JPH0649678B2 - メルカプタン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

メルカプタン誘導体およびその製造方法

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JPH0649678B2
JPH0649678B2 JP60267590A JP26759085A JPH0649678B2 JP H0649678 B2 JPH0649678 B2 JP H0649678B2 JP 60267590 A JP60267590 A JP 60267590A JP 26759085 A JP26759085 A JP 26759085A JP H0649678 B2 JPH0649678 B2 JP H0649678B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、価値ある薬理特性により特徴付けられる脂肪
族および芳香族メルカプタンの新規Ｓ−（カルバモイル
−フエニルセレニル）誘導体およびそれらの製造方法お
よびそれらの活性成分としての薬学的組成物への使用に
関する。それらは、特に、活性酸素代謝物の形成増大に
よる細胞損傷を原因とする病気、例えば肝欠陥、心梗
塞、炎症、放射線欠陥などの治療に用いることができ
る。
本発明の化合物は、一般式(I) 〔式中、 R1、R2、R3、R4は同一かまたは異なり、そして独立して
水素、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜３−アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、Ｃ１〜２−アルコキシカルボニル、
カルボキシ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜２−アルコキ
シカルボニル−Ｃ１〜４−アルキルを表わし、また、 Ａは１〜３個のカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
カルボキシアルキルカルバモイル基により置換されうる
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル基（ここで、官能性の修飾可能なカルボキシル基は
C1〜C3−アルコールでエステル化することができる）、
またはフエニル、カルボキシフエニル、アルコキシカル
ボニルフエニル、ピリジルまたはピリジルアルキル基で
あり、そして ｎは０または１である〕 に相当する。
ハロゲンとは弗素、塩素、臭素を意味する。１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２−
ブチル、第３−ブチルを挙げることができ、１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシを用いることができる。
R1、R2、R3、R4が同一かまたは異なり、そして独立して
水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜２−ア
ルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜４−アルキ
ル、Ｃ１〜２−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜４−アル
キルまたはニトロを表わす化合物が好ましい。R1、R2が
同一かまたは異なりそして独立的に水素、弗素、塩素、
メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルま
たはニトロを表わし、一方R3、R4が水素、メトキシまた
はヒドロキシを表わす化合物が特に好ましい。Ａは反応
に用いられるメルカプト化合物、例えばエチルメルカプ
タン、メルカプト−酢酸、２−メルカプトプロピオン
酸、３−メルカプトプロピオン酸、メルカプト−酢酸メ
チルエステル、メルカプト−酢酸エチルエステル、２−
メルカプトプロピオン酸メチルエステル、３−メルカプ
トプロピオン酸メチルエステル、２−メルカプトプロピ
オニルグリシン、２−メルカプトプロピオニルグリシン
エチルエステル、メルカプトコハク酸、３−メルカプト
−1,2−プロパンジオール、スレオ−1,4−ジメルカプト
−2,3−ブタンジオール、チオフエノール、チオサリチ
ル酸、チオサリチル酸メチルエステル、２−メルカプト
ピリジン、３−メルカプトメチルピリジンなどの残基に
相当する。掌性中心を含む式(I)の化合物は、ラセミ体
として、または出発物質に応じてＤ−またはＬ−エナン
チオマーの形で存在しうる。ラセミ体を分割したいとき
は、適当な光学活性塩基を用いてジアステレオマー塩の
形成を経由する自体知られた方法を用いるか、または光
学活性カラム材料を用いたクロマトグラフイにより都合
よくそれを行うことができる。
本発明の化合物の例は次のとおりである。
Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−エチルメルカプタン、 Ｓ−〔２−（２−フルオロフエニルカルバモイル）−フ
エニルセレニル〕−エチル−メルカプタン、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−メルカプト−酢酸エチルエステル、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−３−メルカプトプロピオン酸、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−６−メトキシ−フエ
ニルセレニル）−３−メルカプトプロピオン酸、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−DL−２−メルカプトプロピオニルグリシン、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−DL−２−メルカプトプロピオニルグリシンエチルエス
テル、 Ｓ−〔２−（３−フルオロフエニルカルバモイル）−フ
エニルセレニル〕−DL−２−メルカプトプロピオニルグ
リシン、 Ｓ−〔２−（４−メトキシフエニルカルバモイル）−フ
エニルセレニル〕−DL−２−メルカプトプロピオニルグ
リシン、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−５−クロロ−フエニ
ルセレニル）−DL−２−メルカプトプロピオニルグリシ
ン、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−６−メトキシ−フエ
ニルセレニル）−DL−２−メルカプトプロピオニルグリ
シン、 Ｓ−〔２−（４−ニトロフエニルカルバモイル）−フエ
ニルセレニル〕−DL−２−メルカプトプロピオニルグリ
シン、 Ｓ−〔２−（４−クロロフエニルカルバモイル）−フエ
ニルセレニル〕−DL−２−メルカプトプロピオニルグリ
シン、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−３−メルカプトプロピオニルグリシン、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−３−メルカプトプロピオニルグリシンエチルエステ
ル、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−６−メトキシ−フエ
ニルセレニル）−３−メルカプトプロピオニルグリシ
ン、 Ｓ−〔２−（４−ニトロフエニルカルバモイル）−フエ
ニルセレニル〕−３−メルカプトプロピオニルグリシ
ン、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−DL−メルカプトコハク酸、 Ｓ−〔２−（３−フルオロフエニルカルバモイル）−フ
エニルセレニル〕−DL−メルカプトコハク酸、 Ｓ−〔２−（４−メトキシフエニルカルバモイル）−フ
エニルセレニル〕−DL−メルカプトコハク酸、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−５−クロロ−フエニ
ルセレニル）−DL−メルカプトコハク酸、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−６−メトキシ−フエ
ニルセレニル）−DL−メルカプトコハク酸、 Ｓ−〔２−（４−ニトロフエニルカルバモイル）−フエ
ニルセレニル〕−DL−メルカプトコハク酸、 Ｓ−〔２−（４−クロロフエニルカルバモイル）−フエ
ニルセレニル〕−DL−メルカプトコハク酸、 Ｓ−〔２−（４−クロロフエニルカルバモイル）−６−
メトキシ−フエニルセレニル〕−DL−メルカプトコハク
酸、 Ｓ−〔２−（４−ニトロフエニルカルバモイル）−６−
メトキシ−フエニルセレニル〕−DL−メルカプトコハク
酸、 Ｓ−〔２−（3,4−ジクロロフエニルカルバモイル）−
６−メトキシ−フエニルセレニル〕−DL−メルカプトコ
ハク酸、 Ｓ−〔２−（3,4−ジフルオロフエニルカルバモイル）
−６−メトキシ−フエニルセレニル〕−DL−メルカプト
コハク酸、 Ｓ−〔２−（３−クロロ−４−メトキシ−フエニルカル
バモイル）−６−メトキシ−フエニルセレニル〕−DL−
メルカプトコハク酸、 Ｓ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニルカルバモイル）
−６−メトキシ−フエニルセレニル〕−DL−メルカプト
コハク酸、 Ｓ−〔２−（４−クロロ−３−フルオロ−フエニルカル
バモイル）−６−メトキシ−フエニルセレニル〕−DL−
メルカプトコハク酸、 Ｓ−〔２−（４−メトキシ−３−メチル−フエニルカル
バモイル）−６−メトキシ−フエニルセレニル〕−DL−
メルカプトコハク酸、 Ｓ−〔２−（４−メトキシ−２−ニトロ−フエニルカル
バモイル）−６−メトキシ−フエニルセレニル〕−DL−
