)； 207(C15H11O)；195(C10H11O4). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1630,1585. 元素分析値（C29H30N2O5として） 計算値：Ｃ；71.59,H；6.21,N；5.76. 実測値：Ｃ；71.54,H；6.44,N；5.71. 実施例２ 1-[3,3-ビス（4-メトキシフェニル）アクリロイル]-4-
(3,4,5-トリメトキシベンゾイル）ピペラジン 3,3-ビス（4-メトキシフェニル）アクリル酸（0.500
ｇ）より、実施例１と同様にして、表記の化合物（0.36
2ｇ）を粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.70〜3.75(8H,
m)；3.82(3H,s)；3.84(3H,s)； 3.85(9H,s)；6.14(1H,s)；6.54(2H,s)；6.80〜6.93(4H,
m)；7.18〜7.30(4H,m). マススペクトル(m/z)：546(M+)； 351(M+-C10H11O4)；279(M+-C17H15O3)； 267(C17H15O3)；195(C10H11O4). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1625,1605,15
85. 実施例３ 1-[3,3-ビス(4-クロロフェニル）アクリロイル]-4-(3,
4,5-トリメトキシベンゾイル）ピペラジン 3,3-ビス(4-クロロフェニル）アクリル酸（0.500ｇ）よ
り、実施例１と同様にして、表記の化合物（0.938ｇ）
を白色粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.90〜3.70(8H,
m)；3.86(9H,s)；6.32(1H,s)；6.56(2H,s)；7.15〜7.40
(8H,m). マススペクトル(m/z)：554(M+)； 359(M+-C10H11O4)；279(M+-C15H9Cl2O)； 275(C15H9Cl2O)；195(C10H11O4). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1630,1590. 実施例４ 1-[3,3-ビス(2-チエニル）アクリロイル]-4-(3,4,5-ト
リメトキシベンゾイル）ピペラジン 3,3-ビス（2-チエニル）アクリル酸（0.500ｇ）より、
実施例１と同様にして、表記の化合物（0.719ｇ）を白
色粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.90〜3.75(8H,
m)；3.85(9H,s)；6.34(1H,s)； 6.57(2H,s)；7.02(1H,dd,J＝5.13＆3.66Hz)； 7.08(1H,dd,J＝5.13＆3.66Hz)；7.13(1H,dd,J＝1.10＆
3.66Hz)；7.26(1H,dd,J＝1.10＆3.66Hz)；7.32(1H,dd,J
＝5.13＆1.10Hz)；7.42(1H,dd,J＝5.13＆1.10Hz). マススペクトル(m/z)：498(M+)； 303(M+-C10H11O4)；279(M+-C11H7OS2)； 219(C11H7OS2)；195(C10H11O4). 赤外吸収スペクトル νmax(CDCl3)cm-1：1620,1585. 元素分析値（C25H26N2O5S2として） 計算値：Ｃ；60.22,H；5.26,N；5.62,S；12.86. 実測値：Ｃ；60.34,H；5.43,N；5.59,S；12.97. 実施例５ 1-[Z-3-フェニル-3-(2-チエニル）アクリロイル]-4-(3,
4,5-トリメトキシベンゾイル）ピペラジン 参考例１で得られた、Z-3-フェニル-3-(2-チエニル）ア
クリル酸（融点：144〜147℃、0.480ｇ）より、実施例
１と同様にして、表記の化合物（0.703ｇ）を白色粉末
として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.70〜3.75(8H,
m)；3.84(3H,s)；3.85(6H,s)； 6.41(1H,s)；6.53(2H,s)；6.88(1H,dd,J＝3.67＆1.10H
z)；6.98(1H,dd,J＝5.13＆3.67Hz)；7.30(1H,dd,J＝5.1
3＆1.10Hz)；7.40(5H,s-like). マススペクトル(m/z)：492(M+)； 297(M+-C10H11O4)；279(M+-C13H9OS)； 213(C13H9OS)；195(C10H11O4). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1620,1585. 元素分析値（C27H28N2O5Sとして） 計算値：Ｃ；65.83,H；5.73,N；5.69,S；6.51. 実測値：Ｃ；65.68,H；5.97,N；5.79,S；6.51. 実施例６ 1-[E-3-フェニル-3-(4-ピリジル）アクリロイル]-4-(3,
4,5-トリメトキシベンゾイル）ピペラジン 参考例３で得られた、E-3-フェニル-3-(4-ピリジル）ア
クリル酸（融点：239〜241℃、0.224ｇ）とトリエチル
アミン(0.28ml)のメチレンクロリド(5ml)溶液に、ジフ
ェニル燐酸アジド（0.330ｇ）のメチレンクロリド(1ml)
溶液と1-（3,4,5-トリメトキシベンゾイル）ピペラジン
（0.280ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を
メチレンクロリド(20ml)で希釈し、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を溜去した後、油状の残渣0.686ｇ
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにか
けた。メチレンクロリド−メタノール(100：２〜100：
３）で溶出される分画を集めて、表記の化合物（0.419
ｇ）を白色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz,CDCl3)δppm：3.05〜3.70(8H,
m)；3.84(9H,m)；6.50(1H,s)；6.58(2H,s)；7.10〜7.68
(7H,m)；8.45〜8.85(2H,m). マススペクトル(m/z)：487(M+)； 292(M+-C10H11O4)；279(M+-C14H10NO)； 208(C14H10NO)；195(C10H11O4). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1630. 実施例７ N-(3,3,-ビス置換フェニル）アクリロイル-N-（3,4,5-
トリメトキシベンゾイル）−ピペラジン誘導体の合成 第４表に示す化合物7-1〜7-50を以下に述べる一般法に
従って、参考例4-1〜4-100、11、14及び15の化合物より
合成した。
一般的合成法： 3,3-ジ置換アクリル酸誘導体（参考例4-1〜4-100、11、
14及び15）1.60mmolとトリエチルアミン0.67ml(4.80mmo
l)のメチレンクロリド(7ml)溶液に、ジフェニル燐酸ア
ジド(0.793ｇ，2.88mmol)とN-（3,4,5-トリメトキシベ
ンゾイル）ピペラジン (0.449ｇ，1.60mmol)を順次加えた。反応混合物を室温
で３時間撹拌した後、メチレンクロリド(20ml)で希釈し
た。この溶液を順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
10％塩酸及び水で洗い、乾燥後溶媒を溜去した。残渣を
直列に連結した２本のローパーＢカラムを用いた中圧液
体クロマトグラフィーにかけた。酢酸エチルで溶出を行
うとより極性の低い不純物が除かれ、次いでメチレンク
ロリド−メタノール(100：１〜100：２）によって溶出
を行うと所望の、N-（3,3-ジ置換アクリロイル）-N-(3,
4,5-トリメトキシベンゾイル）ピペラジン誘導体が50〜
99％の収率で得られた。これらの化合物が、非晶質の固
体の場合には、これらを粉砕・乾燥して、又、結晶とし
て得られた際には適当な溶媒（第４表中に記載）より再
結晶を行って生物試験に用いる検体とした。
実施例８ 1-[E-3,5-ジフェニルペント-2-エン-4-イノイル]-4-(3,
4,5-トリメトキシベンゾイル）−ピペラジン 参考例６の化合物（0.900ｇ）を用い、実施例１と同様
にして表記の化合物（1.574ｇ）を粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：3.40〜4.00(8H,
m)；3.83(3H,s)；3.85(6H,s)；6.59(2H,s)；6.74(1H,
s)；7.3〜7.8(10H,m). マススペクトル(m/z)：510(M+)；315；279；231；195. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1615,1590,14
90,1460,1420,1330,1125. 元素分析値（C31H30N2O5として） 計算値：Ｃ；72.97,H；5.92,N；5.49. 実測値：Ｃ；72.65,H；6.10,N；5.45. 実施例９ 1-[(2E,4Z)-3,5-ジフェニルペント-2,4-ジエノイル]-4-
(3,4,5-トリメトキシベンゾイル）ピペラジン 実施例８の化合物（0.250ｇ）のメタノール(5ml)溶液に
10％パラジウム−硫酸バリウム（0.025ｇ）とキノリン
（２滴）を加え、室温・常圧で水素ガスを通じた。15時
間反応を行った後、触媒を濾去して溶媒を溜去した。残
渣をローパーＢカラムを用いた中圧液体クロマトグラフ
ィーにかけ、メチレンクロリド−酢酸エチル(3：２〜
１：3)で溶出される分画より表記の化合物（0.153ｇ）
が粉末として得られた。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.90〜3.80(8H,
m),3.86(3H,s),3.87(6H,s),6.38(1H,br.s),6.58(2H,s)
6.61(1H,dd,J＝12.20＆1.95Hz). 実施例10 1-[3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-メチルアクリロイ
ル]-4-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル）ピペラジン 参考例９の化合物（0.511ｇ）を用い、実施例７と同様
にして表記の化合物（0.673ｇ）を粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.00〜(3H,s)；2.
