JPH06500542A - 複素環式化合物、その調製方法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式化合物、その調製方法およびその用途本発明は、治療上の活性のあるア ザ環式（ａｚａｃｙｃｌ　ｉｃ）化合物、その調製方法、および該化合物を含む 薬剤組成物に関する。これらの新規化合物は、哺乳動物の前脳および海馬の認識 機能の刺激剤として、特に、アルツハイマー病の治療において有用である。

西世界における一般的に改善された保健状況により、高齢者関連疾病は、過去よ りも現在においてはるかに普通になっており、将来はもっと普通になるであろう 。

高齢者関連症候群の１つは、認識機能の低下である。この症候は、アルツハイマ ー病として知られている病態生理学上の病気において特に顕著である。この病気 は、無名質の１部である下オリブ核のムスカリンコリン性神経単位にューロン） の９０％までの退化に合併し、また、それに殆ど起因しているようである。

これらの神経単位は、前頭葉前方皮質と海馬に突出し、前脳および海馬の認識機 能、即ち、学習、連想、硬着および認識に一般的な刺激作用を有する。

アルツハイマー病の特徴は、コリン性神経単位は退化するけれども、前脳および 海馬内のンナブシス後方のムスカリンレセプターは依然として存在することであ る。従って、ムスカリンコリン性アゴニストが、アルツハイマー病の治療および 高齢者の認識機能の改善において有用である。

アレコリン（メチル−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３ −カルポキル−ト）がそのようなアゴニストであることは、周知である。

しかしながら、アレコリンは、極めて短い生物学的半減期並びに中枢ムスカリン 効果と末梢ムスカリン効果間の小さな差を有する。さらにまた、アレコリンは、 むしろ毒性の化合物である。

ＥＰ−Ａ−０３０７１４２号は、１個の環状炭素原子上で非芳香系のアザ環式ま たはアザニ環式（ａｚａｂｉｃｙｃｌｉｃ）環状系で置換し、かつ他の環状炭素 原子上で低親油性の置換物または炭化水素置換物で置換した１群のチアジアゾー ル類を開示しており、これらの化合物は、ムスカリンアゴニストであり、従って 、神経病、精神病および重篤な苦痛状態の治療に有用である。

本発明の目的は、新規なムスカリンコリン性化合物を提供することである。

本発明の新規化合物は、下記の式Ｉを有する複素環式化合物、その薬学上許容し 得る酸との塩、またはそのプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）である：〔式中、Ｘ は、酸素または硫黄であり：Ｇは、下記の群・ （式中、オキサジアゾールまたはチアジアゾール環は、任意の位置に結合させ得 。

Ｒ１およびＲ２は、オキサジアゾールまたはチアジアゾール環の結合点を含む任 意の位置に存在し得、個々に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ，、カルボキン 、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ，アルキル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ， アルケニル、線状または枝分かれのＣ７〜Ｃ，アルキニル、線状または枝分かれ の０１〜Ｃ＋ｏアルコキシ、または−○Ｈで置換した線状または枝分かれの０１ 〜Ｃ５アルキルであり。

Ｒ３は、水素、線状または枝分かれの０１〜Ｃ，アルキル、線状または枝分かれ のＣ２〜Ｃ，アルケニル、または線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ，アルキニルで あり。

ｎおよびｐは、個々に、０．１．２．３または４である。

Ｘニー（は、　ｑｃ−ｃぎ　または　）＝（である）からなるアザビシクロ環状 系から選ばれ：Ｒは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨｏｌ−ＯＨ１−ＯＲ’　 、−８Ｒ’　、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’　、−ＮＲ’　Ｒ’　、−Ｎｏ２、−３Ｏ Ｒ’　、−３Ｏ２Ｒ’　、−ＣＯＲ’　、−ＣＯ２Ｒ’　、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ ＯＮＨＲ’　、−ＣＯＮＲ’　Ｒ’、−ＣＨ＝ＮＯＲ’　、フェニル基、フェノ キシ基、ベンゾイル基、ベンジル基、またはハロケン、−ＣＮ、Ｃ，−Ｃ，アル キルもしくはＣＩ””’　Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベンジルオキシカ ルボニル基を表すＹであり；あるいは、Ｒは、１〜３個のＮ、○またはＳ原子を 含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和もしくは芳香系で ある組合せ、Ｙで置換したＲ４、またはＹで置換したＸＲ’（式中、Ｘは、前記 で定義した意味を有する）であり：Ｒ４およびＲ５は、個々に、線状または枝分 かれのＣ５〜Ｃ１５アルキル、線状または枝分かれのＣ７〜Ｃｐｓアルケニル、 線状または枝分かれのＣ７〜Ｃｐｓアルキニル、フェニル、フェノキシ、ベンゾ イル、ベンジル、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ，〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜 Ｃ，アルコキノで任意に置換し得るベンノルオキシカルボニル基であり、あるい は、Ｒ４およびＲ５は、個々に、１〜３個のＮ、○またはＳ原子を含有する５員 または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和もしくは芳香系である組合せで ある。〕 薬学上許容し得る塩の例には、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸 塩、マレイン酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩のような有機または 無機の酸付加塩、または同様な薬学上許容し得る無機または有機の酸付加塩があ る。

また、本発明の化合物は、有用な鎮痛剤でもあり、従って、重篤な苦痛状態の治 療において有用である。

さらにまた、本発明の化合物は、緑内障の治療においても有用である。

本発明は、また、上述の化合物の調製方法にも関し、以下の手碩を含むことを特 徴とする。

ａ）下記の式Ｉ■： （式中、Ｇは、前記で定義した意味を有し５．　声工Ｎ　は、　−一聞　または 　さ−Ｎ　であり、Ｒ６は、Ｈ１○ＨまたはＯ−アルキルである）の化合物をＳ 、Ｃ１２と反応させて式ＩＩＩ　・（式中、Ｇは、前記で定義した意味を有する ）の化合物を調製し、その後の適当な核体によるＣ１の置換によってＸがＳであ る式Ｉの化合物を得るか： ｂ）式ＩＶ・ （式中、Ｇは、前記で定義した意味を有し、Ｒ７は、アルキル、アミ人ハロゲン 、アルコキノまたはアルキルチオである）の化合物を脱水して下記の弐Ｖ （ＧおよびＲ７は、前記で定義した意味を有する）の化合物を調製し、または、 Ｃ）式ＶのＲ７がアミノである場合、そのアミ、ノ基を公知の手順によりクロロ で置換し得、そして、その後の適当な核体によるＣ１の置換によってＸがＯであ る式Ｉの化合物を得る。

本発明の化合物の薬理特性は、これらの化合物の”Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（ ’Ｈ−Ｏｘｏ）の特異的結合を抑制する能力を１ｊｌｌ定することにより示し得 る［Ｂｉｒｄｓｓａｌｌ　Ｎ、Ｊ、Ｍ、、　Ｈｕｌｍｅ　Ｅ、Ｃ，、ａｎｄ　Ｂ ｕｒｇｅｎ　Ａ、Ｓ、Ｖ、（１９８０）、ゴｈｅ　Ｃｈａｒａモ狽■■ ｏｆ　Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ 　Ｒｅｇｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒａｔ　Ｂｒａｉｎ＋、@Ｐｒｏｃ。

Ｒｏｙ、　Ｓａｃ、　Ｌｏｎｄｏｎ　（Ｓｅｒｉｅｓ　Ｂ）　２０７．１．　） 。

’Ｈ−Ｏｘｏは、ＣＮＳ内のムスカリンレセプターを標識する（各レセプターの アゴニストドメインに優先して）。３つの異なる部位を、　’Ｈ−Ｏｘｏで標識 する５つこれらの部位は、それぞれ、１．　８．２０および３０００ＨＭの親和 性（アフィニティー）を有する。本実験条件を用いて、高および生親和性部位の みを測定する。

３Ｈ−Ｏｘｏ結合に対する各化合物の抑制効果は、ムスカリンアセチルコリンレ セプターへの親和性を反映する。

すべての調製は、特に断らないかぎり、０〜４℃で行う。雄のウィスターラット （１５０−２５０ｇ）からの新鮮な皮質（０，１−１ｇ）を、ｌｏｍｌの２０ｍ Ｍ　Ｈｅｐｅｓ　（ｐＨニア、４）中で、ウルトラートラックス（Ｕｌｔｒａ− ｔｕｒｒａｘ）ホモジナイザーにより５〜ｌＯ秒間均質化する。ホモジナイザー を１０ｍ１の緩衝液で濯ぎ、集めた懸濁液を４０，０００Ｘｇで１５分間遠心す る。ペレットを緩衝液で３回洗浄する。各段階において、ペレットを、２Ｘ２０ ｍｌの緩衝液中で上述のようにして均質化し、４０，０００Ｘｇで１０分間遠心 する。

