JPH06500129A - ヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヌクレオシド誘導体 本発明は５−置換ピリミジンヌクレオシドに対する治療上の新規使用法に関する 。

■−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルはヘルペス群ウ ィルス、とりわけＶａｒｉｃｅｌｌａＺｏｓｔｅｒウィルスおよびシトメガロウ イルスに対して活性を存する抗ウィルス剤として既に知られている。これに関し て欧州特許第Ａ−０４１７５００号明細書を引用できる。

ヒトの多くの病的状態における血清コレステロール濃度上昇の役割は現在十分に 確立され、血管系のコレステロール沈着は冠状性心疾患のような幾つかの病的状 態の原因として関係づけられて来た。コレステロールは複合粒子の形で血中に見 出され、このものは一般にコレステロールエステルの芯とリン膠質およびタンパ ク質により包囲されたトリグリセリドとからなっている。コレステロールはいわ ゆる低密度のりボタンバク質（ＬＤＬ）コレステロールの形で血管内の沈着する 部位まで運ばれ、そしていわゆる高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロー ルの形でその部位から取り除かれる。

１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルはカニクイザル における血清コレステロール濃度とりわけＬＤＬコレステロール濃度を低下させ るのに有効であり、予備的研究はヒト被実験者においても同様な効果を示すこと が意外にもここに発見された。

従って、本発明はヒト患者における血清コレステロール濃度、とりわけＬＤＬコ レステロール濃度を低下させる方法を提供するもので、拳法は前記患者へ有効量 の１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルあるいはその 製薬上容認しうる塩または生理学的に不安定なエステルを投与することからなる 。

本発明方法に従って治療できる臨床的症状の例として多因性高コレステロール血 症、家族性高コレステロール血症、ＬＤＬ受容体欠乏／異常、ａｐｏＢ欠乏／異 常、家族性複合高脂肪血症、ａｐｏＥ２同型接合性、ａｐ。

Ｃ２欠乏および家族性リポタンパク質リパーゼ欠乏があげられる。

本発明はまた１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルあ るいはその製薬上容認しつる塩または生理学的に不安定なエステルを、ヒト患者 における血清コレステロール濃度、とりわけＬＤＬコレステロール濃度を低下さ せる薬剤の製造に使用する方法を提供する。

本発明はまたヒト患者における血清コレステロール濃度、とりわけＬＤＬコレス テロール濃度を低下させるための医薬品組成物を提供するものであり、そして本 組成物は１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルあるい はその製薬上容認しうる塩または生理学的に不安定なエステルを、少なくとも一 種の製薬上容認しうる担体または希釈剤と共に含有してなる。

１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシル、その製薬上容 認しつる塩または生理学的に不安定なエステルは公知の化合物であり、欧州特許 第Ａ−０４１７，５６０号明細書記載の方法により製造できる。本発明に従って 使用するのに適した製薬上容認しつる塩には生理学上容認しつる塩基でつくられ る塩、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば 、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ、。（式中、Ｘは例えばＣ３−４ア ルキルである）塩が包含される。ｌ−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５〜プ ロピニルウラシルの製薬上容認しつる塩は常法により、例えば１−（β−Ｄ−ア ラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルと適当な塩基との反応により調製 できる。

本明細書中で用いた「生理学的に不安定なエステル」という用語は、ヒト患者へ 投与したとき１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルへ 、あるいは親化合物と同じまたは同様なコレステロール低下活性を育するその代 謝生成物へ変換される１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウ ラシルのエステルを指す。適当なモノ−およびジ−エステルの例には、エステル 基の非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖アルキル、アルコキシアルキル、カル ボキシアルキル、アルアルキル、アリールオキシアルキルおよびアリール（ハロ ゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣＩ−４アルコキシのような置換基により置換さ れたアリールを含む）から選ばれるカルボン酸エステル：スルホネートエステル 、例えばアルキル−およびアリールアルキルスルホニル；モノ−、ジーおよびト リーホスフェートエステル（封鎖されることもされないこともある）二アミノ酸 エステル：および硝酸エステルが包含される。エステルを引き合いに出すときは 製薬上容認しつる塩の形にあるエステルも包含する。

１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルあるいはその製 薬上容認しうる塩または生理学的に不安定なエステル（以後は「活性成分」と呼 ぶ）は患者の症状に適した経路により投与でき、適当な経路には経口、直腸、鼻 、局所（頬および舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮 肉、くも膜下および硬膜外を含む）が含まれる。特に適当な投与経路は、例えば 患者の症状により変化しうることは明らかであろう。