95〜3.45(8H,m)；3.80(3H,s)；3.82(3H,s)；3.846(6H,
s)；3.851(3H,s)；6.53(2H,s)；6.75〜7.20(8H,m). マススペクトル(m/z)：560(M+),545；365；281；279；1
95. 実施例11 1-（3,3-ジフェニルアクリロイル)-4-（3,4,5-トリメト
キシベンゼンスルホニル）ピペラジン 3-フェニル桂皮酸（0.400ｇ）のメチレンクロリド(8ml)
溶液に、氷冷下、五塩化リン（0.371ｇ）を加えた。０
〜５℃で１時間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣に
乾燥トルエン(10ml)を加え、濃縮・乾固した。残渣をテ
トラヒドロフラン(5ml)に溶かし、参考例10の化合物
（0.564ｇ）、炭酸水素ナトリウム（0.300ｇ）、テトラ
ヒドロフラン(15ml)および水(7.5ml)の混合物中に加え
た。室温で30分撹拌した後、反応液を水中に注ぎ、メチ
レンクロリドで２回抽出した。抽出液を10％塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、乾燥・
濃縮した。残渣をシリカゲル（20ｇ）を用いたカラムク
ロマトグラフィーにかけた。メチレンクロリド−酢酸エ
チルで溶出される分画より表記の化合物（0.750ｇ）が
結晶として得られた。
融点：163〜165℃（酢酸エチル−ヘキサン） NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.17〜(2H,t,J＝
4.76Hz)；2.81(2H,t,J＝4.76Hz)；3.35(2H,t,J＝4.76H
z)；3.64(2H,t,J＝4.76Hz)；3.92(6H,s)；3.97(3H,s)；
6.21(1H,s)；6.80(2H,s)；7.00〜7.40(10H,m). マススペクトル(m/z)：522(M+)；458；315；291；231；
207. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1630,1595,15
00,1460,1410,1350,1315,1155,1130. 元素分析値（C28H30N2O6Sとして） 計算値：Ｃ；64.35,H；5.79,N；5.36,S；6.14. 実測値：Ｃ；64.60,H；5.94,N；5.35,S；6.27. 実施例12 1-(3-フェニルシンナモイル)-4-(3,4,5-トリメトキシチ
オベンゾイル）ピペラジン 3-フェニル桂皮酸（0.900ｇ）のメチレンクロリド(18m
l)溶液に五塩化リン（0.836ｇ）を氷冷下に加え、０〜
５℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮・乾固した後、乾
燥トルエン(20ml)を加えて濃縮・乾固を繰り返した。残
渣をテトラヒドロフラン(5ml)に溶かし、1-（3,4,5-ト
リメトキシチオベンゾイル）ピペラジン（1.189ｇ）、
炭酸水素ナトリウム（0.674ｇ）、テトラヒドロフラン
(25ml)および水(12.5ml)の混合物中に水冷下で加えた。
室温で30分間撹拌した後、反応液を水中に注ぎ、メチレ
ンクロリドで２回抽出した。抽出液を順次10％塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗い、乾燥後濃
縮した。残渣をシリカゲル（40ｇ）を用いたカラムクロ
マトグラフィーにかけ、メチレンクロリド−酢酸エチル
(3：1)で溶出される分画を集めて表記の化合物（1.860
ｇ）を粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.84(1H,br.s)；
3.23(1H,br.s)；3.39(1H,br.s)； 3.51(2H,br.s)；3.69(1H,br.s)；3.76(1H,br.s)；3.82
＆3.84(9H,s×2)；4.17(1H,br.s)；6.27＆6.33(1H,s×
2)；6.37＆6.44(2,s×2)；7.20〜7.50(10H,m). マススペクトル(m/z)：502(M+)；469；335；295；211；
207；178；167. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1630,1580,14
60,1425,1340,1280,1125. 実施例13 1-[3,3-ビス(4-メトキシフェニル）アクリロイル]-4-
（3,4,5-トリメトキシチオベンゾイル）ピペラジン 3,3-ビス（4-メトキシフェニル）アクリル酸（0.400
ｇ）を用い、実施例12と同様にして表記の化合物（0.59
6ｇ）を黄色粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.96,3.23,3.45,
3.51＆4.20(8H,br.s×5)；3.82(6H,s)；3.85(9H,s)；6.
11＆6.16(1H,s×2)； 6.38＆6.45(2H,s×2)；6.80〜6.95(4H,m)；7.10〜7.30
(4H,m). マススペクトル(m/z)：562(M+)；529；335；295；267；
227；211. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1625,1605,15
85,1510,1460,1425,1340,1280,1170,1125. 元素分析値（C31H34N2O6Sとして） 計算値：Ｃ；66.17,H；6.09,N；4.98,S；5.70. 実測値：Ｃ；65.92,H；6.37,N；4.84,S；5.65. 実施例14 1-[3,3-ビス(4-フルオロフェニル)-4-（3,4,5-トリメト
キシチオベンゾイル）ピペラジン 3,3-ビス（4-フルオロフェニル）アクリル酸（0.300
ｇ）を用い、実施例12のようにして表記の化合物（0.57
4ｇ）を黄色の粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：3.04,3.25,3.52,
3.78＆4.21(8H,br.s×5)；3.84(9H,s)；6.28(1H,br.