最終ペレットを、２０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ　（ｐＨニア、４）中で均質化して（原 組織１ｇ当たりｌｏＯｍｌ）、結合性アッセイに用いる。０．５ｍｌのアリコー トを２５μｌの試験溶液と２５μｌの３Ｈ−オクソトレモリンに加え（１，０Ｈ Ｍ、最終濃度）、混合し、２５°Ｃで３０分間インキュベートする。非特異結合 を、試験物質としてアレコリン（１μｍ／ｍｌ、最終濃度）を用いてトリブリケ ート中でｉｌｌ定する。インキュベーション後、各サンプルを５ｍｌの水冷緩衝 液に加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラ又繊維フィルター上に直接注ぎ、５ ｍｌの水冷緩衝液で２回洗浄する。各フィルター上の放射能活性量を、通常の液 体シンチレーション計数により測定する。特異結合は、総給合量−非特異結合量 である。

各試験物質を、２．２ｍｇ／ｍｌの濃度で１０ｍ１の水に溶解させる（必要に応 じて、スチーム浴で５分以内で加熱する）。特異結合の２５〜７５％抑制がＩＣ ５６の算出前に得られなければならない。

試験値は、ＩＣｓ。（”Ｈ−○ＸＯの特異結合を５０％まで抑制する試験物質の 濃度（ｎｇ／ｍ１））として表す。

ＩＣ，Ｏ＝（試験物質濃度）Ｘｉ／　（Ｃｏ／ＣＣｘ−１）ｎ／ｍｌ（式中、Ｃ ０は対照アッセイのの特異結合であり、Ｃｘは試験アッセイの特異結合である） 。（計算は、正常な質量作用力学を想定する）。

本発明の幾つかの化合物を試験することによって得られた試験結果は、以下の表 １から明らかであろう。

３４　７、Ｒ ６８０，６９ 本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体または希釈剤と共に、必要ならば 、その薬学上許容し得る酸付加塩の形で、薬剤組成物およびその単位投与形にす ることができ、そのような形状においては、錠剤または充填カプセルのような固 形体、または溶液、懸濁液、乳化液、エリクシルまたはこれらを詰めたカプセル のような液体（いずれも、経口投与用）として；直腸投与用の座薬の形で；ある いは、非経口波下のような）投与用の滅菌注入性溶液の形で使用し得る。そのよ うな薬剤組成物およびその単位投与形は、他の活性化合物または原薬を含有させ または含有させないで、通常の成分を通常の割合で含み、そのような単位投与形 は、使用すべき決まった投与日量に合った任意の適切な有効ムスカリンコリン性 アゴニスト量の活性成分を含有し得る。従って、ｌ　Ｏｍｇもっと広範囲には１ 〜１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤が適切な代表的な単位投与形である。

即ち、本発明の化合物は、ガレヌス薬学の通常の方法に従って、例えば、ヒトの ような哺乳動物への経口および非経口用製薬の調合に使用し得る。

通常の賦形剤は、活性物質と有害に反応しない非経口または腸溶投与に適するそ のような薬学上許容し得る有機または無機担体物質である。

そのような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポ リヒドロキシエトキシ化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステア リン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセライドおよびジグリセラ イド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、お よびポリビニルピロリドンである。

製薬調合物は、滅菌し、必要に応じて、活性化合物と有害に反応しない助剤、乳 化剤、浸透圧調節用の塩、緩衝液および／または着色物質等を混合し得る。

非経口投与においては、注射可能な溶液または懸濁液、特に、ポリヒドロキシ化 ひまし油に溶解させた活性化合物を含む水溶液がとりわけ適する。

アンプルは、有利な単位投与形である。

タルクおよび／または炭水化物担体またはバインダー等（担体は好ましくはラク トースおよび／またはコーンスターチおよび／またはポテトスターチである）を 含む錠剤、ドラジエまたはカプセルは、経口投与に特に適する。シロップ、エリ キシル等は、甘味化ベヒクルを用い得る場合に使用し得る。

一般的に、本発明の化合物は、単位投与当たり薬学上許容し得る担体中に１〜１ ００ｍｇを含む単位投与形で消費する。

本発明による化合物の投与量は、患者例えばヒトに薬物として投与する場合、１ −１００ｍｇ／日好ましくは１０〜７０ｍｇ／日である。

通常の錠剤化法によって調製し得る典型的な錠剤は、次の諸成分を含有する：活 性化合物　５．　０ｍｇ ラクトース　６７．８ｍｇ　Ｐｈ、Ｅｕｒ。

アビセル（Ａｖｉｃｅｌ　、登録商標）　３１．４ｍｇアンバーライト（Ａｍｂ ｅｒｌｉｔｅ、登録商標）　１．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　０．２５ｍ ｇ　Ｐｈ、Ｅｕｒ。

高ムスカリンコリンレセプターアゴニスト活性故に、本発明の化合物は、前脳お よび海馬の認識機能を刺激する有効量で投与した場合、哺乳動物の脳の認識機能 の低下に関連する症候の治療において極めて有用である。本発明の化合物の重要 な刺激活性には、病態生理学上の疾患、アルツノシマー病に対する活性および通 常の脳機能の退化に対する活性の両方の活性がある。従って、本発明の化合物は 、前脳および海馬の認識機能を刺激する必要のある対象体、例えば、ヒトのよう な動物生体に、必要に応じてその薬学上許容し得る酸付加塩の形（塩酸塩、臭素 酸塩または硫酸塩のような：何れの場合も、通常の方法、例えば、酸を一緒に含 む溶液中の遊離塩基の蒸発乾固によって調製する）で、通常薬学上許容し得る担 体または希釈剤と併用して、同時にまたは一緒に、特にあるいは好ましくはその 製薬組成物の形で、経口、腸溶または非経口岐下のような）のいずれかのルート で、前脳および海馬有効刺激量で、特に、本化合物のムスカリンコリンレセプタ ーアゴニスト活性による哺乳動物の認識機能の改善に有効な量で投与し得る。

適切な投与量範囲は、ｌ−１００ｍｇ／日、ｌ　Ｏ〜１００ｍｇ／Ｂ、好ましく は、３０〜７０ｍｇ／日であるが、通常は、正確な投与方式、投与形、投与が指 示される指示書、対象体および対象体の体重、携わる医師または獣医の推奨およ び経験に依存する。　以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する：実 施例１ Ａ、エチル（１−アザビシクロ（２，２，２］オクタン−３−イリデン）シアノ アセテート トルエン（４００ｍｌ）中の３−キヌクリドン（７５ｇ、０．６モル）、酢酸ア ンモニウム（２３ｇ、３０ｍモル）、酢酸（３，７５ｍ１）およびエチルシアノ アセテート（６７，８ｇ、０．６モル）の溶液を、水セパレーターで１８時間還 流させた。水（１００ｍ１）とＮａＯＨを加え、混合物をエーテルで数回抽出し た。有機相を乾燥蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー〔溶出液：　 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：　ｌ）：］で精製して、７３ｇの標題化合物を得た 。

無水エタノール（１リツトル）中のエチル（ｌ−アザビシクロＣ２，２，２）オ クタン−３−イリデン）シアノアセテート（７３ｇ、０．３３モル）の溶液を１ ０％パラジウム−木炭（１０ｇ）と水素でパールシェーカー内で２０ｐｓｉ（１ ，４ｋｇ／ａｍ２）で５時間処理した。濾過し蒸発させて、所望の生成物を６８ ｇの収量で得た。

エチル（ｌ−アザビシクロＣ２，２，２）オクタン−３−イル）シアノアセテー ト（１０ｇ、４５ｍモル）を、無水エタノール（６０ｍｌ）中のナトリウム（１ ，０４ｇ４５ｍモル）の溶液に加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、イソア ミルニトリル（７，９ｍｌ、６０ｍモル）を加えた。反応混合物を６０℃で１８ 時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて、標題の粗生成物を得、これを、さらに 精製することなく用いた。

ＤＭＦ　（６０ｍ１）中の粗（１−アサビシクロ［２，２，２）オクタン−３− イル）ヒドロキシイミノアセトニトリル（最大、４５ｍモル）の溶液に、ＤＭＦ （２０ｍｌ）中のＳ２　ＣＩｔ　（１０，８５ｍ　１．　１３５ｍモル）の溶液 を０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。水と５０％Ｎ ａＯＨを水冷した反応混合物に加え、エーテルで抽出した。集めた有機相を乾燥 蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー〔溶出液　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ Ｈ（２１）〕で精製して、１．０４ｇの収量で標題化合物の遊離塩基を得た。ア セトンから蓚酸により結晶化させて、分析上純粋な生成物（化合物ｌ）を得た　 Ｍ、Ｐ。

エタノール（２５ｍｌ）中の３−りｏｏ−３−（３−クロロ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロＣ２，２，２）オクタン（２５０ｍ ｇ、０．９５ｍモル）の溶液を、蟻酸（７５０μＬ　２０ｍモル）、トリエチル アミン（４，２ｍｌ、３０ｍモル）および１０％パラジウム−木炭とで６０°Ｃ で１８時間処理した。濾過し蒸発させた後、水とに２Ｃｏ、を残留物に加え、エ ーテルで抽出した。乾燥エーテル相を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー〔溶 出液：　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：　ｌ）］で精製した。アセトンから蓚酸塩 として結晶化させて、標題の化合物を１５０ｍｇの収量で得た（化合物２）　： Ｍ、ｐ。