メルカプトコハク酸、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−DL−スレオ−1,4−ジメルカプト−2,3−ブタンジオー
ル、 Ｓ−（２−ベンジルカルバモイル−フエニルセレニル）
−メルカプト酢酸、 Ｓ−（２−ベンジルカルバモイル−６−メトキシ−フエ
ニルセレニル）−メルカプト酢酸、 Ｓ−（２−ベンジルカルバモイル−６−メトキシ−フエ
ニルセレニル）−DL−２−メルカプトプロピオン酸、 Ｓ−（２−ベンジルカルバモイル−フエニルセレニル）
−DL−２−メルカプトプロピオニルグリシン、 Ｓ−（２−ベンジルカルバモイル−６−メトキシ−フエ
ニルセレニル）−DL−２−メルカプトプロピオニルグリ
シン、 Ｓ−（２−ベンジルカルバモイル−フエニルセレニル）
−３−メルカプトプロピオニルグリシン、 Ｓ−（２−ベンジルカルバモイル−６−メトキシ−フエ
ニルセレニル）−３−メルカプトプロピオニルグリシ
ン、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−チオフエノール、 Ｓ−〔２−（４−ニトロフエニルカルバモイル）−フエ
ニルセレニル〕−チオフエノール、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−メルカプトサリチル酸、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−メルカプトサリチル酸メチルエステル、 Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−２−メルカプトピリジン。
本発明の物質は、グルタチオン−ペルオキシダーゼ様特
性を示し、そしてこの酵素にとつて代わることができ、
またそれによつてメルカプタン（例えばグルタチオン）
と協動して活性酸素代謝物の有害な作用を防止すること
ができる。
セレニウム依存性グルタチオン（GSH）−ペルオキシダ
ーゼ（Px）はH2O2の、および有機ハイドロペルオキシド
の還元を触媒する。すなわち セレニウム含有酵素は細胞を過酸化から守り、またアラ
キドン酸代謝の調整に重要な役割を果している（C.C.Re
ddy,E.J.Massaro,Fundam.and Appl.Toxicology(3),9-10
(1983),431-436頁、およびL.Floh，Free Radicals in
Biology,Vol.V,W.A.Pryor編，1982,Academic Press,22
3-254頁参照）。
グルタチオンペルオキシダーゼはそれぞれの組織の細胞
傷害および最終的には壊死が過酸化物（例えばリポイド
過酸化物および過酸化水素）の形での活性酸素代謝物形
成の増大により生じるすべての病気において役割を演じ
ている。このいわゆる「酸化的ストレス（oxidative st
ress）」は、例えば、（炎症または自己免疫反応によ
り、アルコールによりまたは医薬により誘発される）肝
蔵病のみならず他の病気、例えば心梗塞などにみること
ができる。心梗塞の後、傷害領域に白血球が移動しそし
て細胞破壊に伴つて前述の活性酸素の放出が増大するこ
とは知られている。最終的には、これは組織の進行性分
解に到る。
このような場合に、様々な過酸化物および活性酸素分解
酵素よりなる重要な天然に存在する保護系は過剰負荷と
なる。これは、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラ
ーゼ、そして特に、それぞれの酵素成分グルタチオン−
ペルオキシダーゼを用いたグルタチオン−レドツクス−
系を含む。後者の主要系は極めて重要である。何故なら
ばそれは有機過酸化物および過酸化水素の両方を解毒で
きるからである。この系は損傷をうけていない肝機能に
重要な役割を果していること（Wendel et al,Biochemic
al Pharmacology,Vol.31,3601頁（1982）参照）、およ
び例えば、実験的肝損傷の程度はこの系に依存する、す
なわち、一方においては肝臓のグルタチオン含量に、そ
して他方では、酵素グルタチオン−ペルオキシダーゼの
活性に依存する。全身性（generic）の炎症の過程で、
この肝臓保護メカニズムは本質的に低下し（Bragt et a
l,Agents and Actions,Supp.17,214頁（1980）参照）、
そのため肝臓の「酸化的ストレス」は増大してしまう。
反応性酸素代謝物は炎症の中介物として極めて重要な役
割を果している。それらは、白血球趨化性（leucotaxi
s）、血管透過性、結合組織の傷害、乾癬（psoriasis）
および免疫複合体／補体誘起作用および虚血領域への再
流入が原因する損傷に関与するものと思われる（L.Floh
et al,The Pharmacology of Inflammation,IL.Bont
a et al編，Handbook of Inflammation,vol 5,Elsevie
r,Amsterdam,255-270頁参照）。
更にまた、イオン化放射線照射後の損傷は、ラジカルの