s)；6.45(2H,s)；6.95〜7.35(8H,m). マススペクトル(m/z)：538(M+)；505；335；295；243；
211. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1630,1600,15
80,1505,1460,1425,1340,1125. 実施例15 1-(3-フェニルシンナモイル)-4-（3,4,5-トリメトキシ
ベンジル）ピペラジン 3-フェニル桂皮酸（0.500ｇ）と1-（3,4,5-トリメトキ
シベンジル）ピペラジン（0.653ｇ）を用い、実施例12
のように操作を行って表記の化合物（0.897ｇ）を粉末
として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：1.88(2H,t,J＝5.1
3(Hz)；2.25(2H,t,J＝5.13Hz)；3.28(2H,m)；3.28(2H,
s)；3.55(2H,t,J＝5.13Hz),3.83(3H,s)；3.84(6H,s)；
6.30(1H,s),6.46(2H,s)；7.13〜7.47(10H,m). マススペクトル(m/z)：472(M+)；457；291；265；207；
181. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1630,1595,14
60,1440,1345,1125. 実施例16 1-(3,3-ジフェニルチオアクリロイル)-4-（3,4,5-トリ
メトキシチオベンゾイル）ピペラジン 実施例12の化合物（1.000ｇ）およびローソン(Lawesso
n)試薬（0.805ｇ）のベンゼン(10ml)溶液を２時間加熱
還流した。放冷後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出した。抽出液を水洗，乾燥，濃縮し、残渣をシ
リカゲル（30ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーに
かけた。ヘキサン−酢酸エチル(3：1)で溶出される分画
を集めて表記の化合物（1.010ｇ）を黄色粉末として得
た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.86〜4.45(8H,
m)；3.82＆3.84(9H,s×2)；6.36＆6.37(2H,s×2)；6.66
＆6.69(1H,s×2)；7.15〜7.50(10H,m). マススペクトル(m/z)：518(M+)；485；351；307. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1580,1475,14
25,1340,1285,1130. 実施例17 1-［3,3-ビス(4-メトキシフェニル）チオアクリロイル-
4-（3,4,5-トリメトキシベンゾイル］ピペラジン 3,3-ビス（4-メトキシフェニル）アクリル酸（3.00ｇ）
とトリエチルアミン(2.94ml)のメチレンクロリド溶液(6
0ml)にジフェニル燐酸アジド(3.41ml)と1-ホルミルピペ
ラジン(1.09ml)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、メチレンク
ロリドで２回抽出した。抽出液を水洗，乾燥，濃縮し、
残渣をメタノール(80ml)に溶かした。10％水酸化ナトリ
ウム水溶液(40ml)を加えて室温で18時間撹拌した後、反
応液を水中に注ぎ、メチレンクロリドで２回抽出した。
抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル（80
ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。メチ
レンクロリド−メタノール(19：１〜４：1)で溶出され
る分画を集め、1-［3,3-ビス(4-メトキシフェニル）ア
クリロイル］ピペラジン（3.00ｇ）を粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz,CDCl3)δppm：2.08(1H,s)；2.20
〜3.65(8H,m)；3.80(6H,s)；6.13(1H,s)；6.70〜7.40(8
H,m). 上記の化合物（1.155ｇ）とローソン試薬（1.326ｇ）の
ベンゼン(12ml)溶液を、２時間加熱還流した。放冷後、
反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出
液を水洗，乾燥，濃縮し，残渣をシリカゲル（30ｇ）を
用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。メチレンク
ロリド−メタノール(19：1)で溶出される分画を集めて1
-［3,3-ビス(4-メトキシフェニルチオアクリロイル］ピ
ペラジン（1.177ｇ）を粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz,CDCl3)δppm：2.30(2H,m)；2.80
(2H,m)；2.86(1H,s)；3.48(2H,m)；3.80(6H,s)；4.16(2
H,m)；6.50(1H,s)；6.70〜7.50(8H,m) 上記のチオアミド（1.049ｇ）、及びトリエチルアミン
(0.29ml)のメチレンクロリド(30ml)溶液に氷冷下で3,4,
5-トリメトキシベンゾイルクロリド（0.157ｇ）を加え
た。室温で１時間撹拌した後、反応液を水中に注ぎ、メ
チレンクロリドで２回抽出した。抽出液を順次10％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗い、乾
燥後濃縮した。残渣をシリカゲル（40ｇ）を用いたカラ
ムクロマトグラフィー、およびローバーＢカラムを用い
た中圧液体クロマトグラフィーにかけた。メチレンクロ
リド−酢酸エチル(9：１〜４：1)で溶出される分画を集
めて表記の化合物（1.368ｇ）を黄色粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.75〜3.30(2H,
m)；3.40〜3.70(4H,m)；3.83,3.846＆3.850(15H,s×
3)；6.53＆6.55(3H,s×2)；6.80〜6.95(4H,m)；7.15〜
7.35(4H,m). マススペクトル(m/z)：562(M+)；529；455；367. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1630,1605,15
85,1510,1460,1420,1330,1280,1170,1125. 実施例18 1-[3,3-ビス(4-メトキシフェニル）チオアクリロイル]-
4-（3,4,5-トリメトキシチオベンゾイル）ピペラジン 実施例17の化合物（0.790ｇ）を用い、実施例16と同様
にして表記の化合物（0.792ｇ）を黄色粉末として得
た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.99,3.46,3.56,
3.72,4.27＆4.37(8H,br.s×6)；3.82,3.83＆3.85(15H,s
×3)；6.39＆6.46(2H,s×2)；6.51＆6.55(1H,s×2)；6.
