JPH06500123A - １−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン誘導体類 - Google Patents

１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン誘導体類

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JPH06500123A JP4506176A JP50617692A JPH06500123A JP H06500123 A JPH06500123 A JP H06500123A JP 4506176 A JP4506176 A JP 4506176A JP 50617692 A JP50617692 A JP 50617692A JP H06500123 A JPH06500123 A JP H06500123A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−アミン誘導体類発明の背景 本発明は新規な１−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−アミン誘導体類に 関する。
本発明の化合物はサブスタンスＰに拮抗する能力を有する。それ故、これらは例 えば胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、疼痛及び偏頭痛のような症状の治 療に有用である。本発明はまた、このような化合物を含む薬剤組成物と、このよ うな化合物の前記症状の治療への使用にも関する。
Ｅ、Ｊ、Ｗａｒａｗａは米国特許第３，５６０，５１０号において利尿剤として 有用であるとしである種の３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを同化 合物の中間体として作用する対応非置換３−ベンジルアミノ化合物と共に述べて いる。さらに、Ｅ、Ｊ、Ｗａｒａｗａ等は、Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎａ ｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１８巻、５８７頁（１９７５）において、この研究を 、３−アミノ部分がエチルアミノ、ベーターフェニルエチルアミノ、ベーターイ ソプロピル−アミノ又は２−フルフリルアミノのいずれかであるが、フェニル基 自体には置換基が如何なる場合にも存在せず、２−ベンズヒドリル部分が常に対 称的に置換される（又は非置換である）、このシリーズの他の要素にまで拡大し ている。上記資料のいずれもこれらの化合物がサブスタンスＰアンタゴニストと して有用であることを教示又は示唆していない。
１９８９年１１月２０日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／米国８９１０５３ ３８は、シス−３−［（環状）メチルアミノ］　−２−［（アルファー置換）ア リールメチル］キヌクリジン、３−［（環状）メチルアミノ］　−２−［（アル ファー置換）アリールメチル］キヌクリジン及びシス−３−［（環状）メチレン アミノ］−２−［（アルファー置換）アリールメチルコキヌクリジンに関し、こ れらがサブスタンスＰアンタゴニストとして有用であることを述べている。ＰＣ Ｔ特許出願ＰＣＴ／米国９０１００１１６は、環の一つがアミノ基によって置換 され、２環の各々における１炭素原子かへテロ原子と取り替えられることができ るカルボ三環系（ｃａｒｂｏｔｒｉｃｙｃｌｉｃ　ｒｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ）に 関し、これらがサブスタンスＰアンタゴニストとして有用であることを述べてい る。
米国特許出願第０７１５５７．４４２号はアザ二環キヌクリジン誘導体に関し、 このような化合物がサブスタンスＰアンタゴニストとして有用であることを述べ ている。
サブスタンスＰはタキキニン系ペプチドに属する天然に生成するウンデカペプチ ドであり、タキキニン系ペプチドは平滑筋組織に対するそれらの迅速な刺激作用 のためにこのように呼ばれる。より詳しくは、サブスタンスＰは哺乳動物内で産 生される（本来は腸から単離されていた）薬理学的に活性な神経ペプチドであり 、Ｄ、Ｆ、Ｖｅｂｅｒ等が米国特許第４，６８０，２８３号に説明している特徴 的なアミノ酸配列を有する。多（の疾患の病態生理学にサブスタンスＰと他のタ キキニンとが広範囲に関与することは当該技術分野で充分に実証されている。
例えば、サブスタンスＰは最近、疼痛又は偏頭痛の伝達に関与する［Ｂ、Ｅ、Ｂ 。
Ｓａｎｄｂｅｒｇ等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ、２５巻、１００９頁（１９８２）を参照のこと］、並びに例えば不安 、精神分裂病のような中枢神経系障害、例えばそれぞれ喘息と慢性関節リウマチ のような、呼吸器疾患と炎症性疾患、及び例えば潰瘍性大腸炎とクローン病等の ような、胃腸障害とＧＩ管の疾患に関与する［Ｄ、Ｒｅｇｏ　Ｉ　ｉの“Ｔｒｅ ｎｄｓｉｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒ　Ｈｅａｄａｃｈｅ”、Ｆ、５ｉｃｕｔｅｒｉ等編 集。
Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（アムステル ダム）、１９８７．８５−９５頁を参照のことコことが判明している。
発明の概要 本発明は、式： ［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素、フッ素、塩素、臭素、 トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、カ ルボキシ、アルコキシ部分の炭素数が１〜３であるアルコキシカルボニル及びベ ンゾイルオキシカルボニルからそれぞれ独立的に選択される］で示される化合物 、及びこのような化合物の薬剤学的に受容される塩に関する。
式Ｉ化合物の例を次に挙げる： ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシフェニル）メチル）− １−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−アミン：２−（ジフェニルメチル ）　−Ｎ−（（２，５−ジメトキシフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［３ ，２，２］ノナン−３−アミン；２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メト キシ、５−クロロフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［３，２，２］ノナン −３−アミン：２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシ、５−フルオ ロフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−アミン； ２−（ジ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル） メチル）−１−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−アミン：２−（ジ（４ −フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシフェニル）メチル ）−１−アザビシクロ［３，２，２１ノナン−３−アミン；２−　（（２−フル オロフェニル）、　（３−フルオロフェニル）メチル）　−Ｎ−（（２−メトキ シフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［３，２，２］ノナンー３−アミン； ２−（ジ（３−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（（２，４−ンメトキシフェ ニル）メチル）−１−アザビンクロ［３，２，２］ノナン−３−アミン：２−（ （フェニル）、（チェニル）メチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル ）−１−アザビシクロ［３，２，２］　ノナン−３−アミン；及び２−（ジ（２ −チェニル）メチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）−１−アザビ シクロ［３，２，２Ｆノナン−３−アミン。
