JPH0649652B2 - ３’―アジド―２’，３’―ジデオキシウリジン抗レトロウィルス組成物 - Google Patents
３’―アジド―２’，３’―ジデオキシウリジン抗レトロウィルス組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
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- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
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Description
【発明の詳細な説明】 VA Merit Review Awardが一部資金援助し、本発明をも
たらした研究の結果として，米国政府は本発明において
権利を有する。
たらした研究の結果として，米国政府は本発明において
権利を有する。
これは1987年１月28日にChung K.Cu及びRaymond F.Schi
naziが出願した「抗ウィルス性薬剤としての３′−アジ
ド−２′，３′−ジデオキシピリミジンおよび関連組成
物」というタイトルの，米国特許出願第007,473号の一
部継続出願である。
naziが出願した「抗ウィルス性薬剤としての３′−アジ
ド−２′，３′−ジデオキシピリミジンおよび関連組成
物」というタイトルの，米国特許出願第007,473号の一
部継続出願である。
発明の背景 本発明はレトロウィルス性疾患、特に後天性免疫不全症
候群(AIDS)を引き起こす後天性ヒト免疫不全(AIDS)ウィ
クス(HIV-1；HTLV-III/LAVとしても知られている）の予
防薬および治療薬としての３′−アジド−２′，３′−
ジデオキシウリジン（ここでは以下CS-87と称す）及び
３′−アジド−２′，３′−ジデオキシウリジンの組成
物に関する。
候群(AIDS)を引き起こす後天性ヒト免疫不全(AIDS)ウィ
クス(HIV-1；HTLV-III/LAVとしても知られている）の予
防薬および治療薬としての３′−アジド−２′，３′−
ジデオキシウリジン（ここでは以下CS-87と称す）及び
３′−アジド−２′，３′−ジデオキシウリジンの組成
物に関する。
従来の技術 エイズ(AIDS)は早くも1979年に認められた。Centers fo
r Disease Control(CDC)に報告された症例の件数は以後
年々急激に増加し，CDCは1982年にエイズが新しい伝染
病であると宣言した。この頃エイズは一般に，ヒト向Ｔ
リンパ球性ウィルスIII型(HTLV-III)，リンパ節疾患関
連ウィルス(LAV)，エイズ関連レトロウィスル(ARV)，ま
たはヒト免疫不全ウィルス(HIV-1)等様々に呼称される
レトロウィルスの感染の結果であるとみなされていた。
これらのウィスルに対する抗体はエイズまたは前エイズ
症候群を有すると診断された患者の80％以上に存在し，
また危険性を有すると診断されたグループに高頻度で発
見されている。
r Disease Control(CDC)に報告された症例の件数は以後
年々急激に増加し，CDCは1982年にエイズが新しい伝染
病であると宣言した。この頃エイズは一般に，ヒト向Ｔ
リンパ球性ウィルスIII型(HTLV-III)，リンパ節疾患関
連ウィルス(LAV)，エイズ関連レトロウィスル(ARV)，ま
たはヒト免疫不全ウィルス(HIV-1)等様々に呼称される
レトロウィルスの感染の結果であるとみなされていた。
これらのウィスルに対する抗体はエイズまたは前エイズ
症候群を有すると診断された患者の80％以上に存在し，
また危険性を有すると診断されたグループに高頻度で発
見されている。
エイズの発病の危険性を診断することは比較的困難であ
る。エイズはHIVに感染した個体の少なくとも10％にお
いて発病することが知られているが，これはさらに高い
割合であろうと疑われている。
る。エイズはHIVに感染した個体の少なくとも10％にお
いて発病することが知られているが，これはさらに高い
割合であろうと疑われている。
かっては完全な免疫系を備え，健康であった成人が欠陥
のあるＴ細胞免疫を獲得した時，患者は一般にエイズを
有すると診断される。欠陥のある免疫の症状は，通常18
ヶ月間ないし３年間に渡り現れる。この欠陥のある免疫
の結果，患者は日和見性感染，カポージ肉腫等の種々の
癌，および免疫系の機能の低下に関連した他の疾病に対
し感受性が強くなる。
のあるＴ細胞免疫を獲得した時，患者は一般にエイズを
有すると診断される。欠陥のある免疫の症状は，通常18
ヶ月間ないし３年間に渡り現れる。この欠陥のある免疫
の結果，患者は日和見性感染，カポージ肉腫等の種々の
癌，および免疫系の機能の低下に関連した他の疾病に対
し感受性が強くなる。
HIVに関連した他の状態はエイズ関連コンプレックス，
つまりARCである。この状態は結局エイスに至ると考え
られている。
つまりARCである。この状態は結局エイスに至ると考え
られている。
AIDまたはARCの免疫不全を予防するかあるいは好転させ
うる療法は現在のところ獲得されていない。日和見性感
染を有する患者全員およびカポージ肉腫を有する患者の
約半数が診断後２年以内に死亡している。エイズを有す
る患者の免疫系を回復させようとする試みはこれまでの
ところ成功していない。
うる療法は現在のところ獲得されていない。日和見性感
染を有する患者全員およびカポージ肉腫を有する患者の
約半数が診断後２年以内に死亡している。エイズを有す
る患者の免疫系を回復させようとする試みはこれまでの
ところ成功していない。
HPA-23，インターフェロン，リバビリン，ホスホノホー
メート，アンサマイシン，スラミン，イムチオール，ペ
ニシラミン，リファブチン，AL-721，３′−アジド−
３′−デオキシチミジン(AZT)，および他の２′，３′
−ジデオキシヌクレオシドを包含する多数の組成物がこ
のウィルスに対する抗ウィルス活性を示した。
メート，アンサマイシン，スラミン，イムチオール，ペ
ニシラミン，リファブチン，AL-721，３′−アジド−
３′−デオキシチミジン(AZT)，および他の２′，３′
−ジデオキシヌクレオシドを包含する多数の組成物がこ
のウィルスに対する抗ウィルス活性を示した。
現時点ではAZTが最良の薬剤であるように思われるが、A
ZTの臨床的な使用においては毒性を示すことが予備試験
の結果指摘されている。YarchoanらによるLancet 575-5
80(1986年）を参照のこと。AZTは最初，Horwitz等によ
り合成された(J.Org.Chem.29,2076-2078,(1974))。フレ
ンド白血病ウィルス（レトロウィルス）に対するAZTの
活性は早くも1973年に報告されている。（Ostertagらに
よるPhoc.Natl.Acad.Sci.USA71,4980-4985(1974年）；K
riegらによるExptl.Cell.Res.116,21-29(1978年）およ
びそこに記載されている引用文献を参照のこと）。
ZTの臨床的な使用においては毒性を示すことが予備試験
の結果指摘されている。YarchoanらによるLancet 575-5
80(1986年）を参照のこと。AZTは最初，Horwitz等によ
り合成された(J.Org.Chem.29,2076-2078,(1974))。フレ
ンド白血病ウィルス（レトロウィルス）に対するAZTの
活性は早くも1973年に報告されている。（Ostertagらに
よるPhoc.Natl.Acad.Sci.USA71,4980-4985(1974年）；K
riegらによるExptl.Cell.Res.116,21-29(1978年）およ
びそこに記載されている引用文献を参照のこと）。
一般に，細胞プロセスの阻害剤はしばしばウィルスの複
製を制限するが，この様な薬剤は通常宿主にとっても有
害である。これまでに発見された抗ウィルス剤のうち大
部分のものは，その毒性のため長期間処方することはで
きなかった。例えば，構造上本発明の組成物と関連のあ
る組成物であるイドクスウリジンは，正常な細胞に対し
毒性を有するため，その臨床的有用性はヘルペス性角膜
炎の治療用点眼剤としての局部的適用に限定されてい
る。明らかに，毒性の低い，新しい抗ウィルス剤に対す
る需要が高まっている。
製を制限するが，この様な薬剤は通常宿主にとっても有
害である。これまでに発見された抗ウィルス剤のうち大
部分のものは，その毒性のため長期間処方することはで
きなかった。例えば，構造上本発明の組成物と関連のあ
る組成物であるイドクスウリジンは，正常な細胞に対し
毒性を有するため，その臨床的有用性はヘルペス性角膜
炎の治療用点眼剤としての局部的適用に限定されてい
る。明らかに，毒性の低い，新しい抗ウィルス剤に対す
る需要が高まっている。
CS-87は公知の化合物である。例えば，LinらによるJ.Me
d.Chem.26,1691-1696(1983年），LinおよびManciniによ
るJ.Med.Chem.26,544-548；CollaらによるEur.J.Med.Ch