形成および活性酸素代謝物に起因する。従つて、化学的
な細胞保護ルートはグルタチオン／ブルタチオンペルオ
キシダーゼ系の強化である。
グルタチオンペルオキシダーゼ活性の測定は、A.Wendel
の方法（A.Wendel,Methods in Enzymology,vol.77,325-
333（1981）参照）により行つた。この実験ではメルカ
プタン濃度はEllmans試薬により測定される。
この場合の還元剤はグルタチンではなく、それぞれの化
合物の合成に用いられたメルカプタン含有物質である。
驚くべきことに、今般、式Ｉで示される本発明化合物が
グルタチオン−ペルオキシダーゼ様活性を有することを
見出した。２−フエニル−1,2−ベンゾイソセレナゾー
ル−3,(2H)−オンの例では、次式に従つて進行する。
Ａ＝メルカプタン残基 グルタチオンペルオキシダーゼ様活性 試験管内実験で、ペルオキシダーゼ分解の触媒作用を試
験した。本発明の化合物は、グルタチオンペルオキシダ
ーゼにとつて代わり得ることができることを見出した。
反応速度は、A.Wendelの方法により測定した（A.Wende
l,Methods in Enzymology,vol.77,325〜333頁（1981）
参照）。基準物質として、Ｓ−（２−フエニルカルバモ
イル−フエニルセレニル）−グルタチオンを用いた。1M
濃度のグルタチオンおよび第３−ブチルヒドロペルオキ
シドの存在下では、1.17×106単位／モルの反応率が得
られる。この活性を比較のために１００％とする。
本発明の化合物は、コブラ蛇毒因子により誘発させたラ
ツト趾の浮腫をも阻害する。
測定には、S.Leyck.E.Etschenberg V.HaddingおよびJ.W
inkelmann,Agents and Actions,vol.13,5/6（1983）の
方法を用いる。
浮腫を誘発するために、コブラ蛇毒を0.1ｍの水サブ
プランター（subplantar）の容量として、150〜200ｇの
重量を有する雌雄Han-Vistar系ラツトの左後趾に注射し
た。
浮腫の測定は、浮腫誘発直前およびその３時間後に、容
積描記装置を用いて行う。単一群について得られる差を
測定しそして未処理対照に対する変化率（％）を測定す
る。結果を次の表に掲げる。
本発明の化合物は安全に投与することができ、例えばＳ
−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル）−
DL−２−メルカプトプロピニルグリシンは300mg/kg（マ
ウス、経口投与）の投与量で毒性を示さない。
本発明の化合物の製造は、それぞれDE-OS 30 27 073、D
E-OS 30 27 074およびDE-OS 30 27 075の方法に従つて
得られる式IIの1,2−ベンズイソセレナゾロンをメルカ
プタンと反応させることにより行われる。
それぞれのメルカプタンとの反応は、1,2−ベンズイソ
セレナゾロンの塩素化炭化水素例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン中の懸濁液中で、または
トリフルオロ酢酸溶液中で12〜24時間室温で攪拌しなが
ら行われる。反応に用いられるメルカプタンは既知化合
物である。
本発明は、式Ｉの化合物を含有する薬学的製剤にも関す
る。本発明の薬学的製剤は、薬学的に活性な化合物を単
独で、または通常の薬学的に許容しうる担体材料と共に
含有する経腸（例えば経口または直腸経由）および非経
腸投与用のものである。好都合には、活性成分の薬学的
製剤は、所望の投与に適合した単一用量の形、例えば錠
剤、ドラジユ（dragees）、カプセル、坐剤、顆粒剤、
溶液乳濁液または懸濁液として存在する。本発明物質の
用量は通常１日当たり10〜1000mg、好ましくは30〜300m
gであり、そして投与は単一用量として、あるいは１日
あたり複数の部分的用量、好ましくは２つまたは３つの
部分的用量として行うことができる。
本発明の化合物の製造例を次の実施例で詳述する。そこ
に示される融点はBchi 510−融点測定装置を用いて測
定しそして摂氏で示されまた補正されていない。
実施例１ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−エチルメルカプタン ５ｇ（18.2ミリモル）の２−フエニル−1,2−ベンズイ
ソセレナゾール−3(2H)−オンを１５０ｍのクロロホ
ルム（わずかに部分的に可溶であるにすぎない）に懸濁
する。この懸濁液に２ｇ（32.2ミリモル）のエチルメル
カプタンを滴加する。透明な溶液が得られ、そして攪拌
を一夜続ける。溶媒を蒸発させ、そして残留物を１００
ｍのヘキサンで処理する。得られた結晶を吸引過し
そして５０ｍのヘキサンで洗浄する。
収量：5.2ｇ（理論値の８５％）。融点（m.p.127〜129
℃） 実施例２ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−メルカプトサリチル酸 実施例１と同様にして５ｇ（18.2ミリモル）の２−フエ
ニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−３(2H)−オンお
よび2.8ｇ（18.2ミリモル）のメルカプトサリチル酸か
ら製造される。
収量：５ｇ（理論値の64.3％）。m.p.２３９〜241℃ 実施例３ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−メルカプトサリチル酸メチルエステル 実施例１と同様にして５ｇ（18.2ミリモル）の２−フエ
ニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンおよ
び3.1ｇ（18.4ミリモル）のメルカプトサリチル酸メチ
ルエステルから製造される。
収量：7.25ｇ（理論値の90％）、m.p.138〜140℃。
実施例４ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−３−メルカプトプロピオン酸 実施例１と同様にして５ｇ（18.2ミリモル）の２−フエ
ニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンおよ
び２ｇ（18.9ミリモル）の３−メルカプトプロピオン酸
から製造される。
収量：5.85ｇ（理論値の85％）、m.p.203〜204℃。
実施例５ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−メルカプト酢酸エチルエステル 実施例１と同様にして２ｇ（7.3ミリモル）の２−フエ
ニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンおよ
び１ｇ（8.3ミリモル）のメルカプト酢酸エチルエステ
ルから製造される。
収量：2.4ｇ（理論値の84％）、m.p.92〜94℃。
実施例６ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−DL−２−メルカプトプロピオニルグリシン １ｇ（3.65ミリモル）の２−フエニル−1,2−ベンズイ
ソセレナゾール−3(2H)−オンおよび0.6ｇ（3.68ミリモ
ル）のDL−２−メルカプトプロピオニルグリシンを１５
ｍのトリフルオロ酢酸に溶解しそして攪拌を室温で１
８時間続ける。次に、１００ｍの氷／水混合物をその
溶液に添加する。得られた沈殿をジクロロメタンで抽出
する。溶媒を乾燥しそして真空蒸発後、固体をエタノー
ル／水（７：３）から再結晶する。
収量：1.5ｇ（理論値の94％）、m.p.199℃ 実施例７ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−２−メルカプトピリジン 実施例１と同様にして2.5ｇ（9.1ミリモル）の２−フエ
ニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンおよ
び1.2ｇ（10.8ミリモル）の２−メルカプトピリジンか
ら製造される。
収量：3.2ｇ（理論値の91.1％）、m.p.67℃（分解） 実施例８ Ｓ−〔２−（４−ニトロフエニルカルバモイル）−フエ
ニルセレニル〕−チオフエノール 実施例１と同様にして５ｇ（15.7ミリモル）の２−（４
−ニトロフエニル）−1,2−ベンズイソセレナゾール−3
(2H)−オンおよび1.75ｇ（15.9ミリモル）のチオフエノ
ールから製造される。
収量：5.7ｇ（理論値の84.8％）、m.p.60℃（分解） 実施例９ Ｓ−〔２−（３−フロオロフエニルカルバモイル）−フ
エニルセレニル〕−エチルメルカプタン 実施例１と同様にして５ｇ（17.1ミリモル）の２−（３
−フルオロフエニル）−1,2−ベンズイソセレナゾール
−3(2H)−オンおよび2.2ｇ（35.5ミリモル）のエチルメ
ルカプタンから製造される。
収量：3.9ｇ（理論値の64.3％）、m.p.93〜95℃ 実施例１０ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−DL−メルカプトコハク酸 実施例１と同様にして１ｇ（3.65ミリモル）の２−フエ
ニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンおよ
び0.55ｇ（3.66ミリモル）のDL−メルカプトコハク酸か
ら製造される。
収量：1.3ｇ（理論値の84％）、m.p.200℃（分解） 実施例１１ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−２−メルカプトプロピオニルグリシン 実施例１と同様にして２ｇ（7.3ミリモル）の２−フエ
ニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンおよ
び1.2ｇ（7.35ミリモル）の３−メルカプトプロピオニ
ルグリシンから製造される。
収量：3.0ｇ（理論値の94％）、m.p.199℃ 実施例１２ Ｓ−（２−ベンジルカルバモイル−フエニルセレニル）
−メルカプト酢酸 実施例１と同様にして2.88ｇ（10.0ミリモル）の２−ベ
