JPH06500325A

JPH06500325A - １，２，５，６―テトラヒドロピリジンオキシム誘導体

Info

Publication number: JPH06500325A
Application number: JP3514390A
Authority: JP
Inventors: ブロミッジ，スティーブン・マーク; オルレック，バリー・シドニー; ダブス，スティーブン
Original assignee: ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1990-09-01
Filing date: 1991-08-29
Publication date: 1994-01-13
Also published as: US5314901A; EP0546005A1; GB9019095D0; ZA916905B; AU8442791A; PT98824A; IE913069A1; WO1992004323A1; MX9100884A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】］、、２．５．６−チトラヒドロピリジンオキシム誘導体本発明は医薬活性を有する化合物、それらの製法および医薬としてのそれらの使用に関する。

ＥＰ−０２７１７９８、ＥＰ−０２８８３９４および米国特許第４７１０５０８号はある種の１．２．５．６−テトラヒドロビリシン−３−イルオキツムニーチルを開示している。

今回、中枢神経系内にあるムスカリン様受容体での作用を介してアセチルコリン機能を強化し、従って、哺乳動物の痴呆症の治療および／または予防に有用な一群の新規な化合物が見いだされた。

本発明によれば、式（１）［式中、Ｒ１はＲＩｏによってＮ−置換されている１、　２．５．６−テトラヒドロビリジン−３−イル基（ここで、ＲＩｏは水素％Ｃ１２アルキル、プロプ− ２−エニル、プロブ−２−イニルまたはシクロプロピルである）であり：Ｒ２は基ＯＲ，（ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルである）、基０ＣＯＲ５（ここて、Ｒ５は水素またはＲ４である）または基Ｎ　ＨＲａあるいはＮＲ，Ｒ，（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ６は、独立して、Ｃ１−２アルキルである）であり、およびＲ３はクロロ、フルオロ、ブロモ、メトキノ、１．２または３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−、アルキルであるか、またはＲ３は基（ＣＨ２）ｎＲｏ　（：：Ｔ’、Ｒ８は−ＣＮ、−８Ｈまたは−ＳＣＨ３であり、ｎはＯまたは１である。ただしｎが０の場合、Ｒｏは−ＳＨ以外の基である）を！；味するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩が得られる。

ハロゲンなる語は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素、好ましくはフッ素を包含する。

式（Ｉ）の化合物は、ｓｙｎおよびａｎｔｉのような幾何異性体を包含する多くの立体異性体形にて、ある種の化合物では、エナンチオマーにて存在しつる。本発明はこれらの立体異性体形の各々に、およびその混合物（ラセミ体を包含する）に及ぶものである。種々の立体異性体形は常法によりある異性体を他の異性体から分離してもよく、またはいずれか所定の異性体は立体特異的合成または非対称合成により得ることができる。

式（１）の化合物は、通常の医薬上許容される酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸のような酸と酸付加塩を形成しうる。

医薬上許容される塩なる語は、溶媒和物および水和物を包含する。かくして、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩が溶媒和物または水和物を形成する場合、これらの化合物もまた本発明の態様を構成する。

Ｒ，Ｏの例は水素、メチルおよびエチルを包含する。好ましくは、Ｒｌｏはメチルである。

Ｒ２にある基Ｒ４およびＲ５は、メチル、エチル、アリルおよびプロパルギルから選択されることが好ましい。Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はメチルであることが好ましい。Ｒ２について適当な基は、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、アセトキシおよびジメチルアミノを包含し、好ましくはメトキシである。

Ｒ３について適当な例は、メトキノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＨＦ　２、ＣＦＨ２であり、Ｒ３が基（ＣＨ２）ｎＲ，であって、ｎがＯである場合、Ｒｏの例は−ＣＮである。ｎが１である場合、Ｒ８の例はＣＮである。

さらに、本発明は、（ａ）式（■戸で示される化合物を、式（■）：Ｒ１’　ＮＨ２（Ｉ［［）で示される化合物［式中、Ｒ１゛はＲ１またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２゛はＲ２またはヒドロキシであって、Ｒ８゛はＲ３またはそれに変換可能な基を意味する］と反応さ也ヒドロキシの場合はＲｌｏをＲ２に変え、Ｒ１およびＲ３以外の場合はＲｌｏおよびＲ１’をＲ１およびＲ３に変える、ここでＲＩＳＲ２およびＲ３は式（Ｉ）の記載と同じであって、その後、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよく。

（ｂ）式（■）：で示される化合物を、式（Ｖ）・Ｍ−Ｒ３＝　（Ｖ）で示される請求核分子生成能を有する化合物［式中、Ｒ１゛はＲ１またはそれに変換可能な基であり、Ｒ３゛はＲ３また：まそれに変換可能な基を意味する］と反応さ也Ｒ＋およびＲ８以外の場合はＲ８゛およびＲ３゛をＲ１およびＲ３に変える、ここてＲ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）の記載と同じであって、その後、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよく。

（ｃ）式（ＴＶ　ａ　）［式中、Ｒ１゛はＲ，またはそれに変換可能な基であり、ここでＲ，およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同じである］で示される化合物を、塩素化剤、臭素化剤またはフッ素化剤と反応させ、Ｒ１以外の場合はＲ１゛をＲ１に変え、所望により、クロロまたはブロモである場合はＲ３を他のＲ３に変える、ここでＲ１は式（Ｉ）の記載と同じであって、その後、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよく；（ｄ）式（ＩＶｂ）　：（１刹［式中、ＲｌｏおよびＲ３゛は式（ｎ）の記載と同じコで示される化合物をニトロソ化し、その後、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ２に変える、ここでＲ２は式（１）の記載と同じであって、Ｒ，およびＲ８以外の場合はＲ１゛およびＲ３゛をＲ１およびＲ３に変え、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよく、または（ｅ）式（ＩＶｃ）　：［式中、ＲｌｏおよびＲ３゛は式（１）に記載のＲ１およびＲ８と同じであるかまたはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物を反応させ、そのヒドロキシ基を式（Ｉ）に記載のＲ２に変え、その後、Ｒ，およびＲ３以外の場合はＲｌｏおよびＲ３’をＲ１およびＲ３に変え、所望により医薬上許容される塩を形成させることからなる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供するものである。

式（ｒＶ）の化合物は、Ｒ１がＲ１゛で、Ｒ３がクロロまたはブロモである式（Ｉ）の化合物と同一であって、その化合物自体が本発明の一部であることは明らかであろう。

式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、メタノールまたはエタノールのようなヒドロキシル溶媒中、室温にて、または適宜、トルエンのような不活性溶媒中、高温にて実施することが好ましい。

式（Ｉ）の化合物中のＲ２が基ＯＲ４、ＮＨＲ，またはＮＲ？Ｒｓである場合、式（Ｉ［）の化合物を、Ｒ２゛がＲ２である式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることが都合がよい。

式（１）の化合物中のＲ２が基○Ｃ０Ｒ５である場合、式（ＩＩ）の化合物をＲ２゛がヒドロキシである式（Ｉ［Ｉ）の化合物と反応させ、その後、得られた式（ｒＶｃ）のオキシムを、ハロゲン化アシル、例えば、塩化アセチルのような適当なアシル化剤で処理することによりアンル化してもよい。

式（ＴＶ）と式（Ｖ）の化合物の間の反応は、ハロゲンを核分子によって置換する標準条件下で実施することがてきる。

式（１）の化合物中のＲ３がフルオロである場合、残基Ｍは適当にはセシウムであり、そのフッ化セノウム試薬は、ジメチルホルムアミド中、高温にて長期間、フッ化カルシウム上で維持される。

式（■ｂ）の化合物のニトロソ化は、亜硝酸ｔ−ブチルおよびナトリウムエトキッド、さらに好ましくはカリウムｔ−ブトキ／ドのような塩基を用いて実施することが好ましく、Ｒ３゛はＣＮのようなハロゲン以外の電子吸引基であることが好ましい。

式（ＩＶｃ）のオキツム中の得られた一ＮＯＨ基は、前記のアシル化、またはメチルトノラードまたはハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤でのアルキル化のような通常の経路により＝ＮＲ２に変えることができる。

