JPH06500770A - ２−ヒドロキシ−及び２−アシルオキシ−４−モルホリニルアントラサイクリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−ヒドロキシ−及び２−アシルオキシ−４−モルホリニルアントラサイクリン 本発明は新規なアントラサイクリン配糖体、それらの製造方法及びそれらを含有 する医薬組成物に関する。

糖部分の３′　−窒素原子が、Ｃ−２位にヒドロキシ又はアシルオキシ置換基を 有する４−モルホリノ環中に有する新しい種類のアントラサイクリン配糖体抗生 物質を見出さした。従って、［式中、Ｒ１は水素又はメトキシ基であり、Ｒ２は 水素又はヒドロキシであり、ＲとＲの両方が水素を表わすか又はＲ３とＲの一方 がヒドロキシであって、Ｒ３とＲ４の残りの一方が水素を表わし、Ｒは水素原子 を表わすか又はＸが０１〜Ｃ８直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、アリール、アリ ール（低級アルキル）、又は５−もしくは６−員へテロ芳香族基であるアシル残 基−ＣＯＸを表わす］ のアントラサイクリン配糖体、又はその医薬上許容し得る塩を提供する。

特にＸは１〜６！！ｌの炭素原子、たとえば１〜４個の炭素原子を含有する直鎖 又は分枝鎖のアルキル基であり得る。Ｘは特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｌｅｆ＋−ブチルであり得る。

あるいは、Ｘは置換基がないか又は１〜３個の置換基により置換されたフェニル 又はナフチル基のようなアリール基であっでもよく、その置換基は各々独立に１ 〜６個の炭素原子たとえば１〜３個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル 又はアルコキシ基、ハロゲン原子、又はニドａ基であり得る。

Ｘがアリール（低級アルキル）基を表わす場合には、アルキル基は直鎖又は分枝 鎖のアルキル基であり得、かつ前記のように６個まで、たとえば４個までの炭素 原子を含有し得る。アリール基は前記と同義であり得、かつ置換されていても置 換されていなくてもよい。たとえばＲ５はベンジル又はフェネチルであり得る。

Ｘがヘテロ芳香族基を表わす場合には、それは窒素、酸素及び硫黄から選択され る１、２又は３信のへテロ原子を含有し得る。ヘテロ芳香族基はアリール基につ いて前記の定義のように置換されていてもよく又は置換されていなくてもよく、 ヘテロ芳香族基はたとえばピロール、インドール、イソインドール、ピラゾール 、イミダゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン 、ピラジン、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール又はチオフェンであり得 る。特にＸはピロール、インドール、ピリジン、キノリン、インキノリン又はフ ランであり得る。

本発明化合物の特に好ましい塩は、塩酸塩のような医薬的に許容し得る付加塩で ある。

式１の特に好ましい化合物には次のものが挙げられる：（ｌａ）　３’　−デア ミノ−３’　−（２−ベンゾイル−４−モルホリニル）ドキソルビシン（Ｒ＝Ｏ ＣＨ，，Ｒ２＝Ｒ３−０ｆ（、Ｒ＝Ｈ，Ｒ＝Ｃ０Ｃ６Ｈ５）とその塩酸塩、及び （ｌｂ）　３’　−デアミノ−３’　−（２−ヒドロキシ−４−モルホリニル） ドキソルビシン（Ｒ”　ＯＣＨ３、Ｒ２＝　Ｒ３＝０Ｈ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ５−）１） 。

［式中、Ｒは前記と同義であるが、但し、Ｒ５は水素でない］のジアルデヒドを 使用して、還元的アルキル化によりアントラサイクリンの糖部分のＣ−３′に置 換モルホリニル環を形成することにより製造し得る。

Ｒ５が水素である式↓の化合物は、対応するアシルオキシ誘導体の加水分解によ り製造し得る。

従って、本発明は、前記と同義の式夫のアントラサイクリン配糖体又はその医薬 的に許容し得る塩の製造方法を提供する。

その方法は、 （ｉ）一般式且 ［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４は前記と同じ意味を有する］のアントラサイクリン 又はその塩を、アルカリ金属シアノ硼水得る塩に変換すること、又は （ｉｉ）Ｒ，、が前記と同義のアシル基−ＣｏＸを表わす式１の化合物又はその 塩を脱アシル化して、Ｒ５が水素を表わす式圭の対応化合物を得、所望により、 こうして得られる式１の化合物をその医薬的に許容し得る塩に変換すること、を 包含する。

ソルビシン（３ａ　：Ｒ＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ，Ｒ４□　１ ＝Ｉ（）　、４’　−エビドキソルビシン（旦ｂ　：　Ｒ１＝ＯＣＨ３゜Ｒ＝Ｒ ＝ＯＨ，Ｒ＝Ｈ）、ダウノルビシン（ｌ工：Ｒ１＝ＯＣＨ、Ｒ＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ３＝ ＯＨ）及び４−デメトキシーダウノルビシン（Ｌｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ１Ｒ ３＝ＯＨ）を挙げ得る。これらはＦ、　Ａ＋ｃｓ＊ｏｎｅａより。

