JPH0649703B2 - セフタジダイムの結晶化法 - Google Patents
セフタジダイムの結晶化法Info
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- JPH0649703B2 JPH0649703B2 JP60250597A JP25059785A JPH0649703B2 JP H0649703 B2 JPH0649703 B2 JP H0649703B2 JP 60250597 A JP60250597 A JP 60250597A JP 25059785 A JP25059785 A JP 25059785A JP H0649703 B2 JPH0649703 B2 JP H0649703B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、セフタジダイムとして知られているセファロ
スポリン抗生物質を結晶形で得るための方法に関するも
のである。具体的には五水和物の形のセフタジダイムの
結晶化方法に関するものである。
スポリン抗生物質を結晶形で得るための方法に関するも
のである。具体的には五水和物の形のセフタジダイムの
結晶化方法に関するものである。
化学名（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートである半合成セファロスポリン抗生物質、セフタ
ジダイムは米国特許第４，２５８，０４１号に記載され
ている。五水和物の形のセフタジダイムはこの抗生物質
の有用な医薬形態であって米国特許第4,329,453号に記
載されている。
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートである半合成セファロスポリン抗生物質、セフタ
ジダイムは米国特許第４，２５８，０４１号に記載され
ている。五水和物の形のセフタジダイムはこの抗生物質
の有用な医薬形態であって米国特許第4,329,453号に記
載されている。
本発明はバルク粉末密度が大きく、かつ安定性の高い高
品質の結晶性セフタジダイム五水和物の製造方法を提供
するものである。
品質の結晶性セフタジダイム五水和物の製造方法を提供
するものである。
本方法はセフタジダイムの塩の冷溶液またはセフタジダ
イム五水和物の懸濁液のpHを約５．５〜約６．５に調節
して約５℃〜約１５℃の温度のセフタジダイムの水溶液
を調製し、この冷水溶液を約４．０〜約４．７の核形成
に最適なpHに酸性化した後、結晶化の間、pHをこの最適
核形成pHに保持することからなる。
イム五水和物の懸濁液のpHを約５．５〜約６．５に調節
して約５℃〜約１５℃の温度のセフタジダイムの水溶液
を調製し、この冷水溶液を約４．０〜約４．７の核形成
に最適なpHに酸性化した後、結晶化の間、pHをこの最適
核形成pHに保持することからなる。
本方法は、高純度、高安定性を有し、かつバルク粉末密
度の大きいセフタジダイム五水和物を提供するものであ
る。本方法では、セフタジダイムの遊離塩基、二塩酸塩
または二臭化水素酸塩を用いて精製五水和物を得ること
ができる。
度の大きいセフタジダイム五水和物を提供するものであ
る。本方法では、セフタジダイムの遊離塩基、二塩酸塩
または二臭化水素酸塩を用いて精製五水和物を得ること
ができる。
結晶性の五水和物の形のセフタジダイムはこの抗生物質
の好ましい医薬形態である。しかしながら、結晶性の五
水和物は純度の高い形に製造することが難しい。不純な
セフタジダイム五水和物製剤は不安定であることがわか
った。例えば、不純なセフタジダイム五水和物または無
定形セフタジダイムの温度を高めた場合（６０℃、３日
間）、この抗生物質は分解して高分子量（＞１０，００
０）重合物質を生じることがわかった。このような重合
は、不純なまたは無定形のセフタジダイムを長期保存す
る間にも起こり得る。これらの重合物質は生成物の医薬
としての品格を低下させる。不純なセフタジダイム五水
和物が不安定であるため、医薬用に実質上純粋なセフタ
ジダイム五水和物を得る方法が必要である。
の好ましい医薬形態である。しかしながら、結晶性の五
水和物は純度の高い形に製造することが難しい。不純な
セフタジダイム五水和物製剤は不安定であることがわか
った。例えば、不純なセフタジダイム五水和物または無
定形セフタジダイムの温度を高めた場合（６０℃、３日
間）、この抗生物質は分解して高分子量（＞１０，００
０）重合物質を生じることがわかった。このような重合
は、不純なまたは無定形のセフタジダイムを長期保存す
る間にも起こり得る。これらの重合物質は生成物の医薬
としての品格を低下させる。不純なセフタジダイム五水
和物が不安定であるため、医薬用に実質上純粋なセフタ