２４１〜２４２℃。

メタノール（２０ｍｌ）中の３−りｏｏ−３−（３−クロｏ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，２）オクタン（５００ｍ ｇ、１．９ｍモル）とナトリウムエトキシド（２０ｍモル）との溶液を、６０℃ で４８時間攪拌した。水を反応混合物に加え、エーテルで抽出した。集めた有機 相を乾燥蒸発させた。２つの生成物を、カラムクロマトグラフィー〔溶出液Ｅｔ ＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２・ｌ））で分離した。ジメトキシ生成物のアセトンからの 蓚酸塩としての結晶化により、２００ｍｇを得た（化合物３）　：Ｍ、ｐ。

１１３〜１１７℃。モノメトキシ蓚酸塩は、６０ｍｇの収量で単離した（化合物 ４）：Ｍ、Ｐ、１４３〜１４５℃。

実施例４ ３−（３−へキシロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロＣ２，２，２１オクト−２−エン　オキサレート、３−へキシロキシ− （３−へキシロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ（２，２，２１オクタン　オキサレートおよび３−（３−へキシロキシ−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［ ２，２，２１オクタン　オキサレート５０％水素化ナトリウム分散物（９６０ｍ ｇ、２０ｍモル）を、ｌ−ヘキサノール中に溶解させ、３−クロロ−３−（３− クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−７ザビシクＯ［２，２ ，２）オフ９ン（５００ｍｇ、　１．９ｍモル）を加えた。反応混合物を９０℃ で１８時間攪拌し、蒸発させた。残留物を水に溶解させ、エーテルで抽出した。

乾燥エーテル相を蒸発させ、各生成物をカラムクロマトグラフィー〔溶出液：　 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：　１））で分離した。第１の画分は、脱離生成物を 含んでおり、これを、蓚酸による結晶化後、７０ｍｇの収量で収集した（化合物 ５）：Ｍ、ｐ、１３５〜１３７℃。

次の画分は、ジヘキシロキシ同類体を含んでおり、蓚酸塩として、７０ｍｇを得 た（化合物６）・Ｍ、Ｐ、８４〜８５℃。

最後の画分は、ヒドロキシ−へキシロキシ化合物を１００ｍｇの収率で蓚酸塩と して得た（化合物上）・Ｍ、Ｐ、１４５〜１４７℃。

３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ（２，２，２）オクタン（１５，２ｇ、６６ｍモル）を、エタノ ール（５００ｍ１）中で３０ｐｓｉ　（２，１１ｋｇ／ａｍ２）で１０％パラジ ウム−木炭の存在下に４８時間水素添加し、濾過し蒸発させた後、所望生成物の 塩酸塩を定量的収量で得た。メタノール／アセトン／エーテルから蓚酸により結 晶化させて、標題化合物を得た（化合物８）：Ｍ、ｐ、２０７〜２０９℃。

実施例６ ナトリウム（２００ｍｇ、８．７ｍモル）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解させ 、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザピン クｏ　［２，２，２］オクタン（３００ｍｇ、１．３ｍモル）を加えた。反応混 合物を６０’Ｃで１８時間攪拌した。水を加え、反応混合物をエーテルで抽出し た。

乾燥させ濾過したエーテル抽出物を蒸発させて遊離塩基を得た。イソプロパツー ル／エーテルからフマル酸塩として結晶化させて、標題化合物を２１０ｍｇの収 量で得た（化合物９）：Ｍ、ｐ、１２８〜１３１℃。

実施例７ 以下の各化合物は、適切なアルコールを用いて実施例６に記載したのと正確に同 じ方法で調製した： ３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ（２，２，２）オクタン　フマレート（化合物１０）：Ｍ、ｐ、６４〜６ ７°Ｃ０ ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロＣ２，２，２）オクタン　オキサレート（化合物１１）　：Ｍ、　ｐ、１５ ９５０％水素化ナトリウム分散物（２３０ｍｇ、５ｍモル）を、ｌ−ヘキサノー ル（２５ｍｌ）中に溶解させ、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル＞１−アザビシクロ（２，２，２）オクタン（２５０ｍｇ、１．１ｍ モル）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間、室温で１８時間攪拌した。蒸発 させた後、水を残留物に加え、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を乾燥 させ蒸発させた。イソプロパツール／エーテルからフマル酸により結晶化させて 、標題化合物を２２．０ｍｇの収量で得た（化合物ＩＩ）：Ｍ、Ｐ、１０８〜１ ０９°Ｃ０ 以下の各化合物は、■−ヘキサノールの代わりに適切なアルコールを用いて上記 と正確に同じ方法で調製した ３−（３−（６−へキシロキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロＣ２，２，２）オクタン　フマレート（化合物４８）：Ｍ。

Ｐ、１０７〜１１０’ＣＯ ３−（３−（３−へキシロキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ［２，２，２）オクタン　フマレート（化合物４９）：Ｍ。

Ｐ、１３５．５〜１３７．５°Ｃ０ ３−（３−ペンチロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ［２，２，２）オクタン　オキサレート（化合物５０）　：Ｍ、　ｐ。

１０２〜１０４°Ｃ０ ３−（３−イソペンチロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ（２，２，２〕オクタン　オキサレート（化合物５１）　：Ｍ、　 ｐ。

１３５．５〜１３７．５℃。

ＤＭＦ　（２０ｍ１）中の３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ（２，２，２）オクタンオキサレート（５００ｍｇ 、１．５６ｍモル）、ナトリウムハイドロゲンスルフィトー水和物（４６３ｍｇ 。

６．２５ｍモル）および炭酸カリウム（１，３８ｇ、１０ｍモル）の溶液を室温 で１時間撹拌した。■−フェニルブロマイド（７５５ｍｇ、５ｍモル）を加え、 反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＩＮのＨＣＩを加え、混合物をエーテル で１回抽出した。５０％ＮａＯＨを水性相に加え、エーテルで抽出した。エーテ ル相を乾燥蒸発させた。イソプロパツール／エーテルからフマル酸により結晶化 させて、標題化合物を３８０ｍｇの収量で得た（化合物１２）：Ｍ、Ｐ、１３８ 〜１３９℃。

実施例１０ 以下の各化合物は、適切なアルキルブロマイドを用いて実施例９に記載したのと 正確に同じ方法で調製した： ３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロＣ２，２，２）オクタン　フマレート（化合物１３）：Ｍ、ｐ、８５〜８ ７℃。

３−（３−へキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロＣ２，２，２）オクタン　フマレート（化合物１４）　・Ｍ、　Ｐ。

１８３〜１３９°ＣＯ ３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ（２，２，２１オクタン　フマレート（化合物４４） ：Ｍ、Ｐ、１２３〜１２４℃。

３−　（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロＣ２，２，２３オクタン　オキサレート（化合物４５ ）Ｍ、Ｐ、２００°Ｃ（分解）。

３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロＣ２，２，２）オクタン　オキサレート（化合物５２）：Ｍ、ｐ、１９４ 〜１９５℃。

３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロＣ２，２，２）オクタン　オキサレート（化合物５３）　：Ｍ、　ｐ。

２０６．５〜２０８℃。

３−（３−へキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ピンクｏ　（２，２，２）オクタン　７ｖレ−ｈ（化合物５４）：Ｍ、Ｐ、＋３ ０トルエン（５００ｍ１）中の１−アザピンクｏ（３，２，１）オクタン−６− オン（４１，２５ｇ、０．３３モル）、酢酸（２ｍｌ）　、酢酸アンモニウム（ １２５ｇ）およびエチルシアノアセテート（３７ｇ、０，３３モル）の溶液を、 デエーンースターク（Ｄｅａｎ−３ＴＡＲＫ）水セパレーターで４０時間レフラ ックスさせた。トルエン相を３Ｘ２００ｍｌの５Ｍ塩酸溶液で抽出した。水相を ２８％水酸化ナトリウム溶液で塩基化し、エーテルで抽出した（４Ｘ２ＱＯｍｌ ）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。残留物をカラムクロマト グラフィー〔溶出液ＣＨｙ　ＣＩｔ　／ＭｅＯＨ（９：　ｌ）　〕で精製して、 ４１ｇの標題化合物を得た。

無水エタノール（５００ｍ１）中のエチル（ｌ−アザビシクロ（３，２，１）オ クタン−６−イリデン）シアノアセテート（４１ｇ、０．１９モル）の溶液を１ ０％バラノウムー木炭（５ｇ）と水素でパールシェーカー内で３０ｐｓｉ（２， １１ｋ　ｇ／ｃｍ２）で５時間処理した。濾過と蒸発により、標題生成物を３６ ｇの収量で得た。

無水エタノール（ｌ　００ｍ１）中のエチル（ｌ−アザビシクロ［３，２，１〕 オクタン−６−イル）シアノアセテート（３６ｇ、０．１６モル）を、無水アル コール（１００ｍｌ）中のナトリウム（４ｇ、０．２１モル）の溶液に加えた。