式Ｉの好ましい化合物は２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェ ニル）メチル−１−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−アミンである。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における炎症性疾患（例えば、関節炎、読 癖、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ又は気分変調障害、大腸炎、精神病 、疼痛、例えば湿疹と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例えばう るしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、偏頭痛、シーノー病のような 血管前章性障害、例えば硬皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコ ラーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、例 えばアルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障 害、神経痛、例えばアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及 び多発性硬化症のような神経病理学的障害、例えば全身性紅斑性狼癒のような免 疫強化もしくは抑制に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマチ性 障害から成る群から選択される症状の治療又は予防用の、このような症状の治療 又は予防ｌこ有効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩と、薬剤学 的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における炎症性疾患（例えば、関節炎、乾 癖、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ又は気分変調障害、大腸炎、精神病 、疼痛、例えば湿疹と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例えばう るしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、偏頭痛、シーノー病のような 血管痙彎性障害、例えば硬皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコ ラーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、例 えばアルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障 害、神経痛、例えばアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及 び多発性硬化症のような神経病理学的障害、例えば全身性紅斑性狼瘉のような免 疫強化もしくは抑制に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマチ性 障害から成る群から選択される症状の治療又は予防方法において、このような症 状の治療又は予防に有効な量の式■化合物又はその薬剤学的に受容される塩を前 記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩のサブスタンスＰ拮 抗量と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物におけ るサブスタンスＰの効果に拮抗するための薬剤組成物に関する。
本発明はまた、式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩のサブスタンスＰ拮 抗量をヒトを含めた哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるサブ スタンスＰの効果に拮抗する方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における過剰なサブスタンスＰに起因する 障害を治療するための、式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩のサブスタ ンスＰ拮抗量と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物に関する。
本発明はまた、式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩のサブスタンスＰ拮 抗量をヒトを含めた哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における過剰 なサブスタンスＰに起因する障害を治療又は予防する方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含めだ哺乳動物における炎症性疾患（例えば、関節炎、読 癖、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ又は気分変調障害、大腸炎、精神病 、疼痛、例えば湿疹と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例えばう るしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、偏頭痛、シーノー病のような 血管痙彎性障害、例えば硬皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコ ラーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、例 えばアルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障 害、神経痛、例えばアルツハイマー病、ＡＩＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び 多発性硬化症のような神経病理学的障害、例えば全身性紅斑性狼癒のような免疫 強化もしくは抑制に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマチ性障 害から成る群から選択される症状の治療又は予防用の、サブスタンスＰの効果に そのレセプター部位において拮抗することに有効な量の式■化合物又はその薬剤 学的に受容される塩と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物に 関する。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における炎症性疾患（例えば、関節炎、読 癖、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ又は気分変調障害、大腸炎、精神病 、疼痛、例えば湿疹と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例えばう るしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、偏頭痛、シーノー病のような 血管痩章性障害、例えば硬皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコ ラーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、例 えばアルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障 害、神経痛、例えばアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及 び多発性硬化症のような神経病理学的障害、例えば全身性紅斑性狼癒のような免 疫強化もしくは抑制に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマチ性 障害から成る群から選択される症状の治療又は予防方法において、サブスタンス Ｐの効果にそのレセプター部位において拮抗することに有効な量の式Ｉ化合物又 はその薬剤学的に受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関す る。
本発明はまた、サブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は予防が 実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物における障害の治療又は予防用の、 サブスタンスＰの効果にそのレセプター部位において拮抗することに有効な量の 式■化合物又はその薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に受容されるキャリヤ ーとを含む薬剤組成物に関する。
本発明はまた、サブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は予防が 実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物における障害の治療又は予防方法に おいて、サブスタンスＰの効果にそのレセプター部位において拮抗することに有 効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩を前記哺乳動物に投与する ことを含む方法に関する。
本発明はまた、サブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は予防が 実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物における障害の治療又は予防用の、 このような障害の治療又は予防に有効な量の式■化合物又はその薬剤学的に受容 される塩と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物に関する。
本発明はまた、サブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は予防が 実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物における障害の治療又は予防方法に おいて、このような障害の治療又は予防に有効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤学 的に受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
