JPH06500573A - 新規な生物活性ペプチド組成物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な生物活性ペプチド組成物およびその用途この発明は、生物活性ペプチド、 とりわけ新規な生物活性ペプチドおよびその用途に関する。

この発明の一局面に従って、下記の基本構造を含む生物活性両親媒性ペプチドが 提供される。

Ｒ、−Ｒ、−Ｒ、−Ｒ４−Ｒ、−Ｒ、−Ｒ２−Ｒ、−Ｒ、−Ｒ、−Ｒ、−Ｒ、− Ｒ、−Ｒ、、−Ｒ、−Ｒ、−Ｒ、−Ｒ、−Ｒ、−Ｒ、。

ここでＲ１およびＲ１，は疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性アミノ酸 であり、Ｒ３は中性親水性アミノ酸であり、Ｒ４は疎水性もしくは塩基性親水性 アミノ酸である。好ましくはＲ１，はシスティンである。

疎水性アミノ酸は、必ずしもそれに限定されないが、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、 Ｇｌｙ、Ｉ　ｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ。

Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）。

ノルバリン（Ｎｖａ）およびシクロへキシルアラニン（Ｃｈａ）である。

塩基性親水性アミノ酸は必ずしもそれに限定されないが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉ ｓ、Ｏｒｎ、ホモアルギニン（Ｍａｒ）、２−４−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）およ びｐ−アミノフェニルアラニンである。

中性親水性アミノ酸は、必ずしもそれに限定されないが、Ａｓｎ、Ｇｉｎ、Ｓｅ ｒおよびＴｈｒである。

この発明によるペプチドの代表例は、アメリカ食用蛙Ｒａｎａｃａｔｅｓｂｉａ ｎａのおたまじゃくしに見出され、添付の配列表に示されるように下記の構造式 を持つものとなる。

（配列識別番号１） この発明によるペプチドの別の代表例は、上記ペプチドの誘導体であり、添付配 列表に示されるような下記の構造式を有する。

（配列識別番号２） （配列識別番号３） （配列識別番号４） （配列識別番号５） （配列識別番号６） 上記（配列識別番号１）から（配列識別番号６）までのペプチドのそれぞれは、 Ｃｙｓ１４およびＣｙ　ｓ　２０残基の間に、二硫化（Ｓ−３）結合を含む。

一般にこの発明によるペプチドはイオンチャンネル形成ペプチドである。

イオンチャンネル形成ペプチド、あるいは蛋白質もしくはイオノフオアは天然も しくは合成脂質膜を通過するイオンの透過性を増加させるペプチドもしくは蛋白 質である。Ｂ、クリステンセン他はＰＮＡＳ　（全米科学アカデミ−議事録）第 ８５巻、５０７２〜７６頁（１９８８年７月号）において、ペプチドもしくは蛋 白質がイオンチャンネル形成性を有するかどうか、従ってイオノフオアであるか どうかを示す方法論について述べている。ここで使用されているように、イオン チャンネル形成ペプチドあるいはイオンチャンネル形成蛋白質は、クリステンセ ン他の手法によって定義されたイオンチャンネル形成性を有するペプチドあるい は蛋白質である。

一つの実施例に従って、アミノ酸残基のそれぞれはＤ−アミノ酸残基あるいはグ リシンである。この特定実施例の範囲はいずれかの理論的推論に限定されるもの ではないが、上記のペプチドが完全にＤ−アミノ酸あるいはグリシン残基よりな る場合には、その生物活性を保持しながらも、蛋白質分解酵素に対する耐性を増 すことができる。また、もう一つの実施例に従ってすべてのアミノ酸残基はＤ− アミノ酸残基もしくはグリシン、あるいはＬ−アミノ酸残基もしくはグリシンで ある。

両親媒性ペプチドは疎水性および親水性ペプチド領域を含むペプチドである。

一般に前記記載のペプチドおよび、もしくはその同族体あるいは誘導体は、中性 ｐＨの水に最低２０ｍｇ／ｍｌの濃度で概して可溶である。加えて、この種のペ プチド構造は、ペプチド分子に対し可撓性を付与する。このペプチドが水中にあ る時には両親媒性構造を執らない。ペプチドが油性表面あるいは油性膜に接する と、ペプチド連鎖はその自身の上に畳みこまれて棒状構造となる。