イソアミルニトリル（２５ｍｌ　０．１９モル）を０５時間で加え、混合物を５ ０℃に４時間攪拌した。反応混合物の蒸発により、標題化合物の粗士トリウム塩 を得、これをさらに精製することなく用いた。

Ｄ　６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアノアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ（３，２，１）オクタンＤＭＦ　（１５０ｍ１）中の粗（ｌ −アザビンクロ（３，２，１）オクタン−６−イル）ヒドロキシイミノアセトニ トリル（最大、０，１６モル）の溶液を、ＤＭＦ　（ｌ　Ｏ０ｍ１）中の８２　 Ｃ１ｔ　（５０ｍｌ、０．６８ｍモル）の溶液に０°Ｃで１時間１こ亘って加え た。反応混合物を、−夜攪拌し、氷水（５００ｍ１）を加えた。混合物を濾過し 、フィルターケーキをＩＭのＨＣＩ　（３Ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。水溶液を エーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、次いで、２８％水酸化アンモニウム溶液 で塩基化し、エーテル（４Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。最後の抽出からの集めた エーテル抽出物を乾燥蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー〔溶出液 ：　ＣＨｔ　ＣＩｔ　／ＭｅＯＨ（９：　ｌ）：ｌ　で精製して、ｊｉｇの収量 で標題化合物をエンドおよびエクソ形の混合物としてえた。

実施例１２ 次の化合物は、ｌ−アザビンクロＣ２，２，１）へブタン−３−オンがら出発し 、実施例１１に記載したのと正確に方法で調製した３−クロロ−３−（３−クロ ロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２、ｌ 〕へブタン。

−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３２ ，１〕オクタン　オキサレート 無水エタノール（１００ｍｌ）中のエンド／エフソー６−クロロ−６−（３−ク ロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ（３，２゜ １〕オクタン（１，３ｇ、５ｍモル）の溶液を、パールシェーカー内で２０ｐｓ ｉ（１，４１ｋｇ／ｃｍ”　）ｔ’ｌ　０％パラジウム−炭素（３００ｇ）Ｔ４ 時間処理した。溶液を濾過し蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー により、ＣＨｔ　ＣＩｔ　／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ　（９：　ｌ　：　０．２５）で 精製した。第１画分は、エフソ化合物を含んでおり、アセトン中での蓚酸による 結晶化後、１５０ｍｇの収量で集めた（化合物１５）：Ｍ、Ｐ、１４８〜１４９ ℃。次の画分は、エンド化合物を含んでおり、アセトン中での蓚酸による結晶化 後、６００ｍｇの収量で集めた（化合物１６）：Ｍ、ｐ、１９５〜１９７℃。

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエンド−６−（３−りｏｏ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクｏ（３，２，１）オクタン（２２９ｍｇ、　１ ．０ｍモル）の溶液に、ナトリウムハイトロゲンスルフィドー水和物（２３０ｍ ｇ、３．１ｍモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸カリウ ム（１，１８ｇ、１０ｍモル）と１−ヘキシルブロマイド（３３５ｍｇ、２．５ ｍモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。ＩＮのＨＣＩ溶液を加え、混合物を エーテル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。水溶液を２８％ＮＨｓ溶液で塩基化し、 塩化メチレン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン相を乾燥蒸発させた 。

残留物をカラムクロマトグラフィー〔溶出液・ＣＨ２ＣＩ　２　／Ｍｅ　ＯＨ（ ９：　１　））で精製した。アセトンから蓚酸により純塩基を結晶化させて、１ ００ｍｇの収量で標題の化合物を得た（化合物１７）　・Ｍ、Ｐ、１３７〜１３ ９℃。

実施例１５ 以下の各化合物は、適切なアルキルブロマイドを用いて実施例１４に記載したの と正確に同じ方法で調製した エンド−６−（３−（５−へキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ［３，２，１）オクタン　オキサレート（化合物１８ ）　：Ｍ、　Ｐ、１１３〜１１４℃。

エンド−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ（３，２，１）オクタン　オキサレート（化合物２４）：Ｍ。

Ｐ、１２３〜１２４℃。

エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ（３，２，１〕オクタン　オキサレート（化合物２５）：Ｍ。

Ｐ、１５０〜１５１℃。

エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ［３，２，１）オクタン　オキサレート（化合物２６）：Ｍ。

Ｐ、１３７〜１３８℃。

エンド−６−（３−（３−フェニルブロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタン　オキサレート（化 合物２７）：Ｍ、ｐ、１２７〜１２９℃。

エンド−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１３オクタン　オキサレート（化合 物２８）：Ｍ、Ｐ、１５９〜１６１℃。

エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アサビシクロ［３，２，ｌ）オクタン　オキサレート（化合物５７）・Ｍ。

Ｐ、１３２〜１３４°Ｃ０ 実施例１６ エフソー６−（３−エトキシ−１，２５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクＤ　Ｃ３，２，１）オクタン　オキサレートおよびエンド−６−（３− エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロＣ３， ２，ｌ）オクタン　オキサレート無水エタノール（２０ｍｌ）中のナトリウム（ ２３０ｍｇ、ｌ　０ｍモル）溶液に、エンド−６−（３−クロロ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ（３，２，１）オクタン（２２ ９ｍｇ、１ｍモル）を加えた。反応混合物を５０℃に１２時間加熱し、蒸発させ た。水（１００ｍ１）を加え、混合物を塩化メチレン（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し た。有機相を乾燥蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー〔溶出液− ＣＨｚ　ＣＩｔ　／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９：ｌ：０．２５）、１１により精製し た。第１画分は、エフソ化合物を含んでおり、アセトン中での蓚酸による結晶化 後、５０ｍｇの収量で集めた（化合物１９）：Ｍ、Ｐ、１１０〜１１２８００次 の画分は、エンド化合物を含んでおり、アセトン中での蓚酸による結晶化後、２ ０ｍｇの収量で集めた（化合物２０）　：Ｍ、ｐ。

エフソー３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１〜無 水エタノール（１００ｍ１）中のエクソ／エンド−３−クロロ−３−（３−クロ ロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１〜アザビシクロＣ２，２゜１ 〕ヘプタン（０，５ｇ、２ｍモル）の溶液を、パールシェーカー内で２０ｐｓｉ 　（１，４１ｋｇ／ｃｍＪで１０％パラジウム−炭素で４時間処理した。溶液を 濾過し蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー〔溶出液：ＣＨ２Ｃ１ ｘ　／ＭｅＯＨ（９・１）〕で精製した。第１画分は、エンド化合物を含んでお り、これを、アセトン／エーテルからの蓚酸による結晶化後、５０ｍｇの収量で 集めた（化合物２１）　・Ｍ、Ｐ、１３８〜１４０℃。次の画分は、エンド化合 物を含んでおり、アセトンからの蓚酸による結晶化後、４５０ｍｇの収量で集め た（化合物２２）：Ｍ、Ｐ、１１８〜１２１℃。

実施例１８ エンド−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ（２，２，１）へブタン　オキサレート無水エタノール（２０ｍｌ ）中のナトリウム（１１０ｍｇ、５ｍモル）溶液に、エンド−３−（３−クロロ −１，２，５−チアンアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，１１ へブタン（ｌｌｏｍｇ、０．５ｍモル）を加えた。反応混合物を還流下に６０時 間加熱し、蒸発させた。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を塩化メチレン（４Ｘ５ ０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラ フィー（溶出液−、ＣＨｔ　ＣＩｔ　／ＭｅＯＨ（９：　ｌ）　〕により精製し た。アセトン／エーテルから蓚酸により遊離塩基を結晶化させて、４０ｍｇの収 量で標題化合物を得た（化合物２３）：Ｍ、ｐ、１０４〜１０６℃。

実施例１９ エフソー６−（３−へキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− ■−アザビシクロ［３，２，１３オクタン　オキサレートＤＭＦ（２０ｍｌ）中 のエフソー６−（３−クロロ−１，２，５−チアンアゾール−４−イル）−１− アサビシクロ（３，２，１３オクタン（２２９ｍｇ、ｌ。

０ｍモル）の溶液に、ナトリウム／＼イドロゲンスルフイドー水和物（２３０ｍ ｇ、３．１ｍモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸カリウ ム（１，３８ｇ、１０ｍモル）と１−ヘキシルブロマイド（３３５ｍｇ、２．５ ｍモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。ＩＮのＨＣ１溶液を加え、混合物を エーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。水溶液を２８％ＮＨｉ溶液で塩基化し、 エーテル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。エーテル相を乾燥蒸発させた。残留物を 、アセトン／エーテルから蓚酸塩として２００ｍｇの収量で結晶化させた（化合 物２９）：Ｍ、ｐ、１１８〜Ｌ１９℃。

実施例２０ 以下の各化合物は、適切なアルキルブロマイドを用いて実施例１９に記載したの と正確に同じ方法で調製した： エフソー６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ（３，２，１’ｌオクタン　オキサレート（化合物３０）：Ｍ。

Ｐ、１４３〜１４５°Ｃ０ エフソー６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ（３，２，１）オクタン　オキサレート（化合物３１）＋Ｍ。