ヒト患者への投与に要求される活性成分の量は患者の症状および対象か何である かということを含めて幾つかの因子に左右され、究極的には主治医の判断による 。一般に適当な前動量は２０ｍｇから１ｇ１日、なるべくは５０から８００　ｍ ｇ／日、最も好ましくは１００から４００ｍｇ／日の範囲内にあるであろう。特 に断らない限り、活性成分のすべての重量は親化合物の重量として計算され、塩 やエステルに対しては相応に重量を増加させる必要があろう。

活性成分の必要な用量は単一の単位用量として１日１回投与するのがよいが、必 要に応じ、１日を通して適当な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上に分割し た小用量として提供することもできる。これらの小用量は単位剤形当り活性成分 を例えば２０から５００ａ＋ｇ、なるべくは１００から４００ｍｇ含有する単位 剤形で投与できる。

活性成分に対してはそれを単独で投与することも可能であるが、医薬品組成物と して提供する方がよい。本発明製剤は活性成分を１種以上の製薬上容認しうる担 体または希釈剤および任意に治療成分と共に含有してなる。

担体（複数のことがある）または希釈剤はそれが製剤中の他の成分と融和しかつ その受容者に対して存寄でないという意味で「容認しうる」ものでなければなら ない。

製剤には経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣または非経口（皮下 、筋肉内、静脈内、皮肉、くも膜下および硬膜外を含む）投与に適したものが含 まれる。製剤は単位剤形で提供するのが便利であり、調剤分野でよく知られた方 法のどれかにより製造できる。このような方法は活性成分を１種以上の補助成分 を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に製剤は活性成分を液体担体ある いは微粉砕固体担体またはその両方と一様にかつ均密に混合し、次に必要に応じ その生成物を成形することにより製造される。

経口投与に適した本発明製剤は、例えば各々が所定量の活性成分を含む個々の単 位、例えばカプセル、カシ二または錠剤として；散剤または顆粒剤として；水性 液体または非水性液体中の溶液または懸濁系として；あるいは水中油型乳濁液ま たは油中水型乳濁液として提供できる。活性成分はまた大型丸剤、舐剤またはペ ーストとしても提供できる。

錠剤は任意に１種以上の補助成分と共に圧縮または成形することによりつくられ る。圧縮錠剤は粉末または顆粒のような自由流動形とした活性成分を、結合剤（ 例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチセルえば、グリコール酸 デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ ム）、界面活性剤または分散剤と任意に混合し、適当な機械で圧縮することによ り製造される。成形錠剤は不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を適 当な機械で成形することにより製造できる。錠剤は任意に被覆することもまたは 刻み目をつけることもでき、また例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを 望む解放特性が得られるよう種々な割合で用いて活性成分の徐放性あるいは調節 された放出性を得るように処方することもできる。

直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリチリレ−トからなる適当な基剤を 用いて生薬として提供できる。

担体が固体である鼻内投与に適した製剤には、例えば２０から５００ミクロンの 範囲の粒径をもっ粗粉剤が含まれ、このものは鼻から吸い込む方法で、即ち鼻の 近くに保持した粉末容器から鼻道を通して迅速に吸入することにより投与される 。例えば、鼻スプレーとして、あるいは点鼻剤として投与するための担体が液体 である適当な製剤には活性成分の水溶液または油性溶液が含まれる。

膣投与に適した製剤は、活性成分に加えてこの分野で適当であることか知られて いる担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオームま たはスプレー製剤として提供できる。

非経口投与に適した製剤は水性および非水性無菌注射溶液（このものは酸化防止 剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含む ことができる）ならびに水性および非水性無菌懸濁系（このものは懸濁剤および 濃厚化剤を含みつる）を包含する。

これら製剤は単位用量または多回分用量の容器、例えば封じたアンプルおよびび ん、に入れて提供でき、また凍結乾燥状態で貯蔵することができる。後者は使用 直前に無菌液体担体、例えば注射用の水を加えるだけで済む。

即座の注射溶液および懸濁液は前述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調 製できる。

特に適当な単位投与量の製剤は前述したような１日分量あるいは１日分量を分割 した単位用量、あるいはその適当な分割量の活性成分を含むものである。

上に個々に述べた成分の外に本発明製剤は問題とする製剤の型を顧慮したこの分 野で常用される他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適したものはフレ ーバ剤を含有しうることは理解すべきである。

本発明を医薬品組成物および生物学的データの下記の例により説明する。

医薬品組成物の例 下記の実施例は活性成分が１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニ ルウラシルである本発明医薬品製剤を例示するものである。