em.-Chim.Ther.295-301(1985年）を参照されたい。
d.Chem.26,1691-1696(1983年），LinおよびManciniによ
るJ.Med.Chem.26,544-548；CollaらによるEur.J.Med.Ch
em.-Chim.Ther.295-301(1985年）を参照されたい。
LinらはCS-87およびDDC（両化合物）の，L1210およびサ
ルコーマ180細胞に対するインビトロでの活性を試験
し，これらの化合物が共に，両細胞系列に対して非活性
であることを発見した。Linらはまた，CS-87およびDDC
は共に，L1210細胞から単離した２種の特定の酵素に対
し最低の阻害活性しか示さないことを記載している。Li
nらはこれらの化合物を低濃度で含有し，HIVの複製を阻
害するに充分な組成物を開示しておらず，またこれらの
組成物がHIVの治療に使用され得るということを開示し
ていない。
ルコーマ180細胞に対するインビトロでの活性を試験
し，これらの化合物が共に，両細胞系列に対して非活性
であることを発見した。Linらはまた，CS-87およびDDC
は共に，L1210細胞から単離した２種の特定の酵素に対
し最低の阻害活性しか示さないことを記載している。Li
nらはこれらの化合物を低濃度で含有し，HIVの複製を阻
害するに充分な組成物を開示しておらず，またこれらの
組成物がHIVの治療に使用され得るということを開示し
ていない。
LinおよびManciniはCS-87およびDDCが共にL1210細胞に
対して非活性であると記載している。これらの化合物に
関する他の活性については記載されていない。
対して非活性であると記載している。これらの化合物に
関する他の活性については記載されていない。
CollaらはCS-87が種々のウィルスに対して非活性である
と記載している。特に，CollaらはCS-87がコクサッキー
ウィルスB4，ポリオウィルス−１，レトロウィルス−
１，パラインフルエンザウィルス−３，シンドビス(Sin
dbis)ウィルスおよびはしかに対して非活性であること
を記載している。従って，CollaらはCS-87の様なアジド
誘導体は重要な抗ウィルス性の活性を備えていないと結
論している。
と記載している。特に，CollaらはCS-87がコクサッキー
ウィルスB4，ポリオウィルス−１，レトロウィルス−
１，パラインフルエンザウィルス−３，シンドビス(Sin
dbis)ウィルスおよびはしかに対して非活性であること
を記載している。従って，CollaらはCS-87の様なアジド
誘導体は重要な抗ウィルス性の活性を備えていないと結
論している。
当該分野の現状にかんがみて，新しい抗ウィルス性薬
剤，それも特に正常な細胞への毒性の低い抗ウィルス剤
に対する強い要望が依然として存在していることは明ら
かである。より詳細には，エイズの死亡率が高くエイズ
に対する有効な治療法が存在しないことから，この様な
治療用に新しい低毒性の薬剤を開発することが大いに必
要とされている。というのも，エイズ患者は長期間，恐
らくは生涯に渡る治療を必要とするためである。本発明
はこの様な状況下でなされたものである。
剤，それも特に正常な細胞への毒性の低い抗ウィルス剤
に対する強い要望が依然として存在していることは明ら
かである。より詳細には，エイズの死亡率が高くエイズ
に対する有効な治療法が存在しないことから，この様な
治療用に新しい低毒性の薬剤を開発することが大いに必
要とされている。というのも，エイズ患者は長期間，恐
らくは生涯に渡る治療を必要とするためである。本発明
はこの様な状況下でなされたものである。
従って，本発明の目的は，非感染細胞に対する毒性の低
い，新しい抗ウィルス性組成物を提供することにある。
い，新しい抗ウィルス性組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は，HIVの増殖を阻害するための組成
物を提供することにある。
物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は，HIVによる感染を予防しかつ
治療するための方法を提供することにある。
治療するための方法を提供することにある。
発明の要旨 本発明のこれらの目的および他の目的は以下においてさ
らに明確となるが，活性成分として次に示す化合物を有
する組成物を提供することによって達成された。
らに明確となるが，活性成分として次に示す化合物を有
する組成物を提供することによって達成された。
ここで，R1はOH，モノホスフェート，ジホスフェート，
もしくはトリホスフェート；またはこれらの薬理学的に
許容されうる塩類である。
もしくはトリホスフェート；またはこれらの薬理学的に
許容されうる塩類である。
この化合物の主要な利点は，その高い選択的抗ウィルス
活性である。すなわち，この化合物は逆転写酵素活性で
測定するとウィルスの複製を有意に低減し，そして，他
方AZTの様な他の抗ウィルス性の化合物よりもはるかに
低い細胞毒性度を示す。
活性である。すなわち，この化合物は逆転写酵素活性で
測定するとウィルスの複製を有意に低減し，そして，他
方AZTの様な他の抗ウィルス性の化合物よりもはるかに
低い細胞毒性度を示す。
この化合物は患者に投与するに適した組成物中に活性成
分として提供され，インビトロあるいはインビボでHIV
に対して充分な活性を示す量で組成物中に含有される。
好ましい実施態様では，該化合物はHIVの逆転写活性を
阻害するが，ヒトのDNAポリメラーゼ活性を有意に阻害
しない程度の量で存在する。また，３′−アジド−
２′，３′−ジデオキシウリジンモノ−，ジ−，および
トリホスフェートならびにこれらの化合物を活性剤とし
て含有する組成物も本発明の範囲に含まれる。
分として提供され，インビトロあるいはインビボでHIV
に対して充分な活性を示す量で組成物中に含有される。
好ましい実施態様では，該化合物はHIVの逆転写活性を
阻害するが，ヒトのDNAポリメラーゼ活性を有意に阻害
しない程度の量で存在する。また，３′−アジド−
２′，３′−ジデオキシウリジンモノ−，ジ−，および
トリホスフェートならびにこれらの化合物を活性剤とし
て含有する組成物も本発明の範囲に含まれる。
本発明はまた，AIDSあるいはARCの予防法または治療法
を包含し，該方法は上記化合物を含有する組成物をHIV
に感染している人あるいはウィルスを獲得する危険のあ
る人に投与することを包含する。該薬剤の投与は制御さ
れた放出デバイスを用いて経口で行われるが，またはリ
ポソーム供給システムと組み合わせて注射または当該分
野で公知の他の方法により単独であるいは他の活性剤と
組み合わせて行われうる。
を包含し，該方法は上記化合物を含有する組成物をHIV
に感染している人あるいはウィルスを獲得する危険のあ
る人に投与することを包含する。該薬剤の投与は制御さ
れた放出デバイスを用いて経口で行われるが，またはリ
ポソーム供給システムと組み合わせて注射または当該分
野で公知の他の方法により単独であるいは他の活性剤と
組み合わせて行われうる。
図面の簡単な説明 第１図はAZT,CS-85（３′−アジド−２′，３′−ジデ
オキシ−５−エチル−ウリジン）およびCS-87がヒトの
顆粒球−マクロファージ前駆細胞のコロニー形成に及ぼ
す相対的な影響を示すグラフである。
オキシ−５−エチル−ウリジン）およびCS-87がヒトの
顆粒球−マクロファージ前駆細胞のコロニー形成に及ぼ
す相対的な影響を示すグラフである。
第２図はCS-87が(a)Vero細胞および(b)ヒト血液表面単
核(PBM)細胞の成長に与える影響を示す。
核(PBM)細胞の成長に与える影響を示す。
第３図はCS-85およびCS-87がBALB/cマウスの体重に及ぼ
す影響を示すグラフである。
す影響を示すグラフである。
第４図はCS-85およびCS-87がアカゲザルの肝臓酵素(a)S
GPTおよび(b)SGOTに対して及ぼす影響を示す。
GPTおよび(b)SGOTに対して及ぼす影響を示す。
第５図はHeLa-T4細胞においてCS-87,AZTおよびd2C
（２′，３′−ジデオキシシチジン）がHIV(RFII株）に
対して及ぼす影響を比較し，阻害の割合（％）と濃度の
関係を示す。
（２′，３′−ジデオキシシチジン）がHIV(RFII株）に
対して及ぼす影響を比較し，阻害の割合（％）と濃度の
関係を示す。
第６図はヒトのPBM細胞における数種のヌクレオシド類
似体のHIV-1およびサルの免疫不全ウィルス(SIV)に対す
る活性を50％有効濃度の関数として示すグラフである。
似体のHIV-1およびサルの免疫不全ウィルス(SIV)に対す
る活性を50％有効濃度の関数として示すグラフである。
第７図ａ，ｂおよびｃはヒトのPBM細胞におけるAZT(a),
CS-87(b),およびCS-91（３′−アジド−２′，３′−ジ
デオキシシチジン）(c)を用いた遅延処置の影響を，阻
害の割合（％）と薬剤を投与した日との関係として示す
グラフである。
CS-87(b),およびCS-91（３′−アジド−２′，３′−ジ
デオキシシチジン）(c)を用いた遅延処置の影響を，阻