80〜6.95(4H,m)；7.10〜7.37(4H,m). マススペクトル(m/z)：578(M+)；545；513；367. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1605,1580,15
10,1460,1425,1335,1280,1170,1125. 元素分析値（C31H34N20O5S2として） 計算値：Ｃ；69.34,H；5.92,N；4.84,S；11.08. 実測値：Ｃ；64.21,H；6.19,N；4.64,S；10.98. 実施例19 1-[3,3-ビス(3-クロロフェニル）アクリロイル]-4-（3,
4-ジメトキシベンゾイル）ピペラジン ３，４−ジメトキシ安息香酸（0.250ｇ）とトリエチル
アミン(0.38ml)のメチレンクロリド(10ml)溶液にジフェ
ニルホスホリルアジド(0.44ml)および参考例12の化合物
（0.545ｇ）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を
順次10％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水
で洗い、乾燥後濃縮した。残渣をLobar-Bカラム（２
本）を用いた中圧液体クロマトグラフィーにかけ、ヘキ
サン−酢酸エチル(1：２〜１：4)で溶出される分画を集
めて表記の化合物(0.682ｇ）を白色粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.90〜3.70(8H,
m)；3.890(3H,s)；3.90(3H,s)；6.36(1H,s)；6.85(1H,
d,J＝7.81Hz)；6.92(1H,dd,J＝7.81＆1.47Hz)；6.95(1
H,d,J＝1.47Hz)；7.10〜7.20(2H,m)；7.24〜7.42(6H,
m). マススペクトル(m/e)：524(M+,35Cl)；359；275；249；
165. 実施例20 1-[3,3-ビス(3-クロロフェニル）アクリロイル]-4-（4-
メトキシベンゾイル）ピペラジン 参考例12の化合物（0.529ｇ）とトリエチルアミン(0.41
ml)のメチレンクロリド(10ml)溶液に氷冷下でp-エトキ
シ安息香酸クロリド（0.250ｇ）を加え室温で１時間撹
拌した。以下実施例19と同様に操作して表記の化合物
（0.682ｇ）を粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.90〜3.70(8H,
m)；3.83(3H,s)；6.36(1H,s)；6.90(1H,dm,J＝8.79H
z)；7.10〜7.19(2H,m)；7.24〜7.42(8H,m). マススペクトル(m/e)：494(M+,35Cl)；359；275；219；
135. 元素分析値（C27H24Cl2N2O3として） 計算値：Ｃ；65.46,H；4.88,N；5.65,Cl；14.31. 実測値：Ｃ；65.19,H；5.12,N；5.64,Cl；14.55. 参考例１ (E)-及び(Z)-3-（2-チエニル）桂皮酸 水素化ナトリウム（5.63ｇ、含有率55％）のテトラヒド
ロフラン(400ml)懸濁液中にジエチルホスホノ酢酸エチ
ル（26.30ｇ）のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を氷冷
下８〜10℃で15分間かけて滴下した。反応液を室温で１
時間撹拌した後、2-ベンゾイルチオフェン（22.08ｇ）
を加え、更に、21時間加熱還流した。反応液を水(300m
l)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、溶媒を溜去した。油状の残渣
（26.56ｇ）をメタノール(450ml)に溶かし、10％水酸化
ナトリウム水溶液(150ml)を加え、室温で２時間撹拌し
た。反応液を水(500ml)中に注ぎ、エチレンクロリドで
洗った。水層に塩酸を加えてpH2とし、メチレンクロリ
ドで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付した。メチレンクロリド−メタノール
(19：1)で溶出を行なうと、より低い極性を示す異性体A
((Z)-異性体と推定)[Rf値：0.48（シリカゲル、メチレ
ンクロリド−メタノール(24：1))]3.415ｇが、先ず溶出
され、次いで、より高い極性を示す異性体B((E)-異性体
と推定)[Rf値：0.35（シリカゲル、メチレンクロリド−
メタノール(24：1))]0.789ｇが溶出された。
［異性体Ａ］ 淡褐色結晶。
融点：144〜147℃ NMRスペクトル(90MHz,CDCl3)δppm：6.34(1H,s)；6.80
〜7.10(2H,m)；7.15〜7.50(6H,m)；9.93(1H,br.s). マススペクトル(m/z)：230(M+). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1685；1610；
1595. 元素分析値（C13H10O2Sとして） 計算値：Ｃ；67.80,H；4.38,S；13.92. 実測値：Ｃ；67.71,H；4.12,N；13.88. ［異性体Ｂ］ 淡褐色結晶。
融点：152〜155℃ NMRスペクトル(90MHz,CDCl3)δppm：6.18(1H,s)；6.95
〜7.15(1H,m)；7.15〜7.55(7H,m)；10.66(1H,br.s). マススペクトル(m/z)：230(M+). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1690；1595. 参考例２ (E)-及び(Z)-3-（4-ピリジル）桂皮酸エチル 水素化ナトリウム（5.76ｇ、含有率55％）のテトラヒド
ロフラン(400ml)懸濁液中にジエチルホスホノ酢酸エチ
ル（26.92ｇ）のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を氷冷
下８〜10℃で20分間かけて滴下した。反応液を室温で１
時間撹拌した後、4-ベンゾイルピリジン（22.00ｇ）を
加え、更に、３時間撹拌した。反応液を水(300ml)中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を溜去した後、残渣をシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−メ
チレンクロリド(3：１〜１：1)で溶出を行なうと、より
低い極性を示す異性体Ｃ（(Z)-異性体と推定）[Rf値：
0.63（シリカゲル、メチレンクロリド−メタノール(4
9：1))]10.047ｇが、先ず溶出され、次いで、ヘキサン
−メチレンクロリド(1：１〜０：1)で溶出を行なうと、
より高い極性を示す異性体D((E)-異性体と推定)[Rf値：
0.55（シリカゲル、メチレンクロリド−メタノール(4
9：1))]16.603ｇが溶出された。
［異性体Ｃ］ 無色油状物。
NMRスペクトル(90MHz,CDCl3)δppm：1.11(3H,t,J＝7.5H
z)；4.07(2H,q,J＝7.5Hz)；6.48(1H,s)；7.05〜7.55(7
H,m)；8.40〜8.90(2H,m). マススペクトル(m/z)：253(M+)；208(M+-C2H5O). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1720. 元素分析値（C16H15NO2として） 計算値：Ｃ；75.87,H；5.97,N；5.53. 実測値：Ｃ；75.91,H；6.26,N；5.48. ［異性体Ｄ］ 無色結晶。
融点：101〜102℃ NMRスペクトル(90MHz,CDCl3)δppm：1.12(3H,t,J＝7.5H
z)；4.05(2H,q,J＝7.5Hz)；6.46(1H,s)；7.05〜7.50(7
H,m)；8.50〜8.85(2H,m). マススペクトル(m/z)：253(M+)；208(M+-C2H5O). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1715. 元素分析値（C16H15NO2として） 計算値：Ｃ；75.87,H；5.97,N；5.53. 実測値：Ｃ；75.86,H；5.86,N；5.59. 参考例３ (E)-3-（4-ピリジル）桂皮酸 (E)-3-（4-ピリジル）桂皮酸エチル（3.41ｇ）のメタノ
ール(35ml)溶液に、10％水酸化ナトリウム水溶液(20ml)