ｒＤＯＸＯＲＩＩＢＩｃｌＮ　Ｊ　Ｍｅｄｉｃｉｎｘｌ　ＣｈｅｍｉｓｌＢ　、 第１７巻、＾ｃｔｄｅｍｉｅＰ【ｅｓｓ、ＩＮＣ，（ロンドン）　、１９８１年 、に記載されたようにしてして行う。還元的アルキル化は、普通アルカリ金属シ アノ硼水素化物、たとえばシアノ硼水素化ナトリウム又はカリウムの存在下に約 ６５のｐＨで、水／アセトニトリルのような混合水性極性有機溶媒中で行うのが 一般的である。反応は通例室温で２時間で完了することができる。所望生成物を 溶媒抽出により反応混合物から単離して、カラムクロマトグラフィーにより精製 し、メタノール性塩化水素を用いる処理によりその塩酸塩として取得し得る。式 λのジアルデヒドは、１．　Ｏｔ（ＣＩ＋＋１１．　２８　、２９９９（＋９６ ３１の記載のようにして製造され、且つ、一般式−？二一二 ［式中、Ｒは前記と同義であるが、但し、Ｒ５は水素原子でないコを有する糖の １−アシル誘導体に対するマラブラード（Ｍｓｌｉｐｒｘｄｅ）反応を介して製 造される。

Ｒ５が水素原子である式１の誘導体を製造するためには、式１のアシルオキシ誘 導体のアシルオキシ残基を、メタノールのような乾燥有機極性溶媒中でナトリウ ムメチラートのような当量の金属アルコキシドを使用することにより除去し得る 。こうして得られる生成物は反応混合物（前もって塩酸水素を用いてｐＨ５に調 整する）から塩化メチレンを用いて抽出し、有機溶媒を小容量に濃縮して、メタ ノール性塩化水素を用いて処理することにより所望生成物をその塩酸塩として単 離し得る。

もう１つの態様として、本発明は、医薬的に許容し得る希釈剤又は担体と一緒に 式圭のアントラサイクリン配糖体又はその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成 物を提供する。慣用の担体及び希釈剤を使用し得る。組成物を慣用方法により製 剤化して投与し得る。

本発明化合物は、療法による人体及び動物体の治療方法に有用である。それらは ある種の哺乳動物腫瘍の治療に抗腫傷薬として有用である。治療に有効な量を腫 瘍を有する患者に投与して、患者の症状を改善又は好転させる。腫瘍の生長を阻 害するのに十分な量を投与し得る。

以下の実施例により本発明を説明する。

Ｒ−ＣＯＣＩＩＨ５）の調製： Ｒ；ＣＯＣ６Ｈ５）　（０，８ｇ、３．１４１ｓｏｌ）を水（５０ｍｌ）に溶解 し、過沃素酸ナトリウム（１，４ｇ、６ｊ■■ｏｆ）を用いて０℃で２時間処理 した。塩化１（リウムを添加し、炭酸ナトリウムを用いて混合物をｐＨ７にした 。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物２ａをアセトニトリルを用い て抽出し、更に精製しないで次のステップに使用した。Ｋｉ！ｓ！ＩＨｓｌ　Ｐ ｌａｔｅ　Ｆ　２５４（ｌＪｅ＋ｃｋｌ上のＴＬＣ，溶離系塩化メチレン／メタ ノール（容積比！／１）　：　Ｒ，＝１８４゜ Ｆ　−１−７ルビシン（１ａ　：　Ｒｔ　＝　ＯＣＨ３、Ｒ２＝　Ｒ３＝　ＯＨ 。

Ｒ＝Ｈ，Ｒ５＝Ｃ０Ｃ，Ｈ５）の調製：水（５ｍｌ）とアセトニトリル（１３ｍ ｌ）の混合物に溶解した塩酸ドキソルビシン（３ａ、０．３ｇ、　０．５２ｉｖ ｅｌ）の溶液に、実施例１の記載に従って調製したジアルデヒド２ａの溶液を添 加した。トリエチルアミンを用いてｐＨを　７．５に調整した。１５分後、ｐＦ Ｉを５．５にして、混合物を撹拌し、水（１禦Ｉ）に溶解したシアノ硼水素化ナ トリウム（１５■）を用いて処理した。７分後、水による希釈と塩化メチレンに よる抽出によって混合物を処理した。有機相を小容積に濃縮して、塩化メチレン ／メタノール（容積比Ｈ／３）の混合物を溶離系として使用し珪酸カラムで精製 して、メタノール性無水塩化水素を用いて処理し塩酸塩として標題化合物１ａ（ ０，１５ｇ）を得た。