Ｐ、１１７〜１１８℃。

エフソー６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ（３，２，１）オクタン　オキサレート（化合物３２）：Ｍ。

Ｐ、１５６〜１６０℃。

エフソー６−（３−プロピル千オー１．　２．　５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ［３，２，１）オクタン　オキサレート（化合物５８）： Ｍ。

エンド−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ（２，２，１）へブタン　フマレートＤＭＦ　（２０ｍ１）中 のエンド−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ（２，２，１）へブタン（２１５ｍｇ、１゜０ｍモル）の溶液に、 ナトリウムハイドロゲンスルフィドー水和物（２３０ｍｇ、３．０ｍモル）を加 えた。反２混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸カリウム（１，３８ｇ、１０ｍ モル）と１−フｘニルブ０フィト（０，４５ｇ、３ｍモル）を加え、混合物を１ 時間攪拌した。ＩＭの塩酸溶液（１００ｍ１）を加え、混合物をエーテル（２Ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。水溶液を２８％ＮＨ，溶液で塩基化し、エーテル（３ｘ ７５ｍｌ）で抽出した。エーテル相を乾燥蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／エー テルからフマル酸塩として２５０ｍｇの収量で結晶化させた（化合物３３）：Ｍ 、、ｐ、１２０〜１２２℃。

実施例２２ 以下の各化合物は、適切なアルキルブロマイドを用いて実施例２１に記載したの と正確に同じ方法で調製した。

エンド−３−（３−へキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アサビシクロ（２，２，１）へブタン　フマレート（化合物３４）＋Ｍ。

Ｐ、１２７〜１２９℃。

エンド−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアンアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，１）へブタン　オキサレート（化 合物３５）：Ｍ、ｐ、１１９〜１２０℃。

エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ（２，２，１３へブタン　フマレート（化合物３６）　：Ｍ、　 ｐ。

１０６〜１０８℃。

エンド−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ［２，２，１）へブタン　オキサレート（化合物３７）：Ｍ。

エフソー３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− Ｉ−アサビシクロ（２，２，１）へブタン　オキサレートＤＭＦ　（２０ｍ１） 中のエフソー３−（３−クロ０−１．２．　５−チアンアゾール−４−イル）− １−アサビシクロ［２，２，１）へブタン（２１５ｍｇ、１．０ｍモル）の溶液 に、ナトリウムハイトロゲンスルフイトー水和物（２３０ｍｇ、３．０ｍモル） を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸カリウム（１，、３８ｇ、 １０ｍモル）と１−フｘ−ルブ０フィト（０，４５ｇ、３ｍモル）を加え、混合 物を１時間攪拌した。ＩＭの塩酸溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物をエーテル （２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。水溶液を２８％ＮＨ，溶液で塩基化し、エーテル （３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。エーテル相を乾燥蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ ／エーテルから蓚酸塩として２５０ｍｇの収量で結晶化させた（化合物３８）・ Ｍ、Ｐ、１２０−１２２℃。

実施例２２ 以下の各化合物は、適切なアルキルブロマイドを用いて実施例２３に記載したの と正確に同じ方法で調製した： エフソー３−（３−へキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ［２，２，１）へブタン　オキサレート（化合物３９）・Ｍ。

Ｐ、１０２〜１０３℃。

エフソー３−（３−プロピル千オー１．　２．　５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ（２，２，１，１へブタン　オキサレート（化合物４０） ・Ｍ。

Ｐ、１３２〜１３３°ｃ。

エフソー３−　（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロＣ２，２，１）へブタン　オキサレート（ 化合物４１）：Ｍ、ｐ、１２６〜１２７°Ｃ０エクソー３−（３−ブチルチオ− １，２，５−チアジアゾール−４−イル）〜ｌ−アザビシクロ（２，２，１）へ ブタン　オキサレート（化合物４２）：Ｍ。

Ｐ、１８８〜１８９°Ｃ０ 乾燥ＣＨｔ　Ｃｌ！　（１５０ｍ　ｌ）中の乾燥ＤＭＦ　（４５ｇ、０．６ｍモ ル）の溶液に、ＰＯＣｌ、（７５ｇ、０．５モル）を０〜１０℃で加えた。乾燥 ＣＨｔＣ１２（６０ｍｌ）中に溶解させた８−エトキシカルボニル−８−アザビ シクロ（３，２，ｌ）オクタン−３−オンを加えた。反応混合物を、室温で一夜 攪拌し、次いで、氷水（１，０００ｍ１）に加えた。各相を分離し、水相をＣＨ ２Ｃｌ。

（２ｘ２００ｍ１）で抽出した。合わせたＣＨｔＣ１！抽出物を飽和Ｎ　ａ　Ｈ ＣＯｓ溶液と水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて７０ｇの標題化合物を得、これ をさらに精製することなく次の工程で用いた。

Ｂ、８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チ アンアゾール−４−イル）−８−アザビシクロＣ３，２，１）オクト−シアン化 カリウム（８，５ｇ、０．１３モル）と塩化アンモニウム（６，４ｇ、０．１２ モル）を、最低量の水に溶解させた。ＤＭＦ　（２５ｍ１）に溶解させた８−エ トキシカルボニル−３−クロロ−２−ホルミル−８−アザビシクロ〔３，２，１ 〕オクト−２−エン（２３ｇ、０．１モル）を加えた。反応混合物を室温で３日 間攪拌し、次いで、５Ｎの塩酸液（２００ｍ１）に加えた。水性相をエーテル（ ３ｘ７５ｍｌ）で抽出し、次いで、２８％ＮＨｓ溶液で塩基化し、エーテル（４ Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。最後の抽出からのエーテル相を乾燥蒸発させ、ＤＭ Ｆ　（５０ｍ１）に溶解させた。この溶液をＤＭＦ　（５０ｍ１）中の一塩化硫 黄（１６，８ｇ、０．１２モル）に加えた。反応混合物を、室温で一夜攪拌し、 次いで、氷水に注いだ。水相をエーテル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせ たエーテル相を乾燥蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液・ ＣＨｔ　Ｃｌ　ｔ　）で精製した。油状物として収量３．２ｇ０無水エタノール （５０ｍｌ）中のナトリウム（２３０ｍｇ、１０ｍモル）の溶液に、８−エトキ シカルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−２−エン（６７０ｍｇ、 ２ｍモル）を加えた。反応混合物を還流下に一夜加熱し、蒸発させ、濃ＨＣＩ　 （４０ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流下に４日間加熱し、蒸発させ、２８％ ＮＨ，溶液で塩基化した。水溶液をエーテル（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。集め たエーテル抽出物を乾燥蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー〔溶出 液　ＣＨ，ＣＩ、／ＭｅＯＨ（９：　Ｉ））で精製した。アセトン中で蓚酸によ り遊離の塩基を結晶化させて、標題化合物をｌ　ｌ　Ｏｍｇの収量で得た（化合 物４３）：Ｍ、ｐ、１７８〜１８００Ｃ０乾燥トルエン（５０ｍｌ）中の８−エ トキンカルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−２−エン（ｌ、７ｇ 、５ｍモル）の溶液に、ＡｌＣｌ。

（２，８ｇ、２０ｍモル）を加えた。反応混合物をゆっくり８０℃に加熱し、こ の温度に１０分間保った。室温に冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、５０％Ｎａ ＯＨ溶液で塩基化した。水相をＣＨｚ　ＣＩｔ　（３Ｘ　ｌ　００ｍ　ｌ）で抽 出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセ トンから蓚酸塩として結晶化させて標題化合物を得た。収Ｊｉ１．６ｇ（化合物 ４７）。Ｍ。

Ｐ、１９４〜１９５℃。

実施例２８ 以下の各化合物は、適切なアルコールを用いて実施例１６に記載したのと正確に 同じ方法で調製した エフソー６−（３−ペンチロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ（３，２，ｌ：ｌオクタン　オキサレート（化合物５９）・Ｍ 。

Ｐ、１２２〜１２３℃。

エンド−６−（３−ペンチロキン−１，２，５〜チアジアゾール−４−イル）＝ １−アザビシクロ（３，２，１〕へブタン　オキサレート（化合物６０）：Ｍ。

Ｐ、１２４〜１２５℃。

ＤＭＦ　（５０ｍｌ　０６８モル）に、ＰＯＣｌ３　（５０ｍｌ、０．５４モル ）を０°Ｃで１時間で加えた。ｌ−アザビシクロ［３，３，１３ノナン−４−オ ンヒトミクロリド（１７，５ｇ、　Ｑ、１モル）を１回で加え、反応混合物を１ ００℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷（ｌｏｏｏｇ）上に注ぎ、反 応混合物を炭酸カリウムで中和した。水相をエーテル（５Ｘ２００ｍ１）で抽出 した。

有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ ー〔溶出液：ＣＨｔ　ＣＩｔ　／ＣＨ，ＯＨ（９：　１））で精製して、１７ｇ の標題化合物を得た。