を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水(50ml)中に
注ぎ、メチレンクロリドで洗った。水層に塩酸を加えて
pH2.8とし、析出する沈殿物を集めて、目的化合物（2.1
31ｇ、融点：239〜241℃）を白色粉末として得た。
NMRスペクトル(90MHz,DMSO-d6)δppm：6.51(1H,s)；7.1
5〜7.55(7H,m)；8.45〜8.80(2H,m). マススペクトル(m/z)：225(M+)；180(M+-COOH). 赤外吸収スペクトル νmax（ヌジョール）cm-1：169
7；1625；1602. 参考例４ Heck反応による3,3-ジフェニルアクリル酸誘導体の合成 Heck等の方法[J.Org.chem.,43,2952(1978)]に従って、
３位置換基R1を有する、E-アクリル酸エステルと置換基
R2を有するヨウ化物とのカップリング反応を行った。即
ち、３位置換基R1を有する、E-アクリル酸エチル(20mmo
l)、式R2-Iで示されるヨウ化アリール(30mmol)、トリエ
チルアミン(4.17ml)、酢酸パラジウム（0.270ｇ）およ
びアセトニトリル(8ml)の混合物を封管中に入れ、100℃
の油浴上で18時間加熱した。放冷後、混合物を酢酸エチ
ル(30ml)で希釈し、順次10％塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および食塩水で洗った。有機層を乾燥・濃縮
し、残渣をシリカゲル（〜400メッシュ、400ｇ）を用い
たフラッシュ・カラムクロマトグラフィーおよびローバ
ーＣカラム（Si-60型）を用いた中圧液体クロマトグラ
フィーにかけた。メチレンクロリド−エーテル−ヘキサ
ン(1：１：５〜１：１：4)混合物で溶出を行うと、3,3-
ジ置換アクリル酸エチルのE-異性体とZ-異性体が分離さ
れた。
尚、表中においては、上記クロマトグラフィーによって
最初に溶出される異性体を先に記載してある。
又、このようにして分離したE-又はZ-3,3-ジフェニルア
クリル酸エチル(4mmol)をジオキサン(12ml)とメタノー
ル(12ml)の混合物に溶かし、10％水酸化ナトリウム水溶
液(5ml)を加えて加水分解を行った。室温で18時間撹拌
した後、溶媒と溜去した。残渣を水(20ml)で希釈し、酢
酸エチルで洗った。水層に10％塩酸を加えてpH2とし、
メチレンクロリドで２回抽出した。抽出液を水洗、乾燥
すると3,3-ジ置換アクリル酸が固体として得られた。
参考例の化合物4-29と4-30、4-33と4-34の分離において
はトルエンを溶出溶媒として用いた。
参考例の化合物4-93と4-94の分離については、対応する
エステルの混合物が上記クロマトグラフィーによって分
離されなかったので、次のようにして行なった。E/Z-エ
ステル混合物を上記のようにして加水分解し、得られた
E/Z-酸混合物をメチレンクロリドで洗った。不溶物をエ
ーテル−テトラヒドロフランより再結晶すると参考例4-
93の化合物（E-異性体と推定）が得られた。メチレンク
ロリド溶液を濃縮し、残渣をメチレンクロリド−ヘキサ
ンより再結晶すると参考例4-94の化合物（Z-異性体と推
定）が得られた。
上記結果は第５表にまとめた。
参考例５ (E)-3,5-ジフェニルペント-2-エン-4-イン酸メチル Z-3-ブロモ桂皮酸メチル（1000ｇ）とビス（トリフェニ
ルホスフィン）ジクロロパラジウム（0.029ｇ）のジエ
チルアミン(25ml)溶液にヨウ化第一銅（0.158ｇ）とフ
ェニルアセチレン（0.424ｇ）を加え、室温で１時間撹
拌した。溶媒を溜去し、残渣に水を加えた。ベンゼンで
２回抽出し、抽出液を水洗・乾燥・濃縮し、残渣をシリ
カゲル（70〜230メッシュ、25ｇ）を用いたカラムクロ
マトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル(39：
1)で溶出される分画を集めて表記の化合物（1.043ｇ）
を得た。
融点：73〜75℃（ヘキサン） NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：3.84(3H,s)；6.60
(1H,s)；7.34〜7.82(10H,m). マススペクトル(m/z)：262(M+)；247；231. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：2200,1710,16
00,1590,1575,1490,1450,1435,1365,1275,1165. 参考例６ (E)-3,5-ジフェニルペント-2-エン-4-イン酸 参考例５の化合物（1.000ｇ）、メタノール(15ml)、テ
トラヒドロフラン(7.5ml)および10％水酸化ナトリウム
水溶液(15ml)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を
溜去した後、残渣を水で希釈し、エーテルで２回抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥、濃縮すると、表記の化合物
（0.912ｇ）が得られた。
融点：124〜126℃ （メチレンクロリド−ヘキサン） NMRスペクトル(270MHz、CDCl3)δppm：6.65(1H,s)；7.30
〜7.90(10H,m). マススペクトル(m/z)：248(M+)；231；220. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：2400〜3600(b
road),2200,1685,1600,1590,1575,1490,1450,1280,118
0. 参考例７ 3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル
プロピオン酸エチル 2-ブロモプロピオン酸エチル（8.25ｇ）、4,4′−ジメ
トキシベンゾフェノン（11.81ｇ）、亜鉛（7.16ｇ）お
よびベンゼン(70ml)の混合物を油浴上で４時間加熱還流
した。放冷後、反応液を濾過し、濾液を10％硫酸、水お
よび飽和食塩水で洗った。乾燥後溶媒を溜去し、残渣を
シリカゲル（〜400メッシュ、300ｇ）を用いたフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸
エチル(100：2)で溶出される分画より表記の化合物（7.
92ｇ）を白色結晶として得た。
融点：67〜69℃ （メチレンクロリド−ヘキサン） NMRスペクトル(270MHz、CDCl3)δppm：1.14(6H,t,J＝6.8
4Hz)；3.54(1H,q,J＝6.84Hz)；3.75(6H,s)；3.95〜4.15
(2H,m)；4.61(1H,s)；6.80(4H,dm,J＝8.79Hz)；7.33(2
H,dm,J＝8.79Hz),7.44(2H,dm,J＝8.79Hz). マススペクトル(m/z)：344(M+)；326；299；281；243. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1710,1610,15
10,1460,1375,1340,1245,1170. 元素分析値（C20H24O5として） 計算値：Ｃ；69.75,H；7.02. 実測値：Ｃ；69.89,H；7.10. 参考例８ 3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-メチルアクリル酸エ
チル 参考例７の化合物（7.02ｇ）のベンゼン(140ml)溶液中
に、オキシ塩化リン(4.10ml)を氷冷下５〜10℃で滴下し
た。室温で３時間撹拌した後、反応液を水中に注ぎ、エ
ーテルで３回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水および飽和食塩水で洗い、乾燥後濃縮し
た。残渣（6.72ｇ）をシリカゲル（100ｇ）を用いたフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン
−酢酸エチル(95：5)で溶出される分画より表記の化合
物（6.04ｇ）を油状物として得た。
NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：0.95(3H,t,J＝7.3
2Hz)；2.05(3H,s)；3.78(3H,s)；3.81(3H,s)；3.97(2H,
q,J＝7.32Hz)；6.79(2H,dm,J＝8.30Hz)；6.85(2H,dm,J
＝8.30Hz)；7.03(2H,dm,J＝8.30Hz)；7.08(2H,dm,J＝8.