害の割合（％）と薬剤を投与した日との関係として示す
グラフである。
発明の構成 本発明は，３′−アジド−２′，３′−ジデオキシウリ
ジン(CS-87)およびそのアシル化誘導体とリン酸化誘導
体がHIVに対し高度に選択的な抗ウィルス活性を発揮
し，同時に正常な細胞に対しては低い毒性を示すという
発見に基く。CS-87はそれ自体は公知の化合物である
が，この化合物がHIVに対して強い抗ウィルス活性を発
揮することはこれまで知られていない。従って，HIVに
対してこの様な活性を発揮し，しかも副作用は最小限に
とどめる程度の低濃度でこの化合物を含有する組成物は
これまでのところ知られていない。以前に様々な研究者
によつてCS-87は多種多様のウィルスおよびある種の腫
瘍細胞の両方に対してほとんど活性を有さないかまたは
全く活性を有さないと報告された。活性が低いかまたは
非活性であるために，この化合物は比較的高い濃度の溶
液で利用されたが，これらの組成物でさえ重要な活性を
もたらさなかった。
ジン(CS-87)およびそのアシル化誘導体とリン酸化誘導
体がHIVに対し高度に選択的な抗ウィルス活性を発揮
し，同時に正常な細胞に対しては低い毒性を示すという
発見に基く。CS-87はそれ自体は公知の化合物である
が，この化合物がHIVに対して強い抗ウィルス活性を発
揮することはこれまで知られていない。従って，HIVに
対してこの様な活性を発揮し，しかも副作用は最小限に
とどめる程度の低濃度でこの化合物を含有する組成物は
これまでのところ知られていない。以前に様々な研究者
によつてCS-87は多種多様のウィルスおよびある種の腫
瘍細胞の両方に対してほとんど活性を有さないかまたは
全く活性を有さないと報告された。活性が低いかまたは
非活性であるために，この化合物は比較的高い濃度の溶
液で利用されたが，これらの組成物でさえ重要な活性を
もたらさなかった。
細胞培養物において，HIVに対するCS-87の50％有効量(E
C50)は，該化合物の有効量および相対的毒性が細胞の種
類によって変わることを考慮しても，１マイクロモル未
満，より正確には200ナノモルであることがこれまでに
見い出されている。該化合物の相対的非毒性は，細胞培
養物およびマウスとサルを含む動物の両方で観察されて
いる。CS-87および関連化合物は正常な細胞に対して低
い毒性を示してはいるが（以下の図面および生物学的デ
ータの項を参照のこと），それにもかかわらずこの様な
薬剤を高濃度で投与すると何らかの有害な副作用が起こ
る。高濃度とは最終血清濃度が約100μＭまたはそれ以
上となるような量を指している。従って，高濃度の活性
成分を有する化合物は治療上有効であると見なされな
い。
C50)は，該化合物の有効量および相対的毒性が細胞の種
類によって変わることを考慮しても，１マイクロモル未
満，より正確には200ナノモルであることがこれまでに
見い出されている。該化合物の相対的非毒性は，細胞培
養物およびマウスとサルを含む動物の両方で観察されて
いる。CS-87および関連化合物は正常な細胞に対して低
い毒性を示してはいるが（以下の図面および生物学的デ
ータの項を参照のこと），それにもかかわらずこの様な
薬剤を高濃度で投与すると何らかの有害な副作用が起こ
る。高濃度とは最終血清濃度が約100μＭまたはそれ以
上となるような量を指している。従って，高濃度の活性
成分を有する化合物は治療上有効であると見なされな
い。
AZTはCS-87よりもHIVに対して幾分活性度が高いが，同
じタイプの細胞培養物で試験した場合，CS-87は同様の
治療指数を有する。ある化合物の治療指数は，集団につ
いての50％阻害量または致死量(IC50またはLD50)を集団
についての50％有効量(EC50)で割ることによって算定さ
れる。
じタイプの細胞培養物で試験した場合，CS-87は同様の
治療指数を有する。ある化合物の治療指数は，集団につ
いての50％阻害量または致死量(IC50またはLD50)を集団
についての50％有効量(EC50)で割ることによって算定さ
れる。
該化合物は低濃度でHIVに対し活性であり，同時に低濃
度において正常な宿主細胞に対する毒性が極めて低いと
いう発見は，驚くべきことであった。なぜなら現在臨床
的に試用されている，近似の構造を有する公知の化合物
であるAZTが，種々の実験によって判定するとはるかに
高い毒性を示すためである。第１図に示されている結果
から，ヒトの顆粒球−マクロファージ前駆細胞のコロニ
ー形成に及ぼすCS-87の影響はAZTと比較すると有意に異
なることがわかる。CS-87はCS-85よりもこれらの細胞に
対して発揮する毒性が見かけ上低いということを銘記す
べきである。CS-87は本発明者らが1986年５月１日に出
願し，現在米国特許第4,681,933号となっいてる，米国
特許出願第857,947号の主題であり，ここでは参考文献
によって援用されている。
度において正常な宿主細胞に対する毒性が極めて低いと
いう発見は，驚くべきことであった。なぜなら現在臨床
的に試用されている，近似の構造を有する公知の化合物
であるAZTが，種々の実験によって判定するとはるかに
高い毒性を示すためである。第１図に示されている結果
から，ヒトの顆粒球−マクロファージ前駆細胞のコロニ
ー形成に及ぼすCS-87の影響はAZTと比較すると有意に異
なることがわかる。CS-87はCS-85よりもこれらの細胞に
対して発揮する毒性が見かけ上低いということを銘記す
べきである。CS-87は本発明者らが1986年５月１日に出
願し，現在米国特許第4,681,933号となっいてる，米国
特許出願第857,947号の主題であり，ここでは参考文献
によって援用されている。
抗ウィルス活性は本発明に用いられているように，HIV
の増殖を阻害する組成物の能力を指している。請求の範
囲に記載されている組成物はまた，他のレトロィルスに
対しても抗ウィルス活性を示す。
の増殖を阻害する組成物の能力を指している。請求の範
囲に記載されている組成物はまた，他のレトロィルスに
対しても抗ウィルス活性を示す。
該組成物のHIVを阻害する能力は種々の実験的手法によ
って測定され得る。この様な手法のひとつとして，ヒト
血液表面単核細胞におけるウィルスの複製の阻害が含ま
れる。生産されるウィルスの量は，ウィルスにコードさ
れた逆転写酵素（レトロウィルスにおいて見い出される
酵素）を測定することにより算定される。この分析の結
果を表３に示し（この明細書の生物学的データの項を参
照のこと），以下の実験的実施例でさらに説明する。他
の検定は以下に説明する。
って測定され得る。この様な手法のひとつとして，ヒト
血液表面単核細胞におけるウィルスの複製の阻害が含ま
れる。生産されるウィルスの量は，ウィルスにコードさ
れた逆転写酵素（レトロウィルスにおいて見い出される
酵素）を測定することにより算定される。この分析の結
果を表３に示し（この明細書の生物学的データの項を参
照のこと），以下の実験的実施例でさらに説明する。他
の検定は以下に説明する。
方法 抗ウイルス性の検定 HIV-1(LAV株）に感染した，フィトヘマグルチニン(PHA)
に刺激されたヒト表面血液単核(PBM)細胞の評価 Ａ．健康な個体から得たPBMであって，PHA刺激後３〜４
週間培養したPBM(2×106細胞／ml；容量５ml）を25cm2
フラスコに入れた（２組）。
に刺激されたヒト表面血液単核(PBM)細胞の評価 Ａ．健康な個体から得たPBMであって，PHA刺激後３〜４
週間培養したPBM(2×106細胞／ml；容量５ml）を25cm2
フラスコに入れた（２組）。
Ｂ．次に，薬物を含む（最終濃度の２倍）あるいは含ま
ない培地を，上記フラスコに入れた（５ml；最終容量10
ml)。AZTが正のコントロールとして包含される。
ない培地を，上記フラスコに入れた（５ml；最終容量10
ml)。AZTが正のコントロールとして包含される。
Ｃ．細胞をウイルス（逆転写酵素により決定すると，約
10,000カウント／mlである）にさらし，CO2インキュベ
ーターに入れる。HIV-1(LAV株）は，Centers for Disea
se Control,Atlanta,Georgia，から入手する。ストック
されているウイルスのRTレベルは，通常，106cpmRT/ml
である。工程Ｂの前に工程Ｃがなされた場合にも同様の
結果が得られる。
10,000カウント／mlである）にさらし，CO2インキュベ
ーターに入れる。HIV-1(LAV株）は，Centers for Disea
se Control,Atlanta,Georgia，から入手する。ストック
されているウイルスのRTレベルは，通常，106cpmRT/ml
である。工程Ｂの前に工程Ｃがなされた場合にも同様の
結果が得られる。
Ｄ．５日目に，細胞および上清を15ml容の管に移し，約
900×ｇで10分間遠心分離にかけた。上清５mlを除去
し，40,000rpm,30分間の遠心分離にかけ，ウイルスを濃
縮した(Beckman70.1 Ti rotor)。可溶化したウイルスの
ペレットを，逆転写酵素のレベルを測定するために使用
する。結果を，採取した上清のdpm/mlで示す。