Ｂ、４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） 〜ｌ−アザビシクロｌ：３．　３．　１）ノン−３−エン　オキサレート水（１ ００ｍｌ）中の蓚酸（９，０ｇ、１００ｍモル）の溶液に、４−クロロ−３−ホ ルミル−１−アザビシクロ（３，３，１１ノン−２−エン（１７，０ｇ、９５ｍ モル）を加えた。最低量の水に溶解させたシアン化カリウム（６，８ｇ、１０ｍ モル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌しＬ０沈殿した結晶を 濾過し、水／ＥｔＯＨ（４：　１．１２０ｍ１）に懸濁させた。塩化アンモニウ ム６．０ｇ、ＩＣ１０ｍモル）と水酸化アンモニウム（水１０ｍｌ中２８％）を 加え、反応混合物を市地温で一夜攪拌させた。水相を塩化メチレン（５Ｘ１００ ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸；４：　’ａせた 。残留物をＤＭＦ　（５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の一塩化硫 黄（２０ｍｌ、２５０ｍモル）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で４ 時間攪拌し、次いで、砕氷（５００ｇ）を加えた。沈殿した硫黄を濾別し、濾物 をＩＭの塩酸溶液（２ｘｌＯＯｍｌ）で洗浄し、集めた水相をアンモニア（水中 ２８％）で塩基化し、エーテル（４ｘ２００ｍｌ）で抽出した。集めた有機相を 乾燥蒸発させた。

残留物をアセトン／エーテルから蓚酸塩として結晶化させて標題化合物を得た。

収量１０．８ｇ（化合物６１）。Ｍ、Ｐ、１４９〜１５０℃。

ｎ−プロパツール（２０ｍｌ）中のナトリウム（０，２３ｇ、１０ｍモル）溶液 に、４−クロロ−３−（３−クロロ−１，二、５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ（３，３，１）ノン−２オン（０，２７４ｇ、１ｍモル）を 加えた。反応混合物を６０°Ｃに２町間加熱した。塩酸（ＩＭ、ｌｏＯｍｌ）を 加え、水相をエーテル（２Ｘ５０ｍｌ、　ご抽出した。水相を固形炭酸カリウム で塩基化し、エーテル（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。集めたエーテル抽出物を硫 酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトン／エーテルから蓚酸塩 として結晶化させて標題化合物を得た。収量１８ｏｍｇ　（化合物６２）。Ｍ、 　Ｐ。

１２２〜１２３℃。

実施例３１ 以下の各化合物は、適切なアルコールを用いて実施例３ｏに記載したのと正確に 同じ方法で調製した： ４−クロロ−３−（３−ペンチロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ［３，３，１）ノン−３−エン　オキサレート（化合物６ ３）：Ｍ、ｐ、１１４〜１１５℃。

４−クロロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ［３，３，１３ノン−３−エン　オキサレート（化合物６４） Ｍ、Ｐ、１０３〜１０４℃。

イソプロパツール（４０ｍｌ）中のナトリウム（０，０９２ｇ、４ｍモル）溶液 に、ｎ−ブチルメルカプタン（２７０ｍｌ、３ｍモル）を加えた。イソプロパツ ール（１０ｍｌ）中に溶解させた４−りｏｏ−３−（３−クロｏ−１，２，５− チアジアゾール−４−イノリー１−アザビシクロ（３，３，１）ノン−３−エン （０，８２ｇ、３ｍモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合 物を蒸発させ、塩酸（ＩＭ、１００ｍ１）を加えた。水相をエーテル（２Ｘ５０ ｍｌ）で抽出し、固形炭酸カリウムで塩基化し、エーテル（３ｘ７５ｍｌ）で抽 出した。有機相を乾燥させ蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ 溶出液・酢酸エチル）で精製し、アセトンから蓚酸により結晶化させて標題化合 物を得た。収量２５０ｍｇ（化合物６５）。Ｍ、Ｐ、１７５〜１７７°ｃ０実施 例３３ （−）３−　（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロＣ２，２，２）オクタン（＋）Ｌ−タートレートエタノール（５ ０ｍｌ）中の（±）３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロＣ２，２，２］オクタン（化合物１３の遊離塩基、実施例１ ０）（５，５ｇ、１９．４３ｍモル）の溶液に、水（１０ｍｌ）中の（＋）Ｌ− 酒石酸（２，９ｇ、１９．４ｍモル）の溶液を加えた。エーテル（約Ｈ＋０ｍ１ ）を溶液に加えて僅かに不透明な溶液を得た。標題化合物を一夜沈殿させ、結晶 を濾過により集めた（３．０５ｇ）。エタノール（２０ｍｌ）とエーテルからの ２回の再結晶化により、純粋な（−）鏡像異性体（１，９０ｇ）を得た（化合物 ５５）。ｍ、ｐ、１０６〜１０８℃；　〔α〕　（避１．。

＝−１５，８０°　（Ｃ＝４．０５ＭｅＯＨ）。

（＋）Ｌ−酒石酸を含む結晶化からの母液（実施例３３）を蒸発させ、残留物を 水中５０％ＮａＯＨで処理し、エーテルで抽出した。集めたエーテル相を乾燥蒸 発させて標題化合物の粗遊離塩基（２，９ｇ、１０．２ｍモル）を得た。残留物 をエタノール（１５ｍ１）に溶解させ、水（４ｍｌ）中の（−）Ｄ−酒石酸（１ ，５４ｇ、１０．２ｍモル）の溶液を加えた。エーテルを溶液に加え、標題化合 物を一夜沈殿させた。結晶を濾過により集め、エタノール／エーテル力１らの再 結晶化を２回行って純粋な（＋）鏡像異性体Ｑ、９０ｇ）を得た（化合物５６） 。

ｍ、ｐ、１０６〜１０８℃：　［α）　ｃｍ＊ａｍｍ＞　＝＋　１４．９４°　 （Ｃ＝ＭｅＯＨユニ」ユニ７Ｅノニューノーｊ二ｊコ−タ二ひゴ肚二（１６％し 二り二乙グ且乞クロ（２，２，２）オクタン　フマレートメタノール（５０ｍｌ ）中の粗（１−アザビンクロ（２，２，２１オクタン−３−イル）ヒドロキシイ ミノアセトニトリル（実施例ＩＣ）　（１０ｇ、最大２９ｍモル）の溶液に、ヒ ドロキシアミンのメタノール溶液［ＮＨ２ＯＨ、メタノール（６０ｍｌ）中のＨ ＣＩ（４，２ｇ、６０ｍモル）およびメタノール（６０ｍｌ）中のナトリウム（ １，３８ｇ、６０ｍモル）から調製〕を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間 攪拌し、蒸発させて粗アミドオキシム誘導体を得た。残留物を過剰のＰＯＣＩ） で４５℃で【８時間処理した。水と水酸化ナト１ノウムとをカロえてアルカリ性 ｐＨを得、得られた水性混合物をクロロホルムで抽出した。集めた有機相を乾燥 蒸発させて標題化合物の遊離塩基を固形物として得た（収量５７０ｍｇ）。ＭＳ ・Ｍ”：１９４゜イソプロパツールからフマル酸塩として結晶化させて、標題化 合物（１１０ｍｇ）を得た（化合物６６）、ｍ、　ｐ、６０〜７５°Ｃ０テトラ ヒドロフラン（１００ｍ１）中の１−アザビシクロ［３，２，１〕オクト−５− イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド（４，０ｇ、１７．４ｍモル ）の溶液に、ＤＩＲＡＬ（２６ｍ　ｌ、２６ｍモノりの１モル溶液を一６５°Ｃ で滴下して加えた。反応混合物の温度を３０分間で０℃に上げ、次いで、−６５ ℃に冷却した。希塩酸（７５ｍｌ、５Ｎ）を冷反応混合物に加え、テトラヒドロ フランを真空蒸発させた。水性残留物を一夜室温で攪拌し、次いで、蒸発させた 。水と炭酸カリウムを残留物に加え、塩化メチレン（３Ｘ３００ｍｌ）で抽出し た。

集めた塩化メチレン相を乾燥蒸発させて標題化合物を油状物として得た。収量水 （２０ｍｌ）中のシアン化カリウム（１，４３ｇ、２２ｍモル）の溶液に、５− カルボキシアルデヒド−１−アザビシクロ（３，２，ｌ）オクタン（２，７５ｇ 、１９．８ｍモル）を０〜１０℃で３０分間で加えた。酢酸（１，２６ｍ１．２ ２ｍモル）を反応混合物に５〜１０℃で３０分間で加えた。反応混合物を室温で さらに１８時間攪拌し、５℃に冷却した。希水酸化ナトリウムを加えてアルカリ 性ｐＨを得、次いで、塩化メチレン（３Ｘ２Ｃ１（１ｍｌ）で抽出した。集めた 有機相を蒸発させ、残留物を水（１０ｍ１）と２５％アンモニア水（５ｍｌ）中 の塩化アンモニウム（３，８ｇ、７２ｍモル）の溶液で処理した。反応混合物を 室温で１８時間攪拌し、次いで、塩化メチレンで抽出した。集めた有機相を乾燥 蒸発させて標題の化合物を得た。収量１．６７ｇ。