30Hz). マススペクトル(m/z)：326(M+)；297；281；279；252. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1700,1610,15
10,1465,1315,1300,1280,1240,1175,1125. 元素分析値（C20H22O4として） 計算値：Ｃ；73.60,H；6.79. 実測値：Ｃ；73.39,H；6.82. 参考例９ 3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-メチルアクリル酸 参考例８の化合物（6.019ｇ）、エタノール(120ml)およ
び10％水酸化ナトリウム水溶液(80ml)の混合物を室温で
14時間撹拌した。100℃の油浴上で４時間加熱した後、
エタノールを溜去した。残渣を氷水で稀釈し、酢酸エチ
ルで洗った。水層に濃塩酸を氷冷下に滴下してpH2と
し、メチレンクロリドで２回抽出した。抽出液を水洗・
乾燥・濃縮すると表記の化合物（5.117ｇ）が白色結晶
として得られた。
融点：134〜135℃ （メチレンクロリド−ヘキサン） NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.06(3H,s)；3.80
(3H,s)；3.81(3H,s)；6.79(2H,dm,J＝8.79Hz)；6.86(2
H,dm,J＝8.79Hz)；7.06(2H,dm,J＝8.79Hz)；7.07(2H,d
m,J＝8.79Hz). マススペクトル(m/z)：298(M+)；281；253. 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：2400〜3600(b
road),1680,1610,1510,1245,1175. 元素分析値（C18H18O4として） 計算値：Ｃ；72.47,H；6.08/ 実測値：Ｃ；72.11,H；6.15. 参考例10 N-（3,4,5-トリメトキシベンゼンスルホニル）ピペラジ
ン N-ホルミルピペラジン（3.80ｇ）とトリエチレンアミン
(7.73ml)、メチレンクロリド(150ml)溶液に、氷冷下
で、3,4,5-トリメトキシベンゼンスルホニルクロリド
（7.40ｇ）のメチレンクロリド(75ml)溶液を滴下した。
30分間０〜５℃で撹拌した後、反応液を水中に注ぎ、メ
チレンクロリドで２回抽出した。抽出液を10％塩酸およ
び食塩水で洗い、乾燥・濃縮した。残渣（9.86ｇ）をテ
トラヒドロフラン(150ml)、メタノール(75ml)および10
％水酸化ナトリウム水溶液(50ml)の混合物中に溶かし、
室温で14時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、メチレン
クロリドで４回抽出した。抽出液を水洗、乾燥・濃縮
し、残渣をヘキサン−酢酸エチルより再結晶すると、表
記化合物（7.02ｇ）が得られた。
融点：131〜133℃ NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm：2.90〜3.10(8H,
m)；3.91(9H,s)；6.96(2H,s). マススペクトル(m/z)：316(M+)；232；85. 元素分析値（C13H20N2O5Sとして） 計算値：Ｃ；49.35,H；6.37,N；8.85,S；10.13. 実測値：Ｃ；49.62,H；6.30,N；8.55,S；10.11. 参考例11 3,3-ビス（3-クロロフェニル）アクリル酸 3,3′−ジクロロベンゾフェノン（10.85ｇ）を用い、参
考例１と同様の反応を行ない、粗生成物をメチレンクロ
リド−ヘキサンから再結晶すると表記の化合物（12.32
ｇ）が得られた。
融点：114〜115℃ 参考例12 1-［3,3-ビス（3-クロロフェニル）アクリロイル］ピペ
ラジン 参考例11の化合物（5.00ｇ）とトリエチルアミン(4.75m
l)のメチレンクロリド(100ml)溶液に、ジフェニルホス
ホリルアジド(5.51ml)とN-ホルミルピペラジン(1.93ml)
を順次加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗い、乾燥後濃縮
した。残渣をエタノール(100ml)とテトラヒドロフラン
(50ml)の混合物中に溶かし、10％水酸化ナトリウム水溶
液(50ml)を加えて室温で８時間撹拌した。反応液をを水
中に注ぎ、メチレンクロリドで２回抽出した。抽出液を
合わせ、水洗、乾燥、濃縮した後，残渣をシリカゲル
（150ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ
た。メチレンクロリド−メタノール(49：１〜９：1)で
溶出される分画を集めて、表記の化合物（5.23ｇ）を粘
稠な油状物として得た。
NMRスペクトル(270MHz、CDCl3)δppm：2.21(1H,s)；2.00
〜2.95(4H,m)；3.00〜3.85(4H,m)；6.38(1H,s)；6.90〜
7.50(8H,m). マススペクトル(m/e)：360(M+,35Cl)；325；292；275. 参考例13 (Z)-及び(E)-3-フェニル-3-（2-ナフチル）アクリル酸
エチル 2-ナフチルフェニルケトン（10.10ｇ）を用い、参考例
１前半と同様の反応を行なった。粗生成物をシリカゲル
（200ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー、及びLob
ar-Cカラムを用いた中圧液体クロマトグラフィーにかけ
た。ヘキサン−酢酸エチルで溶出される分画を集めて、
E-異性体（2.48ｇ）を得た。
融点：91〜92℃（ヘキサン）。
同じ溶媒で溶出を続け、E-異性体（4.44ｇ）を得た。
融点：84〜85℃（ヘキサン）。
参考例14 (Z)-3-フェニル-3-（2-ナフチル）アクリル酸 参考例13のZ-異性体（2.411ｇ）をエタノール(48ml)と
テトラヒドロフラン(24ml)の混合物中に溶かし、10％水
酸化ナトリウム水溶液(24ml)を加えて室温で15時間撹拌
した。反応液を水中に注ぎ、濃塩酸を加えてpH2とした
後、メチレンクロリドで２回抽出した。抽出液を水洗・
乾燥・濃縮し、残渣をメチレンクロリド−ヘキサンから
再結晶して目的化合物（2.005ｇ）を得た。
融点：170-172℃ NMRスペクトル(270MHz、CDCl3-CD3OD、1：1)、δppm：6.44
(1H,s)；7.28〜7.42(6H,m)；7.44〜7.54(2H,m)；7.71(1
H,d,J＝0.73Hz)；7.76〜7.91(3H,m). マススペクトル(m/e)：274(M+)；257；229. 元素分析値（C19H14O2として） 計算値：Ｃ；83.19,H；5.14. 実測値：Ｃ；83.39,H；5.35. 参考例15 (E)-3-フェニル-3-（2-ナフチル）アクリル酸 参考例13のE-異性体（2.219ｇ）を参考例14と同様に、
加水分解して、目的化合物（1.685ｇ）を得た。
融点：229-231℃ （エーテル−テトラヒドロフラン） NMRスペクトル(270MHz、CDCl3-CD3OD、1：1)、δppm：6.50
(1H,s)；7.23〜7.32(2H,m)；7.36〜7.43(3H,m)；7.43〜
7.54(3H,m)；7.67(1H,d,J＝1.83Hz)；7.70〜7.88(3H,
m). マススペクトル(m/e)：274(M+)；257；229. 元素分析値（C19H14O2として） 計算値：Ｃ；83.19,H；5.14. 実測値：Ｃ；83.45,H；5.33. 参考例16 (E)-p-イソブチルオキシ桂皮酸エチル (E)-p-ヒドロキシ桂皮酸エチル（9.61ｇ）とイソブチル
ブロミド（8.22ｇ）をジメチルスルホキシド(100ml)に
溶かし、炭酸カリウム（13.8ｇ）とヨウ化ナトリウム
（7.50ｇ）を加えて60℃で20時間加熱撹拌した。冷却
