JPH0649067A - ４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents

４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用

Info

Publication number
JPH0649067A
JPH0649067A JP5046183A JP4618393A JPH0649067A JP H0649067 A JPH0649067 A JP H0649067A JP 5046183 A JP5046183 A JP 5046183A JP 4618393 A JP4618393 A JP 4618393A JP H0649067 A JPH0649067 A JP H0649067A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
lower alkyl
acridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP5046183A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2656201B2 (ja
Inventor
Gregory M Shutske
グレゴリー・マイクル・シヤツツケ
John Dick Tomer Iv
ジヨン・デイツク・トマー・ザフオース
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc filed Critical Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Publication of JPH0649067A publication Critical patent/JPH0649067A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2656201B2 publication Critical patent/JP2656201B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） （式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンまたはＣＦ3；Ｒ1は水素または−ＮＲ4Ｒ5であ
り、Ｒ4およびＲ5は水素、低級アルキルまたはアリール
低級アルキル；Ｒ2はピラゾール環の２つの窒素原子の
１つに対する置換基であって、水素、低級アルキル、低
級アルケニル、アリール、アリール低級アルキル、シア
ノ低級アルキル、−ＣmＨ2mＣＯＯＲ6、−ＮＲ7Ｒ8また
は−Ｎ＝ＣＨ−アリール等、Ｒ6は水素または低級アル
キル、ｍは１〜３の整数、Ｒ7およびＲ8は水素または低
級アルキル、ｎは２〜４の整数；Ｒ3は水素または−Ｃ
ＨＯＨ−アリールである。）を有する化合物または製薬
上許容しうるその酸付加塩およびそれらの製法。 【効果】 上記化合物は、鎮痛活性を有し、従って医薬
として使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、下記式Ｉ
【化１１】 を有する化合物に関する。
【０００２】（式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は水素または−ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4およびＲ5のそ
れぞれは独立して水素、低級アルキルまたはアリール低
級アルキルであり；Ｒ2はピラゾール環の２つの窒素原
子の１つに対する置換基であって、水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、アリール、アリール低級アルキ
ル、シアノ低級アルキル、−ＣmＨ2mＣＯＯＲ6、−ＮＲ
7Ｒ8、−ＣnＨ2nＮ7Ｒ8または−Ｎ＝ＣＨ−アリールで
あり、Ｒ6は水素または低級アルキルであり、ｍは１〜
３の整数であり、Ｒ7およびＲ8のそれぞれは独立して水
素または低級アルキルであり、そしてｎは２〜４の整数
であり、そしてＲ3は水素または−ＣＨＯＨ−アリール
である）。
【０００３】化合物Ｉは、下記の式IIの化合物および式
III（式中、パラメターＸおよびＲ2〜Ｒ5は上に定義し
たとおりである）の化合物を包含する。
【化１２】
【０００４】特に指摘したり断らない限り、次の定義が
明細書および特許請求の範囲を通じて適用されるものと
する。低級アルキルという用語は１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝状のアルキル基を意味する。前記
低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、イソ−ブチル、第２−ブチルおよび
直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルを挙げるこ
とができる。
【０００５】それぞれの場合におけるアリールという用
語は場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ンまたはトリフルオロメチルでモノ置換したフェニル基
を意味する。ハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。明細書および特許請求の範囲
を通じて前記の化学式および名称は異性体が存在する場
合における全ての幾何、立体、光学および互変異性体を
包含する。
【０００６】本発明の化合物は下記の１つ以上の合成工
程を使用することによって製造することができる。合成
工程の説明を通じて、記号のＸおよびＲ1〜Ｒ8は特に指
摘したり断らない限り、上記のそれぞれの意味を有する
ものである。
【０００７】工程Ａ 式III（式中、Ｒ1は−ＮＨ2ではない）の化合物をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタールと反応さ
せ、式IVの化合物を得る。この反応を前記アセタールの
過剰で還流条件下に行なうのが好都合である。
【０００８】
【化１３】 Ｒ1が−ＮＨ2である場合、この反応生成物は下記の式IV
aによって示される化合物である。
【０００９】
【化１４】 Ｒ1が水素でない場合の化合物IIIの製造に関しては、例
えば、Shutske等の米国特許4,631,286を参照されたい。
【００１０】Ｒ1が水素である場合の式IIIの化合物は下
記の反応を行なうことによって、製造することができ
る。典型的には、この反応を適切な酸、例えば、ベンゼ
ンスルホン酸および適切な溶媒、例えば、トルエンの存
在下、約１００〜１５０℃の温度で行なうのが好都合で
ある。
【００１１】
【化１５】
【００１２】工程Ｂ 化合物IVまたは化合物IVaをヒドラジンと反応させ、式
Ｖの化合物を得る。
【化１６】 この反応は適切な溶媒、例えば、エタノール中で約５０
〜１００℃において典型的に行なわれる。
【００１３】工程Ｃ 化合物Ｖを式Ｒ9−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは塩素または
臭素であり、そしてＲ9は低級アルキル、低級アルケニ
ル、アリール低級アルキル、シアノ低級アルキル、−Ｃ
mＨ2m−ＣＯ−Ｏ−低級アルキルまたはＣnＨ2nＮＲ7Ｒ8
である）のクロロまたはブロモ化合物と反応させ、式VI
の化合物を得る。
【化１７】 この反応を典型的には強塩基、例えば、水素化ナトリウ
ムを用いて行ない、化合物Ｖの対応アニオンを得、これ
が次にハロゲン化合物と反応し、化合物VIを生成する。
この反応は典型的には好適な媒体、例えば、ジメチルホ
ルムアミド中で約０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００１４】工程Ｄ 上記の工程Ｃから得られる式VIaの化合物を従来技術で