Ｒ３゛が、ＣＮのような、ハロゲン以外であることが好ましいことは明らかであろう。

式（Ｉ［）と（ＤＩ）および式（ＴＶ）と（Ｖ）の化合物の反応生成物および式（ｒＶｂ）の化合物のニトロソ化物は、式（Ｉ［ａ）：［式中、Ｒ２゛はＲ２またはヒドロキシであり、Ｒ１’およびＲ８゛はＲ１およびＲ８またはそれに変換可能な基であって、Ｒ３、Ｒ２およびＲ８は式（Ｉ）の記載と同じ］で示される化合物である。

Ｒ２゛がＲ２で、Ｒ３゛がＲ３である場合、ＲｌｏがＲ１以外の基である式（ＩＩａ）の中間体およびその塩もまた、本発明の一部分を構成する。

式（ＩＶａ）の化合物と塩素化剤、臭素化剤またはフッ素化剤の反応が、Ｒ３がクロロ、ブロモまたはフルオロである式（１）の化合物を生成するのは明らかであろう。

適当な塩素化剤は、ニトロメタン中、低温、例えば、０℃にて反応に付される五塩化リン、およびアセトニトリル中、高温、例えば、溶媒の沸点で反応に付されるジクロロトリフェニルホスフィンまたは四塩化炭素／トリフェニルホスフィンを包含する。適当な臭素化剤は、アセトニトリル中、高温、例えば、溶媒の沸点で反応に付されるジブロモトリフェニルホスフィンまたは四臭化炭素／トリフェニルホスフィンを包含する。適当なフッ素化剤は、さらにアセトニトリル中、高温で反応に付されるジエチルアミノサルファー　トリフルオリド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎ。

５ｕｌｐｈｕｒ　ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）　（ＤＡＳＴ）を包含する。

得られたＲ３ハロゲン基がクロロまたはブロモである場合の他のＲ３基への変換は、前記（ｂ）の反応によって行うことができる。

Ｒ１に変換可能な基Ｒ１′の例は、ピリジン−３−イルおよび１−アルキル、− アルケニル、−ノクロアルキルまたは−アルキニル、ピリンニウム−３−イルを包含する。ピリジン−３−イル基は、ハライド誘導体、例えば、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤で処理することにより１−置換のピリジニウム−３−イル基に変換され、そのピリジニウム基は水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤で還元することにより所望のテトラヒドロピリジン基に変換することができる。

Ｎ−置換のテトラヒドロピリジンの脱アルキル化は、適当なりロロギ酸エステル試薬で行うことができる。例えば、脱メチル化は、ジクロロメタン中、つづいてメタノール中の、クロロギ酸α−クロロエチル（アール・エイ・オロフソン（Ｒ，Ａ、　０１ｏｆｓｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、）１９８４　４９　２０８］、）で処理することにより行うことができる。他のアルキル、ンクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の導入は、Ｎ−Ｈ化合物をヨードエタンのような適当なハライド誘導体で処理することにより行うことができる。

式（ｎ）の化合物と式（ＩＶ）および（ｒＶａ）の化合物は、式（■）：［式中、Ｉ７は脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、Ｃ１−、アルコキノまたはＮ−メトキノ−Ｎ−メチルアミノであり、Ｒ１゛は式（ＩＩ）の記載と同じである］で示される中間化合物から製造することができる。Ｌが、好ましくは、クロロまたはブロモである式（ＶＩ）の化合物をＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させ、得られたＮ−メトキノ−Ｎ−メチルカルボキンアミド誘導体またはカルボキジエステル誘導体を式（■）の化合物、適当には、オルガノリチウムまたはグリニヤール試薬と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る。例えば、アセトニトリルとリチウムノイソブロピルアミドの反応生成物は、Ｒ３がＣＨ２ＣＮである式（ｎ）の化合物を生成する。得られた式（Ｉ［）の化合物がリチウムエノラート塩の形態であることが明らかであろう。

また、式（Ｖｌ）の化合物を、溶媒としてクロロホルムあるいはアセトニトリルまＯＲ４である式（Ｉ［［）の化合物と反応させ、得られた式（ＩＶ　ａ　）の誘導体を塩素化剤または臭素化剤で処理し、Ｒ２がＯＲ，である式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。

ソノ塩を包含する、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ｒＶａ）、（ｒＶｂ）および（■ ｃ）ノ新規な化合物もまた、本発明の一部分を構成する。

式（Ｖｌ）の化合物および式（Ｉ［）のある種の化合物は、商業上入手可能な出発物質からカルボン酸誘導体を製造するための通常の経路により製造することができる。

かくして、例えば、Ｒ１゛がピリジルであり、Ｒ３゛が前記のような置換されたＣ＋−３アルキルまたはＣＨ２Ｒ，である式（Ｉ［）の化合物は、３−ブロモピリジンをｎ−ブチルリチウムで処理し、つづいて適当なα−置換のＮ−メトキシ −Ｎ−メチルアセトアミドと反応させることにより製造することができる。

アセトアミド試薬は、トリエチルアミンまたは２．６−シメチルビリジンのような塩基の存在下、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを対応するα−置換の酢酸またはその適当な反応性誘導体と反応させることにより製造することができる。

Ｒ１゛がピリジルで、Ｒ３゛がシアノである式（ＶＩｂ）の化合物は商業上入手可能である。

式（ｍ）の化合物は公知化合物であるがまたは公知化合物の製造方法に類似する方法により製造することができる。式（ｍ）のある種の化合物は商業上入手可能である。

式（１）の化合物の種々の立体異性体形は、常法、例えば、クロマトグラフィー操作を用いることにより一の異性体を他の異性体から分離することができる。エナンチオマーはキラル分割剤またはキラルクロマトグラフィーを用いて分離してもよく、またはいずれか所定の異性体を立体特異的または非対称合成により得てもよい。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩は、通常、前記の式（１）の下方に記載されているような適当な酸との反応により形成させることができる。

本発明の化合物は、中枢神経系内にあるムスカリン様受容体での作用を介してアセチルコリン機能を強化するものであり、そのため痴呆症の治療および／または予防において有用である。

さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。

その組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、坐剤、復元可能な粉末または経口あるいは滅菌非経口溶液あるいは懸濁液のような液体調製物の形態であってもよい。

投与の一貫性を得るためには、本発明の組成物は単位投与形であることが好ましい。

経口投与の場合の単位用量供給形は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン、充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン：錠剤化滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、崩墳剤、例えば、澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラートまたは微結晶セルロース：またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される湿潤剤のごとき通常の賦形剤を含有していてもよい。

固形経口的組成物は、混合、充填、錠剤化などの常套手段により製造することができる。混合操作を繰り返し、活性剤を多量の充填剤を使用するこれらの組成物全体に分配することができる。このような操作は、勿論、その分野における常套手段である。錠剤は通常の製薬操作においてよく知られた方法、特に腸溶被覆法に従って被覆することができる。

経口内液体調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキンルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される０燥生成物として提供することができる。このような液体調製物は、沈澱防止剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂：乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタン・モノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、扁桃油、分別ココヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル類のような油状エステル：保存剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ− ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸；および所望により、通常のフレーバー剤または着色剤のような通常の添加剤を含有していてもよい。

非経口投与の場合、流体単位投与形を該化合物および滅菌ビヒクルを用いて製造し、用いる濃度に依存して該ビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとすることができる。溶液を製造するにおいて、化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過して密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをそのビヒクル中に溶かすことができる。バイアルに充填し、水を真空下で除去した後、該組成物を凍結させてその安定性を強化することができる。非経口用呼濁液は、該化合物をビヒクル中に溶かす代わりに懸濁させること、および滅菌処理は濾過手段により達成することができないことを除いて、実質的に同一方法にて製造される。該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌処理することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に含め、該化合物の均一な分配を容易にする。

組成物は、投与方法に依存して、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。

本発明はまた、有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することからなる、ヒトを包含する哺乳動物における痴呆症の治療および／または予防方法を提供する。

このような障害の治療に用いる化合物の用量は、通常の場合、その障害の重度、そのを者の体重および該化合物の相対的効能に従って変化するであろう。しかし、一般的な指針として、適当な単位用量は、０．０５〜１００ｍｇ、例えば、０．２〜５０ｍｇであり、このような単位用量を一日に一回以上、例えば、−日の全用量が約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲にあるように一日に２または３回投与してもよ（、このような治療が数週間または数カ月にわたってもよい。