ペプチドおよび、もしくはその同族体あるいは誘導体はＣ端末の酸もしくはアミ ドである。

ペプチドおよび、もしくはその同族体あるいは誘導体は、宿主例えば人間あるい は人間以外の動物に対し、標的細胞、ウィルスあるいはウィルス感染細胞の成長 を阻害する量を投与することができる。か（して例えば、ペプチドおよび、もし くはその同族体あるいは誘導体は、他の生物活性機能を示すものと同じように殺 菌剤、抗ウィルス剤、抗生物質、抗腫瘍剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、殺精子剤と して使用できる。

ここで使用される「殺菌」と言う用語は、この発明によるペプチドが、細胞、真 菌などのような微生物の成長あるいは増殖を阻害し、妨げあるいは破壊すること を意味する。

またここで使用される「抗生」と言う用語は、この発明で利用されるペプチドと 接触させた場合、非宿主の細胞１組織あるいは生体を死滅あるいは破壊および成 長あるいは増殖を抑制することを含む非宿主の細胞組織あるいは生体の通常の生 物学的機能にこのペプチドが悪影響を生じさせることを意味する。

ここで使用される「殺精子」という用語は、この発明で利用されるペプチドが、 精子の能動性を阻害し、妨げあるいは破壊することを意味する。

ここで使用される「抗ウィルス」という用語は、この発明で利用されるペプチド が、ウィルスあるいはウィルス感染細胞の成長あるいは増殖を阻害し、妨げある いは破壊することを意味する。

ここで使用される「抗腫瘍」と言う用語は、ペプチドが腫瘍の成長を阻害し、あ るいは破壊させることを意味する。

ここで使用される「抗真菌」という用語は、この発明によるペプチドが真菌の成 長を阻害しあるいは破壊することを意味する。

ここで使用される「抗寄生虫」という用語は、この発明によるペプチドが寄生虫 の成長を阻害しあるいは破壊することを意味する。

この発明によるペプチドは、ダラム陽性菌、グラム陰性菌。

真菌、原生動物、その他を含む多数の微生物や寄生虫などに対し広範囲にわたる 効力の大きい抗生物質機能を有する。この発明のペプチドは、ペプチドに敏感な 生体により生じる微生物感染を治療あるいは制御する方法を可能とする。この種 の治療には、微生物感染を受けやすいあるいは密接な関係にある宿主の生体もし くは組織に、少なくともペプチドの一種を殺菌可能な量で投与することが含まれ る。

ペプチドの抗生、殺菌、抗ウィルス等の物性により、ペプチドは微生物あるいは ウィルス汚染を受けやすい物質の防腐剤あるいは、消毒薬としても利用すること ができる。

ペプチドおよび、もしくはその誘導体あるいは同族体は充填剤、無毒の緩衝液あ るいは生理食塩水などの無毒の薬品キャリアもしくは使薬と併用して投与するこ とができる。このような薬品組成物は局所もしくは全身投与され、液状、固型、 半固型、注射液９錠剤、軟膏、ローション、ペースト、カプセルなどあらゆる適 切な形態で使用できる。ペプチド組成物は更に補助薬、蛋白酵素阻害剤あるいは 相溶性薬剤と組み合わせて投与することができ、その場合原生動物、ウィルス等 を含む有害な微生物および寄生虫によって引き起こされる感染を防ぐため、この ような組合せが望ましくあるいは有利であることが示されている。

この発明によるペプチドは、抗生およびもしくは抗腫瘍およびもしくは抗ウィル スおよびもしくは殺菌およびもしくは抗寄生虫およびもしくは殺精子に有効な量 を用いて宿主、特に動物に投与することができる。

その用途により異なるが、この発明にもとづく組成物は有効量の殺菌剤および、 もしくは有効量の殺精子剤、およびもしくは有効量の抗ウィルス剤および、もし くは有効量の抗腫瘍剤および、もしくは有効量の抗生物質および、もしくは有効 量の抗寄生虫剤の作用を有する前述の一つもしくはそれ以上のペプチドを含んで いる。

この発明のペプチドは、宿主に生じた創傷の治療を促進し、あるいは刺激するの に利用することもできる。

ここで使われる「創傷治療」という用語は、多種多様の創傷治療方法を含んでい る。

これらの局面は必ずしもそれに限定されないが、創傷の収縮力強化、例えば創傷 内での膠原質沈着増加で立証されるような結合組織の沈着増加、創傷の抗張力増 加などを含む。つまりペプチドは、創傷の破壊強さを増加させる。この発明によ るペプチドは、コルチゾンなどのステロイド類により、あるいは免疫系統を妥協 しあるいはその機能を弱める条件の下で引き起こされた創傷治療の阻害あるいは 機能低下を逆転させるために使用することもできる。