知られた常法で加水分解し、式VIIの化合物を得る。典
型的にはこの反応は水酸化カリウムを用いて行なわれ
る。
【化１８】
【００１５】工程Ｅ 化合物IVまたはIVaを式、
【化１９】 （式中、Ｒ10は低級アルキル、低級アルケニル、アリー
ル、アリール低級アルキルまたはシアノ低級アルキルで
ある）のヒドラジン化合物と反応させ、式VIIIおよびIX
の化合物を得る。これら２つの生成物は従来技術で知ら
れた方法でお互いから分離することができる。この反応
は典型的には適当な溶媒、例えば、エタノール存在下約
５０〜１００℃の温度で行なわれる。
【化２０】
【００１６】工程Ｆ 化合物Ｖをヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応
させ、式Ｘの化合物を得る。この反応は典型的には、５
０〜１００℃の温度で適当な媒体、例えば、エタノール
中、水性水酸化ナトリウムを用いて行なわれる。基Ｒ1
が水素である場合、この反応から式Xaの化合物と式Xbの
化合物の両方が得られる。
【００１７】
【化２１】 上記反応が完了しないために得られた生成物が出発化合
物Ｖの相当の量を含有している場合、生成物を更にベン
ズアルデヒドと反応させ、それによって化合物Ｘを対応
するベンジリデン化合物（詳細については下記の工程Ｇ
参照）に変換し、そして後者をもとの化合物Ｘに、例え
ば、ｎ−ブタノールのような適当な溶媒中でそれをヒド
ラジン−水和物中で還流させることで変換することがで
きる。Xbはベンズアルデヒドと反応しないので、この方
法は化合物Xaを化合物Xbから分離するのに役立たせるこ
とができる。
【００１８】工程Ｇ 化合物Ｘを式XI（式中、Ｙは水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであ
る）のベンズアルデヒド化合物と反応させ、式XIIおよ
びXIIIの化合物を得る。
【化２２】 これら２つの化合物XIIおよびXIIIは従来技術で知られ
た方法でお互いから分離することができる。この反応は
典型的には化合物XIの過剰で約２０〜５０℃の温度で行
なわれる。
【００１９】化合物XIIIの比率を高くしたい場合は、化
合物XIIおよびXIIIからなる最初の反応生成物を先ず単
離し、それを化合物XIとさらなる反応をさせ、化合物XI
IIの収率を増加させることができる。
【００２０】本発明の式Ｉの化合物は、哺乳類の苦痛を
軽減することができるので鎮痛剤として有用である。化
合物のこの活性は無痛覚症に対する標準検定であるマウ
スでの２−フェニル−１,４−ベンゾキノン−誘発のよ
じり苦痛試験において証明される〔Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., 95, 729(1957)〕。表１は本発明のいくつ
かの化合物並びに参照化合物の試験結果を示す。試験は
皮下用量の２０mg／kgで行なわれた。
【００２１】
【表１】
【００２２】本発明の化合物の有効量を種々の方法、例
えば、カプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶液ま
たは懸濁液の形態で非経口的に、場合によっては滅菌溶
液の形態で静脈内にの何れかで、患者に投与できる。遊
離塩基の最終生成物はそれ自身効果的であるが、安定
性、結晶化の容易さ、増加された溶解度等の目的で製薬
上許容し得るそれらの酸付加塩の形態で処方され、投与
される。
【００２３】本発明の製薬上許容し得る酸付加塩を製造
するために有用な酸として無機酸、例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸、ならびに
有機酸、例えば、酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、フマル酸、２−ナフタレンスルホン酸およ
びシュウ酸を挙げることができる。
【００２４】本発明の活性化合物は、例えば、不活性な
希釈剤とともに、または可食性の担体とともに経口的に
投与されるか、またはゼラチンカプセルに封入にされる
か、または錠剤に圧縮される。経口治療投与のために
は、本発明の活性化合物は賦形剤と一緒に配合され、錠
剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロッ
プ、カシェ剤、チューインガム等の形態で使用すること
ができる。これらの製剤は活性化合物の少なくとも０.
５％を含有すべきであるが、その剤形に応じて変えるこ
とができ、投与単位の重量の４％〜約７０％の間にある
のが好都合である。このような組成物における活性化合
物の量は適切な投与量が得られるような程度のものであ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投
与量単位の形態が１.０〜３００mgの活性化合物を含有
しているように製造される。
【００２５】錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、ま
た次の成分を含有することができる：結合剤、例えば、
微晶質のセルロース、トラガカントガムまたはゼラチ
ン；賦形剤、例えばスターチまたはラクトース、崩壊
剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ
等；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは
ステロテックス；滑沢剤、例えば、コロイド状の二酸化
ケイ素；および甘味剤、例えば、スクロースまたはサッ
カリンを加えることができるかまたは香味料、例えば、
ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレー
バーを加えることができる。投与単位形がカプセルであ
る場合、上記のタイプの材料に加えて液状の担体、例え
ば、脂肪油を含有することができる。他の投与単位形
は、例えば、コーティングのように投与単位の物理的形
態を改変するほかの種々の材料を含有することができ
る。従って、錠剤またはピルを砂糖、シェラックまたは
他の腸溶コーティング剤で被覆することができる。シロ
ップは活性化合物以外に甘味剤としてのスクロースおよ
びある種の保存剤、色素、着色剤およびフレーバーを含
有することができる。これらの種々の組成物を製造する
のに使用された材料は、使用量において製薬的に純粋で
無毒性であるべきである。
【００２６】非経口治療投与のために、本発明の活性化
合物を溶液または懸濁液に配合することができる。これ
らの製剤は活性化合物を少なくとも０.１％含有すべき
であるが、その重量の０.５％〜約３０％の範囲で変え
ることができる。このような組成物における活性化合物
の量は、適切な投与量が得られるようなものである。本
発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投与量
単位が活性化合物の０.５〜１００mgの間の量を含有す
るように製造される。
【００２７】溶液または懸濁液は、また次の成分を包含
することができる；滅菌希釈剤、例えば、注射用水、塩
類溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌
剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミ
ン四酢酸；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩または
リン酸塩および張度調整剤、例えば、塩化ナトリウムま
たはデキストロース、非経口製剤は、使い捨てシリンジ
またはガラスまたはプラスチック製の多数回使用バイア
ル中に封入することができる。
【００２８】本発明の化合物の例には次のものがある：
１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,