本発明の化合物の場合、前記の指定用量範囲内で許容できない毒物学的効果は考えられない。

さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明は、さらに、痴呆症の治療および／または予防において用いる式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

さらなる態様において、本発明は、痴呆症の治療および／または予防用の医薬を製造する場合の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、以下の記載例はそれに至る中間体の製造を説明する。

記載例１１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキンアミド（Ｄｌ）エタノール（２５ｍｌ）中の（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリノン−３−イル）カルボン酸メチル（Ｉｇ、６．４５ミリモル）および水酸化カリウム（０，８３ｇ、１４．８２ミリモル）を９時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、その残渣を、溶液が酸性となるまで、塩化水素のメタノール溶液で注！して処理した。溶液を濃縮し、真空下で乾燥してそのカルボン酸塩酸塩を得た。塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え、その混合物を窒素下で１時間加熱還流した。得られた溶液を真空下で濃縮してガム状物を得、それをトルエンと共に蒸発させることにより過剰の塩化チオニルを除去した。残渣をクロロホルム（１５ｍｌ）と乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物に溶かし、メトキンルアミン塩酸塩（０，５９ｇ、７．０７ミリモル）を加えた。−２０℃に冷却後、ピリジン（２，６ｍ１）を領５時間にわたって滴下し、反応混合物を室温まで一夜にわたって加温した。溶媒および過剰のピリジンを真空下にて除去し、残渣を飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）とクロロホルムの間に分配した。さらには、水層をクロロホルム（５Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を乾燥（ＮａｚＳＯＪ　Ｌ、ガム状物まで蒸発させ、それを２−１５％メタノール／クロロホルムの勾配溶出液を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（ＤＩ）　（０，５ｇ１３８％）を灰白色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：２ＪＯ（２Ｈ，ｍ）　、２．４０　（３Ｈ，ｓ）　、２．５３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、３．１４　（２Ｈ，ｍ）、３、２７　（３Ｈ，ｓ）　、６．４５　（ＩＬ　ｍ）ナトリウム金属（０，１９ｇ、０．００８３モル）を室温にて撹拌しながら乾燥エタノール（１５ｍｌ）に溶かした。３−ピリジルアセトニトリル（１，０ｇ。

０．００８３モル）を加え、１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１，０ｍｌ、０．００８５モル）を加え、黄色沈澱物が形成された時点からさらに１時間、その混合物を撹拌した。ヨウ化メチル（１，０ｍｌ、０．０１６モル）を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。水性炭酸カリウム（１０％溶液、５Ｑｍｌ）を加え、混合物をクロロホルム（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）　Ｌ、ついで濾過して蒸発乾固させた。その残渣をクロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。標記化合物（Ｄ２）を無色油として得、それを放置して結晶化させた（０．１５５ｇ、１１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：４、２５　（３Ｈ，ｓ）　、７．３９−７．４５　（ＩＨ，ｍ）　、８．０５− ８．１２　（ＬＨ，ｍ）　、８．６１−８．７５（ＬＨ，ｍ）　、９．０４　（ＬＨ，ｄ）互圭旦窒素雰囲気下、−２０℃で乾燥テトラヒドロフラン（９０，０ｍ１）中、３−ピリジルアセトニトリル（１５ｇ、０．１２７モル）の溶液に、力ＩＪ−７ムーｔ −ブトキンド（１７，２ｇ、０１４モル）を５分間にわたって少しずつ加えた。

撹拌をこの温度で１時間維持した。ついで、亜硝酸ｔ−ブチル（１６，６ｍｌ、０．１４モル）を加え、混合物を室温まで加温させた。該混合物をさらに２時間撹拌し、ついでヨウ化メチル（１０，５ｍｌ、０．１６８モル）を加えた。該混合物をさらに２０時間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣を１０％水性炭酸カリウム溶液と酢酸エチルの間に分配した。有機液を分離し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シて蒸発乾固させた。残渣を０−］％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。この操作により標記化合物（Ｄ２）を油としヨウ化α−（メトキシイミノーα−（１−）ｆフ１ρＬ鑑丑之に＝」ヒエ（／ｕ）７セトニトリル（Ｄ３） α−（メトキシイミノ）−α−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ２）（０，１５５ｇ、０．０００９６モル）を、メタノール（５０ｍｌ）中、ヨウ化メチル（５ｍｌ）と−緒に６０時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固させて標言己化合物（Ｄ３）（０，３ｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく用ＬＸＮ−メチルーＮ−メトキットリフルオロアセトアミド（Ｄ４）トリエチルアミン（６２，３ｍｌ、０４４７モル）を、０℃でジクロロメタン（３００ｍｌ）中の無水トリフルオロ酢酸（２１，０ｍ　ｌ、０．１４９モ／し）とＮ。

０−ノメチルヒドロキシルアミ〉塩酸塩（１４，５３ｇ、０．１４９モル）の４７１合物に滴下した。添加終了後、混合物を室温まで加温させて２時間撹拌した。飽和水性炭酸力ＩＪ’Ｊム（１５０ｍｌ）を加え、その混合物を珪藻土を通して濾過した。

水相を分離し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、〜１０℃で蒸発させた。残りの溶媒およびトリエチルアミンを常圧で留去し、生成物を蒸留させ、（Ｄ４）を無色油として得た（１１．２２ｇ、４８％）（８０ｍｍＨｇで沸点６０℃）。

窒素下、乾燥ジクロロメタン（８０ｍｌ）中、ジフルオロ酢酸（４，１ｇ、４２．７ミリモル）の溶液を、塩化オキサリル（５，６９ｇ、４４．８ミリモル）で処理した。３５℃で３時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５，０ｇ、５１．２ミリモル）で処理し、ついで −２０℃に冷却し、２，６−シメチルピリジン（１９，８６ｍ１．１７１ミリモル）で滴下処理した。反応物を２時間にわたって室温まで加温し、ついで氷水を加えることによりクエンチした。水層のｐＨが４に到達するまで、オルトリン酸（２Ｍ）を加えた。水相と有機相を分離し、有機層を２Ｍオルトリン酸（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。該有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）　Ｌ、ついで真空下で濃縮し、残渣を蒸留させ、標記化合物（Ｄ５）（３，７２ｇ、６３％）を無色油として得た（１゜５ｍｍＨｇで沸点６０℃）（クーゲルレール（ＫｕｇｅｌｒＱｈｒ）　）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ３、２８　（３Ｈ，ｓ）　、３．７８　（３）１．　ｓ）　、６．３９　（ＩＨ，ｔ、　’Ｊ、、＝５４Ｈｚ）窒素下、乾燥ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中、モノフルオロ酢酸ナトリウム（１５，８８ｇ、０．１５９モル）の懸濁液を、塩化オキサリル（２１，１６ｇ、０、１６７モル）で１０分間にわたって処理した。室温で２時間撹拌した後、その混合物を０℃に冷却味Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキンルアミン塩酸塩（３０９６ｇ、、０．３１８モル）を加えた。ついで、反応混合物を一２５℃に冷却し、温度が一２０℃以下に維持される速度で乾燥トリエチルアミン（８０，３３ｇ、０７９４モル）で処理した。反応物を２時間にわたって室温まで加温した。ついで、それを氷水を加えることによりクエンチし、水層のｐＨが４になるまで２Ｍオルトリン酸を加えた。水相および有機相を分離し、有機層を２Ｍオルトリン酸（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）Ｌ／、蒸発させ、残渣を真空下で蒸留させ、標記化合物（Ｄ６）（１１，７０ｇ、６０％）を無色油として得た（１．５ｍｍＨｇで沸点７５−８０℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ：３．２２　（３Ｂ、ｓ）　、３．７０　（３Ｈ，ｓ）　、５．０９　（２Ｈ，ｄ、　”Ｊ＋ｒｌ＝４７Ｈｚ）　。