後、反応液を１リットルの水中に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。抽出液を水洗・乾燥・濃縮し、残渣をシリ
カゲル（300ｇ）を用いたクロマトグラフィーにかけ
た。ヘキサン−酢酸エチル(5：1)で溶出される分画を集
め、目的化合物を無色の油状物（10.71ｇ、低温では固
化する。）として得た。
NMRスペクトル(60MHz、CDCl3)δppm：0.98(6H,d,J＝7H
z)；1.28(3H,t,J＝7Hz)；1.60〜2.50(1H,m)；3.70(2H,
d,J＝7Hz)；4.24(2H,q,J＝7Hz)；6.26(1H,d,J＝16Hz)；
6.86(2H,dm,J＝9Hz)；7.45(2H,dm,J＝9Hz)；7.66(1H,d,
J＝16Hz). 参考例17 (E)-p-プロポキシ桂皮酸エチル (E)-p-ヒドロキシ桂皮酸エチル（9.61ｇ）とプロピルイ
オダイド（10.20ｇ）を用い、参考例16と同様の反応を
行った。但し、沃化ナトリウムは用いなかった。参考例
16と同様に操作して目的化合物（11.00ｇ）を固体とし
て得た。
NMRスペクトル(60MHz、CDCl3)、δppm：0.98(3H,t,J＝7H
z)；1.26(3H,t,J＝7Hz)；1.20〜2.20(2H,m)；3.88(2H,
t,J＝6.5Hz)；4.21(2H,q,J＝7Hz)；6.24(1H,d,J＝16H
z)；6.85(2H,dm,J＝8Hz)；7.44(2H,m,J＝8Hz)；7.62(1
H,d,J＝16Hz). 参考例18 (E)-3,4-ジプロポキシ桂皮酸エチル (E)-3,4-ジヒドロキシ桂皮酸エチル（10.41ｇ）とプロ
ピルイオダイド（20.40ｇ）を用い、参考例17と同様の
反応を行い、目的化合物（10.20ｇ）を固体として得
た。
NMRスペクトル(60MHz、CDCl3)、δppm：1.02(6H,t,J＝7H
z)；1.32(3H,t,J＝7Hz)；1.50〜2.20(4H,m)；3.99(4H,
t,J＝7Hz)；4.26(2H,q,J＝7Hz)；6.30(1H,d,J＝16Hz)；
6.70〜7.35(3H,m)；7.65(1H,d,J＝16Hz). 参考例19 (E)-4-エトキシ-3-メトキシ桂皮酸エチル (E)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸エチル（5.83ｇ）
とエチルイオダイド（5.61ｇ）を用い、参考例17と同様
の反応を行い、目的化合物（5.55ｇ）を固体として得
た。
NMRスペクトル(60MHz、CDCl3)、δppm：1.30(3H,t,J＝7H
z)；1.44(3H,t,J＝7Hz)；3.89(3H,s)；4.14(2H,q,J＝7H
z)；4.24(2H,q,J＝7Hz)；6.30(1H,d,J＝16Hz)；6.75〜
7.35(3H,m)；7.66(1H,d,J＝16Hz). 参考例20 (E)-3-メトキシ-4-プロポキシ桂皮酸エチル (E)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸エチル（11.11ｇ）
とプロピルイオダイド（10.20ｇ）を用い、参考例17と
同様の反応を行い、目的化合物（12.08ｇ）を得た。
NMRスペクトル(60MHz、CDCl3)、δppm：1.01(3H,t,J＝7H
z)；1.30(3H,t,J＝7Hz)；1.50〜2.20(2H,m)；3.88(3H,
s)；3.98(2H,t,J＝7Hz)；4.24(2H,q,J＝7Hz)；6.28(1H,
d,J＝16Hz)；6.70〜7.35(3H,m)；7.65(1H,d,J＝16Hz). 参考例21 (E)-4-ブトキシ-3-メトキシ桂皮酸エチル (E)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸エチル（6.66ｇ）
とブチルイオダイド（6.62ｇ）を用い、参考例17と同様
の反応を行い、目的化合物（7.00ｇ）を固体として得
た。
NMRスペクトル(60MHz、CDCl3)、δppm：0.96(3H,t,J＝7H
z)；1.30(3H,t,J＝7Hz)；1.20〜2.10(4H,m)；3.88(3H,
s)；4.03(3H,t,J＝7Hz)；4.24(2H,q,J＝7Hz)；6.28(1H,
d,J＝16Hz)；6.75〜7.35(3H,m)；7.65(1H,d,J＝16Hz). 参考例22 1-［Z-3-(2-クロロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル）
アクリロイル］ピペラジン 参考例4-73の化合物（5.65ｇ）を用い、参考例１２と同
様の反応及び精製を行い、目的化合物（6.37ｇ）を粉末
として得た。
融点：108〜110℃ NMRスペクトル(270MHz、CDCl3)δppm：1.75(1H,s)；2.35
〜2.45(2H,m)；2.65〜2.75(2H,m)；3.25〜3.35(2H,m)；
3.45〜3.55(2H,m)；3.82(3H,s)；6.28(1H,s),6.86(2H,d
m,J＝8.79Hz),7.16〜7.36(6H,m). 元素分析値（C20H21ClN2O2として） 計算値：Ｃ；67.32,H；5.93,N；7.85,Cl；9.93. 実測値：Ｃ；67.09,H；5.81,N；7.81,Cl；10.10. 参考例23 4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸 3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシ安息香酸（3.00ｇ）と無
水酢酸(30ml)の混合物を氷冷し、ピリジン(15ml)を５分
間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、反応液
を水中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルで
３回抽出し、抽出液を10％塩酸で洗った後、乾燥し、濃
縮した。残渣をメチレンクロリド−ヘキサンより再結晶
し、目的化合物（3.13ｇ）を得た。
融点：192〜194℃ NMRスペクトル(270MHz、CDCl3)δppm：2.36(3H,s)；3.90
(6H,s)；7.40(2H,s). 元素分析値（C11H12O6として） 計算値：Ｃ；55.00,H；5.04. 実測値：Ｃ；55.02,H；5.04. 参考例24 3,5-ジクロロ桂皮酸エチル 水素化ナトリウム（0.84ｇ、55％鉱油懸濁物）をテトラ
ヒドロフラン(40ml)の混合物中にジエチルホスホノ酢酸
エチル（4.33ｇ）のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を、
氷冷下６〜12℃で12分間かけて滴下した。室温で、30分
間撹拌した後、3,5-ジクロロベンズアルデヒド（3.07
ｇ）のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を、氷冷下（８〜
11℃）で10分間かけて滴下した。室温で４時間撹拌した
後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を水洗し、乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲル
（100ｇ）を用いたフラシュカラムクロマトグラフィー
に付した。ヘキサン−酢酸エチル(99：1)で溶出される
分画を集めて、目的化合物（3.33ｇ）を得た。
融点：71〜73℃（冷ヘキサン）． NMRスペクトル(270MHz、CDCl3)δppm：1.34(3H,t,J＝7.3
2Hz)；4.27(2H,q,J＝7.32Hz)；6.43(1H,d,J＝16.11H
z)；7.36(1H,t,J＝1.95Hz)；7.38(2H,d,J＝1.95Hz)；7.