活性成分　１１００Ｉｌ１ 乳糖　２００ｍｇ デンプン　５０Ｂ ポリビニルピロリドン　５Ｂ 上記成分から湿式粒化およびそれに続く圧縮により錠剤を調製した。

成分をポビドン溶液で湿式粒化し、続いてステアリン酸マグネシウムを加えて圧 縮することにより下記製剤Ａ、ＢおよびＣを調製した。

活性成分　２５０　２５０ 乳糖（英国薬局方’）　２１０　２６ ボビドン（英国薬局方）　Ｉ５　９ グリコール酸デンプンナトリウム　２ｏ　１２活性成分　２５０　２５０ 乳糖　１５０　− Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯ１’　６０　２６ボビドン（英国薬局方）　１５　９ グリコール酸デンプンナトリウム　２０　１２ｍｇ／カプセル 活性成分　１００ 乳糖　２００ 固定成分の直接圧縮により次の製剤りとＥを調製した。

製剤Ｅに用いた乳糖は直接圧縮型のものである。

活性成分　２５０ 活性成分　２５０ 乳糖　１５０ 成分をポビドン溶液で湿式粒化し、続いてステアリン酸マグネシウムを加え、圧 縮することにより次の製剤Ｆを調製した。

活性成分　５００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ４Ｍ　Ｐ ｒｅｍｉｕａ＋）”乳糖（英国薬局方）５３ ポビドンＢ、Ｐ、Ｃ，２８ 薬物放出は約６−８時間にわたって起こり、１１時間後に終了した。

例３ 上記例２における製剤りの成分を混合し、２一部分硬質ゼラチンカプセルに詰め ることによりカプセル製剤へを調製した。下記の製剤Ｂも同様に調製した。

活性成分　２５０ 乳糖（英国薬局方）　１４３ グリコール酸デンプンナトリウム　２５ステアリン酸マグネシウム　２ もう一つの製剤Ｃは下記のように調製した。

活性成分　２５０ Ｍａｃｒｏｇｅｌ　４０００　Ｂ　Ｐを融かし、この融解物中に活性成分を分散 させ、融解物を２一部分硬質ゼラチンカプセル中に詰めることによりカプセルを 調製した。

下記の徐放性カプセル製剤りは押出機を用いて最初の３成分を押し出し、続いて 押出物を球状化し、乾燥することにより調製した。次に乾燥したベレットをエチ ルセルロースの徐放性膜で被覆し、２一部分硬質ゼラチンカプセルに詰めた。

活性成分　２５０ ミクロクリスタリンセルロース　１２５乳糖（英国薬局方）　１２５ 活性成分　０．２００ｇ 発熱物質を含まない無菌リン酸塩緩衝液（ｐＨ７，０）　Ｉ　Ｏｍｌとする量 活性成分をリン酸緩衝液（３５°〜４０°Ｃ）の大部分に溶かし、次に所定体積 とし、無菌ミクロポアー濾過器に通して無菌の１０ａ＋１こはく色ガラスびん（ 夏型）中にいれ、無菌のふたとオーバーシールで封じた。

活性成分　０．２０ｇ ベンジルアルコール　０．１０ｇ Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ　７５　１　、　４５　ｇ注射用の水　３．００ｍ１とす る量 活性成分をグリコフロールに溶かした。次にベンジルアルコールを加えて溶かし 、水を加えて３ｍｌにした。次に混合物を無菌ミクロポアー濾過器に通し、３ｍ ｌの無菌ガラスびん（夏型）中に封入した。

活性成分　０．２５００ｇ ソルビトール溶液　１．５０００ｇ グリセリン　２．００００ｇ 分散性セルロース　Ｏ，０７５０ｇ 安息香酸ナトリウム　０．００５０ｇ フレーバ、ピーチ１７．４２．３１６９　０．　０１２５ｍｌ純水　５．０００ ０ｍｌとする量 安息香酸ナトリウムを純水の一部に溶かし、ソルビトール溶液に加えた。活性成 分を加えて溶かした。グリセリンにシックナー（分散性セルロース）を分散させ た。二つの分散系を混合し、純水で必要体積まで補充した。この懸濁系に余分の せん断を加えることにより、必要に応じ更に濃厚化が達成される。

活性成分（６３μｍ）”　２５０ 硬質脂肪、ＢＰ ０活性成分は粒子の少なくとも９０％が直径６３μｍ以下である粉末として用い る。

Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈｌ　５の部分の−を最高４５℃の蒸気ジャケット付きパン で融かした。活性成分を２００μｍのふるいに通してふるい、カッティング　ヘ ッドを具えた５ｉｌｖｅｒｓｏｎを用いてかきまぜながら融解基剤を加え滑らか な分散系を得た。混合物を４５℃に保ちつつ、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５ を懸濁系に加え、かきまぜて均一な混合物とした。次に懸濁系全体を２５０μｍ ステンレス鋼ふるいに通過させ、絶えずかきまぜながら、４０℃まで放冷した。

３８〜４０℃の温度で２．０２ｇずつの混合物を適当なプラスチック盟に詰め、 生薬を室温まで放冷した。

活性成分　６３μｍ　２５０ 無水ブドウ糖　３８０ バレイシヨデンブン　３６３ ステアリン酸マグネシウム　７ 上の成分を直接混合し、得られた混合物の直接圧縮によりペッサリーを調製した 。