４−ａ〕アクリジン;１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−
２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジ
ン；１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−プロピル−
２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン；１１−アミ
ノ−４,５−ジヒドロ−２−（２−フェニルエチル）−
２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン；１１−アミ
ノ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕ア
クリジン−２−酢酸エチルエステル；１１−アミノ−
４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリ
ジン−２−酢酸；１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２
−（２−ジメチルアミノエチル）−２Ｈ−ピラゾロ
〔３,４−ａ〕アクリジン；１１−アミノ−２−ベンジ
ル−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕ア
クリジン；１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン−２−アセトニトリ
ル；
【００２９】１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−
（２−プロペニル）−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕ア
クリジン；１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン；１１−
アミノ−４,５−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ロ〔３,４−ａ〕アクリジン；１１−アミノ−４,５−ジ
ヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕
アクリジン；２,１１−ジアミノ−４,５−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン；１１−アミノ
−２−ベンジリデンアミノ−４,５−ジヒドロ−α−フ
ェニル−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン−５
−メタノール；４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３,
４−ａ〕アクリジン；２−アミノ−４,５−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン；および１−
アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−
ａ〕アクリジン；次の実施例により本発明を説明する。
【００３０】実施例１１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,
４−ａ〕アクリジンヒドロクロリドヒドレート ３,４−ジヒドロ−２−〔（ジメチルアミノ）メチレ
ン〕−９−〔〔（ジメチルアミノ）−メチレン〕アミ
ノ〕アクリジン−１−（２Ｈ）−オン（３.０ｇ）をヒ
ドラジン２.０ｇを含有するエタノール５０ml中で３０
分間還流させた。この反応時間の終りに溶媒を減圧下に
蒸発させ、次に残留物をメタノールでシリカに付着させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／
酢酸エチル）による精製で得られた物質を５％塩酸水溶
液中で塩酸塩に変換させた。メタノール／エーテルから
再結晶により、融点３６０℃（分解）の物質１.７２ｇ
を得た。この物質を他の実験の生成物と合し、メタノー
ル／エーテルから再び再結晶した。 分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ4・ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏに対す
る） 計算値：Ｃ ６０.６５％ Ｈ ４.７４％ Ｎ ２
０.２１％ 実測値；Ｃ ６０.７７％ Ｈ ４.７４％ Ｎ ２
０.２４％
【００３１】実施例２１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−エチル−２Ｈ−
ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド（９０ml）中の１１−アミノ
−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アク
リジン（３.０ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０
％）（０.６３ｇ）をゆっくりと加えた。反応混合物を
半時間室温で撹拌し、ブロモエタン（１.２ml）を加
え、そしてこの反応混合物を一夜室温で撹拌した。
【００３２】反応混合物を水（２１０ml）で希釈し、１
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物３.３３ｇを得た。これを探査実験の１ｇ
と合し、酢酸エチルから再結晶し、高真空下に乾燥さ
せ、そしてキシレンと一夜還流させて融点２４０〜２４
２℃のベージュ色の結晶３.０ｇを得た。 分析値（Ｃ16Ｈ16Ｈ4に対する） 計算値：Ｃ ７２.７０％ Ｈ ６.１０％ Ｎ ２
１.２０％ 実測値：Ｃ ７２.２８％ Ｈ ５.９８％ Ｎ ２
０.９７％
【００３３】実施例３１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−プロピル−２Ｈ
−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド（９０ml）中の１１−アミノ
−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アク
リジン（３.０ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０
％）（０.６３ｇ）をゆっくりと加えた。反応混合物を
半時間室温で撹拌し、ヨードプロパン（１.５８ml）を
加え、そしてこの反応混合物を一夜室温で撹拌した。
【００３４】反応混合物を水（２１０ml）で希釈し、１
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物３.５３ｇを得た。これを探査実験の１ｇ
と合し、酢酸エチルから再結晶し、高真空下に乾燥さ
せ、そしてキシレンと一夜還流させて融点２２５〜２２
６℃のオフホワイトの線毛状の結晶３.０３ｇを得た。 分析値（Ｃ17Ｈ18Ｎ4に対する） 計算値： Ｃ ７３.３５％ Ｈ ６.５２％ Ｎ
２０.１３％ 実測値： Ｃ ７３.０９％ Ｈ ６.５２％ Ｎ
１９.９６％
【００３５】実施例４１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−（２−フェニル
エチル）−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド（１３０ml）中の１１−アミ
ノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３５−ａ〕ア
クリジン（４.３６ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（６
０％）９２２mgをゆっくりと加えた。反応混合物を１時
間室温で撹拌し、次いで（２−ブロモエチル）ベンゼン