ジダイム五水和物を得る方法が必要である。
セフタジダイム五水和物の結晶化を研究するうちに、結
晶化を４．０より大きいpHで行うと結晶性五水和物の純
度が高くなるということがわかった。セフタジダイム五
水和物は、その水溶液からpH約３．５〜４．０で結晶化
すること、また結晶化が起こる時にセフタジダイム溶液
のpHは上昇し、調節しないならpH約５またはそれ以上に
なり得るということもわかった。本発明の方法を行うう
ちに、約４．０〜約４．７の最適なpH、好ましくはpH約
４．４〜４．６で五水和物の核形成および結晶化の速度
を調節することができ、実質上純粋な結晶性のセフタジ
ダイム五水和物が得られることがわかった。
晶化を４．０より大きいpHで行うと結晶性五水和物の純
度が高くなるということがわかった。セフタジダイム五
水和物は、その水溶液からpH約３．５〜４．０で結晶化
すること、また結晶化が起こる時にセフタジダイム溶液
のpHは上昇し、調節しないならpH約５またはそれ以上に
なり得るということもわかった。本発明の方法を行うう
ちに、約４．０〜約４．７の最適なpH、好ましくはpH約
４．４〜４．６で五水和物の核形成および結晶化の速度
を調節することができ、実質上純粋な結晶性のセフタジ
ダイム五水和物が得られることがわかった。
本発明の方法によれば、分解して高分子量重合物質を生
じることに対して安定性の高い、高純度の、結晶性五水
和物の形のセフタジダイムが得られる。得られた結晶性
五水和物は、既に入手し得るセフタジダイム五水和物よ
り大きいバルク粉末密度を有している。本発明の方法
は、五水和物の結晶の核形成に関し最適速度を生じる酸
性側pHで、冷水溶液から五水和物をコントロール下に結
晶化させることからなる。本方法を行うにあたり、冷却
した水性懸濁液または溶液のpHを約５．５〜約６．５に
調節することによってセフタジダイムの水溶液を調製す
る。溶液を約５℃〜約１５℃の温度に保持しながら４．
０以上のpHまで酸性化する。このpH範囲でセフタジダイ
ムの結晶化が始まり、結晶化の間にpHが上昇する。冷水
溶液の酸性度を約４．０〜約４．７の最適な核形成pHに
注意深く保持するため、モニターしながら酸を追加す
る。結晶化が終了するまでpHをこの最適レベルに保持す
る。
じることに対して安定性の高い、高純度の、結晶性五水
和物の形のセフタジダイムが得られる。得られた結晶性
五水和物は、既に入手し得るセフタジダイム五水和物よ
り大きいバルク粉末密度を有している。本発明の方法
は、五水和物の結晶の核形成に関し最適速度を生じる酸
性側pHで、冷水溶液から五水和物をコントロール下に結
晶化させることからなる。本方法を行うにあたり、冷却
した水性懸濁液または溶液のpHを約５．５〜約６．５に
調節することによってセフタジダイムの水溶液を調製す
る。溶液を約５℃〜約１５℃の温度に保持しながら４．
０以上のpHまで酸性化する。このpH範囲でセフタジダイ
ムの結晶化が始まり、結晶化の間にpHが上昇する。冷水
溶液の酸性度を約４．０〜約４．７の最適な核形成pHに
注意深く保持するため、モニターしながら酸を追加す
る。結晶化が終了するまでpHをこの最適レベルに保持す
る。
セフタジダイム水溶液の濃度は通常、約１００mg/ml〜
約２００mg/mlであり、好ましくは約１５０mg/mlであ
る。セフタジダイム冷水溶液を酸性にした後、溶液に結
晶性セフタジダイム五水和物の結晶核を加えて結晶化を
開始してもよい。低いpHで結晶化が開始した後、pHは徐
々に上昇するので、酸を追加してコントロールしなけれ
ばpHは上昇を続ける。
約２００mg/mlであり、好ましくは約１５０mg/mlであ
る。セフタジダイム冷水溶液を酸性にした後、溶液に結
晶性セフタジダイム五水和物の結晶核を加えて結晶化を
開始してもよい。低いpHで結晶化が開始した後、pHは徐
々に上昇するので、酸を追加してコントロールしなけれ
ばpHは上昇を続ける。
冷セフタジダイム溶液を酸性化して所望のpHにし、最適
核形成pHに保持するには適当な酸を添加する。普通、冷
溶液に可溶であり、所望の酸性度を生じるすべての無機
または有機の酸を使用することができる。塩酸、臭化水
素酸、硫酸およびリン酸のような鉱酸を使用することが
できる。例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などのアル
キルカルボン酸；トリクロロ酢酸のようなハロゲン化カ
ルボン酸；例えばメタンスルホン酸およびエタンスルホ
ン酸などのアルキルスルホン酸；例えば、トルエンスル
ホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアクリルスルホ
ン酸のようなスルホン酸などの有機酸が本発明方法での