900×ｇで10分間遠心分離にかけた。上清５mlを除去
し，40,000rpm,30分間の遠心分離にかけ，ウイルスを濃
縮した(Beckman70.1 Ti rotor)。可溶化したウイルスの
ペレットを，逆転写酵素のレベルを測定するために使用
する。結果を，採取した上清のdpm/mlで示す。
この実験により，インビトロでHIVを複製するのを阻害
するのに，CS-87は有意な働きをすることが示される。
するのに，CS-87は有意な働きをすることが示される。
HIV-1(HTLV-III株）に感染したATH-8細胞の評価 CS-87を，ATH-8細胞(S.Broderら，NCI/NIH,Bethesda,Ma
ryland)に対する抗ウイルス活性についてスクリーニン
グした。ATH-8細胞をまず，37℃においてポリブレン
（２ｇ／ml培養物中）で30分間にわたり処理した。その
細胞を次に，穏やかに遠心分離にかけ（40×ｇ，４℃に
て15分間）集め，H9/HTLVIIIB感染細胞により得られた
２日後の清澄化した上清(8,000×ｇ，４℃にて15分間）
に再懸濁させた。37℃における60分間の吸着の後，細胞
をＵ字状の底の96穴ウェルのトレーに分配した（２×10
4細胞，0.1ml／ウェル）。次に，試験すべき化合物およ
び通常の濃度の２倍のインターロイキンを含む補足RPMI
1640培地を等量(0.1ml)を，それぞれのウェルに加え
る。
ryland)に対する抗ウイルス活性についてスクリーニン
グした。ATH-8細胞をまず，37℃においてポリブレン
（２ｇ／ml培養物中）で30分間にわたり処理した。その
細胞を次に，穏やかに遠心分離にかけ（40×ｇ，４℃に
て15分間）集め，H9/HTLVIIIB感染細胞により得られた
２日後の清澄化した上清(8,000×ｇ，４℃にて15分間）
に再懸濁させた。37℃における60分間の吸着の後，細胞
をＵ字状の底の96穴ウェルのトレーに分配した（２×10
4細胞，0.1ml／ウェル）。次に，試験すべき化合物およ
び通常の濃度の２倍のインターロイキンを含む補足RPMI
1640培地を等量(0.1ml)を，それぞれのウェルに加え
る。
試験すべき化合物は，片対数希釈を７回行い，100〜0.1
μｇ／mlの範囲において評価を行う。ウイルスに感染し
た培養物３つ，および感染していない化合物細胞毒性コ
ントロール培養物１つについて，それぞれ各化合物のレ
ベルでインキュベートを行う。培養物は，CO2−空気
（５％；95％）の湿雰囲気下のインキュベーター中で37
℃にてインキュベートを行う。試験すべき化合物のウェ
ル中の細胞ペレットのサイズを，感染している細胞およ
び感染していないコントロールの細胞について，10日
間，毎日比較した。感染後10日目に，各ウェルから内容
物の一部をそれぞれ採取し，総細胞数および細胞生存数
を測定した（トリパンブルーに色素排除試験に基づ
く）。２′，３′−ジデオキシシチンジンおよびAZTが
正のコントロールとして包含される。
μｇ／mlの範囲において評価を行う。ウイルスに感染し
た培養物３つ，および感染していない化合物細胞毒性コ
ントロール培養物１つについて，それぞれ各化合物のレ
ベルでインキュベートを行う。培養物は，CO2−空気
（５％；95％）の湿雰囲気下のインキュベーター中で37
℃にてインキュベートを行う。試験すべき化合物のウェ
ル中の細胞ペレットのサイズを，感染している細胞およ
び感染していないコントロールの細胞について，10日
間，毎日比較した。感染後10日目に，各ウェルから内容
物の一部をそれぞれ採取し，総細胞数および細胞生存数
を測定した（トリパンブルーに色素排除試験に基づ
く）。２′，３′−ジデオキシシチンジンおよびAZTが
正のコントロールとして包含される。
HIV-1(RF-II株）に感染したHeLa-T4細胞の評価 HaLa-T4細胞(Cell47：333,1986に記載）を，不活性化ウ
シ胎児血清10％，ペニシリン(100U/ml)，ストレプトマ
イシン(100μｇ／ml)，および抗生物質G418(1mg/ml)を
含むダルベッコの改変イーグル培地中に保持する。細胞
を96穴ウェルのプレートにシードし（２×104細胞／0.1
ml／ウェル），２日後に，上清を除去し，ウイルスを加
える。45分間吸着させた後，接種材料を除去し，細胞を
リン酸緩衝化生理食塩水(pH7.2)で洗浄する。種々の濃
度の化合物を保持媒質（２％の血清を含有する）に加え
る。このプレートをCO2-空気（５％：95％）の湿雰囲気
下のインキュベーター中でインキュベートし，固定前48
時間の間に融合細胞を生じさせた。細胞を氷酢酸−エタ
ノール（５％：95％）の混合物で固定化し，ギムザ（PB
S中20％）で４時間にわたり染色を行う。次に，プレー
トを洗浄し，乾燥する。次に，細胞増殖巣を立体解剖顕
微鏡で数える。
シ胎児血清10％，ペニシリン(100U/ml)，ストレプトマ
イシン(100μｇ／ml)，および抗生物質G418(1mg/ml)を
含むダルベッコの改変イーグル培地中に保持する。細胞
を96穴ウェルのプレートにシードし（２×104細胞／0.1
ml／ウェル），２日後に，上清を除去し，ウイルスを加
える。45分間吸着させた後，接種材料を除去し，細胞を
リン酸緩衝化生理食塩水(pH7.2)で洗浄する。種々の濃
度の化合物を保持媒質（２％の血清を含有する）に加え
る。このプレートをCO2-空気（５％：95％）の湿雰囲気
下のインキュベーター中でインキュベートし，固定前48
時間の間に融合細胞を生じさせた。細胞を氷酢酸−エタ
ノール（５％：95％）の混合物で固定化し，ギムザ（PB
S中20％）で４時間にわたり染色を行う。次に，プレー
トを洗浄し，乾燥する。次に，細胞増殖巣を立体解剖顕
微鏡で数える。
p24 RIA法 DuPontのRIAキットを用いてHIV-1 p24のレベルを測定す
るのに先立ち，細胞を含まない培養物上清をTriton X-1
00が0.5％となるように調整する。部分的に精製された
不活性化ウイルス溶菌産物を用い，p24が0.625〜20mg/m
lの範囲で，標準曲線を作成する（精製p24に対して較正
される）。この定量法の感度の最低の限度はp24が3pg/m
lである。
るのに先立ち，細胞を含まない培養物上清をTriton X-1
00が0.5％となるように調整する。部分的に精製された
不活性化ウイルス溶菌産物を用い，p24が0.625〜20mg/m
lの範囲で，標準曲線を作成する（精製p24に対して較正
される）。この定量法の感度の最低の限度はp24が3pg/m
lである。
ウェスタンブロット分析 ウイルスのペレットを，１％SDS,50mM DTTおよび追跡用
色素を含む2.5mMトリス緩衝液(pH8.0)に溶解させ，そし
て，ウェスタンブロット分析を行う。ウェスタンブロッ
ト分析は，BurnetteによりAnal.Biochem.112,195-203(1
981)に記載されたのと類似の手法により行う。出所のは
っきりしたエイズ患者から得られた抗血清を分離された
タンパクを検出するのに用いた。バンドの強度を目視観
察により半定量的に，あるいは，レーザーデンシトメー
ターを用いて測定した。
色素を含む2.5mMトリス緩衝液(pH8.0)に溶解させ，そし
て，ウェスタンブロット分析を行う。ウェスタンブロッ
ト分析は，BurnetteによりAnal.Biochem.112,195-203(1
981)に記載されたのと類似の手法により行う。出所のは
っきりしたエイズ患者から得られた抗血清を分離された
タンパクを検出するのに用いた。バンドの強度を目視観
察により半定量的に，あるいは，レーザーデンシトメー
ターを用いて測定した。
本発明の化合物は，次の構造式を有する化合物またはそ
の薬理学的に受容され得る塩であり，薬学的に受容され
得るキャリアと組み合わせて用いられる： ここでＲ′はOH，モノホスフェート，ジホスフェート，
またはトリホフェートである。
の薬理学的に受容され得る塩であり，薬学的に受容され
得るキャリアと組み合わせて用いられる： ここでＲ′はOH，モノホスフェート，ジホスフェート，
またはトリホフェートである。
本発明に包含される化合物はまた，カリウム，ナトリウ
ムおよび４級アミン塩などの形であり得る。本発明の化
合物のリキソ(lyxo)類似体もまた，本発明の範囲に包含
される。例えば，３′置換体は，該構造式に示されるの
とは逆の立体配置を有し得る。
ムおよび４級アミン塩などの形であり得る。本発明の化
合物のリキソ(lyxo)類似体もまた，本発明の範囲に包含
される。例えば，３′置換体は，該構造式に示されるの
とは逆の立体配置を有し得る。
本発明の化合物は，既知の方法により合成され得る。Li
nら，Collaら，およびLinおよびManciniは上記について
述べており，それぞれ，これらの化合物を調製するのに
使用され得る合成法を提供している。CS-87を調製する
のに用いられる特定の合成法は次のとおりである。
nら，Collaら，およびLinおよびManciniは上記について
述べており，それぞれ，これらの化合物を調製するのに
使用され得る合成法を提供している。CS-87を調製する