記載例７Ｅ−３−（α、α、α−トリフルオロアセチル）ピリジン−〇−メチルオキシム（Ｄ７）乾燥エーテル（５０ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（１１，２８ｇ、０．０７１４モル）を、−７８℃でエーテル（１５０ｍｌ）中、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンの１．６Ｍ溶液を４９．１ｍｌ、０．０７８５モル）の溶液に１５分間にわたって滴下した。エーテル（１５ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−メトキシドリフルオロアセトアミド（Ｄ４．１１．２２ｇ、０．０７１５モル）を滴下する前に、得られた懸濁液をさらに１５分間撹拌した。反応混合物を１時間にわたって室温まで加温し、ついで撹拌した氷？！２ＭｆｊＵ酸（２００ｍｌ）中に注いだ。水層を分離し、エーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を２Ｍ塩酸（１，５０ｍ１）で抽出した。ついで、合した水層を注意して塩基性とし、ついで炭酸カリウムで飽和させてクロロホルム（４ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合したクロロホルム抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、蒸発させて半結晶固体を得、それをトルエン（３００ｍｌ）に溶かし、ディーンースターク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）条件下で２時間、還流温度にてメトキソルアミン塩酸塩（１８ｇ、０．２１６モル）で処理した。反応混合物を冷却し、２Ｍ塩酸（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した水性抽出液をエーテル（２Ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、ついで塩基性化し、炭酸カリウムで部分的に飽和させ、ついでクロロホルム（２Ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合した有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、蒸発させて油を得、それを蒸留させて標記化合物（Ｄ７）（１１，６４ｇ、８０％）を無色油として得た（１２０ｍｍＨｇで沸点１３５℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ；４、０５　（３］１１．　ｓ）　、７．４０　（１０，ｄｄ、　Ｊ＝８．０および４．９Ｈｚ）　、７．７８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、８．７０　（２Ｈ，ｍ） ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ）δ：６３、９４．１２２．４３　（ｑ、　’Ｊａｒ−２７４．５Ｈｚ）、１２３．２４．１３６．０６．１４３．５７　（ｑ、　”ＪＣＦ＝３３１１ｚ）　、１４９．４３．１５０．９３．１５１．１０゜記載例８Ｅ−およびＺ−３−（α、α−ジフルオロアセチル）ピリジン−〇−メチルオキシム（Ｄ８）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシジフルオロアセトアミド（Ｄ５）（３，７１ｇ、２６．７ミリモル）を３−（α、α−ジフルオロアセチル）ピリジンに変え、それを記載例７の方法のようにメトキシノげミン塩酸塩で処理し、Ｅおよび２異性体の混合物（３・１）からなる標記化合物（Ｄ８）（３，８０ｇ、７７％）を無色油として得た（０．３ｍｍＨｇで沸点９０℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）（主たるＥ−異性体の対応するシグナル）δ・４、０１　（３Ｈ，ｓ）　、６．３０　（ＩＨ，ｔ、　’Ｊ＋＋ｙ＝５３Ｈ２）　、７．３３−７．４２　（ＩＨ，ｍ）　、７．８８−７．９６　（ＩＨ，ｍ）　、８．６３−８．７０　（１［１，ｍ）　、８．８３−８．８９　（ＩＬｍ）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシジフルオロアセトアミド（Ｄ６）（１２，６４ｇ、０１０４モル）を記載例７の方法のように３−リチオピリジンで処理し、３−（α−フルオロアセチル）ピリジン（９，６３ｇ）を得た。この組物質を乾燥メタノール（１００ｍｌ）に溶かし、メトキンルアミン塩酸塩（６，６３ｇ、　０．０７６モル）で１時間還流温度にて処理した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和水性炭酸カリウム（１００ｍｌ）とクロロホルム（３Ｘ１００ｍｌ）の間に分配した。

合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、不溶性物質を濾過により除去した。溶媒を真空下で除去し、残渣を蒸留させ、ＺおよびＥ異性体の混合物（４１）からなる標記化合物（Ｄ９）（１０，２２ｇ、５８％）を油として得た（０．５ｍｍＨｇで沸点１１０℃）（クーゲルレール（ＫｕｇｅｌｒＯｈｒ）　）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（主たるＺ−異性体に対応するシグナル）δ４．０３　（３Ｈ，ｓ）　、５．５８　（２！ｌ、ｄ、　２Ｊ、、＝４８Ｈｚ）　、７゜３１−７．４２　（ＩＨ，ｍ）　、７．９２−７．９９　（ＩＨ，ｍ）　、８．６１−８．６７　（ＬＨ，ｍ）　、８．８８　（ＬＨ，ｓ）。

記載例１０ヨウ化Ｅ−１−メチル−３−（α、α、α−トリフルオロアセチル）ピリジニウム−〇−メチルオキシム（ＤＩＯ）Ｅ−３−（α、α、α−トリフルオロアセチル）ピリジン−〇−メチルオキシム（Ｄ７）（６，１６ｇ、領０３０モル）を、還流温度にて３時間、アセトニトリル（１００ｍｌ）中のヨウ化メチル（１５ｍｌ　０．２４１モル）で処理した。

反応混合物を冷却し、蒸発させてガム状物を得、それをエーテルでトリチュレートし、標記化合物（ＤＩＯ）（１０，４４ｇ、１００％）を黄色固体として得た（融点１１９−１２４℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ４．２０　（３Ｈ，ｓ）　、４．８６　（３Ｈ，ｓ）　、８．３９　（Ｉｔ（、ｄｄ、Ｊ＝８および５Ｈｚ）　、８．５０（ＩＢ、ｄＪ＝８Ｈｚ）　、９．３１　（ＬＨ，ｓ）　、９．７８　（ＬＨ，ｄｊ＝５Ｈｚ）記載例１１ヨウ化Ｅ−およびＺ−１−メチル−３−（α、α−ジフルオロアセチル）ピリンニウム−〇−メチルオキツム（Ｄｌｌ）酢酸エチル（４０ｍｌ）中、Ｅ−およびＺ−３−（α、α−ジフルオロアセチル）ピリジン−〇−メチルオキツム（Ｄ８）（３，８ｇ、２０．４ミリモル）およびヨウ化メチル（５，８ｇ、４０．９ミリモル）の溶液を、還流温度で２時間加熱した。さらにヨウ化メチル（１１，６ｇ、８１．７ミリモル）を加え、その反応物をさらに４時間還流温度で加熱した。該反応物を真空下で濃縮し、得られた橙色ガムをジエチルエーテルでトリチュレートし、ＥおよびＺ異性体の混合物（５：２）からなる標記化合物（Ｄｌｌ）（６，１７ｇ、９２％）を橙色固体として得た。

’ＨＮＭＲＣｄｓ　ＤＭＳＯ）（生たるＥ−異性体に対応するシグナル）δ：４．０３　（３Ｈ，ｓ）　、４．４２　（３Ｈ，ｓ）　、６．９６　（ＩＨ，ｔ、　２Ｊ、、＝５３Ｈｚ）　、８．２３−８．３３（ＩＨ，ｍ）　、８．６４−８．７５　（ＬＨ，ａ＋）　、９．０８−９．１６　（ＩＢ、　ｍ）　、９．２８（ＩＬ　ｂｒｓ）記載例１２ヨウ化Ｅ−およびＺ−１−メチル−３−（α〜フルオロアセチル）ピリジニウム −〇−メチルオキシム（ＤＩ２）酢酸エチル（１２０ｍｌ）中、Ｅ−およびＺ−３−（α−フルオロアセチル）ピリジン−Ｏ−メチルオキシム（Ｄ９）（１０，２１ｇ、０．０６１モル）の溶液をヨウ化メチル（１７，２５ｇ、領１２１モル）で処理し、還流温度で３時間加熱した。この間に、さらにヨウ化メチル（２５，８８ｇ、領１８２モル）を加えた。反応混合物を真空下にて濃縮し、ＺおよびＥ異性体の混合物（４：　１）からなる粗生成物を黒色ガムとして得、それをさらに精製することなく用いた。

’ＨＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）（主たるＺ異性体に対応するシグナル）δ。

４．０８　（３Ｈ，ｓ）　、４．４２　（３Ｈ，ｓ）　、５．７０　（２Ｈ１ｄ、　”Ｌ＋ｒ＝４５Ｈ２）　、８゜１８−８．２６（ＩＬｍ）　、８．７２−８．８４　（ＩＨ，ｍ）　、９．０３−９．１１　（ＩＨ，ｍ）、９．２７　（ｌＨ，ｓ）。