使用に好適である。鉱酸は本方法での使用に好適な酸類
である。リン酸は好適な酸である。塩酸も本方法での使
用に好適な酸である。
核形成pHに保持するには適当な酸を添加する。普通、冷
溶液に可溶であり、所望の酸性度を生じるすべての無機
または有機の酸を使用することができる。塩酸、臭化水
素酸、硫酸およびリン酸のような鉱酸を使用することが
できる。例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などのアル
キルカルボン酸；トリクロロ酢酸のようなハロゲン化カ
ルボン酸；例えばメタンスルホン酸およびエタンスルホ
ン酸などのアルキルスルホン酸；例えば、トルエンスル
ホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアクリルスルホ
ン酸のようなスルホン酸などの有機酸が本発明方法での
使用に好適である。鉱酸は本方法での使用に好適な酸類
である。リン酸は好適な酸である。塩酸も本方法での使
用に好適な酸である。
使用する酸の濃度は重要でなく、濃度が高くても低くて
もよい。しかしながら、極度に希釈した酸は結晶化溶液
を過度に希釈することになり、従って、得られる結晶の
収率を低下させることになる。
もよい。しかしながら、極度に希釈した酸は結晶化溶液
を過度に希釈することになり、従って、得られる結晶の
収率を低下させることになる。
最適核形成pHは自動滴定装置を使用することによって容
易に保持される。セフタジダイムの水溶液を得るための
初期のpHは水酸化ナトリウムのような適当な塩基で調節
することができる。
易に保持される。セフタジダイムの水溶液を得るための
初期のpHは水酸化ナトリウムのような適当な塩基で調節
することができる。
塩、例えば二塩酸塩または二臭化水素酸塩、あるいは不
純な五水和物または無定形物質の形のセフタジダイムを
本方法に使用して精製結晶性五水和物を製造することが
できる。従って、本発明の方法は粗製セフタジダイム五
水和物を再結晶するために使用するかあるいは二塩酸塩
または二臭化水素酸塩の形の塩より実質上純粋な結晶性
五水和物を製造するために使用することができる。
純な五水和物または無定形物質の形のセフタジダイムを
本方法に使用して精製結晶性五水和物を製造することが
できる。従って、本発明の方法は粗製セフタジダイム五
水和物を再結晶するために使用するかあるいは二塩酸塩
または二臭化水素酸塩の形の塩より実質上純粋な結晶性
五水和物を製造するために使用することができる。
最適な核形成pHにおける結晶化が終了した後、更に、pH
を約３．５〜約４．０に低下させることによって純度の
劣るセフタジダイム五水和物を母液より得ることができ
る。しかし、この収率増加は分離されるセフタジダイム
五水和物の質を低下させることで相殺される。核形成pH
にコントロールして結晶化することにより得られたセフ
タジダイム五水和物結晶の純度は、より低いpHで得られ
たものより高い。
を約３．５〜約４．０に低下させることによって純度の
劣るセフタジダイム五水和物を母液より得ることができ
る。しかし、この収率増加は分離されるセフタジダイム
五水和物の質を低下させることで相殺される。核形成pH
にコントロールして結晶化することにより得られたセフ
タジダイム五水和物結晶の純度は、より低いpHで得られ
たものより高い。
pHをコントロールして結晶化した後、結晶化混合物を約
５℃の温度で約２〜約１２時間保存して結晶化の終了を
確実にするのが好ましい。
５℃の温度で約２〜約１２時間保存して結晶化の終了を
確実にするのが好ましい。
次いで、結晶性の五水和物を例えばろ過または遠心分離
などの一般的な方法で集めた後、乾燥する。
などの一般的な方法で集めた後、乾燥する。
本発明の方法によって得られるセフタジダイム五水和物
は、特に分子量約１０，０００またはそれ以上の重合物
質生成に関して、約３〜４のより低いpHで沈澱させた結
晶性物質が示すよりも大きな安定度を示す。本発明の方
法により製造される五水和物は、密封バイヤル中、６０
℃で３日間加熱する時、分解してさらに高分子量ポロマ
ーを生成する傾向があまりない。本発明の方法によって
製造されるセフタジダイム五水和物に含まれるこの高分
子量ポロマーの重量パーセントは通常０．１％より小さ
いオーダーである。前記の虐待条件下では、これらの物
質のポリマー含量は通常０．５％より少ない。
は、特に分子量約１０，０００またはそれ以上の重合物
質生成に関して、約３〜４のより低いpHで沈澱させた結
晶性物質が示すよりも大きな安定度を示す。本発明の方
法により製造される五水和物は、密封バイヤル中、６０
℃で３日間加熱する時、分解してさらに高分子量ポロマ
ーを生成する傾向があまりない。本発明の方法によって
製造されるセフタジダイム五水和物に含まれるこの高分
子量ポロマーの重量パーセントは通常０．１％より小さ
いオーダーである。前記の虐待条件下では、これらの物
質のポリマー含量は通常０．５％より少ない。
上記のように、本発明の方法により製造された生成物は
pHをコントロールせずに沈澱させて得られた物質より大
きいバルク粉末密度を有する。例えば、初期pH３．６０
でセフタジダイム五水和物のpHをコントロールせずに沈
澱させると、バルク粉末密度０．１２ｇ／mlのセフタジ
ダイム五水和物が得られたが、pHを約４．４〜約４．７
にコントロールして沈澱させることによって得られた結
晶性セフタジダイム五水和物は、通常約０．２３ｇ／ml
のバルク粉末密度を有する。バルク粉末密度が高いと、
セフタジダイム五水和物の乾燥粉末の充填操作が容易に
なる。
pHをコントロールせずに沈澱させて得られた物質より大
きいバルク粉末密度を有する。例えば、初期pH３．６０
でセフタジダイム五水和物のpHをコントロールせずに沈
澱させると、バルク粉末密度０．１２ｇ／mlのセフタジ
ダイム五水和物が得られたが、pHを約４．４〜約４．７
にコントロールして沈澱させることによって得られた結
晶性セフタジダイム五水和物は、通常約０．２３ｇ／ml
のバルク粉末密度を有する。バルク粉末密度が高いと、
セフタジダイム五水和物の乾燥粉末の充填操作が容易に
なる。
本発明の方法により得られる結晶性セフタジダイム五水
和物は非経口投与用の医薬製剤に製剤化される。この五
水和物を、アルカリ金属の炭酸塩、特に乾燥粉末炭酸ナ
トリウムのような生理学的に許容し得る塩基を含有する
適当な単位投与形態に製剤し、これをバイヤルに充填す
ることができる。
和物は非経口投与用の医薬製剤に製剤化される。この五
水和物を、アルカリ金属の炭酸塩、特に乾燥粉末炭酸ナ
トリウムのような生理学的に許容し得る塩基を含有する
適当な単位投与形態に製剤し、これをバイヤルに充填す
ることができる。
以下の実施例は、本発明の方法をどの様にして実施する
かを更に例示するものである。
かを更に例示するものである。
本実施例に使用する「セフタジダイム活性量」という用
語は、遊離のセフタジダイムの量、即ち、セフタジダイ
ム五水和物またはセフタジダイムの塩の重量より計算さ
れた量を意味する。高性能液体クロマトグラフィーはＨ
ＰＬＣと略す。
語は、遊離のセフタジダイムの量、即ち、セフタジダイ
ム五水和物またはセフタジダイムの塩の重量より計算さ
れた量を意味する。高性能液体クロマトグラフィーはＨ
ＰＬＣと略す。
セフタジダイム五水和物の高分子量重合物質のパーセン
トを求めるのに使用するＨＰＬＣ系には、排除限界約１
０，０００ＭＷのゲルを用いる。好適なゲルはフラクト
ゲル（Fractogel）ＴＳＫ ＨＷ−４０（メルク社
製）である。分析はリン酸カリウム溶液中のゲルを充填
した長さ５０cm、内径０．９cmのガラス製ＨＰＬＣカラ
ムで行なう。セフタジダイム五水和物の試料１０mgをpH
７のリン酸緩衝液５mlに溶解する。この溶液１００マイ
クロリットルを注入し、カラムを室温で、１ml／分の流
速で流す。ＨＰＬＣに適当な光学検出器を２１０nm、Ａ
ＵＦＳ０．１で作動させる。この分析において信頼でき
る検出限界は約０．０６％のポリマーである。
トを求めるのに使用するＨＰＬＣ系には、排除限界約１
０，０００ＭＷのゲルを用いる。好適なゲルはフラクト
ゲル（Fractogel）ＴＳＫ ＨＷ−４０（メルク社
製）である。分析はリン酸カリウム溶液中のゲルを充填
した長さ５０cm、内径０．９cmのガラス製ＨＰＬＣカラ
ムで行なう。セフタジダイム五水和物の試料１０mgをpH
７のリン酸緩衝液５mlに溶解する。この溶液１００マイ
クロリットルを注入し、カラムを室温で、１ml／分の流
速で流す。ＨＰＬＣに適当な光学検出器を２１０nm、Ａ
ＵＦＳ０．１で作動させる。この分析において信頼でき
る検出限界は約０．０６％のポリマーである。
セフタジダイム五水和物の試料を密封バイヤル（１．２
ｇ；公称１０ml容量）に入れ、６０℃の温度で３日間虐
待した。
ｇ；公称１０ml容量）に入れ、６０℃の温度で３日間虐
待した。
実施例１ セフタジダイム五水和物のコントロール結晶
化 水６１ml中にセフタジダイム五水和物２４ｇを入れた懸
濁液を約５℃に冷却し、１．２８Ｍ水酸化ナトリウム３
０．２mlで処理して溶液（pH５．９）を調製した。溶液
を濾過し、水で希釈して１５０mg/mlのセフタジダイム
活性量濃度にした。上の溶液１３１ml（セフタジダイム
活性量１９．６ｇ、３６．０ミリモル）を冷却して約５
℃に保つと共に、２．１２Ｍリン酸１５．５mlをコント
ロール下に添加することによって１５０分間pHを４．４
に保持した。２．１２Ｍリン酸１．１２mlをコントロー
ル下に添加することにより結晶性スラリーのpHを４．２
に調節し、更に７５分間このpHを保持した。結晶性スラ
リーを５℃の温度で一夜攪拌し、濾過してセフタジダイ
ム五水和物の結晶を集めた。濾過時のpHは４．３であっ
た。結晶を水１５０ml、次いでアセトン／水（９９／
１、ｖ／ｖ）１００mlで洗浄して風乾した。ＨＰＬＣ分
析の結果、力価８４．２％のセフタジダイムを含有する
結晶２０．０ｇを得た。結晶性の五水和物を６０℃で３
日間虐待しても、高分子量ポリマーは検出されなかっ
た。
化 水６１ml中にセフタジダイム五水和物２４ｇを入れた懸
濁液を約５℃に冷却し、１．２８Ｍ水酸化ナトリウム３
０．２mlで処理して溶液（pH５．９）を調製した。溶液
を濾過し、水で希釈して１５０mg/mlのセフタジダイム
活性量濃度にした。上の溶液１３１ml（セフタジダイム
活性量１９．６ｇ、３６．０ミリモル）を冷却して約５
℃に保つと共に、２．１２Ｍリン酸１５．５mlをコント
ロール下に添加することによって１５０分間pHを４．４
に保持した。２．１２Ｍリン酸１．１２mlをコントロー
ル下に添加することにより結晶性スラリーのpHを４．２
に調節し、更に７５分間このpHを保持した。結晶性スラ
リーを５℃の温度で一夜攪拌し、濾過してセフタジダイ
ム五水和物の結晶を集めた。濾過時のpHは４．３であっ
た。結晶を水１５０ml、次いでアセトン／水（９９／
１、ｖ／ｖ）１００mlで洗浄して風乾した。ＨＰＬＣ分
析の結果、力価８４．２％のセフタジダイムを含有する
結晶２０．０ｇを得た。結晶性の五水和物を６０℃で３
日間虐待しても、高分子量ポリマーは検出されなかっ
た。
実施例２ セフタジダイム五水和物のコントロール結晶
化 水１２０ml中にセフタジダイム五水和物４７．９ｇを入
れた懸濁液を約５℃で１．２８Ｍ水酸化ナトリウム６０
mlで処理し、溶液（pH５．９）を得た。この溶液を濾過
し、水でセフタジダイム活性量１５０mg/mlに希釈し
た。溶液１３１ml（セフタジダイム活性量１９．６ｇ、
３６ミリモル）を５℃に冷却し、２．１２Ｍリン酸でpH
４．６の酸性にした。コントロール下に２．１２Ｍリン
酸１３．６mlを添加してpHを４．６に保持するとともに
溶液の温度を約５℃に保った。結晶性スラリーを５℃で
一夜攪拌し、濾取した。濾過時のスラリーのpHは４．８
５であった。結晶を水６００ml、次ぎにアセトン／水
（９９／１、ｖ／ｖ）４００mlで洗浄し、風乾した。Ｈ
ＰＬＣ分析の結果、セフタジダイム８５．０％を含有す
る結晶性のセフタジダイム五水和物１５．１ｇを得た。
生成物を６０℃で３日間虐待しても、検出し得る高分子
量ポリマーの含有を示さなかった。
化 水１２０ml中にセフタジダイム五水和物４７．９ｇを入
れた懸濁液を約５℃で１．２８Ｍ水酸化ナトリウム６０
mlで処理し、溶液（pH５．９）を得た。この溶液を濾過
し、水でセフタジダイム活性量１５０mg/mlに希釈し
た。溶液１３１ml（セフタジダイム活性量１９．６ｇ、
３６ミリモル）を５℃に冷却し、２．１２Ｍリン酸でpH
４．６の酸性にした。コントロール下に２．１２Ｍリン
酸１３．６mlを添加してpHを４．６に保持するとともに
溶液の温度を約５℃に保った。結晶性スラリーを５℃で
一夜攪拌し、濾取した。濾過時のスラリーのpHは４．８
５であった。結晶を水６００ml、次ぎにアセトン／水
（９９／１、ｖ／ｖ）４００mlで洗浄し、風乾した。Ｈ
ＰＬＣ分析の結果、セフタジダイム８５．０％を含有す
る結晶性のセフタジダイム五水和物１５．１ｇを得た。
生成物を６０℃で３日間虐待しても、検出し得る高分子
量ポリマーの含有を示さなかった。
実施例３ セフタジダイム五水和物の非コントロール結
晶化 水１８０mlにセフタジダイム五水和物７５ｇを入れた懸
濁液を、約５℃〜１０℃で１．２８Ｍ水酸化ナトリウム
９３mlで処理し、溶液（pH５．９）にした。溶液を濾過
し、水で希釈してセフタジダイム活性量１５０mg/mlの
濃度にした。溶液１３２mlを冷却して５℃に保つととも
に、２．１２Ｍリン酸１７．１mlでpH３．３５に調節し
た。この酸性溶液に結晶核を加え、約５℃の温度で一夜
結晶化した。結晶を濾取した。濾過時のスラリーのpHは
３．６５であった。結晶を水１５０mlおよびアセトン／
水（９９／１、ｖ／ｖ）１００mlで洗浄して風乾した。
セフタジダイム活性量（ＨＰＬＣ）８１．３％を含有す
る結晶性のセフタジダイム五水和物２０ｇを得た。生成
物を６０℃で３日間虐待すると著しく分解した。この生
成物は０．１５％の高分子量重合物質を含有していた。
生成物を６０℃で３日間虐待すると、著しい分解が起こ
った。
晶化 水１８０mlにセフタジダイム五水和物７５ｇを入れた懸
濁液を、約５℃〜１０℃で１．２８Ｍ水酸化ナトリウム
９３mlで処理し、溶液（pH５．９）にした。溶液を濾過
し、水で希釈してセフタジダイム活性量１５０mg/mlの
濃度にした。溶液１３２mlを冷却して５℃に保つととも
に、２．１２Ｍリン酸１７．１mlでpH３．３５に調節し
た。この酸性溶液に結晶核を加え、約５℃の温度で一夜
結晶化した。結晶を濾取した。濾過時のスラリーのpHは
３．６５であった。結晶を水１５０mlおよびアセトン／
水（９９／１、ｖ／ｖ）１００mlで洗浄して風乾した。
セフタジダイム活性量（ＨＰＬＣ）８１．３％を含有す
る結晶性のセフタジダイム五水和物２０ｇを得た。生成
物を６０℃で３日間虐待すると著しく分解した。この生
成物は０．１５％の高分子量重合物質を含有していた。
生成物を６０℃で３日間虐待すると、著しい分解が起こ
った。
コントロール結晶化 上記に従い調製した別のセフタジダイム溶液１３２mlを
コントロール下にpH４．７に酸性化し、検出し得る高分
子量ポリマーを含有しないセフタジダイム五水和物を得
た。生成物を６０℃で３日間虐待すると高分子量ポリマ
ーの含有量は０．５４％となった。
コントロール下にpH４．７に酸性化し、検出し得る高分
子量ポリマーを含有しないセフタジダイム五水和物を得
た。生成物を６０℃で３日間虐待すると高分子量ポリマ
ーの含有量は０．５４％となった。
実施例４ ギ酸を使用するコントロール結晶化 水１２０mlにセフタジダイム五水和物４８ｇを入れた懸
濁液を、５℃〜１０℃で１．２６Ｍ水酸化ナトリウム６
０mlで処理し、溶液にした。溶液を濾過し、水でセフタ
ジダイム活性量濃度１５０mg/mlに希釈した。溶液（活
性量１９．２ｇ、３５．２ミリモル）１２８mlを冷却し
て５℃に保持するとともに、５．９Ｍギ酸を加えてpHを
４．５に調節しこのpHに４．５時間コントロールした
（６．６７mlを要した）。pHを４．５に調節した直後の
攪拌した溶液にセフタジダイム五水和物の種結晶を加え
ると結晶化が始まった。この様にpHを４時間コントロー
ルした後、結晶を濾取し、冷水１５０mlおよび冷アセト
ン１２０mlで洗浄して風乾し、セフタジダイム五水和物
１８．０ｇを得た。この物質は以下のように分析され
た：ＨＰＬＣによるセフタジダイム活性量含有率８３．
７％；ポリマー（虐待時）０．１２％；関連物質０．７
０％；カールフィッシャーによる水分含有率１３．９
％。
濁液を、５℃〜１０℃で１．２６Ｍ水酸化ナトリウム６
０mlで処理し、溶液にした。溶液を濾過し、水でセフタ
ジダイム活性量濃度１５０mg/mlに希釈した。溶液（活
性量１９．２ｇ、３５．２ミリモル）１２８mlを冷却し
て５℃に保持するとともに、５．９Ｍギ酸を加えてpHを
４．５に調節しこのpHに４．５時間コントロールした
（６．６７mlを要した）。pHを４．５に調節した直後の
攪拌した溶液にセフタジダイム五水和物の種結晶を加え
ると結晶化が始まった。この様にpHを４時間コントロー
ルした後、結晶を濾取し、冷水１５０mlおよび冷アセト
ン１２０mlで洗浄して風乾し、セフタジダイム五水和物
１８．０ｇを得た。この物質は以下のように分析され
た：ＨＰＬＣによるセフタジダイム活性量含有率８３．
７％；ポリマー（虐待時）０．１２％；関連物質０．７
０％；カールフィッシャーによる水分含有率１３．９
％。
ギ酸を使用する非コントロール結晶化 上記に従い調製した別のセフタジダイム溶液１２８mlを
冷却して５℃に保つとともに、５．９Ｍギ酸１０．５ml
でpHを５．８から３．６に調節した。溶液を攪拌した
後、セフタジダイム五水和物結晶核を加えると、結晶化
が始まった。５時間後、結晶を濾取し、冷水１５０mlお
よび冷アセトン１００mlで洗浄して風乾し、セフタジダ
イム五水和物２０．８ｇを得た。この物質は以下のよう
に分析された；ＨＰＬＣによる含有率８４．４％（非虐
待時）；ポリマー（虐待時の物質）０．６６％；関連物
質１．０７％；カールフィッシャーによる水分含有率１
４．１％。
冷却して５℃に保つとともに、５．９Ｍギ酸１０．５ml
でpHを５．８から３．６に調節した。溶液を攪拌した
後、セフタジダイム五水和物結晶核を加えると、結晶化
が始まった。５時間後、結晶を濾取し、冷水１５０mlお
よび冷アセトン１００mlで洗浄して風乾し、セフタジダ
イム五水和物２０．８ｇを得た。この物質は以下のよう
に分析された；ＨＰＬＣによる含有率８４．４％（非虐
待時）；ポリマー（虐待時の物質）０．６６％；関連物
質１．０７％；カールフィッシャーによる水分含有率１
４．１％。
実施例５ コントロール結晶化 水１２０mlに粗製セフタジダイム五水和物４８ｇを入れ
た懸濁液を５℃〜１０℃の温度に冷却し、１．２６Ｍ水
酸化ナトリウム５９mlで処理した。溶液を濾過し、水で
希釈してセフタジダイム活性量１５０mg/mlの濃度にし
た。溶液１３１ml（３６．０ミリモルを含有）を冷却し
て５℃に保つとともに、pHを４．５に調節して４．５時
間コントロールした。初期pH４．５への酸性化およびこ
のpHでの保持のために１．８３Ｍ塩酸、合計１３．３ml
を要した。pHを調節したてのこの溶液にセフタジダイム
五水和物の結晶核を加えると、結晶化が始まった。結晶
性スラリーを冷却下に一夜攪拌すると、pHは４．６５に
なった。結晶を濾取し、冷水１５０ml、次いで、冷アセ
トン１００mlで洗浄して風乾し、大きな、形の整った長
四角板状結晶のセフタジダイム五水和物１５．４ｇを得
た。分析：ＨＰＬＣによるセフタジダイム含有率８３．
５％；ポリマー（虐待時）検出されず；関連物質０．７
％；カールフィッシャーによる水分含有率１３．８％。
た懸濁液を５℃〜１０℃の温度に冷却し、１．２６Ｍ水
酸化ナトリウム５９mlで処理した。溶液を濾過し、水で
希釈してセフタジダイム活性量１５０mg/mlの濃度にし
た。溶液１３１ml（３６．０ミリモルを含有）を冷却し
て５℃に保つとともに、pHを４．５に調節して４．５時
間コントロールした。初期pH４．５への酸性化およびこ
のpHでの保持のために１．８３Ｍ塩酸、合計１３．３ml
を要した。pHを調節したてのこの溶液にセフタジダイム
五水和物の結晶核を加えると、結晶化が始まった。結晶
性スラリーを冷却下に一夜攪拌すると、pHは４．６５に
なった。結晶を濾取し、冷水１５０ml、次いで、冷アセ
トン１００mlで洗浄して風乾し、大きな、形の整った長
四角板状結晶のセフタジダイム五水和物１５．４ｇを得
た。分析：ＨＰＬＣによるセフタジダイム含有率８３．
５％；ポリマー（虐待時）検出されず；関連物質０．７
％；カールフィッシャーによる水分含有率１３．８％。
非コントロール結晶化 上記に従い調製した別のセフタジダイム溶液１３１mlを
５℃に調節して保持し、１．８３Ｍ塩酸１５．２mlでpH
を３．５に調節した。攪拌した溶液にセフタジダイム五
水和物の結晶核を加えると結晶化が始まった。１時間
後、結晶を含むスラリーのpHを、１．８３Ｍ塩酸２．９
０mlを追加して４．５５から３．５０に再調節した。こ
のスラリーを更に３時間攪拌し、次いで、濾過した。結
晶を冷水１５０mlおよび冷アセトン１００mlで洗浄して
風乾した。セフタジダイム五水和物１９．３ｇを得た。
これは以下のように分析された：ＨＰＬＣによる含有率
８３．２％（非虐待時）；ポリマー（虐待時）０．８２
％；関連物質１．０４％；カールフィッシャーによる水
分含有率１３．９％。
５℃に調節して保持し、１．８３Ｍ塩酸１５．２mlでpH
を３．５に調節した。攪拌した溶液にセフタジダイム五
水和物の結晶核を加えると結晶化が始まった。１時間
後、結晶を含むスラリーのpHを、１．８３Ｍ塩酸２．９
０mlを追加して４．５５から３．５０に再調節した。こ
のスラリーを更に３時間攪拌し、次いで、濾過した。結
晶を冷水１５０mlおよび冷アセトン１００mlで洗浄して
風乾した。セフタジダイム五水和物１９．３ｇを得た。
これは以下のように分析された：ＨＰＬＣによる含有率
８３．２％（非虐待時）；ポリマー（虐待時）０．８２
％；関連物質１．０４％；カールフィッシャーによる水
分含有率１３．９％。
Claims (9)
- 【請求項１】結晶形のセフタジダイム五水和物の製造方
法であって、pH約５．５〜約６．５のセフタジダイム水
溶液を約５℃〜約１５℃の温度でpH約４．０〜約４．７
の酸性にし、結晶化の間、酸性化を調節して該溶液の酸
性度をpH約４．０〜約４．７に保持することを特徴とす
る方法。 - 【請求項２】pHを約４．４〜約４．６に保持する第１項
に記載の方法。 - 【請求項３】酸性化をコントロールするために鉱酸を使
用する第１項または第２項に記載の方法。 - 【請求項４】酸がリン酸である第３項に記載の方法。
- 【請求項５】酸が塩酸である第３項に記載の方法。
- 【請求項６】セフタジダイム溶液の濃度が約１００mg/m
l〜約２００mg/mlである第１項〜第５項のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項７】濃度が１５０mg/mlである第６項に記載の
方法。 - 【請求項８】pHをカルボン酸でコントロールする第１項
または第２項に記載の方法。 - 【請求項９】ギ酸を使用する第８項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66948284A | 1984-11-08 | 1984-11-08 | |