この発明のペプチドは、外部火傷の治療に利用され、皮膚および火傷感染の治療 およびもしくは予防に使われる。

特に、このペプチドは、必ずしもそれに限定されないが、Ｐ、　ａｅｒｕｇｉｎ ｏｓａ、　Ｓ、　ａｕｒｅｕｓなどのような生体により引き起こされる皮膚火傷 感染の治療に役立つ。

更にこのペプチドは、眼の感染の予防あるいは治療にも役立つ。このような感染 は必ずしもそれに限定されないが、Ｐ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、　Ｓ、　ａｕ ｒｅｕｓおよびＮ、　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅなどのような細菌、また必ずしも それに限定されないがＣ，ａｌｂｉｃａｎｓおよびＡ、　ｆｕ＋ｍｉｇａｔｕｓ などの真菌類、またはそれに限定されないがＡ、　ｃａｓｔｅｌｌａｎｉのよう な寄生虫、あるいはウィルスにより引き起こされる。

ペプチドはまた、感染源の生体の嚢胞、胞子あるいは栄養型を殺すのに有効であ る。この生体は、必ずしもそれに限定されないが、栄養型あるいは嚢胞を形成す るＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ、胞子を形成する（：、　Ｂ１１）ｉｃａｎｓ、同 じ（胞子を形成するＡ、　ｆｕｍｉｇａｔｕｓなどである。

ペプチドは植物に対しても、殺菌剤、抗ウィルス剤、抗寄生虫剤の有効量が投与 され、細菌、ウィルスあるいは寄生虫汚染を防止しあるいは治療するのに役立つ 。

一般にペプチドを全身投与する場合には、宿主の重量キログラム当りＯ，１ｍｇ から５００ｍｇまでの範囲でペプチド投薬量が使用される。局所投与される場合 には、ペプチドは０．０５％から１０％までの範囲の濃度で使用される。

この発明の範囲内で、ペプチドは試験管内でもしくは生体内で利用することがで きる。ペプチドは標的細胞、ウィルスあるいはウィルス感染細胞に直接投与され 、あるいは全身投与される。

ペプチドは公知の技術で製造され、実質的には純粋な形で得ることかできる。例 えば、ペプチドは、ペプチド自動合成機で合成できる（「アメリカ化学学会季報 」第８５巻、２１４９〜５４頁、１９６３年刊）。この種のペプチドは遺伝子工 学技術により生産することもできる。

さらに他の実例としてこの発明のペプチドは前記記載の目的のために有毒イオン と組み合わせて使用することができる。

有毒イオンは、標的細胞ウィルスあるいはウィルス感染細胞にとり入れられると 、その標的細胞ウィルスあるいはウィルス感染細胞の成長を阻害し、妨げ、およ びもしくは破壊するイオンである。

この種の有毒イオンは、もしそういうイオンチャンネル形成ペプチドが欠除した 場合には、細胞には逆に作用するのに十分な量の天然もしくは合成樹脂膜、特に 細胞膜を通過することができないイオンである。

ペプチドおよび有毒イオンは単一合成物もしくは別個の合成物として投与され、 単一もしくは別個の合成物はペプチドおよび有毒イオンに加えて活性およびもし くは不活性の追加物質を含むことがある。ここで利用される有毒イオンの代表例 ととては、フッ化物、過酸化物１重炭酸塩および銀、亜鉛、水銀。

ヒ素、銅９プラチナ、アンチモン、金、タリウム、ニッケル。

セレン、ビスマス、カドミウム等のイオンがある。

ペプチドおよび有毒イオンは単一合成物あるいは別個の合成物として投与され、 あるいは用意されるに拘らず、標的細胞。

ウィルスあるいはウィルス感染細胞の成長を阻害し、およびもしくは妨げおよび もしくは破壊するのに有効な量で使用される。事実このイオンはペプチドの作用 を相乗強化するのに役立つ。すなわち、一定量の有毒イオンは、標的細胞、ウィ ルスあるいはウィルス感染細胞の成長を阻害するペプチドあるいは蛋白質の最大 有効濃度を減少するのに有効である。