式Ｉ化合物はキラル中心を有するために、種々な鏡像異性体形として存在する。
本発明は式１化合物の全ての光学異性体と全ての立体異性体、及びこれらの混合 物に関する。
式■の光学活性化合物はさらに対応ラセミ混合物と対立鏡像異性体との製造にお ける合成中間体として有用である。
上記式ＩとＶＩＩは、１個以上の水素又は炭素原子がその放射性同位体（例えば 、そのトリチウム、窒素−１５又は炭素−１３同位体）によって取り替えられる ことができるという事実を除いて、前記化合物と同じ化合物である。このような 放射性標識化合物は代謝の薬物動態研究と結合分析とにおけるリサーチ（ｒｅｓ ｅａｒｃｈ）及び診断ツールとして有用である。リサーチにおける特定用途は放 射性結合分析、オートラジオグラフィー研究及びインビボ結合研究を含むが、診 断分野における特定用途は、例えば免疫型細胞又は炎症性腸障害等に直接関与す る細胞のような、炎症の関連組織内のインビボ結合におけるヒト脳のサブスタン スＰレセプターの研究を含む。
発明の詳細な説明 式■化合物は下記反応図式及び考察において述べるように製造されることができ る。他に指示しない限り、下記反応図式及び考察において、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５及びＲ５は上記で定義した通りである。
図式１ １１　ＩＩＩ　ｒＶ ＩＥ ！ 図式２ 図式１に関して、Ｎ−カルボエトキシパーヒドロアゼピン−４−オン（Ｉ　Ｉ） を例えばグリムもしくは他のエーテル系（ｅｔｈｅｒｅａｌ）溶媒のような不活 性溶媒、又は例えばジメチルスルホキシドのような中性無極性溶媒中、例えばア ルカリ金属アルコキシドのような塩基の存在下においてトシルメチルイソシアニ ドと約１０分間〜２４時間反応させる。好ましくは、溶媒はグリムであり、反応 はエタノールとカリウムｔ−ブトキシドとの存在下で約１８時間実施する。この 反応は一般に約−５０℃から約溶媒還流温度までの温度において実施され、好ま しくは約６０℃において実施される。
上記反応は化合物４−シアノ−Ｎ−カルボエトキシパーヒドロアゼピン（ＩＩＩ ）を生じ、これは次に無機酸、硫酸又はリン酸、好ましくは塩酸との反応によっ てエチルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレート（ＩＶ）に転化される。一 般に、この反応は低級アルコール、好ましくはエタノール中で約室温から約溶媒 還流温度までの温度において、好ましくは溶媒の還流温度において約１０分間か ら約２４時間まで、好ましくは約１８時間実施される。
例えば策三アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような溶解性有機塩基 の存在下におけるアルカノイルメチルハリド、好ましくはエチルブロモアセテー トによるエチルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレート（ＩＶ）の処理は、 エチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルパーヒドロアゼビン−４−カルボキシレ ート（ｖ）を生ずる。この反応に適した溶媒には低級アルコールがあり、エタノ ールが好ましい。反応温度は約室温から約溶媒還流温度までの範囲であることが でき、好ましくは溶媒の還流温度である。この反応は通常、約１０分間から１０ ０時間まで、好ましくは約１８時間実施される。
上記工程で得られたエチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルパーヒドロアゼビン −４−カルボキシレート（ｖ）を次に、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ 土類金属アルコキシド、好ましくはカリウムエトキシドとの反応によって、１− アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−オン（ＶＩ）に転イビさせる。この反 応に適した不活性溶媒には、例えばヘキサン、ベンゼン及びトルエンのような炭 化水素溶媒がある。適当な反応温度は約室温から約溶媒還流温度までの範囲であ る。還流温度が好ましい。次に１．溶媒を蒸発させ、残渣を例えば希塩酸又は希 硫酸のような無機酸中に溶解する。例えばジオキサンのようなエーテル系炭化水 素を任意に補助溶媒として用いることができる。好ましくは、この反応は溶媒の 還流温度において実施されるが、約室温から約溶媒還流温度までの範囲の温度も 適切である。
所望の式ＶＩＩ化合物は式： １１ｍ で示される適当な化合物によって１−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３− オンを処理することによって得られる。
この反応は典型的に、反応に不活性な水性又は有機溶媒中で実施される。適当な 溶媒には、水、低級アルコール、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン 及びクロロホルムがある。エタノールが好ましい溶媒である。好ましくは、この 反応は塩基性触媒の存在下で実施される。水酸化ナトリウムが好ましい触媒であ るが、例えばアルカリ金属とアルカリ土類金属との水酸化物、炭酸塩及びアルコ キシドのような他の塩基並びに例えばトリアルキルアミンとピリジンのような有 機アミン塩基も使用可能である。一般に、この反応は約１０分間から約２４時間 まで実施される。反応温度は約り℃〜約２００℃の範囲でありうるが、好ましく は約溶媒還流温度である。
このようにして得られた式ＶＩＩ化合物を次に式（Ｒ”）（Ｒ’）ＣｓＨｓＭｇ Ｘ［式中、Ｘはクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードである］で示される化合物 と反応させて、式ＶＩＩＩ化合物を形成する。この反応は通常、例えばベンゼン 、エーテル、トルエン、ヘキサン、ＴＨＦ又は酢酸エチルのような、反応に不活 性は炭化水素、クロロ炭化水素又はエーテル系炭化水素中で実施される。好まし い溶媒はエーテルである。この反応は通常、約１分間〜約１０時間実施される。
適当な反応温度は約−７０℃〜約１００℃の範囲であり、約０℃が好ましい。
式ＶＩＩＩ化合物を次に、式。
で示される化合物と反応させ、次にこの反応混合物を還元剤によって処理するこ とによって対応する所望の式■化合物に転化させる。
式ＶＩＩＩ化合物と上記式ＩＸアミンとの反応は典型的に、反応に不活性な炭化 水素又はクロロ炭化水素溶媒中、酸性触媒の存在下において実施される。使用可 能な溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレ ン、エーテル、ＴＨＦ及び酢酸エチルがある。使用可能な触媒の例には、無機酸 、三塩化チタン、モレキュラーシーブ及び例えば樟脳スルホン酸のような有機酸 がある。トルエンが好ましい溶媒であり、樟脳スルホン酸が好ましい触媒である 。この反応は約０．５時間〜約２４時間の期間にわたって約室温から約１１０℃ までの温度において一般に実施される。溶媒の還流温度が好ましい。
この反応混合物を次に、上記のような還元剤によって処理して、所望の式■化合 物を得る。使用可能な還元剤には、９−ポロビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、ト リエチルシラン及び例えばホウ水素化ナトリウム及びトリアセトキシホウ水素化 ナトリウムのような金属水素化物がある。好ましい還元剤は９−ＢＢＮである。
一般には、還元は反応に不活性な炭化水素、クロロ炭化水素、カルボキシ炭化水 素、水性もしくはアルコール性溶媒中で実施される。水、低級アルコール、トリ フルオロ酢酸、ベンゼン、トルエン、エーテル、ヘキサン、ＴＨＦ、酢酸エチル 及びクロロホルムが適切であり、還元剤が９−ＢＢＮである場合にはＴＨＦが好 ましい。好ましい反応温度は約室温であるが、この還元は約室温から約１２００ ℃までの範囲の温度において実施されることができる。式Ｉ化合物の２Ｒ，３Ｒ 鏡像異性体は図式２に説明する下記方法によって対応２Ｓ、３Ｓ鏡像異性体に転 化される。
図式２に関して、式Ｉ−Ａを有する２Ｒ，３Ｒ鏡像異性体を例えば白金又はパラ ジウムのような金属含有触媒の存在下で水素によって処理する。一般に、この反 応は例えば酢酸もしくは低級アルコールのような反応に不活性な溶媒中、約り℃ 〜約５０℃の温度において実施される。好ましくは、式１−Ａ化合物を、塩酸を 含む、水中メタノール／エタノール又はメタノール／エタノールの混合物中で炭 素付きパラジウムの存在下、約２５℃において水素によって処理する。
上記反応は式Ｘを有するアミンを生ずる。このアミンを次に乾燥剤の存在下で又 は発生する水を共沸によって除去するように設計された装置を用いて、式：Ｒ’ 　ＣＨＯで示される化合物と反応させて、式ＸＩのイミンを製造する。イミンの 製造は一般に例えばベンゼン、キシレン又はトルエンのような反応に不活性な溶 媒、好ましくはトルエン中で、約り５℃〜約１１０℃の温度において、好ましく は約溶媒還流温度において実施される。適当な乾燥剤／溶媒系には、四塩化チタ ン／ジクロロメタン、チタンイソプロポキシド／ジクロロメタン及びモレキュラ ーシーブ／ＴＨＦがある。四塩化チタン／ジクロロメタンが好ましい。
生ずる式Ｘ■イミ、ンを次に、例えばリチウムジイサプロビルアミド又はｔ−ブ チルリチウムのような強塩基と反応させることによって式ＸＩＩを有する対応異 性体イミンに転化させる。式ＸＩイミンと式ＸＩＩイミンとの間の平衡が生ずる 。
この反応は典型的に例えばＴＨＦ又はエチルエーテルのようなエーテル系溶媒中 、約−７８℃から約溶媒還流温度までの温度において実施される。この反応は好 ましくは還流温度において実施される。式ＸＩＩイミンの加水分解は、式ＶＩＩ Ｉ−Ａを有する対応ケトンを生ずる。この加水分解は好ましくは例えば塩酸又は 硫酸のような無機酸を用いて約り℃〜約１００℃の温度において実施される。