（３.２３ml）を加え、そしてこの反応混合物を４時間
撹拌した追加の水素化ナトリウム（６０％）２３０mgを
加え、次いで反応混合物を半時間撹拌した後（２−ブロ
モエチル）ベンゼン０.８mlを加え、この反応混合物を
一夜室温で撹拌した。
【００３６】反応混合物を水（３０５ml）で希釈し、１
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物６.０８ｇを得た。酢酸エチルから再結晶
し、高真空下に乾燥させ、そしてキシレンと一夜還流さ
せて融点２３８〜２３９℃のベージュ色の綿毛状の結晶
２.０３ｇを得た。 分析値（Ｃ22Ｈ20Ｎ4に対する） 計算値：Ｃ ７７.６２％ Ｈ ５.９２％ Ｎ １
６.４６％ 実測値：Ｃ ７７.５１％ Ｈ ５.９５％ Ｎ １
６.５１％
【００３７】実施例５１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３,
４−ａ〕アクリジン−２−酢酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（３００ml）中の１１−アミ
ノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕ア
クリジン（１０ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（６０
％）（２.１２ｇ）をゆっくりと加えた。反応混合物を
２時間室温で撹拌し、ブロモ酢酸エチル（６.０ml）を
加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。
【００３８】反応混合物を水（７００ml）で希釈し、１
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物１２.４８ｇを得た。その４.０ｇ部分をエ
タノールから再結晶し、高真空下に乾燥させ、そしてキ
シレンと一夜還流させて融点２４９℃（分解）のオフホ
ワイトの綿毛状の固体２.４７ｇを得た。 分析値（Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ2に対する） 計算値：Ｃ ６７.０７％ Ｈ ５.６３％ Ｎ １
７.３８％ 実測値：Ｃ ６７.２１％ Ｈ ５.５４％ Ｎ １
７.３５％
【００３９】実施例６１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−
〔３,４−ａ〕アクリジン−２−酢酸塩酸塩ヘミヒドレ
ート メタノール（２００ml）中の水酸化カリウム（６.７３
ｇ）の溶液に１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン−２−酢酸エチルエ
ステルを加えた。反応混合物を１.５時間室温で撹拌
し、均質になるまで加熱し、冷却し、そして濃縮した。
得られた固体を半時間５％塩酸中で撹拌し、濾過し、水
で洗浄し、そして風乾して生成物８.０７ｇを得た。メ
タノールから再結晶し、高真空下に乾燥させ、そしてキ
シレンと３６時間還流して融点１９４℃（分解）のアー
モンド色の固体５.０ｇを得た。 分析値（Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏに対す
る） 計算値：Ｃ ５６.５５％ Ｈ ４.７５％ Ｎ １
６.５０％ 実測値：Ｃ ５６.６６％ Ｈ ４.８５％ Ｎ １
６.４３％
【００４０】実施例７１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−（２−ジメチル
アミノエチル）−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリ
ジン 乾燥ジメチルホルムアミド（２４０ml）中の１１−アミ
ノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３,４−ａ〕
アクリジン（８.０ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム
（６０％）（１.６９ｇ）をゆっくりと加えた。反応混
合物を１時間室温で撹拌し、２−ジメチルアミノエチル
クロリド（４.６４ｇ）を加え、そして２時間撹拌を続
けた。追加の２−ジメチルアミノエチルクロリド４.６
４ｇを加え、そして反応混合物を一夜室温で撹拌した。
【００４１】反応混合物を飽和炭酸カリウム（５００m
l）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして濃縮した。得られた固体をシリカ（５０ｇ）
に付着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ト
リエチルアミノ／酢酸エチル）に付し、そして磨砕（ジ
エチルエーテル）し、白色の結晶性固体５.７４ｇを得
た。酢酸エチルからの再結晶および高真空下での乾燥、
そしてトルエンと一夜還流することにより融点１７７〜
１７８℃の白色結晶４.４８ｇを得た。 分析値（Ｃ18Ｈ21Ｎ3に対する） 計算値：Ｃ ７０.３３％ Ｈ ６.８９％ Ｎ ２
２.７８％ 実測値：Ｃ ７０.３１％ Ｈ ６.８６％ Ｎ ２
２.９２％
【００４２】実施例８１１−アミノ−２−ベンジル−４,５−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド（９０ml）中の１１−アミノ
−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アク
リジン（２.３６ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（６０
％）（０.５０ｇ）をゆっくりと加えた。反応混合物を
１５分間室温で撹拌し、次いで臭化ベンジル（１.８８
ｇ）を加え、そして反応混合物を更に１５分間撹拌し
た。この反応時間の終りに生成物を水で沈殿させ、濾去
し、水で良く洗浄し、そして風乾して生成物を得、これ
をさらにフラッシュクロマトグラフィー（５％トリエチ
ルアミノ−酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する
画分を合し、濃縮し、そして酢酸エチルから再結晶して
融点２０６〜２０７℃の物質２.３５ｇを得た。 分析値（Ｃ21Ｈ18Ｎ4に対する） 計算値：Ｃ ７７.２７％ Ｈ ５.５６％ Ｎ １
７.１７％ 実測値：Ｃ ７７.０１％ Ｈ ５.５８％ Ｎ １
７.２２％
【００４３】実施例９１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔４,
５−ａ〕アクリジン−２−アセトニトリル 乾燥ジメチルホルムアミド（２４０ml）中の１１−アミ
ノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕ア
クリジン（８.０ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（６０
％）（１.６８ｇ）をゆっくりと加えた。反応混合物を
１時間室温で撹拌し、クロロアセトニトリル（２.７２m
l）を加え、そして撹拌を１.５時間続けた。追加のクロ
ロアセトニトリル１.３６mlを加え、そして反応混合物
を一夜室温で撹拌した。
【００４４】反応混合物を水（２７５ml）で希釈し、半
時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、そして風乾して生成
物６.６７ｇを得た。固体をシリカに付着させ、フラッ
シュクロマトグラフィー（１８：２：１ トルエン／メ
タノール／トリエチルアミン）に付し、メタノールから
再結晶し、高真空下に乾燥させ、そしてキシレンと一夜
還流し、融点２５１℃（分解）の綿毛状のオフホワイト
の固体１.５６ｇを得た。 分析値（Ｃ16Ｈ13Ｎ5に対する） 計算値：Ｃ ６９.８０％ Ｈ ４.７６％ Ｎ ２