局所使用される有毒イオンは、一般に０．０５から２．０％までの濃度で使用さ れる。全身投与される場合には、このイオンは一般の宿主の重量キログラム当り １ｍｇから１０ｍｇまでの量で使用される。ペプチド用量は前記記載の範囲内で 実施される。

ペプチドと有毒イオンが異なった形態で受渡しもしくは投与されることも理解さ れている。例えば、有毒イオンは経口投与され、一方ベブチドはＩＶ（静脈内） あるいはＩＰ投与されることがある。

ペプチドあるいは蛋白質および有毒イオンを局所投与する代表例としては、ペプ チドを重量比で約１％の量で、また有毒イオンは約５０ｍＭ（約０．１％）の量 で投与することができる。代替案としては、有毒イオンは、フッ化ナトリウムの ような塩の形で、ペプチドの全身投与と併用して経口で投与することができる。

例えばペプチドはミリリットル当り１００マイクログラム（キログラム当り１０ ミリグラム）の血清量を達成するようにＩＶ（静脈内）あるいはＩＰ投与される と共に、有毒イオン、とりわけ、フッ化ナトリウム、キログラム当り１０ｍｅｑ が経口投与される。

さらにもう一つの実例として、この発明のペプチドは、以下に述べられる部類か ら選ばれた抗生物質一種と組合せて宿主に投与することができる。その抗生物質 とはバシトラシン、グラミシジン、ポリミキシン、バンコマイシン、タイコブラ ニン。

アミノグリコシド、疎水性抗生物質７ペニシリン、モノバクタムあるいはこれら の誘導体もしくは同族体である。

バシトラシン、グラミシジン、ポリミキシン、バンコマイシン、タイコブラニン およびこれの誘導体および同族体はポリペプチド抗生物質の一族である。望まし いバシトラシンはバシトラシンＡである。

アミノグリコシド抗生物質には、トブラマイシン、カナマイシン、アミカシン、 ゲンタマイシン類（例、ゲンタマイシンＣ８，ゲンタマイシンＣ２，ゲンタマイ シンＣ，，）、ネチルマイシン、カナマイシンおよびこれらの誘導体および同族 体がある。望ましいアミノグリコシドは、トブラマイシンおよびゲンタマイシン 類である。前記記載のアミノグリコシドおよびバシトラシンは親水性で水に可溶 である。

利用されるペニシリンは、必ずしも以下のものに限定されないが、ベンジルペニ シリン、アンピシリン、メチシリン（ジメトキシフェニルペニシリン）、チカリ シリン、ペニシリン■（フェノキシメチルペニシリン）、オキサシリン、クロキ サシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アモキシシリン、アミジノ シリンなどを含む。利用される望ましいペニシリンは、ベンジルペニシリンおよ びアンピシリンである。また望ましいモノバクタムは、アズトレオナムである。

この発明で使用される疎水性抗生物質の代表例としては、マクロライドとして言 及されるもの、すなわちエリスロマイシン、ロクシスロマイシン、クラリスロマ イシンなど、エリスロマイシンの９−Ｎ−アルキル誘導体、酢酸ミデカマイシン 。

アジスロマイシン、フルリス口マイシン、リファブチン。

ロキタマイシン、ＴＥ−０３１で知られる６−０−メチルエリスロマイシンＡ（ 大正製薬）、リファペンチン、ＣＧＰ−７０４０、ＣＧＰ−５９０９，ＣＧＰ− ２７９３５３などのベンジピペラジニルリファマイシン（チバガイギー）、Ａ− ６２５１４で知られるマクロライド環のＣ＋　ｌ／　Ｃ＋　ｘの位置に環式カル バミド酸塩を融合させたエリスロマイシンＡ誘導体（アボット）、ＡＣ−７２３ ０（東洋醸造）、ベンゾキサジノリファマイシン、ジフィシジン、ジリスロマイ シン、ＦＣＥ−２２２５０で知られる３−Ｎ−ビベルジノメチルザイノ・メチル リファマイシンＳｖ（ファルミタリア）、Ｍ−１１９−ａ（キリンビール）、Ａ −６３０７５で知られる６−〇−メチルー１−４″−〇−カルバモイルエリスロ マイシン（アボット）、ＣＧＰ−２７５５７およびＣＧＰ−２９８６のようなジ アゾビシクロアルキル側鎖をもつ３−フォルミルリファマイシンＳＶ−ヒドラゾ ン（チバガイギー）、３−０−アルファー−Ｌ−タラジノシルドエボキシ・ロー ザラマイシンのような３−０−アルファー−Ｌ−クラジノシル成分をもつ１６メ ンバーのマクロライド、チロシンおよびアシル・デミジノシルチロシンなどであ る。