ンジル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンお
よび0.95ｇ（10.3ミリモル）のメルカプト酢酸から製造
される。
収量：0.95ｇ（理論値の25％）、m.p.145〜147℃ 実施例１３ Ｓ−（２−ベンジルカルバモイル−フエニルセレニル）
−３−メルカプト−1,2−プロパンジオール 実施例１と同様にして2.88ｇ（10.0ミリモル）の２−ベ
ンジル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンお
よび1.1ｇ（10.2ミリモル）の３−メルカプト−1,2−プ
ロパンジオールから製造される。
収量：2.1ｇ（理論値の53％）、m.p.187℃ 実施例１４ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−フエニルセレニル）
−DL−スレオ−1,4−ジメルカプト−2,3−ブタンジオー
ル 実施例６と同様にして2.74ｇ（１０ミリモル）の２−フ
エニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンお
よび1.55ｇ（１０ミリモル）のDL−スレオ−1,4−ジメ
ルカプト−2,3−ブタンジオールから製造される。
この物質の精製はカラムクロマトグラフイにより行われ
る。
収量：0.5ｇ（理論値の11.6％）、m.p.78〜82℃。
実施例１５ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−６−メトキシ−フエ
ニルセレニル）−DL−２−メルカプトプロピオニルグリ
シン 実施例１と同様にして3.0ｇ（9.87ミリモル）の７−メ
トキシ−２−フエニル−1,2−ベンズイソセレナゾール
−3(2H)−オンおよび1.63ｇ（１０ミリモル）のDL−２
−メルカプトプロピオニルグリシンから製造される。
収量：4.5ｇ（理論値の97.6％）、m.p.242〜245℃。
実施例１６ Ｓ−（２−フエニルカルバモイル−４−クロロ−フエニ
ルセレニル）−エチルメルカプタン 実施例１と同様にして3.0ｇ（9.72ミリモル）の５−ク
ロロ−２−フエニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3
(2H)−オンおよび１ｇ（15.9ミリモル）のエチルメルカ
プタンから製造される。
収量：3.1ｇ（理論値の86％）、m.p.163〜166℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/28 ＡＧＺ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/70 // Ｃ０７Ｄ 293/06 (72)発明者 ヘルムート・ジース ドイツ連邦共和国デー‐4000デユツセルド ルフ．シレルシユトラーセ７ (72)発明者 ジーグルト・ライツク ドイツ連邦共和国デー‐5024プルハイム ２．アム・クヴエツヒエンフアウフ21 (72)発明者 アクセル・レーマー ドイツ連邦共和国デー‐5030ヒユルト‐グ ロイエル．ハインリツヒ‐イミツヒ‐シユ トラーセ16 (72)発明者 エーリツヒ・グラーフ ドイツ連邦共和国デー‐5014ケルペン‐ホ レム．アム・ランゲンハウ24

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、 R1、R2、R3、R4は同一かまたは異なり、そして独立して
    水素、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシまたはニトロを
    表わし、また Ａは１〜３個のカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
    カルボキシアルキルカルバモイル基により置換され得る
    １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
    キル基（ここで官能性の修飾可能なカルボキシル基はC1
    〜C3−アルコールでエステル化することができる）、ま
    たはフェニル、カルボキシフェニル、アルコキシカルボ
    ニルフェニル、ピリジルまたはピリジルアルキル基であ
    り、そして ｎは０または１である〕 で示されるメルカプタンのＳ−（カルバモイル−フェニ
    ルセレニル）誘導体。
  2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の、式（Ｉ） 〔式中、 R1、R2、R3、R4は同一かまたは異なり、そして独立して
    水素、弗素、塩素、メトキシまたはニトロであり、そし
    て Ａは１〜３個のカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
    カルボキシアルキルカルバモイル基により置換され得る
    １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
    キル基（ここで官能性の修飾可能なカルボキシル基はエ
    ステル化することができる）、またはフェニル、カルボ
    キシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、ピリジ
    ルまたはピリジルアルキル基であり、そして ｎは０または１である〕 で示されるメルカプタンのＳ−（カルバモイル−フェニ
    ルセレニル）誘導体。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載の、式（Ｉ） 〔式中、 R1、R2は同一かまたは異なり、そして独立して水素、弗
    素、塩素、メトキシまたはニトロを表わし、そして R3、R4は同一かまたは異なり、そして独立して水素、弗
    素、塩素またはメトキシを表わし、そして Ａは１〜３個のカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
    カルボキシアルキルカルバモイル基により置換され得る
    １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
    キル基（ここで官能性の修飾可能なカルボキシル基はエ
    ステル化することができる）を表わし、そして ｎは０または１である〕 で示されるメルカプタンのＳ−（カルバモイル−フェニ
    ルセレニル）誘導体。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ） 〔式中、 R1、R2は同一かまたは異なり、そして独立して水素、弗
    素、塩素、メトキシまたはニトロを表わし、そして R3、R4は同一かまたは異なりそして独立して水素、弗
    素、塩素またはメトキシを表わし、そして Ａはフェニル、カルボキシフェニル、メトキシカルボニ
    ルフェニル、ピリジルまたはピリジルメチル基を表わ
    し、そして ｎは０または１である〕 で示されるメルカプタンのＳ−（カルバモイル−フェニ
    ルセレニル）誘導体。
  5. 【請求項５】一般式（Ｉ） 〔式中、 R1、R2、R3、R4は同一かまたは異なり、そして独立して
    水素、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシまたはニトロを
    表わし、また Ａは１〜３個のカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
    カルボキシアルキルカルバモイル基により置換され得る
    １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
    キル基（ここで官能性の修飾可能なカルボキシル基はC1
    〜C3−アルコールでエステル化することができる）、ま
    たはフェニル、カルボキシフェニル、アルコキシカルボ
    ニルフェニル、ピリジルまたはピリジルアルキル基であ
    り、そして ｎは０または１である〕 で示されるメルカプタンのＳ−（カルバモイル−フェニ
    ルセレニル）誘導体を製造するにあたり、塩素化炭化水
    素に懸濁しまたはトリフルオロ酢酸に溶解した式（II） （式中R1、R2、R3、R4およびｎは式（Ｉ）で与えられた
    意味を有する） で示される1,2−ベンゾイソセレナゾロンを12〜24時間
    攪拌しながら室温で式（III） A-SH （III） （式中Ａは式（Ｉ）で与えられた意味を有する） で示されるメルカプタンと反応させることを特徴とする
    前記式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】一般式（Ｉ） 〔式中、 R1、R2、R3、R4は同一かまたは異なり、そして独立して
    水素、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルコキシまたはニトロを
    表わし、また Ａは１〜３個のカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
    カルボキシアルキルカルバモイル基により置換され得る
    １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
    キル基（ここで官能性の修飾可能なカルボキシル基はC1
    〜C3−アルコールでエステル化することができる）、ま
    たはフェニル、カルボキシフェニル、アルコキシカルボ
    ニルフェニル、ピリジルまたはピリジルアルキル基であ
    り、そして ｎは０または１である〕 で示されるメルカプタンのＳ−（カルバモイル−フェニ
    ルセレニル）誘導体を通常の製薬賦形剤および担体と混
    合してなる抗炎症剤。
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