５.４４％ 実測値：Ｃ ６９.７６％ Ｈ ４.７４％ Ｎ ２
５.３１％
【００４５】実施例１０１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−（２−プロペニ
ル）−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド（１３３ml）中の１１−アミ
ノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕ア
クリジン（４.４６ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（６
０％）（９３７mg）をゆっくりと加えた。反応混合物を
１時間室温で撹拌し、臭化アリル（２.１０ml）を加
え、そして撹拌を半時間室温で続けた。反応混合物を水
（５００ml）で希釈し、室温で１時間撹拌し、濾過し、
水で良く洗浄し、風乾し、そしてジエチルエーテルで磨
砕して生成物４.１１ｇを得た。これを探査実験分と合
し、酢酸エチルから再結晶し、高真空下に乾燥させ、そ
してキシレンと一夜還流して融点２２６〜２２６.５℃
のベージュ色の綿毛状結晶２.７６ｇを得た。 分析値（Ｃ17Ｈ16Ｎ4に対する） 計算値：Ｃ ７３.８９％ Ｈ ５.８４％ Ｎ ２
０.２７％ 実測値：Ｃ ７３.６６％ Ｈ ５.７７％ Ｎ ２
０.１９％
【００４６】実施例１１１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン ３,４−ジヒドロ−２−〔（ジメチルアミノ）メチレ
ン〕−９−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕
アクリジン−１−（２Ｈ）−オン（３.０ｇ）をメチル
ヒドラジン８.０ｇを含むエタノール１５０ml中で６０
分間還流させた。この反応時間の終りに、溶媒を減圧下
に蒸発させ、次いで残留物をメタノールでシリカに付着
させた。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：メ
タノール：トリエチルアミン，１９：１：１）により精
製するとＴＬＣ的に純粋である物質１.７１ｇが与えら
れた。これをより小さいサイズの他の実験の生成物と合
し、そしてトルエンから再結晶して融点２４０℃（分
解）の分析的に純粋な生成物を得た。 分析値（Ｃ15Ｈ14Ｎ4に対する） 計算値：Ｃ ７１.９８％ Ｈ ５.６３％ Ｎ ２
２.３９％ 実測値：Ｃ ７１.９５％ Ｈ ５.６３％ Ｎ ２
２.０９％
【００４７】実施例１２１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン ３,４−ジヒドロ−２−〔（ジメチルアミノ）メチレ
ン〕−９−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕
アクリジン−１−（２Ｈ）−オン（１２.０ｇ）をメチ
ルヒドラジン８.０ｇを含むエタノール１５０ml中で６
０分間還流させた。この反応時間の終りに溶媒を減圧下
に蒸発させ、次いで残留物をメタノールでシリカに付着
させた。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：メ
タノール：トリエチルアミン，１９：１：１）を用いる
精製によりＴＬＣ的に純粋である物質４.９３ｇを生成
した。メタノールからの再結晶により融点２８０℃（分
解）の分析的に純粋な生成物が得られた。 分析値（Ｃ15Ｈ16Ｎ4に対する） 計算値：Ｃ ７１.９８％ Ｈ ５.６３％ Ｎ ２
２.３９％ 実測値：Ｃ ７１.８９％ Ｈ ５.７５％ Ｎ ２
２.３９％
【００４８】実施例１３１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ
−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン 無水エタノール中（１.５リットル）のフェニルヒドラ
ジン塩酸塩（３５.８５ｇ）の熱溶液に、粉末状の水酸
化カリウム（１５.５ｇ）を加えた。反応混合物を２時
間還流し、冷却し、そして濾過した。濾液を３リットル
の丸底フラスコに入れ、そして３,４−ジヒドロ−２−
〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−９−〔〔（ジメチル
アミノ）メチレン〕アミノ〕アクリジン−１−（２Ｈ）
−オン（２０ｇ）を加えた。反応混合物を１.５時間還
流し、濃縮し、シリカ（１０７ｇ）に付着させ、フラッ
シュクロマトグラフィー（１.５％トリエチルアミン／
酢酸エチル）に付しそして磨砕（ペンタン／エタノー
ル）し、１１−ホルムアミド−４,５−ジヒドロ−１−
フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン７.
８２％を得た。これをメタノール（１８９ml）中におけ
る水酸化カリウム（６.５ｇ）の溶液中で一夜撹拌し
た。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、そして風乾し
て生成物６.９４ｇを得た。ジメチルスルホキシドから
の再結晶および高真空下の乾燥そしてキシレンと４日間
還流することにより融点＞２５０℃の淡黄色の微小結晶
４.６ｇを得た。 分析値（Ｃ20Ｈ15Ｎ4に対する） 計算値：Ｃ ７６.９０％ Ｈ ５.１６％ Ｎ １
７.９４％ 実測値：Ｃ ７６.５４％ Ｈ ５.２１％ Ｎ １
７.８８％
【００４９】実施例１４２,１１−ジアミノ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ
〔３,４−ａ〕アクリジン ５０℃における水酸化ナトリウム水溶液（水５６１ml中
３７.１ｇ）中の１１−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン（４０.０ｇ）の懸
濁液に、エタノール（１５５０ml）を加えた。得られた
溶液を５５℃に加熱し、そして固体のヒドロキシルアミ
ン−Ｏ−スルホン酸（５１.６ｇ）を１５分間かけて少
しずつ加えた。反応混合物を加熱しないで半時間撹拌
し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、メタノール
（１５００ml）中で沸騰させ、熱濾過し、無機物を除
き、濃縮し、そしてジエチルエーテルで磨砕して出発物
質の約２０％を含有する生成物５.７９ｇを得たが、こ
れはクロマトグラフィーでは分離できなかった。
【００５０】混合物の５.０ｇ部分を３時間室温におい
てベンズアルデヒド（１６８ml）中で撹拌し、ペンタン
（７００ml）で希釈し、３時間機械的に撹拌し、濾過
し、そしてペンタンで磨砕し、粗製のベンジリデン誘導
体、すなわち、１１−アミノ−２−ベンジリデンアミノ
−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アク
リジン９.９３ｇを得た。この固体をシリカに付着さ
せ、２回フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル；
５％トリエチルアミン／トルエン）に付し、純粋なベン
ジリデン誘導体３.７ｇを得た。ベンジリデン誘導体の
３.２ｇ部分を一夜ヒドラジンモノヒドレート（１２.８
ｇ）とｎ−ブタノール（９６ml）中で還流させた。反応
混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１００m
l）で希釈し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄
して湿った状態の標題化合物２.３３ｇを得た。高真空
下に乾燥し、そしてキシレンと一夜還流し、融点＞２５
０℃の結晶性の固体として２,１１−ジアミノ−４,５−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン２.
０ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ13Ｎ5に対する） 計算値：Ｃ ６６.９２％ Ｈ ５.２１％ Ｎ ２
７.８７％ 実測値：Ｃ ６６.７０％ Ｈ ５.１８％ Ｎ ２
７.７９％
【００５１】実施例１５１１−アミノ−２−ベンジリデンアミノ−４,５−ジヒ
ドロ−α−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕ア
クリジン−５−メタノール 水（３７７ml）中における１１−アミノ−４,５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン（２６.
７７ｇ）と固体の水酸化ナトリウム（２４.９ｇ）の温
懸濁液（５０℃）にエタノール（１１３３ml）を加え
た。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３４.２７
ｇ）を１５分間かけて少しずつ加え、そして反応混合物
を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、水で洗浄
し、風乾し、過剰のベンズアルデヒドと共に加熱し、濾
過して不溶物を除去し、濃縮し、そして磨砕（ジエチル
エーテル）して目標化合物と１１−アミノ−２−ベンジ
リデンアミノ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３,
４−ａ〕アクリジンとの混合物１０.３２ｇを得た。
【００５２】この混合物の５.０ｇ部分を４時間５０℃
でベンズアルデヒド（１００ml）中で撹拌し、熱濾過
し、そしてベンズアルデヒドとジエチルエーテルで洗浄
し、目標化合物５.１５ｇを得た。メタノール／メチレ
ンクロリドからの再結晶によりきれいな生成物２.６７
ｇを得た。然しながら、乾燥することにより僅かな分解
が起きた。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０
％ 酢酸エチル／ジクロルメタン）および磨砕（ペンタ
ン）により融点１５４〜１５６℃の淡黄色の綿毛状の固
体の１.４２ｇ（５.６％）が得られた。 分析値（Ｃ28Ｈ23Ｎ5Ｏに対する） 計算値：Ｃ ７５.４９％ Ｈ ５.２０％ Ｎ １
５.７２％ 実測値：Ｃ ７５.２０％ Ｈ ５.２３％ Ｎ １
５.６１％
【００５３】実施例１６４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリ
ジン ３,４−ジヒドロアクリジン−１（２Ｈ）−オン（１９.
４３ｇ）を１０時間Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール（４８.５７ml）とトリエチルアミン
（１３.７６ml）中で還流した。反応物を濃縮し、その
後、まずジエチルエーテル／ペンタンで、次いでジエチ
ルエーテルで磨砕して２−（ジメチルアミノメチレン）
−３,４−ジヒドロアクリジン−１（２Ｈ）−オン２２.
４３ｇを得た。これをこの化合物の追加分１.０７ｇと
合し、２.５時間、ヒドラジン（１２.６８ml）とエタノ
ール（３７２ml）中で還流させた。反応混合物を冷却
し、濃縮し、そしてジエチルエーテルで磨砕して淡いオ
レンジ色の結晶性固体２０.６７ｇを得た。３.５ｇ部分
をメタノールから再結晶し、高真空下に乾燥し、そして
３０時間キシレンと還流させて融点２４８〜２４８.５
℃のオフホワイトの結晶性固体１.６０ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ11Ｎ3に対する） 計算値：Ｃ ７６.００％ Ｈ ５.０１％ Ｎ １
８.９９％ 実測値：Ｃ ７６.１２％ Ｈ ４.９９％ Ｎ １
９.０２％
【００５４】実施例１７２−アミノ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４
−ａ〕アクリジン ５０℃における水酸化ナトリウム水溶液（水１８９ml中
の１２.５２ｇ）中の４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ
〔３,４−ａ〕アクリジン（１２.６０ｇ）の懸濁液にエ
タノール（２００ml）を加えた。得られた溶液を６０℃
に加熱し、そして固体のヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸（１７.７２ｇ）を１５分間かけて少しずつ加え
た。反応混合物を加熱しないで４５分間撹拌し、水（５
００ml）で希釈し、半時間撹拌し、濾過し、水で洗浄
し、そして風乾して目標化合物、出発物質および微少の
１−アミノ異性体の分離できない混合物１２.２８ｇを
得た。
【００５５】この混合物の１１.２ｇ部分をベンズアル
デヒド（１６８ml）とトリエチルアミン（１３.４４m
l）中で一夜室温で撹拌し、そしてフラッシュクロマト
グラフィー（０〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付
してベンジリデン誘導体７.９２ｇを得た。６.０ｇ部分
を６.５時間、ヒドラジン（２４ml）とｎ−ブタノール
（１２０ml）中で還流させ、濃縮し、シリカ（メタノー
ル）に付着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー
（０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサン：６０％ 酢酸エチ
ル／ヘキサン−０.６％トリエチルアミン）に付してき
れいな目標化合物１.８ｇを得た。これを追加分の生成
物３３６mgと合し、エタノールから再結晶し、高真空下
に乾燥し、そしてトルエンと一夜還流して融点１８４〜
１８５℃の桃色の固体１.６ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ4に対する） 計算値：Ｃ ７１.１７％ Ｈ ５.１２％ Ｎ ２
３.７１％ 実測値：Ｃ ７１.０７％ Ｈ ５.１２％ Ｎ ２
３.６１％
【００５６】実施例１８１−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４
−ａ〕アクリジン ５０℃における水酸化ナトリウム水溶液（水１８９ml中
の１２.５２ｇ）中の４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ
〔３,４−ａ〕アクリジン（１２.６０ｇ）の懸濁液にエ
タノール（２００ml）を加えた。得られた溶液を６０℃
に加熱し、固体のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（１７.７５ｇ）を１５分間かけて加えた。反応混合物
を加熱しないで４５分間撹拌し、水（５００ml）で希釈
し、半時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、そして風乾し
て出発物質、主要な２−アミノ異性体および少ない方の
１−アミノ異性体の分離しない混合物１２.２８ｇを得
た。
【００５７】この混合物の１１.２ｇ部分をベンズアル
デヒド（１６８ml）とトリエチルアミン（１３.４４m
l）中で一夜室温で撹拌し、そしてフラッシュクロマト
グラフィー（０〜３３％ 酢酸エチル／ヘキサン；５％
トリエチルアミン／酢酸エチル）に付して２−ベンジリ
デンアミノ化合物７.９２ｇときれいな生成物２００mg
を得た。混合した画分を濃縮し、フラッシュクロマトグ
ラフィー（２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン；６０％
酢酸エチル／ヘキサン−０.６％トリエチルアミン）に
付して生成物の追加分３７８mgを得た。合した生成物を
沸騰しているエタノール中において“ｄａｒｃｏ”活性
炭で処理し、セライトで濾過し、濃縮しそしてエタノー
ルから再結晶して融点２３５℃のオフホワイト結晶３３