前記記載のマクロライドに加えて、リファマイシン、カルベニシリン、ナフシリ ンも同様に使用される。

疎水性であるか否かに拘わらず使用されるその他の抗生物質は、リンコマイシン 、クリンダマイシン、クロラムフェニコールなどの５０−Ｓリボゾーム・インヒ ビターなどの抗生物質。

ミスタチン、ピマリシンなどラクトン環のような巨大脂質をもつ抗生物質である 。

ペプチドおよび抗生物質は標的細胞の成長を妨げ、破壊し、あるいは阻害するた めに、標的細胞に直接投与されるか、あるいは標的細胞を含む宿主に全身もしく は局所投与される。

ペプチドおよび抗生物質の投与でその成長が妨げられ、阻害され、あるいは破壊 される標的細胞は、ダラム陽性菌およびグラム陰性菌、真菌細胞である。

前記記載の抗生物質あるいはその誘導体もしくは同族体が局所的に利用される場 合には、一般に約０．１％から約１０％までの濃度で使用される。また全身使用 される場合には、抗生物質もしくはその誘導体あるいは同族体は一般に一日に宿 主の重量キログラム当り１．２５ｍｇから約４５ｍｇまでの量が使用される。ペ プチドの投与量は前記の通りである。

ペプチドおよび抗生物質を局所投与する代表的な例として、ペプチドは重量比約 ０．１％から約１０％までの量で投与することができ、また抗生物質は重量比約 ０．１％から約１０％までの量で受渡しされる。

もう一つの実例に従って、この発明のペプチドは、抗寄生虫剤あるいは抗真菌剤 と併用して投与される。

使用される抗寄生虫剤は、必ずしもそれに限定されないが抗原生動物剤である。

使用される抗寄生虫剤の特例としては、必ずしもそれに限定されないが、イセチ オン酸ペンタミジン、イセチオン酸プロパミジン（ブロレン）がある。

使用される抗真菌剤は、必ずしもそれに限定さ汽ないがケトコナゾールである。

ある種の抗寄生虫剤が抗真菌活動をし、またある種の抗真菌剤が抗寄生虫活動を することもまた理解されている。

更に一実施例に従って、この発明のペプチドは、ＤＮＡＮクギゼを阻害する抗生 物質と併用して投与される。ＤＮＡＮクギゼは、バクテリアＤＮＡを複製する際 に、個々のらせん素の間で結合を形成するのに含まれる酵素の一種である。かく して、ＤＮＡＮクギゼは通常のバクテリアＤＮＡの複製に必要であり、従って、 ＤＮＡＮクギゼを阻害する抗生物質はバクテリアＤＮＡの複製を阻害するものと なる。

ＤＮＡＮクギゼを阻害する抗生物質の例として、ナリジクス酸、オキソリュック 酸、ジノキサジン、およびキノロン系抗生物質、すなわち、シプロフロキサシン 、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ペフロキサシン、ロメフ ロキサシン、フレロキサシン、トスルフロキサシン、テマフロキサシン、ルフロ キサシンなどが含まれる。

更にもう一つの実施例に従って、この発明のペプチドは他の生物活性両親媒性ペ プチドと併用しあるいはイオンチャンネル形成蛋白質と併用して前記記載の目的 のために投与することができる。

この発明は以下に述べる諸例について更に詳述されるが、この発明の範囲はそれ にとどまるものではない。

実例１．抗菌性の検定 下記の抗菌性検定法は、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｍ１ｔｔｅｅ　ｆｏｒ　（： １ｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ　５ｔａｎｄａｒｄｓ　（全米国立臨床医 学委員会規格）文書Ｍ７−Ｔ２．第８巻、第８号（１９８８年）のガイドライン にもとづくものとする。