のに用いられる特定の合成法は次のとおりである。
５′−０−トリチル−２′−デオキシウリジン（２） ２′−デオキシウリジン50ｇ(0.22モル）およびトリチ
ルクロリド62ｇ（0.22モル）の乾燥ピリジン(350ml)溶
液を予備加熱(100℃)したフラスコに入れ，エアーコン
デンサーをとりつけて100℃で２時間にわたり撹拌す
る。反応混合物を室温にまで冷却し，充分に撹拌してい
る氷中４中にゆっくりと注いだ。得られた固形物を濾
過し，ピリジンがなくなるまで水洗し，クロロホルムに
溶解させて乾燥した（Na2SO4またはMgSO4）。濾過し，
クロロホルムをエバポレートすると生成物がシロップと
して得られる（96g,93％）。この生成物は，さらに精製
することなく，次の反応に使用した。
ルクロリド62ｇ（0.22モル）の乾燥ピリジン(350ml)溶
液を予備加熱(100℃)したフラスコに入れ，エアーコン
デンサーをとりつけて100℃で２時間にわたり撹拌す
る。反応混合物を室温にまで冷却し，充分に撹拌してい
る氷中４中にゆっくりと注いだ。得られた固形物を濾
過し，ピリジンがなくなるまで水洗し，クロロホルムに
溶解させて乾燥した（Na2SO4またはMgSO4）。濾過し，
クロロホルムをエバポレートすると生成物がシロップと
して得られる（96g,93％）。この生成物は，さらに精製
することなく，次の反応に使用した。
３′−０−メチル−５′−トリチル−２′−デオキシウ
リジン（３） 上記（２）96g(0.2モル）の氷冷した乾燥ピリジン(350m
l)溶液に，メシルクロリド（98%,sp.gr.1480)70mlを滴
下して加えた。この混合物を氷水浴中で３時間撹拌し，
充分に撹拌している氷水中にゆっくりと注いだ。析出し
た固形物を濾過し，水洗して乾燥した(101g,90%)。
リジン（３） 上記（２）96g(0.2モル）の氷冷した乾燥ピリジン(350m
l)溶液に，メシルクロリド（98%,sp.gr.1480)70mlを滴
下して加えた。この混合物を氷水浴中で３時間撹拌し，
充分に撹拌している氷水中にゆっくりと注いだ。析出し
た固形物を濾過し，水洗して乾燥した(101g,90%)。
２，３′−アンヒドロ−５′−Ｏ−トリチル−２′−デ
オキシウリジン（４） ３′−Ｏ−メシル−５′−Ｏ−トリチル−２′−デオキ
シウリジン101g(0.19モル）をエタノール(95%)350mlに
溶解させ，その混合物を加熱還流した。還流している混
合物に，2N水酸化ナトリウム水溶液125mlを滴下して加
えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。シロップ状の残
渣をシリガゲルカラムを用いたフラッシュバキュームク
ロマトグラフィーにより精製した。溶出は，クロロホル
ム，クロロホルム−メタノール（50：１），そして最後
にクロロホルム−メタノール（30：１）で順次行った。
精製され画分をエバポレートすると白色粉末72g(88%)が
得られた。
オキシウリジン（４） ３′−Ｏ−メシル−５′−Ｏ−トリチル−２′−デオキ
シウリジン101g(0.19モル）をエタノール(95%)350mlに
溶解させ，その混合物を加熱還流した。還流している混
合物に，2N水酸化ナトリウム水溶液125mlを滴下して加
えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。シロップ状の残
渣をシリガゲルカラムを用いたフラッシュバキュームク
ロマトグラフィーにより精製した。溶出は，クロロホル
ム，クロロホルム−メタノール（50：１），そして最後
にクロロホルム−メタノール（30：１）で順次行った。
精製され画分をエバポレートすると白色粉末72g(88%)が
得られた。
３′−アジド−５′−Ｏ−トリチル−２′−３′−ジデ
オキシウリジン（５） 上記（４）72g(0.165モル）およびリチウムアジド50ｇ
の混合物の乾燥ジメチルホルムアミド(250ml)溶液を，1
2時間にわたり110〜120℃に加熱した。反応混合物を冷
却し，氷水４中にゆっくりと注いだ。得られた固形物
を濾過し，水洗し，そしてクロロホルムに溶解させて乾
燥した(MgSO4)。クロロホルムを濾過し，エバポレート
し，シロップ状の生成物63g(80%)を得た。
オキシウリジン（５） 上記（４）72g(0.165モル）およびリチウムアジド50ｇ
の混合物の乾燥ジメチルホルムアミド(250ml)溶液を，1
2時間にわたり110〜120℃に加熱した。反応混合物を冷
却し，氷水４中にゆっくりと注いだ。得られた固形物
を濾過し，水洗し，そしてクロロホルムに溶解させて乾
燥した(MgSO4)。クロロホルムを濾過し，エバポレート
し，シロップ状の生成物63g(80%)を得た。
３′−アジド−２′，３′−ジデオキシウリジンCS-87
（６） ３′−アジド−５′−Ｏ−トリチル−２′−３′−ジデ
オキシウリジン（５） 63g(0.132モル）および80％酢酸300mlの混合物を，２時
間にわたり95〜100℃に加熱した。反応混合物を氷水浴
中で冷却し，分離した固形物を濾過した。濾液をエバポ
レート・乾固した。残渣をメソタノール−クロロホルム
混合液に溶解させ，シロップ状に濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムを用いたフラッシュバキュームクロマトグ
ラフィーにより精製した。溶出は，クロロホルム−メタ
ノール（70：１），クロロホルム−メタノール（50：
１），そして最後にクロロホムル−メタノール（30：
１）で順次行い，無色の生成物23g(70％）を得た。
（６） ３′−アジド−５′−Ｏ−トリチル−２′−３′−ジデ
オキシウリジン（５） 63g(0.132モル）および80％酢酸300mlの混合物を，２時
間にわたり95〜100℃に加熱した。反応混合物を氷水浴
中で冷却し，分離した固形物を濾過した。濾液をエバポ
レート・乾固した。残渣をメソタノール−クロロホルム
混合液に溶解させ，シロップ状に濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムを用いたフラッシュバキュームクロマトグ
ラフィーにより精製した。溶出は，クロロホルム−メタ
ノール（70：１），クロロホルム−メタノール（50：
１），そして最後にクロロホムル−メタノール（30：
１）で順次行い，無色の生成物23g(70％）を得た。
HIVが引き起こす疾病に罹患しているヒトは，薬学的に
有効な量のCS-87を薬学的に受容され得るキャリアまた
は希釈液の存在下で患者に投与することによって治療さ
れ得る。経口投与のための好ましいキャリア／希釈液は
水，特に減菌した水である。静脈内投与する場合，好ま
しいキャリア／希釈液は生理食塩水またはリン酸緩衝化
生理食塩水(PBS)である。本発明による組成物は，治療
する患者に有害な副作用を及ぼすことなくインビボで治
療上有効な阻害的影響をHIVに与える量で，薬学的に受
容し得るキャリアまたは希釈液に含有される。「HIVを
阻害する量」とは，例えばここに記載されているような
分析によって測定される，HEVを阻害する効果を発揮し
得る活性成分の量を指している。
有効な量のCS-87を薬学的に受容され得るキャリアまた
は希釈液の存在下で患者に投与することによって治療さ
れ得る。経口投与のための好ましいキャリア／希釈液は
水，特に減菌した水である。静脈内投与する場合，好ま
しいキャリア／希釈液は生理食塩水またはリン酸緩衝化
生理食塩水(PBS)である。本発明による組成物は，治療
する患者に有害な副作用を及ぼすことなくインビボで治
療上有効な阻害的影響をHIVに与える量で，薬学的に受
容し得るキャリアまたは希釈液に含有される。「HIVを
阻害する量」とは，例えばここに記載されているような
分析によって測定される，HEVを阻害する効果を発揮し
得る活性成分の量を指している。
組成物の一部として，薬学的に適合し得る結合剤および
／またはアジュバンド物質も含有され得る。活性物質は
また，所望の作用をそこなわず，および／または所望の
作用を補うような他の活性物質とも混合され得る。本発
明による活性物質は，液体または個体の形態で，例えば
経口で，非経口で，静脈内に，皮内に，皮下に，あるい
は局部に，いかなる経路によっても投与され得る。
／またはアジュバンド物質も含有され得る。活性物質は
また，所望の作用をそこなわず，および／または所望の
作用を補うような他の活性物質とも混合され得る。本発
明による活性物質は，液体または個体の形態で，例えば
経口で，非経口で，静脈内に，皮内に，皮下に，あるい
は局部に，いかなる経路によっても投与され得る。
本発明の化合物の好ましい投与方法は，経口によるもの
である。経口組成物は一般に，非活性の希釈液または食
用可能なキャリアを含有する。これらはゼラチンのカプ
セルの中に封入されるかあるいは加圧されて錠剤とな
る。経口による治療的な投与のためには，上記化合物を
賦形剤と混合し，錠剤，トローチ剤，カプセル剤，エリ
キシル剤，懸濁剤，シロップ剤，オブラート，チューイ
ンガム等の形態で使用することができる。これらの製剤