２−アミノ−２−（ｌ−アザビシクロｌ：３．　２．　１）オクト−５−イル） アセトニトリル（１，６７ｇ、１０ｍモル）をＤＭＦ　（ｌ　０ｍ１）に溶解さ せ、ＤＭＦ（ｌｏｍｌ）中の一塩化硫黄（２，５７ｍ１．３０ｍモル）の溶液を ０°Ｃで滴下して加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、０℃に冷却し、 そこで、水（４０ｍｌ）と希水酸化カリウムとをゆっくり加えた。アルカリ性反 応混合物をエーテル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出し、合わせたエーテル相を乾燥蒸 発させた。

残留物（８５０ｍｇ）をアセトン／メタノールから蓚酸で結晶化させて標題化合 物を得た。収量７１０ｍｇ　（化合物６Ｔ）。ｍ、ｐ、１３７．　５〜１３９． 　５°Ｃ０ナトリウムヒドロサルファイド−水和物（３２６ｍｇ、４．４ｍモル ）を、ＤＭＦ　（２０ｍ１）中の５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アサビシクロ（３，２，１〕オクタン　オキサレート（３ ５０ｍｇ、１．１ｍモル）の溶液に室温で加え、反応混合物を３０分間攪拌した 。炭酸カリウム（１，２４ｇ、９ｍモル）と１−ブロモヘキサン（５６１μｌ、 ４ｍモル）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を反応混合物 に加え、水性相をエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル相 を乾燥蒸発させて標題化合物の粗遊離塩基（２２０ｍｇ）を得た。残留物をアセ トンから蓚酸塩として結晶化させて標題化合物を得た。収量２００ｍｇ（化合物 ６８）。ｍ。

ｐ、６７〜６９°Ｃ０ 国際調査報告 ｎｌｌｉｒｌｌｍａｅｌ＋Ａｐｍｉｃｍ１ｍＮａＰＣＴ／ＤＫ９１１００２３６ −−−−−＾−＠ｗ、ｓ、、ｗ−，ｐ（Ｔ／ＤＫ　９１１００２］６フロントペ ージの続き （５１）　Ｉｎｔ、　ＣＩ、　５　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４１７１０ ４　２０９　９０５１−４Ｃ４５１１０２８８２９−４Ｃ ４５３１０２８８２９−４Ｃ ４５３１０６８８２９−４Ｃ ４７１１０８８８２９−４Ｃ ４８７１０８７０１９−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、 ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　 ＤＫ。

ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、ＭＣ， ＭＧ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＥ、ＳＯ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉの化合物、その薬学上許容し得る酸との塩、またはそのプロドラッ グ。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｘは、酸素または硫黄であり Ｇは、下記の群： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼（式中、オキサジアゾールまたはチアジアゾール 環は、任意の位置に結合させ得；Ｒ１およびＲ２は、オキサジアゾールまたはチ アジアゾール環の結合点を含む任意の位置に存在し得、個々に、水素、−ＯＨ、 ハロゲン、−ＮＨ２、カルボキシ、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、 線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５ アルキニル、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、または−ＯＨで置 換した線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキルであり； Ｒ３は、水素、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、線状または枝分かれ のＣ２〜Ｃ５アルケニル、または線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルキニルで あり； ｎおよびｐは、個々に、０、１、２、３または４であり；▲数式、化学式、表等 があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼である）からなるアザ二環式環状系から選ばれ；Ｒは、水素、ハ ロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ＝ＮＯＲ４ 、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、ベンジル基、またはハロゲン、− ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベ ンジルオキシカルボニル基を表すＹであり；あるいは、Ｒは、１〜３個のＮ、Ｏ またはＳ原子を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和も しくは芳香系である組合せ、Ｙで置換したＲ４、またはＹで置換したＸＲ４（式 中、Ｘは、前記で定義した意味を有する）であり；Ｒ４およびＲ５は、個々に、 線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１５アルキル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１ ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１５アルキニル、フェニル、フェ ノキシ、ベンゾイル、ベンジル、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベンジルオキシカルボニル基 であり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、個々に、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子 を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和もしくは芳香系 である組合せである。〕 ２．下記の群から選ばれた請求項１記載の化合物、その薬学上許容し得る酸との 塩、またはそのブロドラッグ： ３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン；３−（３−クロロ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ クタン；３−メトキシ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン；３−（３−メトキシ−１ ，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク ト−２−エン；３−（３−ヘキシロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−エン；３−ヘキシロキシ− ３−（３−ヘキシロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタン；３−（３−ヘキシロキシ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ クタン；３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２，２．２〕オクタン； ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ヘキシルチオ−１．２．５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ペンチルプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン；３−（３−シアノペンチルチオ−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク タン；エクソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン；エンド−６−（３−クロロ−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン ；エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１．２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン；エンド−６−（３−ヘキセニルチ オ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１ 〕オクタン；エンド−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン；エンド−６−（３−エチ ルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクタン；エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン；エンド−６−（３ −（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン；エンド−６−（３−（４−シアノベ ンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔 ３．２．１〕オクタン；エクソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン；エンド−６−（ ３−エトキシ−１．２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔 ３．２．１〕オクタン；エクソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン；エンド−３−（３ −クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２． ２．１〕ヘプタン；エンド−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン；エクソ−６−（３− ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔 ３．２．１〕オクタン；エクソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２．１〕オクタン；エクソ−６− （３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．２．１〕オクタン；エクソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン；エンド −３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン；エンド−３−（３−（３−フェニルプロピ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２． ２．１〕ヘプタン；エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン；エンド−３−（３ −プロピルチオ−１．２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ 〔２．２．１〕ヘプタン；エクソ−３−（３−ペンチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン；エクソ −３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン；エクソ−３−（３−プロピルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ ン；エクソ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン；エクソ−３− （３−ブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．１〕ヘプタン；３−クロロ−２−（３−エトキシ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エ ン。 ３．ａ）下記の式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｇは、前記で定義した意味 を有し；▲数式、化学式、表等があります▼は、▲数式、化学式、表等がありま す▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたは Ｏ−アルキルである）の化合物をＳ２Ｃｌ２と反応させて式ＩＩＩ：▲数式、化 学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｇは、前記で定義した意味を有する ）の化合物を調製し、その後の適当な求核体によるＣｌの置換によってＸかＳで ある式Ｉの化合物を得るか； ｂ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｇは、前記で定義した意味 を有し；Ｒ７は、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルチオ である）の化合物を脱水して下記の式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（ＧおよびＲ７は、前記で定義した意 味を有する）の化合物を調製し、または、ｃ）式ＶのＲ７ガアミノである場合、 そのアミノ基を公知の手順によりクロロで置換し得、そして、その後の適当な求 核体によるＣｌの置換によってＸがＯである式Ｉの化合物を得ることを特徴とす る請求項１記載の化合物の調製方法。 ４．Ｘが、酸素または硫黄であり； Ｇが、下記の群： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼（式中、オキサジアゾールまたはチアジアゾール 環は、任意の位置に結合させ得；Ｒ１およびＲ２は、オキサジアゾールまたはチ アジアゾール環の結合点を含む任意の位置に存在し得、個々に、水素、−ＯＨ、 ハロゲン、−ＮＨ２、カルボキシ、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、 線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５ アルキニル、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、または−ＯＨで置 換した線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ３アルキルであり； Ｒ３は、水素、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、線状または枝分かれ のＣ２〜Ｃ５アルケニル、または線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルキニルで あり； ｎおよびｐは、個々に、０、１、２、３または４であり；▲数式、化学式、表等 があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼である）からなるアザ二環式環状系から選ばれ；Ｒが、水素、ハ ロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ＝ＮＯＲ４ 、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、ベンジル基、またはハロゲン、− ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベ ンジルオキシカルボニル基を表すＹであり；あるいは、Ｒが、１〜３個のＮ、Ｏ またはＳ原子を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和も しくは芳香系である組合せ、Ｙで置換したＲ４、またはＹで置換したＸＲ４（式 中、Ｘは、前記で定義した意味を有する）であり；Ｒ４およびＲ５が、個々に、 線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１５アルキル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１ ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１５アルキニル、フェニル、フェ ノキシ、ベンゾイル、ベンジル、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベンジルオキシカルボニル基 であり；あるいは、Ｒ４およびＲ５が、個々に、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子 を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和もしくは芳香系 である組合せである式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る酸との塩を、薬学 上許容し得る担体または希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。 ５．Ｘが、酸素または硫黄であり； Ｇが、下記の群： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼（式中、オキサジアゾールまたはチアジアゾール 環は、任意の位置に結合させ得；Ｒ１およびＲ２は、オキサジアゾールまたはチ アジアゾール環の結合点を含む任意の位置に存在し得、個々に、水素、−ＯＨ、 ハロゲン、−ＮＨ２、カルボキシ、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、 線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５ アルキニル、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、または−ＯＨで置 換した線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキルであり； Ｒ３は、水素、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、線状または枝分かれ のＣ２〜Ｃ５アルケニル、または線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルキニルで あり； ｎおよびｐは、個々に、０、１、２、３または４であり；▲数式、化学式、表等 があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼である）からなるアザ二環式環状系から選ばれ；Ｒが、水素、ハ ロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ＝ＮＯＲ４ 、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、ベンジル基、またはハロゲン、− ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベ ンジルオキシカルボニル基を表すＹであり；あるいは、Ｒか、１〜３個のＮ、Ｏ またはＳ原子を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和も しくは芳香系である組合せ、Ｙで置換したＲ４、またはＹで置換したＸＲ４（式 中、Ｘは、前記で定義した意味を有する）であり；Ｒ４およびＲ５か、個々に、 線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１５アルキル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１ ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１５アルキニル、フェニル、フェ ノキシ、ベンゾイル、ベンジル、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベンジルオキシカルボニル基 であり；あるいは、Ｒ４およびＲ５が、個々に、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子 を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和もしくは芳香系 である組合せである式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る酸との塩の有効量 と、薬学上許容し得る担体または希釈剤とを含むヒトのような哺乳動物の前脳お よび海馬の認識機能を刺激する用途、およびアルツハイマー病、緑内障の治療ま たは鎮痛効果を与える用途に適する薬剤組成物。 ６．経口投与単位または非経口投与単位形である請求項４または５記載の薬剤組 成物。 ７．投与単位が約１〜約１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る 酸との塩を薬学上許容し得る担体または希釈剤を一緒に含む請求項４、５または ６記載の薬剤組成物。 ８．前脳および海馬の認識機能を刺激する必要のある対象体に、Ｘが、酸素また は硫黄であり； Ｇが、下記の群： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼（式中、オキサジアゾールまたはチアジアゾール 環は、任意の位置に結合させ得；Ｒ１およびＲ２は、オキサジアゾールまたはチ アジアゾール環の結合点を含む任意の位置に存在し得、個々に、水素、−ＯＨ、 ハロゲン、−ＮＨ２、カルボキシ、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、 線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５ アルキニル、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、または−ＯＨで置 換した線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキルであり； Ｒ３は、水素、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、線状または枝分かれ のＣ２〜Ｃ５アルケニル、または線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルキニルで あり； ｎおよびｐは、個々に、０、１、２、３または４であり；▲数式、化学式、表等 があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼である）からなるアザ二環式環状系から選ばれ；Ｒが、水素、ハ ロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ＝ＮＯＲ４ 、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、ベンジル基、またはハロゲン、− ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベ ンジルオキシカルボニル基を表すＹであり；あるいは、Ｒが、１〜３個のＮ、Ｏ またはＳ原子を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和も しくは芳香系である組合せ、Ｙで置換したＲ４、またはＹで置換したＸＲ４（式 中、Ｘは、前記で定義した意味を有する）であり；Ｒ４およびＲ５が、個々に、 線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１５アルキル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１ ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１５アルキニル、フェニル、フェ ノキシ、ベンゾイル、ベンジル、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベンジルオキシカルボニル基 であり；あるいは、Ｒ４およびＲ５が、個々に、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子 を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和もしくは芳香系 である組合せである式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る酸との塩の有効量 を、薬学上許容し得る担体または希釈剤と一緒に投与することを特徴とする前脳 および海馬の認識機能を刺激する方法。 ９．アルツハイマー病の治療を必要とする対象者に、Ｘが、酸素または硫黄であ り； Ｇが、下記の群： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼（式中、オキサジアゾールまたはチアジアゾール 環は、任意の位置に結合させ得；Ｒ１およびＲ２は、オキサジアゾールまたはチ アジアゾール環の結合点を含む任意の位置に存在し得、個々に、水素、−ＯＨ、 ハロゲン、−ＮＨ２、カルボキシ、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、 線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５ アルキニル、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、または−ＯＨで置 換した線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキルであり； Ｒ３は、水素、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、線状または枝分かれ のＣ２〜Ｃ５アルケニル、または線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルキニルで あり； ｎおよびｐは、個々に、０、１、２、３または４であり；▲数式、化学式、表等 があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼である）からなるアザ二環式環状系から選ばれ；Ｒが、水素、ハ ロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ＝ＮＯＲ４ 、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、ベンジル基、またはハロゲン、− ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベ ンジルオキシカルボニル基を表すＹであり；あるいは、Ｒが、１〜３個のＮ、Ｏ またはＳ原子を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和も しくは芳香系である組合せ、Ｙで置換したＲ４、またはＹで置換したＸＲ４（式 中、Ｘは、前記で定義した意味を有する）であり；Ｒ４およびＲ５が、個々に、 線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１５アルキル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１ ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１５アルキニル、フェニル、フェ ノキシ、ベンゾイル、ベンジル、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベンジルオキシカルボニル基 であり；あるいは、Ｒ４およびＲ５が、個々に、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子 を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和もしくは芳香系 である組合せである式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る酸との塩の有効量 を、薬学上許容し得る担体または希釈剤と一緒に投与することを特徴とするその ような対象者のアルツハイマー病の治療方法。 １０．緑内障の治療を必要のある対象体に、Ｘが、酸素または硫黄であり；Ｇが 、下記の群： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼（式中、オキサジアゾールまたはチアジアゾール 環は、任意の位置に結合させ得；Ｒ１およびＲ２は、オキサジアゾールまたはチ アジアゾール環の結合点を含む任意の位置に存在し得、個々に、水素、−ＯＨ、 ハロゲン、−ＮＨ２、カルボキシ、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、 線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５ アルキニル、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、または−ＯＨで置 換した線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキルであり； Ｒ３は、水素、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、線状または枝分かれ のＣ２〜Ｃ５アルケニル、または線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルキニルで あり； ｎおよびｐは、個々に、０、１、２、３または４であり；▲数式、化学式、表等 があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼である）からなるアザ二環式環状系から選ばれ；Ｒが、水素、ハ ロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ＝ＮＯＲ４ 、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、ベンジル基、またはハロゲン、− ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベ ンジルオキシカルボニル基を表すＹであり；あるいは、Ｒが、１〜３個のＮ、Ｏ またはＳ原子を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和も しくは芳香系である組合せ、Ｙで置換したＲ４、またはＹで置換したＸＲ４（式 中、Ｘは、前記で定義した意味を有する）であり；Ｒ４およびＲ５が、個々に、 線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１５アルキル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１ ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１５アルキニル、フェニル、フェ ノキシ、ベンゾイル、ベンジル、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベンジルオキシカルボニル基 であり；あるいは、Ｒ４およびＲ５が、個々に、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子 を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和もしくは芳香系 である組合せである式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る酸との塩の有効量 を、薬学上許容し得る担体または希釈剤と一緒に投与することを特徴とする緑内 障の治療方法。 １１．鎮静効果を与える必要とする対象者に、Ｘが、酸素または硫黄であり；Ｇ が、下記の群： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼（式中、オキサジアゾールまたはチアジアゾール 環は、任意の位置に結合させ得；Ｒ１およびＲ２は、オキサジアゾールまたはチ アジアゾール環の結合点を含む任意の位置に存在し得、個々に、水素、−ＯＨ、 ハロゲン、−ＮＨ２、カルボキシ、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、 線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５ アルキニル、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、または−ＯＨで置 換した線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキルであり； Ｒ３は、水素、線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ５アルキル、線状または枝分かれ のＣ２〜Ｃ５アルケニル、または線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ５アルキニルで あり； ｎおよびｐは、個々に、０、１、２、３または４であり；▲数式、化学式、表等 があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼である）からなるアザ二環式環状系から選ばれ；Ｒが、水素、ハ ロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ＝ＮＯＲ４ 、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、ベンジル基、またはハロゲン、− ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベ ンジルオキシカルボニル基を表すＹであり；あるいは、Ｒが、１〜３個のＮ、Ｏ またはＳ原子を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和も しくは芳香系である組合せ、Ｙで置換したＲ４、またはＹで置換したＸＲ４（式 中、Ｘは、前記で定義した意味を有する）であり；Ｒ４およびＲ５が、個々に、 線状または枝分かれのＣ１〜Ｃ１５アルキル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１ ５アルケニル、線状または枝分かれのＣ２〜Ｃ１５アルキニル、フェニル、フェ ノキシ、ベンゾイル、ベンジル、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換し得るベンジルオキシカルボニル基 であり；あるいは、Ｒ４およびＲ５が、個々に、１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子 を含有する５員または６員の複素環基またはその飽和、部分飽和もしくは芳香系 である組合せである式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る酸との塩の有効量 を、薬学上許容し得る担体または希釈剤と一緒に投与することを特徴とする鎮静 効果の付与方法。 １２．前記化合物を、薬学上許容し得る担体または希釈剤と一緒の薬剤組成物の 形で投与する請求項８、９、１０または１１記載の方法。 １３．薬学上許容し得る担体または希釈剤と一緒の前記化合物を、経口投与剤形 で投与する請求項８、９、１０または１１記載の方法。 １４．薬学上許容し得る担体または希釈剤と一緒の前記化合物を、非経口投与剤 形で投与する請求項８、９、１０または１１記載の方法。