先行工程における式ＶＩＩＩ−Ａケトンを、式ＶＩＩＩ化合物の式Ｉ化合物への 転化に関する図式１に示した上記方法によって、式Ｉ−Ｂの対応２Ｓ、３Ｓ鏡像 異性体へ転化させる。
上記図式１〜４において考察又は説明した各反応では、他に指定しない限り、圧 力は特に重要ではない。約０．　５気圧から約５気圧までの圧力が一般に受容さ れるが、周囲圧力すなわち約１気圧が便利さの問題として好ましい。
新規な式■化合物とその薬剤学的に受容される塩はサブスタンスＰアンタゴニス トとして有用である、すなわち、これらは哺乳動物におけるサブスタンスＰの効 果にそのレセプター部位において拮抗する能力を有する、それ故、これらは罹患 した哺乳動物における前記障害と疾患の治療への治療剤として機能することがで きる。
本質的に塩基性である式■化合物は種々な無機酸と有機酸とによって広範囲に多 様な塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するために薬剤学的 に受容されるものでなければならないが、反応混合物から式Ｉ化合物を薬剤学的 に受容されない塩として最初に単離し、次に後者をアルカリ試薬による処理によ って遊離塩基化合物に転化させ、続いて後者の遊離塩基化合物を薬剤学的に受容 される酸付加塩に転化させる。本発明の塩基化合物の酸付加塩は塩基化合物を水 性溶媒媒質中で又は、例えばメタノール又はエタノールのような、適当な有機溶 媒中で実質的に等量の特定無機酸又は有機酸によって処理することによって容易 に製造される。
式Ｉ化合物とそれらの薬剤学的に受容される塩はサブスタンスＰレセプター結合 活性を有するので、サブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は予 防が実施又は促進される、多様な臨床症状の治療と予防に有効である。このよう な症状には、炎症性疾患（例えば、関節炎、読癖、喘息及び炎症性腸疾患）、不 安、抑うつ又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹と鼻炎のよう なアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例えばうるしかぶれのような過敏症陳情、 例えばアンギナ、偏頭痛、シーノー病のような血管痙章性障害、例えば硬皮症と 好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラーゲン疾患、例えば肩／手症候 群のような交感神経反射性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜 癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経痛、例えばアルツハイマ ー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症のような神経病理 学的障害、例えば全身性紅斑性狼癒のような免疫強化もしくは抑制に関連した障 害、及び例えば結合組織炎のようなリウマチ性障害がある。それ故、これらの化 合物はヒトを含めた哺乳動物における上記臨床症状のいずれの抑制及び／又は治 療にサブスタンスＰアンタゴニストとして治療用途に容易に適合する。
式Ｉ化合物とその薬剤学的に受容される塩は経口、非経口又は局所経路によって 投与することができる。一般に、これらの化合物は最も望ましくは約５ｍｇ／日 から約１５００ｍｇ／日までの範囲の用量で投与されるが、治療される対象の体 重と症状及び選択された特定の投与経路に依存して変化が必然的に行われる。
しかし、約０．０７ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約２１ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量レベ ルが最も望ましく用いられる。それにも拘わらず、治療される動物種と前記薬物 に対するその個々の反応に依存して、並びに選択された薬剤製剤の種類と、この ような投与を実施する時間と間隔とに依存して変化が行われる。場合によっては 、上記範囲の下限に満たない用量レベルが非常に充分であることもあり、他の場 合には、さらに多量の用量もこのような多量が１日を通しての投与のために数回 分の小投与量に最初に分割されるならば、有害な副作用を生ずることな（用いる ことができる。
本発明の化合物は単独で又は薬剤学的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と組合 せて、前述の３経路のいずれかによって投与され、このような投与は単回投与量 として又は多数回投与量として実施されることができる。さらに詳しくは、本発 明の新規な治療剤は広範囲な、多様な投与形で投与されることができる、すなわ ち、これらは錠剤、カプセル剤、菱形剤、トローチ、ハードキャンディ、粉末剤 、噴霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅＬ座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ロー ション、軟膏（ｏ　ｉ　ｎ　ｔｍｅｎ　ｔ）　、水性懸濁剤、注射可能な溶液、 エリキシル剤、シロップ剤等として種々な薬剤学的に受容される不活性なキャリ ヤーと組合せることができる。このようなキャリヤーには、固体希釈剤又はフィ ラー、無菌水性媒質及び種々な非毒性有機溶媒等がある。さらに、経口薬剤組成 物は適当に甘味及び／又は風味を付けることができる。一般に、本発明の治療的 に有効な化合物はこのような投与形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の 濃度レベルで存在する。
経口投与のためには、例えばミクロ結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸 カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々な賦形剤を、例えば 澱粉（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカ澱粉）、アルギン酸 、ある種の錯体シリケートのような種々な崩壊剤と共に含む錠剤を、例えばポリ ビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒化結合 剤と共に、用いることができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラ ウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化のために非常に有用である。同様な種 類の固体組成物をゼラチンカプセル剤にフィラーとして用いることもできる；こ れに関連して好ましい物質には、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレ ングリコールもある。経口投与に水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が望ましい 場合には、有効成分に種々な甘味剤、風味剤、着色剤又は染料を組合せることが でき、望ましい場合には、乳化剤及び／又は懸濁剤も同様に、水、エタノール、 プロピレングリコール、グリセリン及び種々な、同様な、これらの組合せと共に 組合せることができる。
非経口投与のためには、ゴマ油もしくは落花生油中又は水性プロピレングリコー ル中の本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。水性溶液は必要に応 じて適当に緩衝化すべきであり（好ましくは、８より大きいｐＨ）、液体希釈剤 は最初に等張性にすべきである。これらの水性溶液は静脈内注射用途に適する。
油性溶液は関節内、筋肉内、皮下注射用に適する。無菌条件下でのこれらの製剤 の全ての製造は当業者に周知の標準的薬事方法によって容易に達成される。
さらに、皮膚の炎症状態を治療する場合には、本発明の化合物を局所投与するこ ともでき、これは好ましくは標準薬事方法に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペ ースト、軟膏等によって実施することができる。
サブスタンスＰアンタゴニストとしての本発明の化合物の活性は、オートラジオ グラフィによってタキキニンレセブターを可視化するために放射性配位子を用い て、ウシ尾組織におけるサブスタンスＰのそのレセプターへの結合を阻害する本 発明化合物の能力によって測定される。ここに述べる化合物のサブスタンスＰ拮 抗活性はＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
２５８巻、５１５８頁（１９８３）に報告される、Ｍ、Ａ、Ｃａ５ｃｉｅｒｉ等 が述べている標準分析方法を用いることによって評価することができる。この方 法は本質的に前記単離ウシ組織における放射性標識サブスタンスＰ配位子のそれ らのレセプター部位における量を５０％減することによって、各供試化合物の特 徴的なＩＣ６゜値を与えるために必要な個々の化合物の濃度を測定することを含 む。
この方法では、−７０℃フリーザーからウシ尾組織を取り出し、５０倍量（ｗ。
／Ｖ、）の、ｐＨ７，７を有する水冷５０ｍＭＴｒｉｓ（すなわち、２−アミノ −２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトリメタアミン）塩 酸塩緩衝液中で均質化する。このホモジネートを３０，０００ｘＧにおいて、２ ０分間遠心する。ペレットを５０倍量のＴｒｉｓ緩衝液中に再懸濁させ、再均質 化し、３０．０００ｘＧにおいてさらに２０分間再遠心する。このペレットを次 に、塩化カルシウム２ｍＭ、塩化マグネシウム２ｍＭ、バシトラシン４０　ｇ／ ｍ１、ロイペプチン４μｇ／ｍｌ、キモスタチン２μｇ／ｍｌ及びウシ血清アル ブミン２００ｇ／ｍｌを含む、４０倍量の氷冷５０ｍＭＴ　ｒ　ｉ　ｓ緩衝液（ ｐＨ７゜７）中に再懸濁させる。この工程は組織標本の製造を完成する。