は約0.2〜40μＭの活性成分の血清濃度を生じるべきで
ある。好ましい濃度範囲は0.2〜20μＭであり，最も好
ましくは約１〜10μＭである。しかしながら，薬剤組成
物それ自体の活性成分の濃度は薬剤の生物学的利用能お
よび当業者に公知の他の要因に依存する。
である。経口組成物は一般に，非活性の希釈液または食
用可能なキャリアを含有する。これらはゼラチンのカプ
セルの中に封入されるかあるいは加圧されて錠剤とな
る。経口による治療的な投与のためには，上記化合物を
賦形剤と混合し，錠剤，トローチ剤，カプセル剤，エリ
キシル剤，懸濁剤，シロップ剤，オブラート，チューイ
ンガム等の形態で使用することができる。これらの製剤
は約0.2〜40μＭの活性成分の血清濃度を生じるべきで
ある。好ましい濃度範囲は0.2〜20μＭであり，最も好
ましくは約１〜10μＭである。しかしながら，薬剤組成
物それ自体の活性成分の濃度は薬剤の生物学的利用能お
よび当業者に公知の他の要因に依存する。
投薬量の値も，軽減されるべき病状の特定の程度によっ
て変わることを銘記すべきである。さらに特定の被検者
に対し，特定の投薬量の処方は個人的な必要性および上
記組成物を投与または管理する者の職業的な判断に合わ
せるべきであることも理解すべきである。更にここで前
述した濃度範囲は単なる例示にすぎず，これらの濃度範
囲は本発明の範囲または実施例を限定するものではない
ことも理解すべきである。
て変わることを銘記すべきである。さらに特定の被検者
に対し，特定の投薬量の処方は個人的な必要性および上
記組成物を投与または管理する者の職業的な判断に合わ
せるべきであることも理解すべきである。更にここで前
述した濃度範囲は単なる例示にすぎず，これらの濃度範
囲は本発明の範囲または実施例を限定するものではない
ことも理解すべきである。
活性成分は一度に投与しても，あるいは数回分のより少
量の投与量に分け，投与の間隔を変化させて投与しても
よい。
量の投与量に分け，投与の間隔を変化させて投与しても
よい。
錠剤(tables,pills)，カプセル剤，トローチ剤等は以下
の成分を含有し得る：微結晶性セルロース，トラガカン
トガムまたはゼラチンのような結合剤；でんぷんまたは
ラクトースのような賦形剤，アルギン剤，プリモゲル(P
rimogel)，コーンスターチ等のような崩壊剤；ステアリ
ン酸マグネシウムまたはテスロート等(Sterotes)のよう
な潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；およ
びスクロースもしくはサッカリンのような甘味剤；また
はペパーミント，サリチル酸メチルもしくはオレンジ香
味料等の香味剤が添加され得る。投与単位形態がカプセ
ルである場合，上記の種類の物質の他に脂肪油等の液体
のキャリアを含有し得る。他の投与単位形態は，投与単
位の物質的形態を変える他の種々の物質を，（例えばコ
ーティングとして）包含し得る。従って錠剤(tabletsま
たはpills)は砂糖，シェラック，または他の腸溶丸剤の
被覆剤で被覆される。シロップ剤は活性化合物の他に，
甘味剤としてのスクロース，および所定の保存料，着色
料，色素および香料を含有し得る。これらの種々の組成
物を調製する際に使用される物質は，使用される量にお
いて薬学的に純粋であり，かつ無毒であるべきである。
の成分を含有し得る：微結晶性セルロース，トラガカン
トガムまたはゼラチンのような結合剤；でんぷんまたは
ラクトースのような賦形剤，アルギン剤，プリモゲル(P
rimogel)，コーンスターチ等のような崩壊剤；ステアリ
ン酸マグネシウムまたはテスロート等(Sterotes)のよう
な潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；およ
びスクロースもしくはサッカリンのような甘味剤；また
はペパーミント，サリチル酸メチルもしくはオレンジ香
味料等の香味剤が添加され得る。投与単位形態がカプセ
ルである場合，上記の種類の物質の他に脂肪油等の液体
のキャリアを含有し得る。他の投与単位形態は，投与単
位の物質的形態を変える他の種々の物質を，（例えばコ
ーティングとして）包含し得る。従って錠剤(tabletsま
たはpills)は砂糖，シェラック，または他の腸溶丸剤の
被覆剤で被覆される。シロップ剤は活性化合物の他に，
甘味剤としてのスクロース，および所定の保存料，着色
料，色素および香料を含有し得る。これらの種々の組成
物を調製する際に使用される物質は，使用される量にお
いて薬学的に純粋であり，かつ無毒であるべきである。
該溶液あるいは懸濁液はまた，以下の成分を含有し得
る：注射用蒸留水，食塩溶液，調整油(fixed oils)，ポ
リエチレングリコール，グリセリン，プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶剤のような減菌した希釈剤；ベン
ジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌性物
質；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのよう
な酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレー
ト試薬；アセテート，クエン酸塩またはリン酸塩，およ
び等張性を調整するための薬剤（例えば，塩化ナトリウ
ムまたはデキストロース）のような緩衝剤。非経口調製
物はアンプル，使い捨ての注射器，またはガラス製また
はプラスチック製の複数回投与用バイアルに封入され得
る。
る：注射用蒸留水，食塩溶液，調整油(fixed oils)，ポ
リエチレングリコール，グリセリン，プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶剤のような減菌した希釈剤；ベン
ジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌性物
質；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのよう
な酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレー
ト試薬；アセテート，クエン酸塩またはリン酸塩，およ
び等張性を調整するための薬剤（例えば，塩化ナトリウ
ムまたはデキストロース）のような緩衝剤。非経口調製
物はアンプル，使い捨ての注射器，またはガラス製また
はプラスチック製の複数回投与用バイアルに封入され得
る。
本発明の組成物は薬学的に受容され得るキャリアを有す
る製剤として調製される。インプラントおよびマイクロ
カプセル化供給システムを包含する制御された放出製剤
のように，活性化合物を身体からすみやかに排出されな
いように保護するキャリアが好ましい。ポリアンヒドリ
ド，グリコール酸，コラーゲン，およびポリ乳酸等のよ
うな生分解性，生体適合性のポリマーを使用し得る。こ
の様な製剤の調製法は当業者に明らかである。
る製剤として調製される。インプラントおよびマイクロ
カプセル化供給システムを包含する制御された放出製剤
のように，活性化合物を身体からすみやかに排出されな
いように保護するキャリアが好ましい。ポリアンヒドリ
ド，グリコール酸，コラーゲン，およびポリ乳酸等のよ
うな生分解性，生体適合性のポリマーを使用し得る。こ
の様な製剤の調製法は当業者に明らかである。
リポソーム懸濁液（ウィルスの抗原に対するモノクロナ
ール抗体を有する感染細胞に標的とするリポソームを含
む）もまた薬学的に受容し得るキャリアとして好まし
い。これらは，例えば米国特許第4,522,811号（この特
許の直接関連する部分はここでは文献として示されてい
る）に記載されているような，当業者に公知の方法によ
って調製され得る。例えば，リポソーム製剤は適当な脂
質（例えば，ステアロイルホスファチジルエタノールア
ミン，ステアロイルホスファチジルクロリン，アラカド
イルホスファチジルクロリン，およびコレステロール）
を無機溶剤に溶解し，次いででこの無機溶剤を蒸発させ
て容器の表面に乾燥した脂質の薄膜を残存させる。次い
で活性化合物（例えばCS-87,CS-87モノホスフェート，C
S-87ジホスフェート，および／またはCS-87トリホスフ
ェート）の水溶液を容器に導入する。次いで容器を手動
式で撹拌し脂質物質を容器の側壁から分離し，脂質会合
体を分散させてリポソームの懸濁液を形成する。
ール抗体を有する感染細胞に標的とするリポソームを含
む）もまた薬学的に受容し得るキャリアとして好まし
い。これらは，例えば米国特許第4,522,811号（この特
許の直接関連する部分はここでは文献として示されてい
る）に記載されているような，当業者に公知の方法によ
って調製され得る。例えば，リポソーム製剤は適当な脂
質（例えば，ステアロイルホスファチジルエタノールア
ミン，ステアロイルホスファチジルクロリン，アラカド
イルホスファチジルクロリン，およびコレステロール）
を無機溶剤に溶解し，次いででこの無機溶剤を蒸発させ