この発明による下記の（１）から（６）までのペプチド貯蔵液は、無菌脱イオン 蒸溜水中で５１２μｇ／ｍβの濃度で調整され、−７０℃で保存される。

ペプチド１は下記の構造式を持つ。

（配列識別番号１）　−ＯＨ ペプチドＩＡは下記の構造式を持つ。

（配列識別番号Ｎ　−ＮＨＩ ペプチド２は下記の構造式を持つ。

（配列識別番号２）−ＯＨ ペプチド３は下記の構造式を持つ。

（配列識別番号３）−ＯＨ ペプチド４は下記の構造式を持つ。

（配列識別番号４）−ＯＨ ペプチド５は下記の構造式を持つ。

（配列識別番号５）−ＯＨ ペプチド６は下記の構造式を持つ。

（配列識別番号６）−ＯＨ ペプチド貯蔵液をマイクロ力価板のウェル下で（１：２）の希釈列に従って順次 希釈し、その結果ウェル内のペプチド最終濃度はそれぞれ０．２５，０．５０． ｌ、２，４，８゜１６．３２，６４，１２８および２５６μｇ／ｍεとなるよう にする。細菌Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　ＡＴＣＣ２５９２３，Ｅ、ｃｏｌｉ　ＡＴＣＣ ２５９２２（大腸菌）、またはＰ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ＡＴＣＣ２７８５３ のいずれかの１〜５ｘ　１０’　ＣＦＵｓ／ｍβを、密度対数培養メラーヒント ン培養基（ＢＢＬ　１１４４３）の全員そろってウェルに添加する。この接種材 料を分光光度分析法により６００μｍに標準化し、コロニー計数で論証する。こ の平板培養体を３７℃で１６〜２０時間培養し、各ペプチドの最小阻害濃度（Ｍ ＩＣ）を判定する。最小阻害濃度は、マイクロ力価板内にクリヤーウェルを生成 し得る最小ペプチド濃度と定義される。

この結果は下記の表に示される。

表　１ ヘフ５−ｈ　ＭＩＣ（ｕｇ／ｍｊ２） Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｅ、ｃｏｌｉこの発明によるペ プチドは、単独で、あるいは有毒イオン。

抗生物質もしくは前記記載のその他の生物活性ペプチドあるｌ、）は蛋白質と併 用して投与されるかを問わず、充填剤、無毒の緩衝液あるいは生理食塩水などの ような無毒の薬品キャリアもしくは使薬と一緒に広範な種類の薬品組成物に使用 することができる。この種の薬品組成物は局所もしくは全身投与され、液状、固 型、半固型、注射液１錠剤、軟膏、ローション、ベースト、カプセルなどあらゆ る適切な形態で使用できる。ペプチドおよび前記記載の薬剤は、更に補助薬、蛋 白酵素阻害剤、あるいは相溶性薬剤と組み合わせて使用することができ、その場 合、原生動物、ウィルス、寄生虫、真菌類等を含む有害な微生物によりひき起さ れる感染を抑制する際に、この種の組み合わせが望ましくあるいは有効であるこ とが示されている。

ペプチドは抗生、およびもしくは抗腫瘍、およびもしくは抗ウィルス、およびも しくは殺菌、およびもしくは殺精子、およびもしくは抗真菌、およびもしくは抗 寄生虫のそれぞれ有効な量で、あるいは宿主の創傷治療を刺激するのに有効な量 で、宿主とりわけ動物に投与することができる。ペプチドは、単独であるいは前 記記載の有毒イオン、抗生物質あるいはイオンチャンネル形成ペプチドもしくは 蛋白質と組み合わせて投与することができる。ペプチドが有毒イオンと併用され る場合には、ペプチドの活性は相乗強化される。

ペプチドが前記記載の薬剤と併用して投与される場合、ペプチドと薬剤は別個で 投与し得る０例えば、薬剤が全身投与され、ペプチドは局所投与され得る。

ペプチドが局所投与される場合、ペプチドは水溶性便薬と併用して投与すること ができる。この水溶性使薬は、軟膏、クリーム、ローション、ペーストあるいは 相当品の形をとってよい、使用される水溶性便薬の例として、必ずしもそれに限 定されないが、ポリエチレングリコールなどのグリコール、ヒドロキシセルロー ズ、ＫＹゼリーがあるが、水溶性使薬には油性物質のないことが望ましい。