実施例１」ひ二１と１」」」ヨコ±ぼ三ぐヱ≧ユヨ土ゴヒム４ンカルボキシイミドイル・シュウ酸塩（Ｅｌ）トリフェニルホスフィン（３，２４ｇ、１２．３７ミリモル）を、還流温度でアセトニトリル（２００ｍｌ）および四塩化炭素（５ｍｌ）中の１−メチル−１゜２、５．６−テトラヒドロビリジン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド（ＤＩ、２ｇ、１１．フロミリモル）に一度に加えた。混合物を０．５時間加熱還流し、冷却し、ついで飽和水性炭酸カリウム溶液（１００ｍｌ）中１こ注ぎ、クロロホルム（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を１Ｍ塩酸（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。ついで、合した酸性抽出液を塩基性化し、炭酸力１ノウムで飽和させてクロロホルム（４Ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、油まで蒸発させ、それを溶出液としてエーテルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、塩化イミドイル（１゜０３ｇ、４６％）を油として得た。この物質の一部をシュウ酸塩に変え、メタノール／アセトンから再結晶し、標記化合物（Ｅｌ）を無色固体として得た（融点１６６℃（分解））。

ンユウ酸塩　ＩＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：２．５６　（２Ｈ，ｍ）　、２．７８　（３Ｈ，ｓ）　、３．１６　（２１ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、３．８２　（２Ｈ，ｍ）、３、９８　（３Ｈ，ｓ）　、６．７３　（１［１，ｍ）＋３ＣＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ：２３３３．４２５９．４９０６．５１．１０．６２．８２．１２５．９３．１３４．９４．１６３．１１゜元素分析：　Ｃ３ＨＩ３Ｎ２０Ｃ１−Ｃ２Ｈ２０４として計算値（％）　：Ｃ，４３，１；Ｉ（，５，４３：Ｎ、１０．０５測定値（％）　：Ｃ，４３，０６：Ｈ，５，３９：Ｎ、９．９８実施例２乃豆ヒ困υ二り璽ヨヒシ士り且ぐ之≧主ゴ土さ二組キン力ルポキソイミドイル・シュウ酸塩（Ｅ２）１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３− イル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド（ＤＩ、０．５ｇ、２．９４ミリモル）を、フッ化水素−ビリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）を添加することによりフッ化水素酸塩に変えた。

その塩を還流アセトニトリル（５０ｍ　ｌ　）に溶かし、アセトニトリル（５ｍｌ）中のジエチルアミノサルファートリフルオリド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｐｈｕｒ　ｔｒｉ−ｆｌｕｏｒｉｄｅ）　（ＤＡＳＴ）　（０，４１ｍ１．３．１０ミリモル）を一度に加えた。その反応混合物を直ちに冷却し、飽和炭酸カリウム（５０ｍ　ｌ　）中に注ぎ、クロロホルム（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）　シ、油まで蒸発させ、それを溶出液として０−１％メタノール／クロロホルムを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、フッ化イミドイル（０，２４ｇ、４７％）を油として得た。シュウ酸を加え、メタノール／アセトンから再結晶し、標記化合物（Ｅ２）を無色結晶として得た（融点１６２−１６４℃（分解））。

シュウ酸塩・’ＨＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯ’）δ：２．５４　（２Ｈ，＋ｍ）　、２．８０　（３Ｌｓ）　、３．２０　（２Ｈ，ｍ）　、３．７４　（２Ｈ，ｍ）　、３．１ｔ２（３Ｂ、ｓ）　、６．６４　（ＬＨ，ｍ）＋３ＣＮＭＲ（ｄｉ −ＤＭＳＯ）δ：２２．８１．４２．２３．４ｇ、　６７．４８．８３．６３．３２．１１９．３８　（ｄ、　２ＪＣ？＝２６Ｈ２）　、１３０゜４０．１４７．８７　（ｄ、　 ’Ｊｅｐ＝３２２Ｈｚ）　。

ＭＳ　：　Ｃ，Ｈ，３Ｎ２０Ｆとして計算質量＝１７２．１０１２測定質量＝１７２．１０１２ヨウ化α−（メトキシイミノ）−α−（１−メチルピリジニウム−３−イル）アセトニトリル（Ｄ３）（０，３ｇ、０．００１モル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０，１１４ｇ、０．００３モル）を１５分間隔で３回等量にて加えた。その混合物を１時間にわたって室温に加温し、ついで蒸発乾固させた。残渣を飽和水性炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）とクロロホルム（３Ｘ７５ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥しくＮａｚＳ（Ｌ）　、ついで濾過して蒸発乾固させた。残渣をＯ−１％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。この操作により標記化合物（０，０４ｇ、２３％）を遊離塩基として得、それをシュウ酸塩に変え、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物（Ｅ３）を白色結晶として得た（融点１５７−１５８℃）。

遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ二２．４０　（３Ｈ，ｓ）　、　２．４０−２．４９　（２Ｈ，ｍ）　、　２．５３−２．６１　（２］１１．ｍ）　、　３．１３−３．２０（２Ｈ，＋ａ）　、４．０７　（３Ｌｓ）　、６．５０− ６．５５　（ＩＨ，ｍ）　。

ＭＳ　：　Ｃ＊Ｈ＋３ＮｓＯとして計算質量＝１７９．１０５８測定質量＝１７９．１０５７元素分析（シュウ酸塩）：　ＣＨＨ１６Ｎ３０ｓとして計算値（％）・Ｃ，４９，０７：Ｈ，５，６２：Ｎ、１５．６１測定値（％）・Ｃ，４９，１７：Ｈ，５，７２；Ｎ、１５．５９実施例４Ｅ−およびＺ−１−メチル−３−（α、α、α−トリフルオロアセチル）−１，２゜５．６−チトラヒドロピリリンー〇−メチルオキシム・シュウ酸塩（Ｅ４）水とメタノールの１＝１混合物（２０ｍｌ）中のヨウ化１−メチル−３−（α。

α、α−トリフルオロアセチル）−ピリジニウム−○−メチルオキシム（ＤＩＯ）（１０，４ｇ、０．０３０モル）を、０℃で水／メタノール（１：　１）（４０ｍｌ）中、水素化ホウ素ナトリウム（２，１７ｇ、０．０５７モル）の懸濁液に滴下した。

その反応混合物を０℃で０．５時間維持し、ついで室温に加温し、この温度で１時間撹拌した。該混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）　Ｌ、葱発させてガムを得、それを溶出液として酢酸エチルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、溶出類にて、直ちに着色する可動油の１−メチル−３−（α、α、α −トリフルオロアセチル）−１，６−シヒドロビリリンー〇−メチルオキシム（３，６５ｇ、５５％）を、ＥおよびＺ異性体の混合物（１４：１）からなる淡黄色可動油の１−メチル−３−（α、α、α−トリフルオロアセチル）−１，２，５，６−チトラヒドロピリリンーＯ−メチルオキシム（１，５２ｇ、２３％）を得た。この物質の一部（０，５ｇ、０．００２３モル）をベンゼンに溶かし、４日間照射（２５４Ａ）した。ベンゼンを真空下で除去し、残渣を溶出液として酢酸エチルを用い、シリカを介して濾過し、ＥおよびＺ異性体の混合物（３：１）（０，２５ｇ）を得た。

シュウ酸を加えて固体を得、それをメタノール／アセトンから２回再結晶し、Ｅ異性体を得た（０．１２ｇ）（融点１４０−１４３℃）。合した母液を蒸発させ、ＥおよびＺ異性体の混合物（１：１）（Ｅ４）である固体を得た（融点１０３ −’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ：２．５０　（２Ｈ，ｍ）　、２．７０　（３Ｈ，ｓ）　、３．１１　（２Ｈ，ｍ）　、３．６６　（２Ｌｓ）　、３．９９（３Ｂ、　ｓ）　、６．２６　（ＩＨ，ｂｒｓ）　。

”ＣＮＭＲ’（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ。

２３、６１．４２．８７．４９．２５．５１．７５．６４．５６．１２０．６　（ｑ、　’ＪＣＦ＝２６５Ｈ２）　、１２１゜５５．１３１．８２．１４３．８　（ｑ、　”Ｊｅｙ＝３０ｎｚ）　。

Ｚ異性体 ’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）６：２．４７　（２Ｌａ＋）　、２．６６　（３Ｈ，ｓ）　、３．０５　（２ｍｍ）　、３．５９　（２８，ｓ）　、４．０３（３Ｌｓ）　、６．４４　（ＩＨ，ｂｒｓ）　。