次に、放射性配位子結合方法を次のやり方で実施する、すなわち、１ＨＭの濃度 になるまで補充した供試化合物１００μｍの添加によって反応を開始し、その後 、最終濃度０．５ｍＭまでに補充される放射性配位子１００μｍを加え、最後に 上述したように製造した組織標本８００μｌを加えることによって実施される。
従って、最終量は１．０ｍｌであり、反応混合物を次に撹流（ｖｏｒｔｅｘ）Ｌ 、室温（約２０℃）において２０分間インキュベートする。この試験管を次に細 胞回収装置を用いて濾過し、ガラス繊維フィルター（ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ） を５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７，７）によって４回洗浄する、このフィル ターは濾過処置の前に２時間、前浸漬したものである。次に、放射能をＢｅｔａ カウンターで５３％力ウンつング効率において測定し、ＩＣ５ｏ値を標準統計的 方法によって算出する。
種々の精神病障害の治療のための神経弛緩薬としての本発明の化合物の抗精神病 活性は、主としてモルモットにおけるサブスタンスＰ誘導又はサブスタンスＰア ゴニスト誘導の運動過多を抑制するそれらの能力の検査によって測定される。
この検査は最初にモルモットに対照化合物又は本発明の供試化合物を投与し、次 にこのモルモットにカニユーレを介して大脳内投与によってサブスタンスＰ又は サブスタンスＰアゴニストを注入し、その後に前記刺激に対するそれらの個々の 運動反応を測定することによって実施される。
本発明の化合物の抗炎症活性は標準カラケナン誘導うット足浮腫試験で実証され る［Ｃ＞Ａ＞Ｗｉ　ｎ　ｔ　ｅ　ｒ等、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ 　Ｓ。
ｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅ ｄｉｃｉｎｅ、ＩＩＩ巻、５４４頁（１９６２）に記載］。この試験では、抗炎 症活性はカラゲナンの足底下注入に反応した雄アルピノラット（体重１５０−１ ９０　ｇ）の後足における浮腫形成の抑制率として測定される。カラゲナンは１ ％水溶液として注射される。次に、浮腫形成は注入される足の体積を最初に並び にカラゲナン注入の３時間後に測定することによって評価される。カラゲナン注 入の３時間後の体積増加は個々の反応を構成する。薬物処理動物（６ラツト／群 ）とビヒクルのみを投与された対照群との間の反応の差が、経口投与経路による ３３ｍｇ／ｋｇでのフェニルブタシンのような標準化合物によって与えられる結 果と比較して有意であるならば、化合物は活性と見なされる。
本発明を下記実施例によって説明する。しかし、本発明がこれらの実施例の特定 の詳細に限定されないことは理解されよう。
冷却管と窒素流入口とを備えた、２５０ｍ１丸底フラスコに、Ｎ−カルボエトキ シパーヒドロアゼピン−４−オンＣＺ、Ｇ、ＦｉｎｎｅｙとＴ、Ｎ、Ｒ１１ｅｙ 、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２３，８９５　（１９８０）に記載の方法に従って 製造）４．３４ｇ　（２３，４９ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド１０． ５３ｇ　（５４，０２ｍｍｏ１）及び１，２−ジメトキシエタン１１７ｍ１を加 えた。
この溶液を０℃に冷却し、エタノール２．４８ｍ１　（５４，０２ｍｍｏｌ）と カリウムｔ−ブトキシド９．２１ｇ　（８２，２ｍｍｏりとを加えた。この混合 物を６０℃において１８時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中 に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、油状物になるまで 濃縮した。この油状物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲ ル上でのクロマトグラフィーによって精製して、油状物４．６ｇ　（１００％） を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）　＋１．　１４　（ｔ、Ｊ＝５．　６Ｈ）、１ ．　８　２゜０　（ｍ、６Ｈ）　、２．　７４　（ｍ、ＩＨ）　、３．　２−３ ．　５　（ｍ、４Ｈ）　、４．　０２（四重線、Ｊ＝５．４Ｈ）。
ＩＲ（ｃｍ”、ＫＢｒ）：　２２２５　（ＣＮ）、１６９５　（Ｃｏ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：１４．７，２５．２．２５．４，２９．１ ゜２９、　３．　２９．　４．　２９．　５．　３１．　７．　３１．　９．　 ４３．　３．　４３．　７゜４５．７，６１．３，１２１．６，１５５．９，１ ５６．００Ｍ５（％）：１９６　（５３％）、１２３　（１００）、５６　（３ ９）。
分析：　Ｃ１ｏ　Ｈ＋　ａ　Ｎ　２０２としての計算値：Ｃ６１，２０，Ｈ８， ２２，Ｎ１４．２７、実測値：Ｃ６１，１５，Ｈ８，５１，Ｎ１４．２７゜Ｂ、 エチルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレート冷却管と窒素流入口とを備え た、２５０ｍ１丸底フラスコに、４−シアノ−Ｎ−カルボエトキシパーヒドロア ゼピン−４−オン４．６ｇ　（２３，５ｍｍｏｌ）と、６Ｎ塩酸１００ｍ１とを 加えた。この混合物を１８時間還流させ、冷却し、蒸発させた。残渣をエタノー ル１００ｍ１中に溶解し、塩化水素ガスを飽和させ、３６時間還流させた。反応 を冷却し、蒸発させ、生成物を次の工程に直接進める前に質量スペクトルによっ て特徴づけた。
ＭＳ（％）：１７１　（１１，親ピーク）、１０１　（６２）、８６　（１００ ）、５上記化合物（２３，５ｍｍｏｌ）をエタノール１２０ｍ１中に溶解し、ト リエチルアミン７．１６ｇ　（７０，８８ｍｍｏりとエチルブロモアセテート５ ．９２ｇ　（３５，４４ｍｍｏ　ｌ）とによって処理し、１２時間還流させた。
反応を冷却し、蒸発させ、塩化メチレン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を溶離剤 としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー精製 して、油状物４．１７ｇ（６９％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：１．１３　（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈ）、１．１５ 　（ｔ。
Ｊ＝６．３Ｈ）、１．５−１．９（ｍ、６Ｈ）、２．４８（ｍ、ＩＨ）、２．６ −２．　８　（ｍ、４Ｈ）、３．　２５　（ｍ、２Ｈ）、４．　０４　（四重線 、４Ｈ）。ＩＲ（ａｍ”、ＫＢｒ）：１７３５　（Ｃｏ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣＩｇ）　：１４．　１．　１４．　２．　２６． 　９．　２９．　５゜３０、　９．　４３．　６．　５２．　７．　５４．　９ ．　５９．　５．　６０．　０．　６０．　２゜１７１．３，１７６．２゜ ＭＳ　（％）＋２５７（４，親ピーク）、２１２　（１０）、１８５　（１６） 。
１８４　（１００）。
分析：Ｃｒ５ＨｚｓＮＯ４としての計算値：Ｃ６０，６８，Ｈ９，０１，Ｎ５． ４４、実測値：Ｃ６０，２２，Ｈ９，１２，Ｎ５．５７゜Ｄ、１−アザビシクロ ［３，２，２］ノナン−３−オン冷却管と窒素流入口とを備えた、２５０ｍ１丸 底フラスコに、カリウム１．５５ｇ　（３９，６９ｇ原子）とトルエン８０ｍ１ とを加えた。この混合物を還流加熱し、エタノール１．８３ｍ１　（３９，６９ ｍｍｏ＋）によって処理した。次に、エチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル− パーヒドロアゼビン−４−カルボキシレート４．０８ｇ　（１５，８７ｍｍｏｌ ）を加え、還流を１４時間続けた。反応を蒸発させ、残渣をＩＮ塩酸１００ｍ１ 中に溶解した。この溶液を２２時間還流させ、冷却し、塩化メチレンによって洗 浄し、６Ｎ水酸化ナトリウムによってｐＨ１２に調節した。水層を塩化メチレン によって抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。生ずる泡状物７０ ０ｍｇ　（３２％）を以下に直接用いた。
工乞 冷却管と窒素流入口とを備えた、５０ｍ１丸底フラスコに、工程りからの標題化 合物（５，０４ｍｍｏ　＋）　、水酸化ナトリウム４０ｍｇ　（１，Ｏｌｍｍｏ ｌ）、ベンズアルデヒド８００ｍｇ　（７，５５ｍｍｏｌ）及びエタノール１３ ｍ１を加えた。この溶液を３０分間還流させ、冷却し、蒸発させた。残渣を塩化 メチレン中に溶解し、水とブラインとによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 さ水蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲ ル上でクロマトグラフィー精製して、油状物１．０２ｇ　（８９％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ０１３）　：１．　５−１．　７　（ｍ、ＩＨ）、１． 　７５　（ｍ。
２Ｈ）　、１．　８−２．　０　（ｍ、２Ｈ）　、２．　１−２．　２　（ｍ、 ＩＨ）　、２．　７３（ｍ、ＩＨ）　、２．　９−３．　１　（ｍ、３Ｈ）　、 ３．　２−３．　３　（ｍ、ＬＨ）　。
７、　０１　（ｓ、ＩＨ）　、７．　２−７．　４　（ｍ、３Ｈ）　、７．　９ 　（ｍ、２Ｈ）。
ＩＲ（ｃｍ−’、ＫＢｒ）：１７０５　（Ｃｏ）と１６２０　（Ｃ＝Ｃ）。
＋ｓ　Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：２４．４，２６．５．２８．　６．　４ ４．　６゜４５、　０．　５６．　３．　１２５．　４．　１２８．　５．　１ ２９．　２．　１３１．　４．　１３４、　２．　１４５．　８．　２０４．　 ６゜ＭＳ（％）：２２７　（１００，親ピーク）、１７１　（８６）、１７０　 （８１）。
５５（５４）。
分析：Ｃ＋ａＨ＋ｔＮＯ・０．２５Ｈ２０としての計算ｉ１：Ｃ７７，７２，Ｈ ７，６１、Ｎ６．０４、実測値：Ｃ７７，９０，Ｈ７，３６，Ｎ５．９９゜窒素 流入口を備えた１００ｍ１丸底フラスコに、エーテル中の臭化フェニルマグネシ ウムの３Ｍ溶液２ｍｌ　（５，８４ｍｍｏｌ）とトルエン３５ｍ１とを加えた。
この溶液を０℃に冷却し、トルエン１０ｍ１中の２−（フェニルメチレン）−１ −アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−オン１．０２ｇ　（４，４９ｍｍｏ １）の溶液を加えた。反応を０℃において１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム 水溶液によって反応を停止させた。有機層を酢酸エチルによって希釈し、飽和塩 化アンモニウム水溶液によって透明になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカ ゲル上でクロマトグラフィー精製して、油状物２０９ｍｇ　（１６％、１．２付 加生成物が反応の約４０％を占める）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）　：１．　５−２．　０　（ｍ、６Ｈ）、２． 　６４　（ｍ。
２Ｈ）　、２．　６−２．　８　（ｍ、ＩＨ）　、３．　０−３．　２　（ｍ、 ２Ｈ）　、３．　９３（ｄ、Ｊ＝８．　ＩＨ）　、４．　４７　（ｄ、Ｊ＝８． 　ＩＨ）　、７．　０−７．　４　（ｍ。
１０Ｈ）。
ＩＲ（ｃｍ”、ＫＢｒ）：１７２０　（Ｃｏ）。
＋３ｃ　ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）　：２４．　１．　２４．　７．　２６．　 ０．　２９．　４゜３０、　０．　４１．　３．　４６．　０．　４６．　５． 　４８．　０．　４９．　７．　５０．　６．　５１、　５．　５８．　９．　 ７０．　２．　７２．　７．　１２６．　５．　１２８．　１．　１２８．　３ ゜１２８．４，１２８．５，１２８．７．１４２．２，１４２．７゜ＭＳ（％） ：３０５　（３，親ピーク）、２７７　（１００）、１１０　（９４）。
９１（４７）。
ＨＲＭＳ　：Ｃ２＋ＨｚｓＮＯとしての計算値：３０５．１７７９、実測値二３ ０５゜−アザビシクロ［３，２，２］　ノナン−３−アミン冷却管と窒素流入口 とを備えた２５０ｍ１丸底フラスコに、２−（ジフェニルメチル）−１−アザビ シクロ［３，２，２コノナン−３−オン２０９ｍｇ　（０゜６８５ｍｍｏ　１） 　、２−メトキシベンジルアミン１４１ｍｇ　（１，０３ｍｍｏ　１）、樟脳ス ルホン酸２ｍｇ、３人モレキュラーシーブ及びトルエン４ｍｌを加えた。
この溶液を２２時間還流させ、冷却し、シーブからデカントし、蒸発させた。残 渣をテトラヒドロフランＱ、５ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中の９−ボ ラビシクＯ［３，３，１］ノナンの０．５Ｍ溶液２．７ｍｌ　（１，３７ｍｍｏ ｌ）によって処理し、室温において７日間撹拌した。この反応混合物を塩化メチ レン中に溶解し、ＩＮ塩酸によって洗浄し、水層を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 によってｐＨ１２に調節し、塩化メチレンによって調節した。有機層を硫酸ナト リウム上で乾燥させ、蒸発させ、溶離剤としてメタノール／塩化メチレンを用い て、シリカゲル上でクロマトグラフィー精製して、白色固体、ｍｐ、１７０−１ ９０℃。
２９ｍｇ　（８％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）　：１．　５　１．　７（ｍ、３Ｈ）、１．　 ７　１．　９（ｍ、３Ｈ）、２．２１　（ｍ、ＩＨ）、２．６　（ｍ、ＩＨ）、 ２．７　（ｍ、ＩＨ）、２．８４　（ｍ、ＩＨ）　、２．９５　（ｍ、ＩＨ）　 、３．２と３．６　（ｍ、２Ｈ）　。
３、　２５　（ｍ、ＬＨ）　、３．　６３　（ｓ、３Ｈ）　、３．　９４　（ｄ ｄ、Ｊ＝７．　７゜１１、　３．　ＬＨ）、４．　３４　（ｄ、Ｊ＝１１．　３ ．　ＩＨ）、６．　６−７．４（ｍ。
１４Ｈ）。
ＩＲ（ｃｍ”、ＫＢｒ）：１６２０　（Ｃ＝Ｃ）。
１３ｃｍＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）　：２１．　７．　２５．　２．　２５．　 ４．　２８．　９゜３０、　０．　４１．　８．　４６．　３．　５１．　３． 　５５．　３．　５７．　４．　５９．　５゜６３．９，１１０．１，１２０． ３，１２５．５，１２６．１，１２７．７゜１２７．９６，１２７．０４，１２ ８．２，１２８．３４，１２８．３７，１２８．４２，１２８．４７，１２８． ５２，１２８．６，１２８．８，１２９．００．１２９．０７，１２９．１４， １２９．６，１２９．７，１４３．０゜１４５．８，１５７．３゜ ＭＳ（％）　＋４２７　（２，親ピーク＋１）、２６０　（３９）、２５９　（ １００）。
１２１　（７４）、１１０　（４１）、９１　（５５）。
分析：Ｃ２＊Ｈｓ４Ｎｘ０・２ＨＣ１・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ６７，３０， Ｈ７゜４０、Ｎ５．４１、実測値：Ｃ６７，１１，Ｈ７，２１，Ｎ５．１８゜実 施例２−４の標題化合物は実施例１に述べた方法と同様な方法によって製造した 。
実施例２ ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフェニル）メチル）−１−アザ ビシクロ［３，２，２］　ノナン−３−アミンこの標題化合物は二塩酸塩、ｍｐ 、２１４−２１．８℃として、１２％収率で製造した。
ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）　：１．　３−２．　０　（ｍ、６Ｈ）、２． 　３９　（ｍ。
ＩＨ）、２．５９　（ｍ、ＩＨ）、２．７０　（ｍ、ＬＨ）、２．　８５　（ｍ 、ＩＨ）。
２．９６（ｍ、ＩＨ）、３．２３（ｍ、ＩＨ）、３．４１　（ｄｄ、Ｊ＝１２， １３４、２Ｈ）、　３．９９　（ｍ、　ＩＨ）、　４．２９　（ｄ、　Ｊ＝１０ ．　ＩＨ）、　６゜５７と７．０−７．４　（ｍ、１４Ｈ）。
ＩＲ（ｃｍ’、ＫＢｒ）：１６９５．１５６０　（Ｃ＝Ｃ）。
”Ｃ−ＮＭＲＣ６，ＣＤＣｌ５）　：　２１．８．２５．２．２８．８．３０． ２゜４１、　９．　４９．　５．　５１．　４．　５７．　８．　５９．　５． 　６４．　０．　１２５．　５゜１２６、３．１２６．６．　１２７．８．１２ ７．６．１２８．０．１２８．９゜１２９、２．１３０．１．　１３３．７．１ ３７．７．１４３．０．　１４５．６゜ＭＳ　（％）：　４３１　（１，親ピー ク）、２６５　（５０）、２６３　（９６）。
１４０　（１００）、１２５　（６２）、１１０　（５８）。
分析：　Ｃ２５Ｈｓ＋ＮｘＣｌ　・２ＨＣ１・２．５ＨｚＯとして７７）計算値 ：Ｃ６１，２６゜Ｈ６，９８，Ｈ５，１０、実測値：Ｃ６１，０６，Ｈ６，７６ 、Ｈ４，２０゜実施例３ ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２，４−ジメトキシフェニル）メチル）− １−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−アミンこの標題化合物は二塩酸塩 、ｍｐ、２３０−２４５℃として、１０％収率で製造した。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＩｇ）　：１．　５　２．　０　（ｍ、６Ｈ）、２． 　４２　（ｍ。
ＩＨ）、２．６０（ｍ、ＩＨ）、２．６９（ｍ、ＩＨ）、２．８４（ｍ、ＩＨ） 。
２．９５（ｍ、ＬＨ）、３．２５（ｍ、ＩＨ）、３．３１　（ｄｄ、Ｊ＝１３． １２６．２Ｈ）、３．６１　（ｓ、３Ｈ）、３．７９　（ｓ、３Ｈ）、３．９５ 　（ｄｄ、Ｊ＝７．　１２．　ＩＨ）、４．　３７　（ｄ、Ｊ＝１２．　１Ｈ） 、６．　３．　６゜５と７、Ｏ−７，４（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ｃｍ−’、ＫＢｒ）：１６２０，１５９０．１５７０　（Ｃ＝Ｃ）。
”Ｃ−ＮＭＲ（６，ＣＤＣＩｇ）　：　２１．　８．　２５．　３．　２９．　 ０．　３０．　Ｏ。
４１、８．５１．３．　５５．　３．　５５．　４．　５７．４．５９．５．６ ３．８゜１０３、８．　１２５．４．　１２６．　１．　１２７．８．　１２８ ．０．１２８．　１゜１２８、８．１３０．２．１４３．０．１４５．９．１５ ８．３．１５９．７゜分析：　Ｃ５ｏＨｓｓＮ２０ｚ　・２ＨＣ１・３．５Ｈ２ ０としテノ計算値：Ｃ６１，２７゜Ｈ７，６３，Ｈ４，７６、実測値：Ｃ６１， ２０，Ｈ７，４５，Ｈ４，６３゜実施例４ ２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル ）メチル）−１−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−アミンこの標題化合 物は二塩酸塩、ｍｐ、１７０−１８０℃として、１２％収率で製造した。
ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：１．４−２．０　（ｍ、６Ｈ）、２．４０　 （ｍ。