54(1H,d,J＝16.11Hz). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1770,1640,15
80,1560,1415,1360,1310,1280,1270,1170,1020,970,84
5. マススペクトル(m/z)：244(M+,35Cl)；216；199；171. 元素分析値（C11H10O2Cl2として） 計算値：Ｃ；53.90,H；4.11,Cl；28.93. 実測値：Ｃ；54.01,H；4.16,Cl；28.76. 参考例25 2,5-ジクロロ桂皮酸エチル 2,5-ジクロロベンズアルデヒド（9.74ｇ）を用いて、参
考例２４と同様にして、目的化合物（12.17ｇ）を得
た。
融点：34〜36℃． NMRスペクトル(270MHz、CDCl3)δppm：1.35(3H,t,J＝7.3
2Hz)；4.29(2H,q,J＝7.32Hz)；6.42(1H,d,J＝16.12H
z)；7.27(1H,dd,J＝8.31,2.44Hz)；7.35(1H,d,J＝8.30H
z)；7.59(1H,d,J＝2.44Hz)；7.99(1H,d,J＝16.12Hz). マススペクトル(m/z)：244(M+,35Cl)；209；199. 元素分析値（C11H10O2Cl2として） 計算値：Ｃ；53.90,H；4.11,Cl；28.93. 実測値：Ｃ；54.14,H；4.24,Cl；28.77. 参考例26 2,3-ジクロロ桂皮酸エチル 2,3-ジクロロベンズアルデヒド（20.00ｇ）を用いて、
参考例２４と同様にして、目的化合物（23.46ｇ）を得
た。
融点：69〜70℃（ヘキサン）． NMRスペクトル(270MHz、CDCl3)δppm：1.35(3H,t,J＝7.3
2Hz)；4.29(2H,q,J＝7.32Hz)；6.41(1H,d,J＝16.12H
z)；7.22(1H,dd,J＝8.30,8.30Hz)；7.48(1H,dd,J＝8.3
0,1.47Hz)；7.51(1H,dd,J＝8.30,1.47Hz)；8.08(1H,d,J
＝16.12Hz). マススペクトル(m/z)：244(M+,35Cl)；209；199. 元素分析値（C11H10O2Cl2として） 計算値：Ｃ；53.90,H；4.11,Cl；28.93. 実測値：Ｃ；54.10,H；4.31,Cl；28.65. 参考例27 3,5-ジメチル桂皮酸エチル 3,5-ジメチルベンズアルデヒド（11.44ｇ）を用いて、
参考例２４と同様にして反応を行った。粗生成物を、シ
リカゲル（300ｇ）を用いたフラッシュカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(9：1)で溶出
される分画を集めて目的化合物（15.22ｇ）を油状物と
して得た。
NMRスペクトル(270MHz、CDCl3)δppm：1.33(3H,t,J＝7.3
2Hz)；2.33(6H,s)；4.26(2H,q,J＝7.32Hz)；6.41(1H,d,
J＝16.12Hz)；7.02(1H,broad s)；7.14(2H,broad s)；
7.63(1H,d,J＝16.12Hz). マススペクトル(m/z)：204(M+)；189；175；159. 元素分析値（C13H16O2として） 計算値：Ｃ；76.44,H；7.90. 実測値：Ｃ；76.67,H；8.14. 参考例28 1-［Z-3-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(4-メトキシフェニ
ル）アクリロイル］ピペラジン 参考例4-127の化合物（1,000ｇ）を用い、参考例12と同
様の反応及び精製を行い、表記の化合物（1.073ｇ）を
粉末として得た。
NMRスペクトル(270MHz、CDCl3)δppm：1.89(1H,s)；2.45
〜2.65(2H,m)；2.65〜2.85(2H,m)；3.25〜3.45(2H,m)；
3.45〜3.65(2H,m)；3.83(3H,s)；6.33(1H,s)；6.87(2H,
dm,J＝8.79Hz)；7.17(2H,d,J＝1.95Hz)；7.19(2H,dm,J
＝8.79Hz)；7.35(1H,t,J＝1.95Hz). 赤外吸収スペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1630,1610,15
65,1515,1465,1445,1250,1180. マススペクトル(m/z)：390(M+,35Cl)；305；85. 元素分析値（C20H20Cl2N2O2として） 計算値：Ｃ；61.39,H；5.15,N；7.16,Cl；18.12. 実測値：Ｃ；61.44,H；5.39,N；7.04,Cl；17.93. 製造例１（錠剤） １錠当り 実施例３の化合物 50mg ラクトース 98 コーンスターチ 30 結晶セルロース 20ステアリン酸マグネシウム ２ 200mg ステアリン酸マグネシウム以外を３０分間、混ぜ合せ、
ステアリン酸マグネシウムを篩いを通して加えた。混合
物を更に５分間混ぜ合せ、直径８mmの錠剤に打錠した。
製造例２（カプセル剤） １カプセル当り 実施例３の化合物 50mg ラクトース 98 コーンスターチ 50ステアリン酸マグネシウム ２ 200mg ５分間混ぜ合せ、３号カプセルに充填した。
製造例３（顆粒剤） １グラム当り 実施例３の化合物 50mg ラクトース 730 コーンスターチ 200ヒドロキシプロピルセルロース 20 1000mg 上３種を混ぜ合せ、ヒドロキシプロピルセルロースの10
％水溶液で湿らせた。円筒製顆機で、常法に従って造粒
し、60℃で乾燥させ、16号篩で整粒した。
製造例４（坐薬） １坐薬当り 実施例３の化合物 50mgＷｉｔｏｐｓｏｌ 1950 2000mg Ｗｉｔｏｐｓｏｌ基剤に、50℃で化合物を分散し、型に
流し込み製造した。
製造例５（シロップ剤） 100ml当り 実施例３の化合物 １ｇ 白糖 50 カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.25 クエン酸 0.15 クエン酸ナトリウム １ 安息香酸 0.5精製水 100ml 白糖、クエン酸、クエン酸ナトリウム、安息香酸を精製
水に溶解し、これに、カルボキシメチルセルロースナト
リウムと化合物を分散させた。精製水で液量を調節し、
シロップ剤を製造した。
製造例６（注射剤） 実施例３の化合物 1mg ポリエチレングリコール 150 ポリソルベート８０ 0.5 燐酸二水素ナトリウム（２水塩） 1.6 燐酸一水素ナトリウム（無水） 1.4注射用精製水 １ml 化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベート８
０に溶解し、注射用精製水と混合した。これに、燐酸二
水素ナトリウム（２水塩）と燐酸一水素ナトリウム（無
水）を溶解し、液量を調節した。アンプルに充填し、封
管し、121℃で20分間滅菌した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＶ 9360−4Ｃ ＡＥＤ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/14 243/08 295/18 Ａ 317/60 333/24 401/06 ２１３ 8829−4Ｃ 409/06 ２１３ 8829−4Ｃ (72)発明者 宮本 政章 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ｛式中、 Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、式-R5を有する基
    ［式中、Ｒ５は、置換されていてもよいアリール基（該
    置換基は、下記Ａ群より選択される１乃至５個の置換基
    である。）若しくは置換されていてもよいヘテロアリー
    ル基（該置換基は、下記Ａ群より選択される１乃至５個
    の置換基である。）を示す。］、式-CH＝CH-R5を有する
    基（式中、Ｒ５は前記と同意義を示す。）又は式-C≡C-
    R5を有する基（式中、Ｒ５は前記と同意義を示す。）を
    示す。 Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、シアノ基又は式-R
    5を有する基（式中、Ｒ５は前記と同意義を示す。）を
    示す。 Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。 Ａは、窒素原子上で結合する、1,4-ピペラジン-1,4-ジ
    イル若しくは1,4-ホモピペラジン-1,4-ジイル基を示
    す。 Ｂは、低級アルキレン基、カルボニル基、チオカルボニ
    ル基、スルフィニル基又はスルホニル基を示す。 Ｒ４は、フェニル基又は置換されたフェニル基（該置換
    基は、下記Ａ群及びＢ群より選択される１乃至５個の置
    換基である。）を示す。｝で表わされる化合物及びその
    塩。 Ａ群 低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、水酸基、炭素数１乃至４個のアルキレンジオキ
    シ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基。 Ｂ群 低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル
    基又は低級アルキルチオ基。
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物又はその塩を含有す
    るＰＡＦ（血小板活性化因子）に起因する疾患の治療
    剤。
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