１−メチル−３−（α、α、α−トリフルオロアセチル）−１，６−シヒドロビリリンー〇−メチルオキシムに関するデータ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：２．８２　（３Ｈ，ｓ）　、３．９６　（３Ｈ，ｓ）　、４．１０　（２Ｈ，ｍ）　、５．０５　（ＩＨ，ｉ）　、６．２０（１１１，ｍ）　、７．３４　（ＩＢ、ｓ）　。

実施例５Ｅ−およびＺ−１−メチル−３−（α、α−ジフルオロアセチル）　−１，２，５，６−チトラヒドロビリリンーＯ−メチルオキシム・シュウ酸塩（Ｅ５）水およびメタノールの混合物（１：　１）（１５ｍｌ）中、ヨウ化Ｅ−およびＺ−１ −メチル−３−（α、α−ジフルオロアセチル）ピリジニウム−〇−メチルオキシム（Ｄｌｌ）（５，６４ｇ、１７．２ミリモル）の溶液を、−５℃で水／メタノール（１：　１）（３０ｍｌ）中、水素化ホウ素ナトリウム（１，３ｇ、３４゜４ミリモル）の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温まで加温し、ついでクロロホルム（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　ＩＪ、真空下で濃縮し、残渣を０−１０％メタノール／酢酸エチルの勾配にてシリカ上のクロマトグラフィーに付した。この操作により、ＥおよびＺ異性体の混合物（１：１）からなるテトラヒドロピリジン（１，３ｇ、３７％）を褐色油として得、それをシュウ酸塩（Ｅ５）に変えた（融点１２３℃（メタノール− エーテル）。

’ＨＮＭＲ（ＣＬ　ＤＭＳＯ）６　：　（混合物）２、４５−２．５９　（２Ｈ，ｍ）　、２．７２および２．７７　（３Ｈ，ｓ）　、３．０６−３．２３　（２Ｈ，ｍ）、３、６４−３．７８　（２Ｈ，ｍ）　、３．９３および３．９５　（３Ｈ，ｓ）　、６．３１および６．５６　（ＩＴＩ。

ｂｒｓ）　、６．５４および７．２１　（ＩＨ，ｔ、　”ＪＨＦ−５３ＥＩＺ）元素分析：　Ｃ，Ｈ，４Ｆ、Ｎ、Ｏ−Ｃ２Ｈ２０４として計算値（％）・Ｃ，４４，９０；Ｈ，５，４８：Ｎ、９．３４測定値（％）：Ｃ，４４，７８；８．５．４９；Ｎ、９．３４実施例６Ｚ−１−メチル−３−（α−フルオロアセチル）−１，２，５，６−チトラヒドロピリリンー〇−メチルオキシム・シュウ酸塩（Ｅ６）メタノール（２５ｍｌ）／水（２５ｍｌ）中、ヨウ化Ｅ−およびＺ−１−メチル−３−（α−フルオロアセチル）ピリジニウム−〇−メチルオキシム（Ｄ１２）（約０．０６１モル）の溶液を、−５°Ｃでメタノール／水の混合物（１・１）０００ｍｌ）中、水素化ホウ素ナトリウム（４，６０ｇ、０．１２２モル）の懸濁液に滴下した。その混合物を０．５時間にわたって室温に加温し、ついでクロロホルム（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（ＮａｔＳＯａ）　シ、ガム状まで濃縮し、それを酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付した。これにより、ＺおよびＥ異性体の混合物（８５：１５）からなるテトラヒドロピリジン（５，６８５ｇ、５０％）を無色油として得た。この物質をシュウ酸塩に変え、メタノール／エーテルから再結晶し、白色固体として純粋なＺ−異性体（Ｅ６）を得た（融点１４８−１５０℃）。

’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ：２．５７−２．７７　（２Ｂ、ｍ）　、２．９１　（３１１，ｓ）　、３．２２ −３．５４　（２Ｈ））　、３．８０−４．０９（５Ｌｍ）　、５．４１　（２Ｈ，ｄ、”Ｊｎｐ！＝４４Ｈｚ）　、６．６１−６．６９　（１１１４）。

”ＣＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ：　２２、９２．４２．１８．４８．７１．４９．７４．６２．８８．７１．７８　（ｄ、　’Ｊｃ、＝１６２Ｈｚ）、１２５、５３．１２９．０１　（ｄ、　”Ｊｃ、＝１１１１Ｚ）　、１５１．２３　（ｄ、　”Ｊｃｒ＝１４Ｈ２）　。

元素分析：Ｃ＊Ｈ＋５ＦＮｚＯ”Ｃ２Ｈ２０４として計算値（％）：Ｃ，４８，５４；Ｈ，７，２４；Ｎ、１２．５８測定値（％’Ｉ　：Ｃ，４８，１７；Ｈ，７，３５；Ｎ、１２．５２乾燥ジクロｏメタ：ｚ（５０ｍｌ）中、Ｅ−およびＺ −１−メチル−３−（α−フルオロアセチル）−１，２，５，’６−チトラヒドロピリジンー〇−メチルオキシム（Ｅ６）（Ｉｇ、５゜３８ミリモル）の水冷懸濁液を、クロロギ酸α−クロロエチル本（０，８１ｇ、５．６５ミリモル）で１０分間にわたって滴下処理した。

反応混合物を室温にて４時間撹拌し、ついで真空下で残留物まで濃縮し、それを乾燥メタノール（１８ｍｌ）に溶かし、１時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、ついで飽和水性炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）とクロロホルム（３×５０ｍ１）の間に分配した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）　Ｌ、ガム状にまで濃縮し、それを０−２％メタノール／クロロホルムの勾配にて中性アルミナ上のクロマトグラフィーに付した。これにより、無色油（０，４６ｇ、５０％）を得、それを塩酸塩に変え、メタノール／エーテルから再結晶し、純粋なＺ −異性体（Ｅｌ）を白色結晶固体として得た（融点１５２−１５３℃）。

’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ：２．３８−２．５６　（２Ｂ、ｍ）　、３．０５−３．２０　（２Ｈ，ｍ）　、３．６４−３．７３　（２Ｈ，ｍ）　、３．９０（３Ｈ，ｓ）　、５．３１　（２Ｈ，ｄ、　２Ｊ、、＝４７Ｈｚ）　、６．５０−６．６０　（ＩＢ、　ｍ）　。

１３ＣＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６　：２１、７ｇ、３８．６．３９．５．６２．４３．７１．３３　（ｄ、　’Ｊｅｒ＝１６３Ｈｚ）　、１２５．３６．１２９．０５．１５０．９６　（ｄ、　２ＪＣ，＝１４Ｈｚ）　。

元素分析：　ＣｇＨ＋３ＦＮ２０−ＨＣＩとして計算値（％）・Ｃ，４６，０５；Ｈ１６，７６；Ｎ、１３．４２測定値（％）：Ｃ，４５，８８；Ｈ，６，９９；Ｎ、１２．９５本　アール・エイ・オロフソン、ジエイ・ティー・マー′ン（Ｒ，Ａ、０１ｏｆｓｏｎ、　Ｊ、Ｔ、Ｍａｒｔｚ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ）　１９８４．　４９゜フッ化１．２．５．６−テトラヒドロビリジン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキンイミドイル・シュウ酸塩（Ｅ８）乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、フッ化１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３−イル−Ｎ−メトキノカルボキシイミドイル（Ｅ２）　（０５０７ｇ、３．５７ミリモル）の水冷溶液を、窒素雰囲気下、クロロギ酸α− クロロエチル（０，４４２ｇ、３７４ミリモル）で滴下処理した。室温にて４時間撹拌した後、反応混合物を真空下にて濃縮した。残渣を乾燥メタノール（１０ｍｌ）に溶かし、１時間加熱還流した。その溶液を真空下で濃縮し、飽和水性炭酸カリウム（２０ｍｌ）で処理し、クロロホルム（３ｘ２５ｍｌ）中に抽出した。

合した有機抽出液を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　シ、真空下で濃縮した。得られたガムを０−３％メタノール／クロロホルムの勾配にてシリカ上のクロマトグラフィーに付して油（０，１ｇ、２１％）を得、それをンユウ酸を添加することで標記化合物（Ｅ８）を白色固体として得た（融点１８２℃（分解））。

ＩＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：２、４０−２．５３　（２Ｈ，ｍ）　、３．１２−３．２３　（２Ｈ，ｍ）　、　３．６２−３．７０　（２Ｈ，ｍ）　、３．８２（３Ｈ，ｓ）　、６．５９− ６．７６　（ＬＨ，ｍ）　。

１３ＣＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：２１、７３．３９．０３．６２．９９．１１９．１　（２ＪＣＦ＝２７１１２）　、１３０．４５　（３ＪＣＦ＝ＩＢＺ）、１４７、６　（’Ｊｃｒ”３２６Ｈｚ）　。

元素分析：ＣｔＨｎＦＮｚ○・０．９３ＣｚＨｚ○４として計算値（％）・Ｃ，４３，９９’：Ｈ，５，３６＋Ｎ、１１．５８測定値（％）：Ｃ，４４，２１；Ｈ，５，３５；Ｎ、１１．４３実施例９塩化１．２．５．６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイル・シュウ酸塩（Ｅ９）塩化１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイル（Ｅｌ）（２，０ｇ、０．０１モル）を、実施例７の方法のようにクロロギ酸α−クロロエチルで処理した。これにより結晶化油としての標記化合物（０，９９ｇ、５３％）を遊離塩基として得た。この物質の一部を７ユウ酸塩に変え、エタノール／エーテルから再結晶し、（Ｅ９）を白色結晶固体として得た（融点１８３−５℃）。

’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ：２．５２−２．６５　（２Ｈ，ｍ）　、３．２５−３．３１　（２Ｈ，＋ｎ）　、３．８６−３．９４　（２Ｈ，ｍ）　、４．０７（３Ｈ，ｓ）　、３．４０− ４．５０　（３Ｈ，ｂｒｓ）　、６．８３　（ＩＨ，ｍ）元素分析　Ｃ７Ｈ１ＩＣＩＮ２０　＝ＣｘＨ２Ｏ５として計算値（％）　：Ｃ，４０，８３：Ｈ，４，９１；Ｎ、１０．５９測定値（％’）　：Ｃ，４０，６２；Ｈ，４，９０；Ｎ、１０．３５実施例１０ α−（メトキシイミノ）−α−（１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３− イル）アセトニトリル・シュウ酸塩（ＥＩＯ）α−（メトキシイミノ）−α−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｅ３）（０，０４７ｇ、０．０００２６モル）を乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。クロロギ酸α−クロロエチル（０，０４１ｇ、０．０００２９モル）を撹拌しながら加え、その混合物を室温まで加温した。混合物をさらに４時間撹拌し、ついで蒸発乾固させた。メタノール（５ｍｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて油を得、それを飽和水性炭酸カリウムとクロロホルムの間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、ついで蒸発乾固させた。Ｏ−２％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、結晶化油（０，０３ｇ、６９％）“を得た。無水シュウ酸で処理し、標記化合物（Ｅｌｏ）を白色結晶固体として得た（融点１８０−１９０℃）。

シュウ酸塩：’ＨＮＭＲ（ｄｏ−ＤＭＳＯ）δ：２、４５−２．５７　（２１＋、　ｍ）　、３．１２−３．２１　（２Ｈ，ｍ）　、３．７６　（２Ｈ，ｓ）、４．０８　（３Ｈ，ｓ）、６、５８−６．６３　（ＩＢ、　ｍ）　、７．　ＤＯ −８，３０（２Ｂ、ｂｒｓ）　。

元素分析：　Ｃ３ＨＩＩＮ３０−ＣｚＨｘＯｉとして計算値（％）・Ｃ，４７，０６；Ｈ，５，１３；Ｎ、１６．４６測定値（％）：Ｃ，４６，９５；Ｈ，５，１４；Ｎ、１６．２５実施例１１ α−（メトキシイミノ）−α−（１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル・シュウ酸塩（Ｅｌｌ）室温でアセトニトリル（５０ｍｌ）中、α−（メトキンイミノ）−α−（１゜２、５．６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル（ＥＩＯ）（１゜１ｇ、０．００６７モル）および炭酸カリウム（２，０ｇ、０．０１４５モル）の激しく撹拌した混合物に、ヨードエタン（１，１７ｇ５Ｏ，００７５モル）を加えた。４時間後、その混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（２，５ｍ１）とクロロポルム（３Ｘ５０ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、残留物にまで蒸発させ、それを０−２％メタノール／クロロボルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（Ｅｌｌ）の遊離塩基（１，２２ｇ、９４％）を得た。この一部を無水シュウ酸で処理して固体を得、それをエタノール／ジエチルエーテルから結晶化させ、標記化合物（Ｅｌｌ）を白色固体として得た（融点１５５−６℃）。

’ＨＮＭＲ（ｄ＋−ＤＭＳＯ）６　：１．２０　（３］１．　ｔ、　］−７Ｈｚ）　、２．５０−２．６３　（２Ｈ，＋ａ）　、２．９７−３．１９　（４１，ｍ）　、３．７２（２Ｈ，ｓ）　、４．１１　（３１１，ｓ）　、６．５７−６．６４　（ＩＨ，ｍ）　、６．１０− ７．２０　（２［１，ｂｒｓ）　。

元素分析：　Ｃ＋ｏＨ＋５ＮｓＯ・ｃ２）（２ｏ４として計算Ｍ＜％）：Ｃ，５０，８８；Ｈ，６，０５；Ｎ、１４．８３測定Ｍ（％）　：Ｃ，５０，８６；Ｈ，６，０８；Ｎ、１４．８３ホツデツド・リスター・ラット（Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒ　ｒａｔ）　（０１ａｃ、ＵＫ）の大脳皮質を、２．５倍容量の水冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７，７）（２５°Ｃ）中で均質化する。２５．ＯＯＯＸｇ、４℃で１５分間、遠心分離に付した後、そのベレットを２．５倍容量の緩衝液に再懸濁させ、洗浄を３回以上繰り返す。最終の再懸濁液は２５倍容量とし、その均質液を１ｍ］アリコートづつ、−２０℃で貯蔵する。

インキュベージジン（総容量２ｍ１）を、３Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ　（３Ｈ −ＯＸＯ−Ｍ）実験において、２ｍＭ塩化マグネシウムを加えた前記の緩衝液を用いて調製する。３Ｈ−キヌクリジニル・ベンジラード（３Ｈ−ＱｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌＢｅｎｚｉｌａｔｅ）　（３Ｈ−Ｑ　Ｎ　Ｂ　）の場合、１ｍｌの貯蔵膜を３０ｍ１に希釈し、０゜１ｍｌを試験化合物および０．２７ｎＭ　（ｃ、２５．０００ｃｐｍ）３Ｈ−ＱＮＢ（アメルシャム・インターナショナル）　（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）と混合する。

３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍの場合、１ｍｌの膜を６ｍｌに希釈し、０．１ｍｌを試験化合物および２ＢＭ（ｃ、２５０，０００ｃｐｍ）３Ｈ−〇Ｘ０−Ｍ　（二、町イングランド・ヌクレアー（Ｎｅｖ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）と混合する。

３Ｈ−ＱＮＢの非特異的結合を１ｔｔＭアトロピン硫酸塩（Ａｔｒｏｐｉｎｅ　ｓｕｌｐｈａｔｅ）（２ＢＭアトロピン（Ａｔｒｏｐｉｎｅ）　）を用い、３Ｈ −ＯＸＯ−Ｍの非特異的結合を１０ｇＭオキシドレモリン（Ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ）を用いて限定する。非特異的結合値は、各々、典型的には、全結合の５％および２５％である。インキュベーションを３７℃で３０分間行い、試料をホヮットマン（１ｈａｔｒａａｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ｂフィルターを用いて濾過する。（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験では、フィルターを０．０５％ポリエチレンイミン／水に３０分間、予め浸しておく）。フィルターを水冷緩衝液（３Ｘ４ｍｌ）で洗浄する。放射能をバラカード（Ｐａｃｋａｒｄ）　Ｂ　Ｐ　Ｌ　Ｄシンチレーションカウンターを用い、シンチラントとして３ｍｌのピコーフルオラー３０（Ｐｉｃ。