０mgを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ4に対する） 計算値：Ｃ ７１.１７％ Ｈ ５.１２％ Ｎ ２
３.７１％ 実測値：Ｃ ７０.８９％ Ｈ ４.９６％ Ｎ ２
３.５７％
フロントページの続き (72)発明者 ジヨン・デイツク・トマー・ザフオース アメリカ合衆国ペンシルベニア州18944. パーカシー．ジエントリードライブ115

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ 【化１】 の化合物または製薬上許容しうるその酸付加塩。（式
    中、 Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
    たはトリフルオロメチルであり；Ｒ1は水素または−Ｎ
    Ｒ4Ｒ5であり、Ｒ4およびＲ5のそれぞれは独立して水
    素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり；
    Ｒ2はピラゾール環の２つの窒素原子の１つに対する置
    換基であって、水素、低級アルキル、低級アルケニル、
    アリール、アリール低級アルキル、シアノ低級アルキ
    ル、−ＣmＨ2mＣＯＯＲ6、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣnＨ2nＮＲ7
    Ｒ8または−Ｎ＝ＣＨ−アリールであり、Ｒ6は水素また
    は低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数であり、Ｒ7
    およびＲ8のそれぞれは独立して水素または低級アルキ
    ルであり、ｎは２〜４の整数であり；そしてＲ3は水素
    または−ＣＨＯＨ−アリールである。）
  2. 【請求項２】 Ｘは水素であり、Ｒ1は水素または−Ｎ
    Ｒ4Ｒ5であり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、そしてＲ2
    は水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 置換基Ｒ2がピラゾール環の２位にあ
    る、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 １１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−
    メチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジンまた
    は製薬上許容しうるその酸付加塩である、請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 １１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−
    エチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジンまた
    は製薬上許容しうるその酸付加塩である、請求項１に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 １１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ
    −ピラゾロ〔３,４−ａ〕アクリジン−２−酢酸または
    製薬上許容しうるその酸付加塩である、請求項１に記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 １１−アミノ−４,５−ジヒドロ−２−
    （２−ジメチル−アミノメチル）−２Ｈ−ピラゾロ
    〔３,４−ａ〕アクリジンまたは製薬上許容しうるその
    酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 活性成分として請求項１に記載の式Ｉの
    化合物およびそのための適切な担体を包含する医薬組成
    物。
  9. 【請求項９】 鎮痛薬を製造するための請求項１に記載
    の式Ｉの化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 ａ） 式IV 【化２】 （式中、ＸおよびＲ1は請求項１で定義したとおりであ
    るが、Ｒ1はＮＨ2ではない）の化合物または式IVa 【化３】 の化合物をヒドラジンと反応させて式Ｉ（式中、Ｘおよ
    びＲ1は請求項１に定義したとおりであるが、Ｒ2および
    Ｒ3はそれぞれ水素である）の化合物を得、 ｂ） 場合により、式Ｉ（式中、Ｒ2およびＲ3は水素で
    ある）の化合物を式Ｒ 9−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは塩素
    または臭素であり、そしてＲ9は低級アルキル、低級ア
    ルケニル、アリール低級アルキル、シアノ低級アルキ
    ル、ＣmＨ2m−ＣＯＯ−低級アルキルまたはＣnＨ2nＮＲ
    7Ｒ8である）と反応させ、式Ｉ（式中、ＸおよびＲ1は
    請求項１に定義したとおりであり、Ｒ3は水素であり、
    そしてＲ2は上記のＲ3に対して定義したとおりである）
    の化合物を得、 ｃ） 場合により、式Ｉ（式中、ＸおよびＲ1は請求項
    １に定義したとおりであり、Ｒ3は水素であり、そして
    Ｒ2は基ＣmＨ2mＣＯＯ−低級アルキルである）の化合物
    を加水分解して、式Ｉ（式中、ＸおよびＲ1は請求項１
    に定義したとおりであり、Ｒ3は水素であり、Ｒ2は基Ｃ
    mＨ2mＣＯＯＨである）の化合物を得、 ｄ） 場合により、式Ｉ（式中、ＸおよびＲ1は請求項
    １に定義したとおりであり、そしてＲ2およびＲ3は水素
    である）の化合物をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン
    酸と反応させて式Ｉ（式中、ＸおよびＲ1は請求項１に
    定義したとおりであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ2は
    ＮＨ2である）の化合物を得、 ｅ） 場合により、式Ｉ（式中、ＸおよびＲ1は請求項
    １に定義したとおりであり、Ｒ2はＮＨ2であり、そして
    Ｒ3は水素である）の化合物を式XI 【化４】 （式中、Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロゲンまたはトリフルオロメチルである）のベンズアル
    デヒドと反応させて式Ｉ（式中、ＸおよびＲ1は請求項
    １に定義したとおりであり、Ｒ2は２−位にある、次の
    基（式中、Ｙは定義したとおりである） 【化５】 であり、そしてＲ3は水素である）の化合物の混合物を
    得るかまたは式Ｉ（式中、ＸおよびＲ1は請求項１に定
    義したとおりであり、Ｒ2は２−位にある次の基（式
    中、Ｙは上述のとおりである） 【化６】 であり、そしてＲ3は基 【化７】 である）の化合物の混合物を得、そして従来技術の方法
    で化合物をお互いから分離するか、 ｆ） または式IV 【化８】 （式中、ＸおよびＲ1は請求項１に定義したとおりであ
    るがＲ1はＮＨ2ではない）の化合物または式IVa 【化９】 の化合物を式 【化１０】 のヒドラジン誘導体（式中、Ｒ10は低級アルキル、低級
    アルケニル、アリール、アリール低級アルキルまたはシ
    アノ低級アルキルである）と反応させて式Ｉ（式中、Ｘ
    およびＲ1は請求項１に定義したとおりであり、Ｒ3は水
    素であり、Ｒ2は１−または２−位の何れかに位置し、
    上記のＲ10の意味を有する）の化合物の混合物を得、そ
    して従来技術の方法で化合物をお互いから分離する、こ
    とからなる、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方
    法。