て容器の表面に乾燥した脂質の薄膜を残存させる。次い
で活性化合物（例えばCS-87,CS-87モノホスフェート，C
S-87ジホスフェート，および／またはCS-87トリホスフ
ェート）の水溶液を容器に導入する。次いで容器を手動
式で撹拌し脂質物質を容器の側壁から分離し，脂質会合
体を分散させてリポソームの懸濁液を形成する。
本発明のホスフェート化合物は以下に記載するようにCS
-87のリン酸化によって調製される。
-87のリン酸化によって調製される。
モノホスフェートはImaiのJ.Org.Chem.,34(6),1547-155
0(1969年６月）の方法によって調製され得る。例えば，
CS-87約100mgとホスフォリルクロリド約280μｌとを乾
燥酢酸エチル約８ml中で約０℃で約４時間撹拌して反応
させる。反応液を氷で冷却する。水相を活性炭のカラム
で精製し，５％水酸化アンモニウムをエタノール水混合
物（１：１）中に含む溶離液を用いて溶出する。溶出液
を蒸発させると３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ
ウリジンモノホスフェート100mgがアンモニウム塩とし
て得られる。
0(1969年６月）の方法によって調製され得る。例えば，
CS-87約100mgとホスフォリルクロリド約280μｌとを乾
燥酢酸エチル約８ml中で約０℃で約４時間撹拌して反応
させる。反応液を氷で冷却する。水相を活性炭のカラム
で精製し，５％水酸化アンモニウムをエタノール水混合
物（１：１）中に含む溶離液を用いて溶出する。溶出液
を蒸発させると３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ
ウリジンモノホスフェート100mgがアンモニウム塩とし
て得られる。
ジホスフェートはDavissonらのJ.Org.Chem.,52(9),1794
-1801(1987年）の方法によって調製され得る。３′−ア
ジド−２′，３′−ジデオキシウリジンジホスフェート
は，CS-87のトシレートから調製される。CS-87のトレシ
ートは，例えば，ピリジン中，室温にて約24時間にわた
りトシルクロリドと反応させ，常法（例えば，洗浄，乾
燥および結晶化）処理することによって調製される。
-1801(1987年）の方法によって調製され得る。３′−ア
ジド−２′，３′−ジデオキシウリジンジホスフェート
は，CS-87のトシレートから調製される。CS-87のトレシ
ートは，例えば，ピリジン中，室温にて約24時間にわた
りトシルクロリドと反応させ，常法（例えば，洗浄，乾
燥および結晶化）処理することによって調製される。
トリホスフェートはHoardらのJ.Am.Chem.Soc.,87(8),17
85-1788(1965年）の方法によって調製され得る。例え
ば，３′−アジド−２′，３′−ジデオキシウリジンモ
ノホスフェートを（当業者に公知の方法によってイミダ
ゾリドを作ることによって）活性化し，DMF中でトリブ
チルアンモニウムピロホスフェートで処理する。反応に
よって，主として３′−アジド−２′，３′−ジデオキ
シウリジントリホスフェートが得られ、いくらかの未反
応モノホスフェートおよびいくらかのジホスフェートが
得られる。DEAEカラムの陰イオン交換クロマトグラフィ
ーによる精製の後，例えば４−ナトリウム塩として，CS
-87トリホスフェートが単離される。
85-1788(1965年）の方法によって調製され得る。例え
ば，３′−アジド−２′，３′−ジデオキシウリジンモ
ノホスフェートを（当業者に公知の方法によってイミダ
ゾリドを作ることによって）活性化し，DMF中でトリブ
チルアンモニウムピロホスフェートで処理する。反応に
よって，主として３′−アジド−２′，３′−ジデオキ
シウリジントリホスフェートが得られ、いくらかの未反
応モノホスフェートおよびいくらかのジホスフェートが
得られる。DEAEカラムの陰イオン交換クロマトグラフィ
ーによる精製の後，例えば４−ナトリウム塩として，CS
-87トリホスフェートが単離される。
CS-87のリン酸化およびアクリレート化誘導体等の構造
的に関連のある類似化合物，ならびにそのウリジンおよ
びc-ヌクレオシド誘導体はインビボでほほ同じ濃度範囲
で同様の活性を有する。
的に関連のある類似化合物，ならびにそのウリジンおよ
びc-ヌクレオシド誘導体はインビボでほほ同じ濃度範囲
で同様の活性を有する。
本発明は一般的に記載されているが，本発明は，ある特
定の実施例を参照することによってより良く理解され
る。この実施例は，本発明を説明するためにのみここに
包含され，特に指示されない限りは本発明と本発明のい
かなる実施態様をも限定することを意図しない。
定の実施例を参照することによってより良く理解され
る。この実施例は，本発明を説明するためにのみここに
包含され，特に指示されない限りは本発明と本発明のい
かなる実施態様をも限定することを意図しない。
CS-87が所定の細胞の増殖に対しておよぼす影響，CS-87
をインビボで投与した時の影響，およびCS-87がHIVの複
製に対して及ぼす影響を示すために種々の実験が行われ
た。
をインビボで投与した時の影響，およびCS-87がHIVの複
製に対して及ぼす影響を示すために種々の実験が行われ
た。
CS-87が細胞の増殖に対して及ぼす影響 CS-87がヒトの顆粒球−マクロファージ前駆体細胞のコ
ロニー形成に対して及ぼす影響を，第１図で，AZTおよ
びCS-87による影響と比較した。CS-87がVero細胞に対し
て及ぼす影響を第２図ａに示す。Vero細胞は極めて成長
速度の速い細胞であり，第２図ａから約400mMの濃度ま
で，これらの細胞に対する毒性は比較的低いことがわか
る。PBM細胞はVero細胞よりもCS-87に対する感度が幾分
高いが，それでもこれらの細胞は，有意な阻害が観察さ
れる以前に約200mMまでのCS-87の濃度を依然として許容
する（第２図ｂを参照のこと）。
ロニー形成に対して及ぼす影響を，第１図で，AZTおよ
びCS-87による影響と比較した。CS-87がVero細胞に対し
て及ぼす影響を第２図ａに示す。Vero細胞は極めて成長
速度の速い細胞であり，第２図ａから約400mMの濃度ま
で，これらの細胞に対する毒性は比較的低いことがわか
る。PBM細胞はVero細胞よりもCS-87に対する感度が幾分
高いが，それでもこれらの細胞は，有意な阻害が観察さ
れる以前に約200mMまでのCS-87の濃度を依然として許容
する（第２図ｂを参照のこと）。
CS-87が動物に対して及ぼす影響 第３図は，CS-85およびCS-87が非感染BALB/cマウスの体
重に及ぼす影響を示す。CS-87と，CS-85と，対照との間
に何ら有意の相違が存在しないことがわかる。AZTおよ
びCS-87で処置したNIH Swissマウス（計67日間0.5mg/ml
の割合で随時経口投与した）の血液検査の数値を表１に
示す。RBCおよびMCVの数値の相違から，AZTと比較してC
S-87の毒性が非常に低いことが明らかである。
重に及ぼす影響を示す。CS-87と，CS-85と，対照との間
に何ら有意の相違が存在しないことがわかる。AZTおよ
びCS-87で処置したNIH Swissマウス（計67日間0.5mg/ml
の割合で随時経口投与した）の血液検査の数値を表１に
示す。RBCおよびMCVの数値の相違から，AZTと比較してC
S-87の毒性が非常に低いことが明らかである。
第４図からわかるように，CS-87を静脈内に投与する
と，サルにおいてSGPTおよびSGOTが一時的に上昇した。
しかしながら，動物は１週間の後正常に戻った。経口投
与(po)は静脈内投与よりも毒性が低いことが第４図から
わかる。
と，サルにおいてSGPTおよびSGOTが一時的に上昇した。
しかしながら，動物は１週間の後正常に戻った。経口投
与(po)は静脈内投与よりも毒性が低いことが第４図から
わかる。
マウスの生体におけるCS-87の薬物動態（血清および脳
中のレベル）を表２に示す。アカゲザルにおける，CS-8
7 920mg)経口投与後の薬物動態パラメーターは以下の通
りである。
中のレベル）を表２に示す。アカゲザルにおける，CS-8
7 920mg)経口投与後の薬物動態パラメーターは以下の通
りである。
排出 t1/2K＝0.48h クリアランス＝1.74L/h/Kg AUC＝113.43mgh/L 分布容積(Vss)＝1.2L/Kg 吸収速度定数(Ka)＝1.73h-1 吸収速度t1/2＝0.40h 排出速度定数ｋ＝1.43h-1 種々の細胞においてCS-87がHIVの複製に対して及ぼす影
響 上記のデータと共に表３が示すように，CS-87はヒト表
面血液単核(PBM)細胞において選択的抗HEV-1活性を有す
る。
響 上記のデータと共に表３が示すように，CS-87はヒト表
面血液単核(PBM)細胞において選択的抗HEV-1活性を有す
る。
ヌクレオシド類似体の抗ウィルス活性は分析の種類と使
用される細胞の種類によるため，CS-87の活性は，種々
のHEV-1感受性細胞において決定される。PBM細胞の他
に，ATH-8および最近報告されているHeLa-T4細胞（Cell