−Ｆｌｉｏｒ３０）を用いて検定する。

この試験は、試験化合物のムスカリン様結合活性の適用性を提供するものである。その結果を、ムスカリン様作動剤３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍとムスカリン様拮抗剤３Ｈ −ＱＮＢの置換についてのＩＣ，。値（すなわち、リガンドの結合を５０％までに抑制する濃度）として得る。ＩＣ，。（３Ｈ−ＱＮＢ）／ＩＣ５゜（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）の比率は、試験化合物の作動剤特性の適用性を付与する。作動剤は、典型的には、大きな比率を示し；拮抗剤は、典型的には、単一に近い比率を示す。結果を表１に示す。

表１国際調査報告１ａ＋ｙ＋＋ａ＋＋ａｅ＊＋１ｅｐｌ＋ｃａｂａｎｓａ、ＰＣＴ／ＧＢ９１１０１４５６−−１１−軸響酊−＾−ｅｉｇ＋＋ｍ内ＮＩｌρＣＴ八二Ｒ９１１０１４５６国際調査報告Ｔｈｅｌ＋１ｌｌｂ＊ｎａｒｍＭｌ仁剣劇ｎａｇｌ＠＋ｈｅＩ曽關紳ｐＨ１ｌｌｌ１１６１１＋ｒ暑１０Ｐ＋市艶　３１／１０／９１ＴｈｅｔｗｅｍｍｎＦａｌｌ内＋ａｌｌｉｅｓＩｓＩｌｌｎｏ＋５ｙｌｉｅ−・ＩｗｌｈｅｓｅＨｆｉ＋ｃｕ１ｍ＋嘗ｗｈｌ（ｈｉｎ＋ｅｅ獅唐剔\１ｖ管内１ｗ’ｌｌｔ・Ｈｑ偕ｅイー＊ｌｅ＋ｍａｈｅｅフロントページの続き（７２）発明者　オルレック、バリー・シトニーイギリス国王セッシス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内（７２）発明者　ダブス、ステイーブンイギリス国エセッシス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカルズ内

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はＲ１０によってＮ−置換されている１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル基（ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−２アルキル、プロプ−２−エチル、プロプ−２−イニルまたはシクロプロピルである）であり；Ｒ２は基ＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルである）、基ＯＣＯＲ５（ここで、Ｒ５は水素またはＲ４である）または基ＮＨＲ６あるいはＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１−２アルキルである）であり；およびＲ３はクロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、１、２または３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−３アルキルであるか、またはＲ３は基（ＣＨ２）ｎＲ９（ここで、Ｒ９は−ＣＮ、−ＳＨまたは−ＳＣＨ３であり、ｎは０または１である；ただしｎが０の場合、Ｒ９は−ＳＨ以外の基である）を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．Ｒ１０が水素、メチルまたはエチルである請求項１記載の化合物。
３．Ｒ２にあるＲ４およびＲ５が、メチル、エチル、アリルおよびプロパルギルから選択され、かつＲ２にあるＲ６、Ｒ７およびＲ８がメチルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
４．Ｒ３か、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦＨ２、ＣＮおよびＣＨ２ＣＮから選択される前記いずれかの請求項に記載の化合物。
５．塩化１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ− メトキシカルボキシイミドイルである化合物。
６．フッ化１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ −メトキシカルボキシイミドイルである化合物。
７．α−（メトキシイミノ）−α−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリルである化合物。
８．Ｅ−およびＺ−１−メチル−３−（α，α，α−トリフルオロアセチル）− １，２，５，６−テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
９．Ｅ−およびＺ−１−メチル−３−（α，α−ジフルオロアセチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
１０．Ｅ−およびＺ−１−メチル−３−（α−フルオロアセチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
１１．Ｚ−１−メチル−３−（α−フルオロアセチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
１２．Ｚ−３−（α−フルオロアセチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
１３．フッ化１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルである化合物。
１４．塩化１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルである化合物。
１５．α−（メトキシイミノ）−α−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン −３−イル）アセトニトリルである化合物。
１６．α−（メトキシイミノ）−α−（１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリルである化合物。
１７．請求項５〜１６に記載のいずれか１つの化合物の医薬上許容される塩。
１８．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：Ｒ２′−ＮＨ２（ＩＩＩ）で示される化合物〔式中、Ｒ１′はＲ１またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２′はＲ２またはヒドロキシであり、Ｒ３′はＲ３またはそれに変換可能な基を意味する］と反応させ、ヒドロキシの場合はＲ２′をＲ２に変え、Ｒ１およびＲ３以外の場合はＲ１ ′およびＲ３′をＲ１およびＲ３に変える、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１の記載と同じであって、その後、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよく；（ｂ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼またはＢｒ（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：Ｍ−Ｒ３′（Ｖ）で示される、Ｒ３′求核分子生成能を有する化合物［式中、Ｒ１′はＲ１またはそれに変換可能な基であり、Ｒ３′はＲ３またはそれに変換可能な基を意味する〕と反応させ、Ｒ１およびＲ３以外の場合はＲ１′およびＲ３′をＲ１およびＲ３に変える、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１の記載と同じであって、その後、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよく；（ｃ）式（ＩＶａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶａ）［式中、Ｒ１′はＲ１またはそれに変換可能な基であり、ここでＲ１およびＲ２は請求項１の記載と同じである］で示される化合物を、塩素化剤、臭素化剤またはフッ素化剤と反応させ、Ｒ１以外の場合はＲ１′をＲ１に変え、所望によりクロロまたはブロモである場合はＲ３を他のＲ３に変える、ここでＲ３は請求項１の記載と同じであって、その後、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよく；（ｄ）式（ＩＶｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｂ）［式中、Ｒ１′およびＲ３′は式（ＩＩ）の記載と同じ］で示される化合物をニトロソ化し、その後、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ２に変える、ここでＲ２は請求項１の記載と同じであって、Ｒ１およびＲ３以外の場合はＲ１′およびＲ３′をＲ１およびＲ３に変え、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよく；または（ｅ）式（ＩＶｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｃ）［式中、Ｒ１′およびＲ３′は請求項１に記載のＲ１およびＲ３と同じであるかまたはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物を反応させて、ヒドロキシ基を請求項１に記載のＲ２に変え、その後、Ｒ１およびＲ３以外の場合はＲ１′およびＲ３′をＲ１およびＲ３に変え、所望により医薬上許容される塩を形成させることからなる請求項１に記載の化合物の製法。
１９．式（ＩＩａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）〔式中、Ｒ２′はＲ２またはヒドロキシであり、Ｒ１′およびＲ３′はＲ１およびＲ３またはそれに変換可能な基であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１の記載と同じである；ただし、Ｒ２ ′がＲ２であって、Ｒ３′がＲ３である場合は、Ｒ１′はＲ１以外の基である〕で示される化合物およびその塩。
２０．α−（メトキシイミノ）−α−（ピリジン−３−イル）アセトニトリルである化合物。
２１．ヨウ化α−（メトキシイミノ）−α−（１−メチルピリジニウム−３−イル）アセトニトリルである化合物。
２２．Ｅ−３−（α，α，α−トリフルオロアセチル）ピリジン−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
２３．Ｅ−およびＺ−３−（α，α−ジフルオロアセチル）ピリジン−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
２４．Ｅ−およびＺ−３−（α−フルオロアセチル）ピリジン−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
２５．ヨウ化Ｅ−１−メチル−３−（α，α，α−トリフルオロアセチル）ピリジニウム−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
２６．ヨウ化Ｅ−およびＺ−１−メチル−３−（α，α−ジフルオロアセチル）ピリジニウム−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
２７．ヨウ化Ｅ−およびＺ−１−メチル−３−（α−フルオロアセチル）ピリジニウム−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
２８．式（ＩＶａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１′はＲ１またはそれに変換可能な基であり、Ｒ１およびＲ２は請求項１の記載と同じ］で示される化合物およびその塩。
２９．１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ−メトキシアミドである化合物。
３０．請求項１に記載の化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
３１．活性治療物質として用いる請求項１記載の化合物。
３２．痴呆症の治療および／または予防に用いる請求項１記載の化合物。
３３．痴呆症の治療および／または予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
３４．有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することからなる、ヒトを包含する哺乳動物における痴呆症の治療および／または予防方法。