ＩＨ）、２．６３（ｍ、ＩＨ）、２．７６（ｍ、ＬＨ）、２．８４（ｍ、ＬＨ） 。
３．１０　（ｍ、ＩＨ）、３．３１　（ｄｄ、Ｊ＝１３，１３０，２Ｈ）、３． ６２（ｓ、３Ｈ）、３．　７１　（ｄｄ、Ｊ＝７．　１２．　ＬＨ）　、６．　 ６−７、　２　（ｍ。
１２Ｈ）。
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１６１０　（Ｃ＝Ｃ）。
１３Ｃ−ＮＭＲＣ６，ＣＤＣＩｇ）＋　２１．７．２５．２，２８．９，３０． ０゜４１、　７．　４６．　７．　４９．　６．　５５．　２．　５７．　２． 　５９．　５．　６４．　４゜１１０゜１．　１１４．　５．　１１４．　８． 　１１５．　３．　１２０．　２．　１２８．　０゜１２８．３，１２９．３， １２９．４，１２９．６，１２９．７，１３８．６８゜１３８．７２，１４１． ４，１５７．４，１５９．６，１６２．５，１６２．９゜分析：　ＣｕＨｓｚＮ ｘＯＦｚ”２ＨＣＩ　・１．５Ｈ！Ｏとしテノ計算値：Ｃ６１，９２、Ｈ６，６ ３，Ｈ４，９ｇ、実測値：Ｃ６１，８６，Ｈ６，９１，Ｈ４，８９゜実施例５ ２−　（（４−フルオロフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［３，２，２］ ノナン−３−オン この標題化合物は実施例ＩＥに述べた方法と同様な方法によって、黄色油状物と して９８％収率で製造した。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌり　＋１．５−２．３　（ｍ、　６Ｈ）、　２． ７７　（ｍ。
ＩＨ）　、　２．９−３．３　（ｍ、　４Ｈ）　、　６．９−７．　１と７．８ −８．０　（ｍ。
４Ｈ）、７．２４　（ｓ、ＩＨ）。
ＩＲ（ｃｍ”、ＫＢｒ）：１７００　（Ｃ＝Ｃ）。
ＭＳ（％）：２４５　（１００，親ピーク）、２１６　（７５）、１８９　（８ ３）。
１８８　（７４）、１２１　（３８）、５５　（４３）。
Ｈｉ　ｇｈ　Ｒｅｓ、ＭＳ　：　Ｃ，ｓＨ＋ａＮＯＦとしての計算値：２４５． １１９７、実測値：２４５．１２２２゜ 実施例６ ２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［３，２，２ ］ノナン−３−オン この標題化合物は実施例ＩＦに述べた方法と同様な方法によって製造した。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）　：１．　６　２．　１（ｍ、６Ｈ）、２．　 ６　２．　７（ｍ、３Ｈ）　、３．　１−３．　３　（ｍ、２Ｈ）　、３．　９ ５　（ｄ、Ｊ＝９．　ＬＨ）　。
４、４９　（ｄ、　Ｊ＝９．　ＬＨ）、　６．９−７．１と７．２−７．４　（ ｍ、　８Ｈ）。
ＩＲ（ｃｍ”、ＫＢｒ）＋１７０５　（Ｃ＝Ｃ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：　２４．０，２６．１，２９．２，４１． ４゜４６、　５．　４９．　６．　５９．　０．　７０．　３．　１１５．　０ ．　１１５．　２．　１１５゜３、　１２９．　８．　１３０．　０．　１３０ ．　１．　１３７．　７．　１３７．　８．　１３８゜４、　１３８．　５．　 １５９．　９．　１６０．　０．　１６３．　１．　１６３．　２．　２１６゜ ５゜ ＭＳ　（％）　：　３４１　（，１，１１ピーク）、３１３　（６２）、１１０ 　（１００）。
１０９　（５６）、８２　（４６）。
分析：　Ｃｚ＋Ｈｚ＋ＮＯＦ　２（！：　シアー）計算’ｌｌ　：　Ｃ７３，８ ８，Ｈ６，２０，Ｈ４，１０、実測ｆｆｉ：Ｃ７４，０４，Ｈ６，１２，Ｈ４， １０゜手続補正帯 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９２１００１１３ ２、発明の名称 １−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−アミン誘導体類３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 請求の範囲 （別紙） 特許請求の範囲を次のように訂正する。
「１０式： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素、フッ素、塩素、臭素、 トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、カ ルボキシ、アルコキシ部分の炭素数が１〜３であるアルコキシカルボニル及びベ ンゾイルオキシカルボニルからそれぞれ独立的に選択される］で示される化合物 、又はその薬剤学的に受容される塩。
２、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々が水素であ る請求項１記載の化合特表千６−５００１２３　（１０） 物。
３、Ｒ１が２−メトキシである請求項２記載の化合物。
４、哺乳動物における炎症性疾患、不安、大腸炎、抑うつもしくは気分変調障害 、精神病、疼痛、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏症障害、血管痙章性障 害、線維組織形成疾患及びコラーゲン疾患、交感神経反射性ジストロフィー、嗜 癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害、 免疫強化もしくは抑制に関連した障害、及びリウマチ性障害から成る群から選択 される症状を治療又は予防するための薬剤組成物であって、このような症状の治 療又は予防に有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩 と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物。
５、　Ｉｌｉ＠乳動物におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するための薬剤組成 物であって、請求項１記載の化合物のサブスタンスＰ拮抗有効量と薬剤学的に受 容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物。
６、＠乳動物におけるサブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は 予防が実施又は促進される症状を治療又は予防するための薬剤組成物であって、 サブスタンスＰの効果にそのレセプター部位において拮抗することに有効な量の 請求項１記載の化合物と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物。
７、＠乳動物におけるサブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は 予防が実施又は促進される症状を治療又は予防するための薬剤組成物であって、 このような症状の治療又は予防に有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬剤 学的に受容される塩と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物。
［式中、Ｒ１は炭素数５〜７のシクロアルキル、ピロリル、チェニル、ピリジル 、フェニル又は置換フェニルであり、前記置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、 トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、カ ルボキシ、アルコキシ部分の炭素数が１〜３であるアルコキシカルボニル及びベ ンゾイルオキシカルボニルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置 換される； Ｒ２はフリル、チェニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニル又は置 換フェニルであり、前記置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ ル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、カルボキシ、アルコ キシ部分の炭素数が１〜３であるアルコキシカルボニル及びベンゾイルオキシカ ルボニルから独立的に選択される１〜２個の置換基によって置換される； Ｒ３はチェニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又はブロモフェ ニルであるコで示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の製造方法であ って、 式： で示される化合物を、式： で示される化合物と反応させ、次にこの反応混合物を還元剤と反応させることを 含む方法。
９、前記還元剤が９−ポロビシクロノナン、トリエチルシラン又は金属水素化物 である請求項８記載の方法。
１０、前記式ＶＩＩＩの化合物が、式：符表平６−５００１２３　（１１） Ｖｌτ て示される化合物と、式（Ｒ３）（Ｒ’）Ｃ５Ｈ６ＭｇＸ［式中、Ｒ３とＲ４と は請求項８で定義した通りであり、Ｘはクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードで ある］で示される化合物との反応によって得られる請求項８記載の方法。
１１、Ｒ’がメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々が水素で ある式Ｉ化合物を製造する請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
１２、Ｒ’が２−メトキシである式■化合物を製造する請求項８〜１１のいずれ かに記載の方法。」以上 国際調査報告 ＦｆｆｍＰＣＴＩＩＳ＾Ｉ２１０１ｓｕＨｚ句ｎ１ｅｎｕ−茸１ｅｔ１１２１３ ．＋ｉｓｉ＋＋２ｅｏｓｒｅ＋国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｃ２１９／１２　 ７４５７−４ＨＣ０７Ｄ　２１１／４６　９１６５−４Ｃ２ｌ１１５８　９１６ ５−４Ｃ ４３１１０４８８２９−４Ｃ ４３１１０６８８２９−４Ｃ ４３１／１４　８８２９−４Ｃ ４３３１０２８８２９−４Ｃ ４７ｌ１０４　１０１　８８２９−４Ｃ１０４Ａ　８８２９−４Ｃ １０７Ｚ　８８２９−４Ｃ １０８Ａ　８８２９−４Ｃ ４７１１０６８８２９−４Ｃ ４７ｌ／２２　８８２９−４Ｃ ４３７１０４１３７７０１９−４Ｃ ４８７１０８７０１９−４Ｃ ３１９１００３０１８４１５−４Ｃ Ｉ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、 ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ （７２）発明者　フリン、ダニエル　エル。
アメリカ合衆国６００６０　イリノイ州マンプレイン、エヌ、ブリストル　コー ト１７（７２）発明者　ムーアマン、アラン　ニドワードアメリカ合衆国６００ ７７　イリノイ州スコーギー、ラット口つブ　アベニュー　９４５０（７２）発 明者　ノサル、ロジャー アメリカ合衆国６００８９　イリノイ州バッファロー　グローブ、アスペン　ド ライブ（７２）発明者　ビラミル、クララ　アイ。
アメリカ合衆国６００２５　イリノイ州グレンビュー、ロング　ロード　８１３

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素、フッ素、塩素、臭素、 トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、カ ルボキシ、アルコキシ部分の炭素数が１〜３であるアルコキシカルボニル及びベ ンゾイルオキシカルボニルからそれぞれ独立的に選択される］で示される化合物 、又はその薬剤学的に受容される塩。
  2. ２．Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々が水素であ る請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１が２−メトキシである請求項２記載の化合物。
  4. ４．哺乳動物における炎症性疾患、不安、大腸炎、抑うつもしくは気分変調障害 、精神病、疼痛、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏症障害、血管痙攣性障 害、線維組織形成疾患及びコラーゲン疾患、交感神経反射性ジストロフィー、嗜 癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害、 免疫強化もしくは抑制に関連した障害、及びリウマチ性障害から成る群から選択 される症状を治療又は予防するための薬剤組成物であって、このような症状の治 療又は予防に有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩 と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物。
  5. ５．哺乳動物における炎症性疾患、不安、大腸炎、抑うつもしくは気分変調障害 、精神病、疼痛、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏症障害、血管痙攣性障 害、線維組織形成疾患及びコラーゲン疾患、交感神経反射性ジストロフィー、嗜 癖障害、ストレ関連性身体障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害、免 疫強化もしくは抑制に関連した障害、及びリウマチ性障害から成る群から選択さ れる症状を治療又は予防するための方法であって、このような症状の治療又は予 防に有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩をこのよ うな予防又は治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
  6. ６．哺乳動物におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するための薬剤組成物であっ て、請求項１記載の化合物のサブスタンスＰ拮抗有効量と薬剤学的に受容される キャリヤーとを含む薬剤組成物。
  7. ７．哺乳動物におけるサブスタンスＰの効果に拮抗する方法であって、請求項１ 記載の化合物のサブスタンスＰ拮抗有効量を前記哺乳動物に投与することを含む 方法。
  8. ８．哺乳動物におけるサブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は 予防が実施又は促進される症状を治療又は予防するための薬剤組成物であって、 サブスタンスＰの効果にそのレセプター部位において拮抗することに有効な量の 請求項１記載の化合物と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物。
  9. ９．哺乳動物におけるサブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は 予防が実施又は促進される症状を治療又は予防する方法であって、サブスタンス Ｐの効果にそのレセプター部位において拮抗することに有効な量の請求項１記載 の化合物又はその薬剤学的に受容される塩をこのような治療又は予防を必要とす る哺乳動物に投与することを含む方法。
  10. １０．哺乳動物におけるサブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又 は予防が実施又は促進される症状を治療又は予防するための薬剤組成物であって 、このような症状の治療又は予防に有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬 剤学的に受容される塩と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物 。
  11. １１．哺乳動物におけるサブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又 は予防が実施又は促進される症状を治療又は予防する方法であって、このような 症状の治療又は予防に有効な量の請求項１記載の化合物をこのような治療又は予 防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
  12. １２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒ１は炭素数５〜７のシクロアルキル、ピロリル、チエニル、ピリジル 、フェニル又は置換フェニルであり、前記置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、 トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、カ ルボキシ、アルコキシ部分の炭素数が１〜３であるアルコキシカルボニル及びベ ンゾイルオキシカルボニルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置 換される； Ｒ２はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニル又は置 換フェニルであり、前記置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ ル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、カルボキシ、アルコ キシ部分の炭素数が１〜３であるアルコキシカルボニル及びベンゾイルオキシカ ルボニルから独立的に選択される１〜２個の置換基によって置換される；Ｒ３は チエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又はブロモフェニルで ある］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の製造方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩで示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸで示される化合物と反応させ、次にこの 反応混合物を還元剤と反応させることを含む方法。
  13. １３．前記還元剤が９−ポロビシクロノナン、トリエチルシラン又は金属水素化 物である請求項１２記載の方法。
  14. １４．前記式ＶＩＩＩの化合物が、式：▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ Ｉで示される化合物と、式（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ５Ｈ６ＭｇＸ［式中、Ｒ３とＲ４ とは請求項１２で定義した通りであり、Ｘはクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨー ドである］で示される化合物との反応によって得られる請求項１２記載の方法。
  15. １５．Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々が水素で ある式Ｉ化合物を製造する請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
  16. １６．Ｒ１が２−メトキシである式Ｉ化合物を製造する請求項１２〜１５のいず れかに記載の方法。
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