ペプチドはまた、口腔衛生の目的で経口組成物の形態で前記記載の有毒イオンと 併用することができる。この種の組成物は、口腔衛生の目的で使用される広範な 組成物および材料に混和することができ、それは必ずしもそれに限定されないが 、練り歯磨き、うがい薬、歯磨き用ゲル、歯磨き粉などがある。かくしてこの種 の組成物は、歯根膜病を治療しあるいは抑制し、ペストを抑制しあるいは治し、 およびもしくは虫歯を予防し、治療しあるいは治す。ペプチドと有毒イオンは、 虫歯と歯根膜病とに関連付けられる５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｍｕｔａｎｓ 　（ミュータンス連鎖球菌）の成長を阻害し、妨げあるいは破壊するのに使用す る。

この発明は前記各実施例に限定されることな（種々の変形あるいは変種が可能で あり、従ってこの発明は後記の請求の範囲内において特に記述されたもの以外に も実施することができる。

配列リスト （１）一般情報 （ｉ）出　願　人二カーリ、Ｕ、ブラサドマロイ、Ｗ、リ− ザスロフ、マイケル （ｉｉ）発明の名称：新規な生物活性ペプチド組成物およびその用途 ｆｉｉｉ）配列番号二６ （ｉｖｌ連絡先： ｆｉｌストリート名＝６　ベラカー　ファーム　ロードｆｃｌ都　市　名：ロー ズランド （Ｄｉ州　名：ニュージャージ− （Ｅ１国　名：アメリカ合衆国 （Ｆｌジップコード：　０７０６８ （Ｖ）コンピューター読取りフオーム ＋Ａ＋記　録　媒　体：３．５インチ　ディスク（Ｂｌコンピューター：ＩＢＭ 　ＰＳ／２ｆｃ１作動システム：ＰＣ−ＤＯ３ （Ｄ）ソフトウェア：ＤＷ４．Ｖ２ （ｖｉｉｉ１代理人情報 （Ａ１氏　名二オルステン、エリオツド　Ｍ。

［Ｂｌ登録番号：２４，０２５ ｆｃｌ参照／ドケット番号：４２１２５０−１　ｔ７（１ｘ）通信情報 ｆＡｌ電　話　：２０１−９９４−１７００（Ｂ）テレファックス：　２０１− ９９４−１７４４（２）配列識別番号ｌに関する情報 （ｉ）配列特性 ｆＡｌ長　さ　二アミノ酸　２０個 ｆｉｌタ　イ　プ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー二線形 ｆｉｉ１分子タイプ：ペプチド ｆｖｉ１発生源 ｆＡｌ生体：　Ｒａｎａ　ｃａｔｅｓｂｉａｎａ　（食用ガエル）ｆｉｘｌ特徴 ｆｉｌその他の情報：　Ｃｙ　ｓ　ｌ　４およびｃｙｓ２０の間のジスルフィド 結合 ｆｘｉｌ配列の記述：配列識別番号１ （２）配列識別番号２に関する情報 （ｉ）配列特性 ｆＡｌ長　さ　二アミノ酸　２０個 ｉＢｌタ　イ　ブ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （１ｘ）特徴 ［）ｌその他の情報：　Ｃｙ　ｓ　ｌ　４およびＣｙ　ｓ　２０の間のジスルフ ィド結合 ｈｉ）配列の記述：配列識別番号２ Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｌｙｓ　Ｉｌｅ　Ｖａｌ　 Ｐｒ。

Ａｌａ　Ｍｅｔ　Ｉｌｅ　Ｃｙｓ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　 Ｃｙｓ（２）配列識別番号３に関する情報 （ｉ）配列特性 ｉＡｌ長　さ　二アミノ酸　２０個 ＋Ｂｌタ　イ　プ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ１分子タイプ：ペプチド （ｉｘｌ特徴 （Ｄ）その他の情報：Ｃｙｓ１４およびＣｙ　ｓ　２０の間のジスルフィド結合 ｆｘｉｌ配列の記述：配列識別番号３ Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｌｙｓ　Ｉｌｅ　Ｖａｌ　 Ｐｒ。