１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルのカニクイザル における効果はヒトに対する効果を予知するものと見做しつる。１−（β−Ｄ− アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルを３匹の雄（性的に成熟してい る）および３匹の雌のカニクイザルの群へ１日２回（投与の間に６時間の間隔を おく）胃管により投与して２８日間の全用量を０．２５．５０．１００および５ ００　ｍｇ／　ｋｇ／日とした。更に追加の動物（雄の２匹と雌の２匹）に０お よび５００　ｍｇ／　ｋｇ／日で投与し、次に２週間の無処置期間をおいて可逆 性を評価した。この研究の開始時と終りに選ばれた間隔で生化学的分析のための 血液試料を採取した。１００および５００　ｍｇ／　ｋｇ／日で投与された動物 においては、全コレステロール濃度は３日目から、また２５および５０ｍｇ／ｋ ｇ／日を投与された動物においては７日目から投与前の値の７０％まで例外なく 低下した。コレステロール濃度は研究の終りまですべての投与レベルで低下した ままとなっていたが、処置終了の７日後に投与前の値まで回復した。

Ｂ、ヒトボランティア ６人の若いボランティアの３群を交差研究に付した。

即ち、この研究においては各群に２５ｍｇ、５０■または１００■いずれかの１ −（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルを１日２回ｌＯ日 間また同一の偽薬を同じ期間与えた。その結果は下記のように平均血漿コレステ ロール濃度に下降傾向を示した。

平均血漿コレステロール濃度 用法・用量　処置前　処置後 ２５ｍｇ　１日２回　５．０ミリモル／ｌ　４．９　ミリモル／１５０ｍｇ　１ 日２回　４．９ミリモル／ｌ　４．３　ミリモル／１１００ｍｇ　１日２回　５ ．１ミリモル／ｌ　４．７　ミリモル／ＩＬＤＬコレステロールフラクションに 対する効果の方か優勢のように思われ、ＨＤＬコレステロールには変化がなかっ た。結果は最大の治療効果か達成されたという証拠を与えなかったが、１−（β −Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルの血漿濃度の測定はｌ− （β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシルのピーク血漿濃度が 高い程血漿コレステロール濃度の降下が大きいことを示唆した。血漿トリグリセ リド濃度に対する効果は認められなかった。

手続補正書泪地 １−事件の表示 ２−発明の名称 ヌクレオシド訪導体 氏名（名称） ザ　ウェルカム　ファウンテ゛−ジョン　リミテッド４、代理人 ６、補正により増加する請求項の数 ７−補正の対象 明細書、請求の範囲及び要約１翻訳文 ８−　補正の内容　別紙のとおり 明細１、請求の範囲及び要約ｉＦＷ訳文の浄書（内容に変更なし）国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ポスナー、ジョン イギリス国ピーアール３３ビーニス　ケント、ベツケンハム、ラングリイ　コー ト（７２）発明者　パウェル、ケネス イギリス国ピーアール３３ビーニス　ケント、ベツケンハム、ラングリイ　コー トｌコ１上ル、）、ＩＳ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒト患者における血清コレステロール濃度を低下させる薬物の製造のための 、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロビニルウラシルあるいはその 製薬上容認しうる塩または生理学的に不安定なエステルの使用。
2. ２．ヒト患者における低密度リボタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール濃度を低 下させる薬物の製造に対する請求項１記載の使用。
3. ３．薬物は単位剤形である、請求項１または請求項２記載の使用。
4. ４．単位剤形は錠剤またはカプセルである、請求項１記載の使用。
5. ５．各剤形は２０から５００ｍｇの１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５− プロビニルウラシルあるいはその製薬上容認しうる塩または生理学的に不安定な エステルを含有する、請求項３または請求項４記載の使用。
6. ６．ヒト患者における血清コレステロール濃度を低下させる方法において、前記 患者へ有効量の１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロビニルウラシル あるいはその製薬上容認しうる塩または生理学的に不安定なエステルを投与する ことからなる上記方法。
7. ７．ヒト患者における血清ＬＤＬコレステロール濃度を低下させる、請求項６記 載の方法。
8. ８．１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロビニルウラシルを５０から ８００ｍｇ／日の量で患者に投与する、請求項６記載の方法。
9. ９．１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロビニルウラシルを１００か ら４００ｍｇ／日の量で患者に投与する、請求項８記載の方法。
10. １０．ヒト患者における血清コレステロール濃度を低下させるための医薬品組成 物において、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロビニルウラシルあ るいはその製薬上容認しうる塩または生理学的に不安定なエステルを含有してな る上記組成物。