47：333,1986年）が用いられた。CS-87の，３′アジド
−３′−デオキシチミジン(AZT)および２′，３′−ジ
デオキシシチジン(d2C)に関する50％有効量または最小
阻害濃度を表４に記載する。
用される細胞の種類によるため，CS-87の活性は，種々
のHEV-1感受性細胞において決定される。PBM細胞の他
に，ATH-8および最近報告されているHeLa-T4細胞（Cell
47：333,1986年）が用いられた。CS-87の，３′アジド
−３′−デオキシチミジン(AZT)および２′，３′−ジ
デオキシシチジン(d2C)に関する50％有効量または最小
阻害濃度を表４に記載する。
結果から，CS-87および関連化合物の効力が使用される
細胞系列によって変わることがわかる。CS-87は，ATH-8
細胞においてはd2Cに対しかなりの活性を有していた
が，HeLa-T4およびPBM細胞においては活性の度合がより
低かった。CS-87は200μｍまでの試験によれば，非感染
細胞に対し毒性を示さなかった。HeLa-T4細胞におけるC
S-87,AZT，およびd2Cの，HIV-1に対する阻害の割合
（％）を，濃度の関数として第５図に示す。
細胞系列によって変わることがわかる。CS-87は，ATH-8
細胞においてはd2Cに対しかなりの活性を有していた
が，HeLa-T4およびPBM細胞においては活性の度合がより
低かった。CS-87は200μｍまでの試験によれば，非感染
細胞に対し毒性を示さなかった。HeLa-T4細胞におけるC
S-87,AZT，およびd2Cの，HIV-1に対する阻害の割合
（％）を，濃度の関数として第５図に示す。
CS-87がヒトレトロウィルス，非ヒト霊長類レトロウィ
ルス，およびネズミレトロウィルスに対して及ぼす影響 ヒトレトロウィルスと，非ヒト霊長類レトロウィルス
と，ネズミレトロウィルスとの間の抗ウィルス性の50％
有効濃度の相違の比較を表５に示す。CS-87はフレンド
(EY-10)またはマウスエコトロピック(Cas-Br-Mウィル
ス）に対してよりも，HIV(LAV-1)およびSIV(SMN)に対し
て，はるかに効果的である。さらに，CS-87を含む数種
のヌクレオシド類似体の，ヒトのPBM細胞における活性
の比較を第６図に示す。AZT,CS-87またはCS-91を用いた
遅延処理が，ヒトPBM細胞におけるHIV-1およびSIVの複
製に対して及ぼす影響を第７図ａ，ｂ，およびｃに示
す。投与の時期が処置の効果にとって重大であることは
明らかである。
ルス，およびネズミレトロウィルスに対して及ぼす影響 ヒトレトロウィルスと，非ヒト霊長類レトロウィルス
と，ネズミレトロウィルスとの間の抗ウィルス性の50％
有効濃度の相違の比較を表５に示す。CS-87はフレンド
(EY-10)またはマウスエコトロピック(Cas-Br-Mウィル
ス）に対してよりも，HIV(LAV-1)およびSIV(SMN)に対し
て，はるかに効果的である。さらに，CS-87を含む数種
のヌクレオシド類似体の，ヒトのPBM細胞における活性
の比較を第６図に示す。AZT,CS-87またはCS-91を用いた
遅延処理が，ヒトPBM細胞におけるHIV-1およびSIVの複
製に対して及ぼす影響を第７図ａ，ｂ，およびｃに示
す。投与の時期が処置の効果にとって重大であることは
明らかである。
表６はCS-87およびAZTの５′−トリホスフェートがHIV
逆転写酵素およびアルファDNAポリメラーゼに対して及
ぼす影響を示し，さらに宿主細胞α−DNAポリメラーゼ
活性ではなく，HIVに対するCS-87化合物の極度の選択性
を示している。
逆転写酵素およびアルファDNAポリメラーゼに対して及
ぼす影響を示し，さらに宿主細胞α−DNAポリメラーゼ
活性ではなく，HIVに対するCS-87化合物の極度の選択性
を示している。
本発明，すなわち３′−アジド−２′，３′−ジデオキ
シウリジンおよびその誘導体を含有する，HIVの処置用
の組成物の改変は，上記の本発明の詳細な説明から当業
者に明らかである。このような改変は，添付の特許請求
の範囲内にあるよう意図されたものである。
シウリジンおよびその誘導体を含有する，HIVの処置用
の組成物の改変は，上記の本発明の詳細な説明から当業
者に明らかである。このような改変は，添付の特許請求
の範囲内にあるよう意図されたものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シナージ，レイモンド エフ. アメリカ合衆国 ジョージア 30084 タ ッカー，シャドウ ウォーク レーン 3160 (56)参考文献 特開 昭62−103100（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎ ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｇ，ｖｏｌ．26 （Ｎｏ．12）Ｐ．1691−96（1983) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎ ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｇ，ｖｏｌ．26 （Ｎｏ．４）Ｐ．544−48（1983)
Claims (14)
- 【請求項１】次の構造式を有する化合物またはその薬理
学的に受容され得る塩を、薬学的に受容され得るキャリ
アと組み合わせて含有する、抗レトロウィルス剤： ここで、Ｒ１はOH、モノホスフェート、ジホスフェート
またはトリホスフェートである。 - 【請求項２】前記薬学的に受容され得るキャリアによ
り、前記化合物が体内から急速に排出されるのが防止さ
れる、請求の範囲第１項に記載の抗レトロウィルス剤。 - 【請求項３】前記薬学的に受容され得るキャリアがリポ
ソーム懸濁液を包含する、請求の範囲第１項に記載の抗
レトロウィルス剤。 - 【請求項４】Ｒ１がモノホスフェート、ジホスフェート
またはトリホスフェートである、請求の範囲第３項に記
載の抗レトロウィルス剤。 - 【請求項５】Ｒ１がモノホスフェート、ジホスフェート
またはトリホスフェートである、請求の範囲第１項に記
載の抗レトロウィルス剤。 - 【請求項６】Ｒ１がOHである、請求の範囲第１項に記載
の抗レトロウィルス剤。 - 【請求項７】３′−アジド−２′，３′−ジデオキシウ
リジンを含有する抗レトロウィルス剤の調製方法。 - 【請求項８】さらに、前記３′−アジド−２′，３′−
ジデオキシウリジンの合成を包含する請求の範囲第７項
に記載の方法であって、 該合成は、２′−デオキシウリジンとトリチルクロリド
とを反応させて５′−Ｏ−トリチル−２′−デオキシウ
リジンを調製し、該５′−Ｏ−トリチル−２′−デオキ
シウリジンにメシルクロリドを反応させて３′−Ｏ−メ
シル−５′−トリチル−２′−デオキシウリジンを調製
し、該３′−Ｏ−メシル−５′−トリチル−２′−デオ
キシウリジンをアルカリ条件下で還流して２，３′−ア
ンヒドロ−５′−Ｏ−トリチル−２′−デオキシウリジ
ンを得、リチウムアジドを２，３′−アンヒドロ−５′
−Ｏ−トリチル−２′−デオキシウリジンに反応させて
３′−アジド−５′−Ｏ−トリチル−２′，３′−ジデ
オキシウリジンを調製し、該３′−アジド−５′−Ｏ−
トリチル−２′，３′−ジデオキシウリジンを酢酸中で
加熱することにより行われる。 - 【請求項９】前記３′−アジド−２′，３′−ジデオキ
シウリジンを、薬学的に受容され得る腸溶剤皮としての
キャリアでカプセル化することを包含する、請求の範囲
第７項に記載の方法。 - 【請求項１０】前記３′−アジド−２′，３′−ジデオ
キシウリジンを生物分解性移植物中にカプセル化するこ
とをさらに包含する、請求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項１１】前記３′−アジド−２′，３′−ジデオ
キシウリジンの供給にリポソーム懸濁液を使用すること
をさらに包含する、請求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項１２】前記３′−アジド−２′，３′−ジデオ
キシウリジンをリン酸化し、モノ、ジ、またはトリホス
フェートを形成することをさらに包含する、請求の範囲
第７項に記載の方法。 - 【請求項１３】前記３′−アジド−２′，３′−ジデオ
キシウリジンをアセチル化することをさらに包含する、
請求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項１４】注射用の水、生理食塩水、油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、
抗菌性物質、酸化防止剤、キレート試薬、緩衝剤および
等張性を調製するための薬剤でなる群から選択される化
合物を、前記３′−アジド−２′，３′−ジデオキシウ
リジンと混合することを包含する、請求の範囲第７項に
記載の方法。
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