Ａｌａ　Ｍｅｔ　ｌｉｅ　Ｃｙｓ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　 Ｃｙｓ（２）配列識別番号４に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａｌ長　さ　二アミノ酸　２０個 ｆｉｌタ　イ　プ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：線形 （ｉｉ１分子タイプ：ペプチド ｆｉｘｔ特徴 ｆＤｌその他の情報：　Ｃｙ　ｓ　Ｉ　４およびＣｙ　Ｓ　”（７）間のジスル フィド結合 （ｘｉｌ配列の記述：配列識別番号４ （２）配列識別番号５に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａｌ長　さ　二アミノ酸　２０個 ｆＢｌタ　イ　ブ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：線形 ［ｉｉ１分子タイプ：ペプチド ｆｉｘｔ特徴 ｆＤｌその他の情報：Ｃｙｓ１４およびＣｙ　ｓ　”０）間のジスルフィド結合 （ｘｉｌ配列の記述：配列識別番号５ （２）配列識別番号６に関する情報 （ｉ）配列特性 ｆＡ）長　さ　二アミノ酸　２０個 ｆＢｌタ　イ　プ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ）分子タイブー：ペプチド ［ｉｘｌ特徴 ＦＤ＋その他の情報：　Ｃｙ　ｓ　１４およびＣｙ　ｓ　”（１）間のジスルフ ィド結合 ｆｘｉｌ配列の記述：配列識別番号６ Ａｌａ　Ｉｌｅ　Ｉｌｅ　Ｃｙｓ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　 Ｃｙｓフロントページの続き （７２）発明者　マロイ、ダブリュー０．り一アメリカ合衆国、ペンシルヴアニ ア １９４４６　、ランスゾール、クレアモント　ドライブ　１０６ （７２）発明者　カリ、ニー０．プラサドアメリカ合衆国、ペンシルヴアニア １９４４６　ランスゾール、ウィンフィールドコート１００５ （７２）発明者　ブレッサー、マイケルアメリカ合衆国、ペンシルヴアニア １９４４６　ランスゾール、サウス　ストーンリッジ　ロード　４０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の基本構造より構成されることを特徴とする生物活性両親媒性ペプチド 。 【配列があります】 ここでＲ１およびＲ１ａは疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性アミノ酸 であり、Ｒ３は中性親水性アミノ酸であり、またＲ４は疎水性あるいは塩基性親 水性アミノ酸である。 ２．Ｒ１ａがシステインである請求の範囲第１項記載のペプチド。 ３．前記ペプチドが下記よりなるクラスから選択される請求の範囲第２項記載の ペプチド。 （配列識別番号１） （配列識別番号２） （配列識別番号３） （配列識別番号４） （配列識別番号５）および （配列識別番号６） ４．標的細胞，ウィルスあるいはウィルス感染細胞の成長を阻害する方法であっ て、下記の基本構造をもつ生物活性両親媒性ペプチドを投与することを特徴とす る方法。 【配列があります】 ここでＲ１およびＲ１ａは疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性アミノ酸 であり、Ｒ３は中性親水性アミノ酸であり、またＲ４は疎水性あるいは塩基性親 水性アミノ酸である。 ５，Ｒ１ａがシステインである請求の範囲第４項記載の方法。 ６．前記ペプチドが下記よりなるクラスから選択される請求の範囲第５項記載の ペプチド。 （配列識別番号１） （配列識別番号２） （配列識別番号３） （配列識別番号４） （配列識別番号５）および （配列識別番号６） ７．前記投与が動物宿主に対し抗腫瘍有効量で投与されることを特徴とする請求 の範囲第３項記載の方法。 ８．前記投与が宿主に対し抗ウィルス有効量で投与されることを特徴とする請求 の範囲第３項記載の方法。 ９．前記投与が宿主に対し殺菌有効量で投与されることを特徴とする請求の範囲 第３項記載の方法。 １０．前記投与が動物宿主に対し抗寄生虫有効量で投与されることを特徴とする 請求の範囲第３項記載の方法。 １１．前記投与が動物宿主に対し抗生物質有効量で投与されることを特徴とする 請求の範囲第３項記載の方法。 １２．前記投与が動物宿主に対し殺精子有効量で投与されることを特徴とする請 求の範囲第３項記載の方法。 １３．前記投与が動物宿主に対し、その動物宿主の創傷治療有効量で投与される ことを特徴とする請求の範囲第３項記載の方法。 １４．請求の範囲第１項記載のペプチドおよび薬剤キャリアより構成される組成 物。 １５．前記ペプチドが標的細胞，ウィルスあるいはウィルス感染細胞の成長を阻 害する量で存在する請求の範囲第１４項記載の組成物。 １６．各アミノ酸残基がＤ−アミノ酸残基あるいはグリシンである請求の範囲第 １項記載のペプチド。