JP5046183A 1992-03-09 1993-03-08 ４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法およびそれらからなる鎮痛剤 Expired - Fee Related JP2656201B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/848,558 US5179100A (en) 1992-03-09 1992-03-09 4,5-dihydropyrazolo[3,4-a]acridines
US848558 1992-03-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0649067A true JPH0649067A (ja) 1994-02-22
JP2656201B2 JP2656201B2 (ja) 1997-09-24

Family

ID=25303626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5046183A Expired - Fee Related JP2656201B2 (ja) 1992-03-09 1993-03-08 ４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法およびそれらからなる鎮痛剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5179100A (ja)
EP (1) EP0560231B1 (ja)
JP (1) JP2656201B2 (ja)
AT (1) ATE166874T1 (ja)
DE (1) DE69318869T2 (ja)
DK (1) DK0560231T3 (ja)
ES (1) ES2118151T3 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179100A (en) * 1992-03-09 1993-01-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4,5-dihydropyrazolo[3,4-a]acridines
US5428040A (en) * 1993-08-31 1995-06-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4999430A (en) * 1989-07-31 1991-03-12 Warner-Lambert Company Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine
US5179100A (en) * 1992-03-09 1993-01-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4,5-dihydropyrazolo[3,4-a]acridines

Also Published As

Publication number Publication date
JP2656201B2 (ja) 1997-09-24
EP0560231B1 (en) 1998-06-03
ATE166874T1 (de) 1998-06-15
DK0560231T3 (da) 1999-03-22
DE69318869D1 (de) 1998-07-09
ES2118151T3 (es) 1998-09-16
US5179100A (en) 1993-01-12
DE69318869T2 (de) 1998-11-12
EP0560231A1 (en) 1993-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0167395B1 (ko) 부신피질자극호르몬-방출인자 길항제로서의 피라졸로피리미딘
NL8201021A (nl) 2-fenoxyalkyl-1,2,4-triazool-3-on verbindingen en derivaten daarvan met antidepressieve werking; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het behandelen van depressie bij zoogdieren.
JP5021148B2 (ja) 抗炎症薬として有用なアミノ置換４環化合物および該化合物を含有する医薬組成物
US4761411A (en) Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses
JPH04226985A (ja) イミダゾナフチリジン誘導体
FI94757C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-/1-tiatsolidinyylibutyyli-4-piperatsinyyli/-1H-indatsolien valmistamiseksi
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
US5055476A (en) 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
JPH0674266B2 (ja) ２，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―インドールおよびその製造法
JP2656201B2 (ja) ４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法およびそれらからなる鎮痛剤
US4942143A (en) Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
CA2050875C (en) 3-(1h-indazol-3-yl)-4-pyridinamines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
JPH08827B2 (ja) 精神弛緩剤の２−置換パーヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａピラジン
JPH04244083A (ja) 三環状ピリドン誘導体
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
JPH0395182A (ja) ドパミンアゴニスト
US4269774A (en) Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines
HU198945B (en) Process for producing tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR100290070B1 (ko) 헤테로아레닐피페라진, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US4482547A (en) Substituted-1,3,4-benzotriazepines
US4321199A (en) Thiazolo[5,4-d][2] benzazepines and intermediates
US4514410A (en) Substituted 8-phenylisoxazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-ones
US4336388A (en) Thiazolyl benzophenone compounds
US4914201A (en) Indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-thiones

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees