JPH06500108A - 治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 口」 本発明は、有効で経口的に活性な、血小板活性因子の拮抗物質であり、各々喘息 および関節炎のようなアレルギーおよび炎症状態を治療するために臨床的な有用 性を有するジアゼピン誘導体に関する。

血小板活性因子（ＰＡＦ）である１−０−アルキル−２−アセチル−３ｎ−グリ セリル−３−ホスホリルコリンは、その構造が１９７９年にはじめて明らかにさ れたエーテルリン脂質である。このものは、多くの前炎症性細胞、血小板および 腎臓によって産生され、ここから放出され、そしてこれらと相互作用する。有効 な血小板凝集作用に加えて、ＰＡＦは、直接またはトロンボキサンＡ２またはロ イコトリエン類のような他の強力な媒介物質の放出によって、ひき出される広範 囲にわたる生物学的活性を示す、試験管内では、ＰＡＦは、好中球の運動および 凝集、およびそれからの組織損傷酵素および酸素ラジカルの放出を刺激する。

これらの活性は、それが炎症およびアレルギー反応に重大な役割を演じることと 一致して生体内でのＰＡＦの作用に寄与する。すなわち、皮内ＰＡＦは、アレル ゲンへの暴露後のアレルギー性皮膚反応と比較できる関連する痛み、炎症細胞の 蓄積および増大した血管透過性をともなう炎症反応を誘発することが示された。

同様に、喘息においてアレルゲンにより活発される急性気管支収縮と慢性炎症反 応の両方が、ＰＡＦの気管内投与によって模擬されることができる。従ってＰＡ Ｆの作用に拮抗し、そしてその結果ＰＡＦによる媒介物質の放出を妨げもする薬 剤は、各々喘息および関節炎のような種々のアレルギーおよび炎症状態の治療に おいて臨床的有用性を有するであろう。

上記のことに加えて、ＰＡＦは、多くの他の医学的状態に関係しているとして結 びつけられてきた。すなわち全身性の低血圧症、肺高血圧症および増大した肺血 管透過性によって特徴づけられる循環性シブツクにおいて、諸症状は、ＰＡＦの 注入によって模擬されることができる。このことは、循環するＰＡＦ水準が内毒 素の注入によって増大させられることを示す証拠と組み合わせられて、ＰＡＦが 、一定の形のシラツクにおける主媒介物質であることを示す。ＰＡＦを用量２０ −２００　ｐｓｏｌｋｇ−’ｌ１ｉｎ−’でラットに静脈内注入すると、その結 果胃の粘膜に広い出血性びらんの形成がおこり、このため、ＰＡＦはこれまで開 示された、その内因性放出が一定の形の胃潰瘍の基礎となるかまたはこれに寄与 するであろう最も強力な胃潰瘍発生因子である。乾瑠は、皮膚の病変によって特 徴づけられる炎症性でしかも増殖性の病気である。ＰＡＦは、前炎症性であって 、乾癖患者の病変した鱗屑から単離され、ＰＡＦが乾瘤の病気において役割を果 たすことが示唆されている。そして最終的に、次第に増加する証拠は、心臓血管 病におけるＰＡＦの強力な病態生理学的な役割を支持する。すなわち、アンギー ナ患者における最近の研究は、ＰＡＦが心房搏動（ρａｃｉｎｇ）中に放出され ることを示し、豚においては、ＰＡＦを冠状動脈内注入すると、冠状動脈流に長 時間にわたる減少力＜誘発され、一方モルモットの心臓においてはＰＡＦによっ て局部的迂回および虚血が誘発される。ＰＡＦはまた、外因的に投与されたとき も内因的に放出されたときもともに、腸間膜動脈標本において血栓の形成を開始 することも示された。さらに最近では、ＰＡＦは卒中の動物モデルにおいて誘発 される脳虚血に役割を果たすことが示された。

従って、本発明の化合物は、ＰＡＦの作用に拮抗する能力のため、上記の状態の いずれの治療にも十分に有用である。

本発明に従えば、式（Ｉ）： 〔式中、Ａは（ＣＨｚ）−（ここでｎは２ないし５である）、またはＣＬＣＨ− ＣＨＣＨ！であり、そしてＲはＨまたはＣ＋　ＣｈアルキＪし、ヒドロキシメチ ル、（Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ）メチル、Ｃ５Ｃｔシクロアルキル、ピリジル、 チェニル、非ＩＥｔａフェニルおよび、各々ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキルアル コキシおよびＣ　Ｆ　ｓから選択されるｌないし３個の１ｍ基によって１換され たフェニルから選択される基である〕 の化合物およびその薬学的に受容できる塩が提供される。

本明細書中に示される定義では、“ハロゲン”という言葉は、フ・ン素、塩素、 臭素または沃素を意味する。３個以上の炭素原子のアルキルおよびアルコキシ基 は、直鎖または分枝鎖であることができる。

Ｒの例は、メチル、フェニルおよびシクロヘキシルである。好ましい化合物は、 ４−　（４−　（２−メチルイミダゾ（４．５−ｃ〕ピリド−イル）フェニル− ５。

６、７．８−テトラヒドロ−イミダゾ（１，　２．　３−ｉ　ｊｌピラゾロＣ３ ．４−７ｂ）（１．４）−ジアゼピン−６ーオン（ここではｎは２であり、Ｒは フエニｌしである）、２−シクロへキシル−５．６，７，８，９．１０−へキサ ヒドロ−４−　（４−　（２−メチルイミダゾ−（４．５−ｃ）ピリド−１−イ ル）フェニル〕ピラゾロ（４．３．２−ｆｇ）（１．３）ジアゼピノー（１．２ −ａ〕　（１，４）ジアゼピン−６ーオン（ここではｎ＝４、Ｒはシクロヘキシ ルである）、および２−メチル−４−　（４−　（２−メチルイミダゾ（４，５ −ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル）−５．　６，　７．　８−テトラヒドロイ ミダゾ（１，　２．　３−ｉｊ〕−ピラゾロ−（３．　４−ｂ）（１．４）ジア ゼピン−６ーオン（ここではｎは２であり、Ｒはメチルである）である。

式（Ｉ）はまた、式（Ｉａ）として書くことができ、本化合物のこれらの形が互 変異性であることは認められるであろう：（Ｉａ） これらの化合物およびその塩類は、１方の互変異性体または互変異性形の混合物 として存在することができ、この混合物は、分別結晶またはクロマトグラフィー のような物理的方法によって分離されることができる。本発明には分離されてい るといないとにかかわらず、すべての互変異性体が包含される。

Ｒが４個以上の炭素原子の分枝炭化水素鎖より成る化合物は、キシル中心を含有 することができ、このため通常の手段によって分離することができる１対の異性 体として存在することができる．本発明には、分離されているといないとにかか わらずすべてのこれらのエナンチオマーが包含される．　一式（１）の化合物の 薬学的に受容できる塩は、無毒の付加塩を形成する酸から形成される塩、例えば 塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、 酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、こは （酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩およびジメタンスルホン酸塩、ベンゼン スルホン酸塩およびＰ−）ルエンスルホン酸塩である。

式（Ｉ）の化合物は、一般に下記の合成経路によって製造することができる：こ の合成においては、式（Ｉｆ）の化合物を、テトラヒドロフランのような溶媒中 でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ） と反応させ、溶媒を除去した後、生成物をクロマトグラフィーによって単離する ことができる。

式（ＩＩ）の化合物は、下記のようにして製造することができる：？１ （Ｉ）　（ＩＶ） （式中、ＱはＣ，−Ｃ，アルコキシのような脱離基である）この合成においては 、アミノピラゾール（Ｉ［［）を、亜硝酸塩、例えば酢酸の存在における亜硝酸 ナトリウムと反応させて、ニトロソ−ピラゾール（ＩＶ）を得て、次にこれを、 一般には炭素上のパラジウムのような触媒の存在において、水素で還元して、ジ アミノピラゾール（Ｖ）を生成させる。

次にこのジアミノピラゾールを、例えばシリカゲルおよびトルエンのような適当 な溶媒の存在において、化合物（Ｖｒ）と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る 。

この方法では、化合物（Ｉ［Ａ）も一部生成される。別法として上記ジアミノピ ラゾールをエタノール中触媒量の塩化亜鉛の存在において、好ましくは還流温度 で２４時間、化合物（Ｖｒ）と反応させ、続いて冷却した溶液を室温で水素化ナ トリウムで処理して、化合物（ＩＩ）を得る。化合物（ＩＩ）および（ＩＩＡ） は、クロマトグラフィーのような物理的方法によって分離することができる。

この合成の変形としては、化合物（ＩＶ）を下記の別法によって製造する：この 方法では、適当な２−ヒドロキシイミノアセトニトリル誘導体を一般にエタノー ルのような適当な溶媒の存在において加熱することにより、適当なヒドラジノア ルコールと反応させる。

別法として、式ＣＩ）の化合物を下記の合成経路によって製造することができる ： （■）　（■） （ＩＸ）　（Ｘ） （式中、Ｘは塩素、臭素、または沃素であり、そしてＱはＣ，−Ｃ，−アルコキ シのような脱離基である）、この合成では、ハロニトロピラゾール（■）を、例 えばエタノールのような溶媒中の試薬をオートクレーブ処理することにより、適 当なアミノアルコールと反応させて化合物（■）を生成させ、これを次にトリフ ェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルで処理することによって環化 させる０次にこの化合物を例えばヒドラジンおよびラネーニッケルで処理するこ とによって還元してアミノ誘導体（Ｘ）を生成させ、これを次に、好ましくは塩 化亜鉛触媒の存在で、ケトエステル（ＶＩ）と反応させた後、水素化ナトリウム のような塩基で処理して式（１）の化合物を得ることができる。この化合物は、 形成される他の反応生成物からクロマトグラフィーによって分離することができ る。

本発明の化合物の活性は、それらが試験管内でＰＡＦの血小板凝集作用を阻害す る能力によって示される。試験は、次のようにして行なわれる：兎またはヒトの 血液試料を０．　１容のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム緩衝剤中にとり、 これらの試料を１５分間遠心分離して、血小板に富む血漿を得る。

この血漿をさらに遠心分離して、血小板ペレットを得て、これを緩衝液（４ｍＭ ＫＨｚＰＯａ　、６ｍＭ　ＮａＪＰ０４．１００ｍＭ　ＮａＣ１，０，１％グル コースおよび０．１％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７，２５）で洗浄し、最後に濃 度２×１０自血小板／ｄとなるように緩衝液中に再懸濁させる。試料（０，５ｍ ）を、担体単独とともに、または試験中の特定の化合物を含有する担体とともに 、かくはんしながら、ペイトン（Ｐａｔｏｎ）血小板凝集作用で２分間、３７℃ に予備保温する。

ＰＡＦを、試験化合物の不在で最大の凝集反応を与えるのに十分な濃度（１０− ”ないし１０−９モル）で添加し、この溶液の光の透過率の増加を追うことによ って血小板凝集を測定する。ある濃度範囲の試験化合物の存在でこの実験をくり 返し、反応をその最大値の５０％まで減少させるのに必要な化合物の濃度をＩＣ ｖｅ値として記録する。

式（Ｉ）の化合物の活性はまた、それらがマウスをＰＡＦの注射の致死効果から 保護する能力によって、生体内でも証明される。０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム 中のＰＡＦ（５０河／ｋｇ）およびＤＬ−プロプラノロール（５■／ｋｇ）の混 合物を、尾の静脈を通してマウスに注射する（０．２ＩＩｉ）、試験中の化合物 を、ＰＡＦ／プロプラノロール注射の直前に尾の静脈内に注射するか、または２ 時間前に胃管栄養法によって経口的に投与する。本化合物を、５匹づつのマウス 群においていくつかの用量で試験し、死亡率を５０％まで低下させる用量をＰＤ 、。値として記録する。

治療用途のためには、式（１）の化合物は一般に、意図された投与経路および標 準的な製剤法に関して選択される製剤用キャリヤーと混合して投与されるであろ う０例えば、これらは、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で 、あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤または小卵状態で、あるし） は矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、経口的 に投与することができる。式（１）の化合物は非経口的に、例えば静脈内、筋肉 内または皮下に注射することもできる。非経口的投与用には、これらを無菌水溶 液の形で使用するのが最もよく、この無菌水？８液は他の物質、例えば溶液を血 液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有していてもよい。

アレルギー性気管支状態および関節炎の治療または予防の目的でヒトに投与する ためには、本化合物の経口投与量は、一般に平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対 し１日に２−１０００■の範囲内であろう。すなわち、典型的な成人患者用には 、個々の錠剤またはカプセル剤は、適当な薬学的に受容できる担体またはキャリ ヤー中に１ないし５００■の活性化合物を含有する。静脈内投与のための用量は 、典型的には必要に応じて１回の投与あたり１ないし１０■の範囲内であろう、 アレルギー性および気管支の過反応性状態の治療のためには、噴霧器またはエー ロゾルによる吸入が好ましい投薬経路であろう、この経路による用量水準は、必 要に応じて１回の投与あたり０．１ないし５０■の範囲内であろう、実際には、 医師が、個々の患者にとって最適であると思われる具体的用量を決定するであろ うし、その量は、その特定の患者の年令、体重および反応によって変わるであろ う。上記の用量は、平均的な場合の例であるが、もちろんこれより高いかまたは 低し）用量範囲が有益である個々の例もあり、このような場合も本発明の範囲内 である。

従って、別の観点においては、本発明は、式（１）の化合物またはその薬学的に 受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬 剤組成物を提供する。

本発明はまた、医療、特にヒトにおけるアレルギーおよび炎症状態の治療に使用 するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩をも包含する。

本発明の化合物の製法を、下記の寛施例によってさらに具体的に説明する。

皇−施一億一上 一メチルー４−４−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　−ピリド−１−ビーゾロ　 ３４−ｂ１４　−ジアゼピン−６−オン（ａ）水（４−）中の亜硝酸ナトリウム （８００ｗｇ、１１，６ミリモル）の溶液を、３０分かけて氷酢酸（１４ｄ）お よび水（１０ｍ）中の５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル ピラゾール（１，４１ｇ、１０ミリモル）（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｎ、 　Ｆｒ、、（１９７５）、２５５）の溶液に水冷しながら滴加した。混合物を０ °Ｃで１時間かくはんし、赤色の沈殿を濾過してとり、真空乾燥させ、５−アミ ノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−ニトロソピラゾール（１ ，２ｇ、７１％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄａ）δ＝２．５１（３Ｈ，ｓ）　、３ ．３０（２Ｈ。

ｂｒ　ｓ）　、３．６２（２）１．　ｔ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｔ 、　Ｊ＝４Ｈｚ）ｐ、ｐ、ｒａ。

（ｂ）エタノール／ジクロロメタン−１：　１　（８０ｍ）中の５−アミノ−１ −（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−ニトロソピラゾール（９０２■ 、５゜３ミリモル）の溶液を、１０％木炭上パラジウム（１００■）上、２０ｐ 、ｓ、ｉ。

および２０°Ｃで２時間水素化した。アルボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）濾過助剤を 用いて触媒を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、４．５−ジアミノ−１−（２ −ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール（８００■、９７％）を褐色ガム 状物として得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｚ　）δ＝２．１５（３Ｈ，ｓ）　、２． ２５（４Ｈ，ｂｒ３）、３．９６（２１１，細）　、４．０３（２Ｂ、ｓ＋）ｐ 、ｐ、ｗ。

（ｃ）４．５−ジアミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾー ル（８００■、５．１２ミリモル）、４’−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ ）ピリド−１−イル）ベンゾイル−酢酸エチル（１，６０ｇ、　５．６ミリモル ）、シリカゲル（４０−６０μ、０．５ｇ）およびトルエン（２５ｍ）の混合物 を１６時間加熱して還流させた。トルエンを減圧除去し、生成物をメタノール／ ジクロロメタン＝１７３　（２０（ｌｄ）中に抽出した。溶媒を減圧除去して、 残留物をフランシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ジエチルア ミンで勾配溶出）によって精製した。Ｒｆ＝０．１７（酢酸エチル／メタノール −３：１）をもつ生成物を含む分画を合わせて濃縮し、残留物をメタノールから 再結晶させて、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−５−Ｃ４−（２ −メチルイミダゾ　（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）−フェニル）−１，６゜ ７．８−テトラヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）［１，４〕ジアゼピン−７−オン （４８０■、２３％）を、黄色固体として得た、融点２３８−２４０°Ｃ０分梶 にニー 実測値：　Ｃ，６１，５６；　Ｈ，５，３７ｉ　Ｎ、２２．８８ＣｚｔＨ□Ｎ、 ０．・３／４　Ｈ、Ｏの必要値：Ｃ，６１，５８；　Ｈ，５，２８；　Ｎ、２２ ．８５（ｄ）乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍ）中の１−（２−ヒドロキシエチ ル）−３＝メチル−５−（４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１ −イル）フェニル−Ｌ　６．７．８−テトラ−ヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）（ １，４）ジアゼピン−７−オン（５１０■、１．２３ミリモル）、トリフェニル ホスフィン（３８６■、１．４７ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（ ２５７■、１．４７ミリモル）の混合物を、窒素下、室温で１６時間かくはんし た。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン−９ ４：３：３で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題 生成物を白色固体（６０■、１２％）として単離した、融点２８２−２８４°Ｃ （メタ実測値：　Ｃ，６６，３３：　Ｈ，４，８８；　Ｎ、２４．５４Ｃ！　！ 　Ｈｌｑ　Ｎ　？　Ｏの必要値：Ｃ，６６，４９ｉ　Ｈ，４，８２；　Ｎ、２４ ．６７叉−族一斑一呈 ４−４−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ピテ　ビー１−イル　フェニル−５６ ７８−−）−ヒドローイミ　ゾ　１　２　３　−ｉ’　ピーゾロ３４−ｂ１４　 ジアゼピン−６−オン （ａ）２−ヒドロキシエチルヒドラジン（７６０■、１０４リモル）を、エタノ ール（１５ｄ）中の２−ヒドロキシイミノ−ベンゾイルアセトニトリル（１，７ ４ｇ、１０ミリモル）〔ドイツ国公開明細書（Ｇｅｒ、　０ｆｆｅｎ、）２．　 ７２２．　４１６（１９７８））の溶液に加えて、得られる溶液を１６時間還流 温度に加熱した。

混合物を減圧濃縮して約５Ｈ１とし、赤色の固体生成物を濾過してとり、メタノ ール（１０ｍ）で洗浄して、５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４− ニトロソ−３−フェニルピラゾール（７４０■、３２％）を得た、融点１９実測 値：　Ｃ，５６，８８；　Ｈ，５，１７，Ｎ、２３．９０ＣＩＩＨ１ｚ　Ｎ　ａ 　Ｏｚ　ｃＤ必要値　Ｃ，５６，８９；　Ｈ，５，２１；　Ｎ、２４．１２（ｂ ）実施例１（ｂ）の方法によって、５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル） −４〜ニトロソ−３−フェニルピラゾールを還元して、４，５−ジアミノ−１− （２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルピラゾール（９８％収８）　をＢ黄色 固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ｄｍｓ　ｏ−ｄａ　）δ＝３．４０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．６５ （２Ｈ，＠）　、３．９２（２Ｌｔ、　Ｊ−５Ｈｚ）　、４，５８（２Ｈ，ｓ） 　、４．９２（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−４Ｈｚ）、７．１７（１１，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ） 、？、３Ｈ２）１．　ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、７．８２（２１１，ｄ、　Ｊ−５Ｈ ｚ）ｐ、ｐ、ｔ（ｃ）実施例１　（ｃ）の方法によって、４．５−ジアミノ−１ −（２−ヒドロキシーエチノリー３−フェニルピラゾールを４’　−（２−メチ ルイミダゾ（４，５−Ｃ〕ピリド−１−イル）ベンゾイル酢酸エチルと縮合させ て、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−（２−メチルイミダゾ（４，５ −ｃ）ピリド−１−イル）−フェニルツー３−フェニル−１，６，７，８−テト ラヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）（１，４）ジアゼピン−７−オン（３９％収率 ）を得た、融点１８５−１９０℃（メタノールから）。

分析％ニー 実測値：　Ｃ，６５，２９；　Ｈ，４，９０ｉ　Ｎ、１９．５３Ｃ０Ｈ＊５Ｎｙ Ｃｈ　・ＨｘＯ（Ｄ必要値：Ｃ，６５，４２；　Ｈ，５，０８，Ｎ、１９．７８ （ｄ）実施例１　（ｄ）の方法によって、１−（２−ヒドロキシエチル）−５− （４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニルツー３ −フェニル−１，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｂ）（１，４） ジアゼピン−７−オンを、乾燥テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン およびアゾジカルボン酸ジエチルで処理して、標題化合物（３４％収率）を得た 、融点２７７°Ｃ（メタノールから）。

公梶にニー 実測値：　Ｃ，６９，７５ｉ　Ｈ，４，４４ｉ　Ｎ、２＋、０６ＣｔｔＨｚ＋Ｎ ７１／４ＨｚＯ（’）必要値：Ｃ，６９，８８；　Ｈ，４，６６；　Ｎ、２１． １３実−施一丞一ユ ２−シクロへキシル−５６７８９１０−ヘキサヒドロ−４−４−２−メチルーイ ミ　′ゾ　４５−ｃ　ビ１　ビー１−イル　フェニル　ピー゛口４３２−ｆ１３ 　ジアゼピン−１２−ａ’１４　ジアゼ（ａ）５−クロロ−３−シクロへキシル −４−ニトロ−ＩＨ−ピラゾール（米国特許４，０２５，５３０　（１９７７） ）（３，４４ｇ、１５ミリモル）および４−アミツプクン−１−オール（６，９ ０ａｆ、７５ミリモル）をエタノールに溶解させてから、オートクレーブ中で１ ００°Ｃに８時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲル（１０ｇ、６０−２０ ０μ）を加えて、エタノールを減圧除去した。

残留物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル４０−６０．ｙ）の上部から導 入し、生成物を酢酸エチル：メタノール（勾配溶出）で溶出させた。生成物であ る３−シクロヘキシル−５−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−４−二トローｌ Ｈ−ピラゾールを黄色固体として得た、２．１７ｇ（５１％）、融点１９２℃（ 酢酸エチル／ヘキサンから）。

盲ＨＮＭＲ（５００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５　）δ−１，２−２，Ｈ１４ｆｌ、コン プレックス）、３．３０（ＩＨ，ｇ＋）　、　３．５０（２Ｈ，諧）　、　３． ８５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．８４ＣＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

（ｂ）乾燥テトラヒドロフラン（５（ｌｄ）中の３−シクロへキシル−５−（４ −ヒドロキシブチルアミノ）−４−二トローＩＨ−ピラゾール（Ｌ１７ｇ、７． ７ミリモル）、アゾジカルボン酸ジエチル（１，７０ｍ、１０６８ミリモル）お よびトリフェニルホスフィン（２，８５ｇ、１０．８ミリモル）の混合物を、窒 素下、室温で２時間かくはんした。溶媒を減圧除去して、残留物をフラッシュク ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで勾配溶出）によって精製した。生成 物である２−シクロヘキシル−３−二トロー５．６，７．８−ｆトラヒドロ−４ Ｈ−ピラゾロ（２，３−ａ）（１，３）ジアゼピンを黄色固体として得た、０． ８−　５ｇ（４２％）、融点１４７−１４９℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　）δ−１，１０−２，００（１４Ｈ， ｍ）　、３．１０（ＩＨ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，＠）　、４．０５（２Ｈ，ｓ ＋）　、７．１５（１Ｂ、　ｂｒ　ｓ）。

（ｃ）エタノール（２０ａｆ）中の２−シクロへキシル−３−ニトロ−５，６， ７゜８−テトラヒト０−４Ｈ−ピラゾｏ（２，３−ａ）ジアゼピン（０，６６ｇ 、２゜５ミリモル）、ヒドラジン水和物（１Ｍ１）およびラネーニッケル（２０ ０■）の混合物を、窒素下で２時間５０℃に加熱した。混合物を冷却し、窒素雰 囲気下でアルボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）濾過助剤を通して濾過した。濾液を減圧 濃縮して不安定な褐色ガム状物を得て、これを直ちに新しいエタノール（２０ｍ ）に溶解させた。４’−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃｌピリド−１−イル ）ベンゾイル酢酸エチル（８４０■、２．６ミリモル）および無水塩化亜鉛（１ ３６■、１．０ミリモル）を加えて、混合物を窒素下で１７時間還流温度に加熱 した。混合物を冷却し、水素化ナトリウム（２１７ｇ、６０％油中分散液、５． ４ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間かくはんした。エタノールを減圧除 去して、残留物をジクロロメタン（１５０ａｆ）に溶解させ、プライン（３０ｍ ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＣＬ）−ジクロロメタン溶液を減圧濃縮して、 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで勾配溶 出）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た、８０６■（６５％） 、融点２０６−２０７℃（ジクロロメタン／メタノールから）。

分析Ｘニー 実測値：　Ｃ，６ａ６３．　Ｈ，６，２４，Ｎ、１８．７６Ｃｇ、Ｈ！＋Ｎｔ０ ．３／４　ＨｘＯの必要値：Ｃ，６８，６９；　Ｈ，６，４６；　Ｎ、１９．３ ３補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　５年　３月ｌ１日園

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ａは−（ＣＨ２）ｎ−（ここ でｎは２ないし５である）、または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり、そして ＲはＨまたは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキ シ）メチル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ピリジル、チェニル、非置換フェニル および別個にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび−Ｃ Ｆ３から選択される１ないし３個の置換基によって置換されたフェニルから選択 される基である〕の化合物、またはその薬学的に受容できる塩。 ２．Ｒがメチル、フェニルまたはシクロヘキシルである、請求の範囲第１項に記 載の化合物。 ３．４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニ ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ〔１，２，３−ｉｊ〕ピラゾロ〔 ３，４−ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン。 ４．２−シクロヘキシル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４−〔４ −（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕ピラゾロ 〔４，３，２−ｆｇ〕〔１，３〕ジアゼピン〔１，２−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ ン−６−オン。 ５．２−メチル−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１− イル）フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，２，３−ｉｊ 〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕〔１，４〕−ジアゼピン−６−オン。 ６．前記の請求の範囲のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容で きる塩、および製剤用キャリヤーまたは助剤より成る組成物。 ７．医薬として使用するための、請求の範囲第１項ないし５項のいずれか１項に 記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩。 ８．血小板活性因子に拮抗するための薬剤を製造するための、請求の範囲第１項 ないし５項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩の用 途。 ９．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ＡおよびＲは、式（Ｉ）に ついて定義する通りである）の化合物を環化させ、もし必要ならばその塩を形成 させることより成る、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ａは−（ＣＨｚ）ｎ−（ここ でｎは２ないし５である）、または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり、そして ＲはＨまたは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキ シ）メチル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ピリジル、チェニル、非置換フェニル および別個にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび−Ｃ Ｆ３から選択される１ないし３個の置換基によって置換されたフェニルから選択 される基である〕の化合物、またはその薬学的に受容できる塩の製造方法。 １０．式（ＩＩ）の化合物を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸 ジエチルとの反応によって環化させる、請求の範囲第９項に記載の方法。１１． 式（ＩＩ）の化合物を、化合物（Ｖ）および（ＶＩ）：▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ａおよび Ｒは、式（Ｉ）について定義した通りであり、そしてＱは脱離基である） の反応によって製造する、請求の範囲第９項または第１０項に記載の方法。 １２．化合物（Ｘ）および（ＶＩ）と反応させ：▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、ＡおよびＲは式 （Ｉ）について定義した通りであり、そしてＱは脱離基である）、もし必要なら ば、その塩を形成させることより成る、請求の範囲第９項記載の式（Ｉ）の化合 物またはその薬学的に受容できる塩の製造方法。 １３．式（Ｘ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化させて式（ＩＸ）の 化合物を形成させ、この式（ＩＸ）の化合物を還元することによって製造する、 請求の範囲第１２項に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＸ）（ＲおよびＡは、式（Ｉ）について定義した通りである）。