| US669482 | 1984-11-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61115088A JPS61115088A (ja) | 1986-06-02 |
| JPH0649703B2 true JPH0649703B2 (ja) | 1994-06-29 |
Family
ID=24686483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60250597A Expired - Lifetime JPH0649703B2 (ja) | 1984-11-08 | 1985-11-07 | セフタジダイムの結晶化法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0187450B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0649703B2 (ja) |
| AT (1) | ATE60607T1 (ja) |
| CA (1) | CA1239389A (ja) |
| DE (1) | DE3581619D1 (ja) |
| HK (1) | HK62791A (ja) |
| IE (1) | IE58790B1 (ja) |
| SG (1) | SG57891G (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387390B (de) * | 1986-10-07 | 1989-01-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung des antibiotikums (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-carboxy |
| US4954624A (en) * | 1986-10-07 | 1990-09-04 | Sandoz Ltd. | Process for the production of cephalosporin derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
-
1985
- 1985-11-05 DE DE8585308016T patent/DE3581619D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-05 AT AT85308016T patent/ATE60607T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 EP EP85308016A patent/EP0187450B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-05 CA CA000494634A patent/CA1239389A/en not_active Expired
- 1985-11-06 IE IE276685A patent/IE58790B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-07 JP JP60250597A patent/JPH0649703B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-17 SG SG578/91A patent/SG57891G/en unknown
- 1991-08-08 HK HK627/91A patent/HK62791A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE58790B1 (en) | 1993-11-17 |
| EP0187450A3 (en) | 1987-08-12 |
| ATE60607T1 (de) | 1991-02-15 |
| EP0187450A2 (en) | 1986-07-16 |
| DE3581619D1 (de) | 1991-03-07 |
| CA1239389A (en) | 1988-07-19 |
| SG57891G (en) | 1991-08-23 |
| EP0187450B1 (en) | 1991-01-30 |
| IE852766L (en) | 1986-05-08 |
| JPS61115088A (ja) | 1986-06-02 |
| HK62791A (en) | 1991-08-16 |
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