Ｋｉｅ＋ｅｌ！ｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆ　２．　（Ｍｅｒｃｋｌ上のＴＬＣ，溶離 系塩化メチレン／メタノール（容積比１０／ｌ）　：　Ｒ，＝０．６３゜ＦＤ− ＭＳ　：ｍ／ｚ＝７３３　。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．３６　（ｄ、　＋□６ ．５Ｈ＋。

３Ｈ，５’−ＣＨ）　；　１．８０　（ｓ、２Ｈ，２’−且旦２）　；　２．６ １　（ｄｄ、Ｊ＝４．１゜□３ １４．７１（！、　８−焦土λ）　；　２．３７　（ｄｄ、　１：１．０．１４ ．　ＩＨｔ、　ｌｔｌ、　８−焦１ユ）：２．４〜２．７（■、　４１１．３’ 一旦、Ｎ且旦２ＣＨ２０，Ｎ９旦（Ｈ）Ｈ，ＮＣＨＣＨＯ）；４．０？（ｓ、３ Ｌ４−０以旦３）；４．６８−２□２ （ｓ、　ＩＩ、　９−ＯＨ）　：　４．７４　（１，２１（、且旦２０　Ｈ）　 ；　ｓ、　３Ｇ　（ｔｇ、　ＩＨ１７一旦）　；　５．５７　（ｍ、　１１１． １’一旦）　；　６．　＋９　（ｍ、　１Ｂ、Ｎ　ＣＲ２一旦旦一ドキソルビシ ン（□：Ｒ１＝ＯＣＨ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ。

Ｒ＝Ｈ，Ｒ５〒Ｈ）の調製： 実施例１の記載に従って調製した化合物１　ａ　（０，１ｇ、　０．１３ｗＩｏ ｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解して、ナトリウムメチラート（１０■）を用 いて処理した。１０分後、塩酸水を用いて反応混合物をｐＨ５にし、水を用いて 希釈し、塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を小容積に濃縮し、メタノール 性無水塩化水素を用いて処理し、標題化合物り上を塩酸塩の形で得た。

Ｋｉｅｓ山ｅｌ　ＰＩ山Ｆ　２５４（Ｍｅ＋ｃｋｌ上のＴＬＣ，溶離系塩化メチ レン／メタノール（容積比１ｏｌｌ）　：　Ｒ，＝０．２゜生物学的検定 ３′−デアミノ−３’　−Ｃ２−ベンゾイル−４−モルホリニル］　ドキソルビ シン（↓１）を、単細胞平板法（ｓｉｎｇｌｅ　ｃｅｌｌｐｌＩｔｉＢ　ｔｅｃ ｈｎｉｑｕｅ　）を使用し、ＬｏＶｏ細胞及びドキソルビシン耐性ＬｏＶｏ　（ ＬｏＶｏ／　ＤＩ）細胞に対して４時間処理後に［インビトロ（ｉｎｖ口ｔｏ） Ｊ試験した（コロニー検定）。５０％阻害濃度（■Ｃ５゜）を濃度一応答曲線を 使用して計算した。化合物上１をドキソルビシンと比較して試験した。データを 表１に示す。

表１：４時間処理後の細胞毒性、ＩＣ５ｏ＝Ｉ１ｇ／ｍｌ化合物ＬｏＹｏ　Ｌｏ Ｖｏ／　ＤＩ　Ｒ，１，”ドキソルビシン　６０　２１６０　３６”　１．１． ＝耐性指Ｍ＝　（Ｉ　ＣＬｏｎｅ　／ＤＩ）　／　（Ｉ　Ｃ５０５Ｇ 耐性のＰ３８８マウス白血病に対して「インビボ（１０マロ０）　Ｊ評価した。

データを表２に示す。

表２　：　Ｐ　３８ｇ　／ＤＩ　（Ｉｏｈｎｓｏｍ）白血病に対する抗腫瘍活性 Ｐ　３！Ｎ　／ＤＩ（１） 化合物　薬用量（２）Ｔ／Ｃ（３） （■／ｋｇ）　％ ｌａ　１．２　１７５ Ｆキソルビンン　１３〜１６．９　８６〜１００”’ＣＤＦＩマウスに静脈内注 射により移植した１０５細胞／マウス（Ｐ３ｇｇ　／ＤＩ、　Ｉｏｌ＋ｎ＋ｏａ 　）　ｏ腫瘍接種後１巳目に処置した。

（２）最適用量。

（３）生存時間中央値：処置した対照を越す％。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式１： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は水素又はメトキシ基であり、Ｒ２は水素又はヒドロキシであり、 Ｒ３とＲ４の両方が水素を表わすか、又はＲ３とＲ４の一方がヒドロキシであっ て、Ｒ３とＲ４の残りの一方が水素を表わし、Ｒ５は水素原子を表わすか、又は ＸがＣ１〜Ｃ８直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、アリール、アリール（低級アル キル）、又は５−若しくは６−員ヘテロ芳香族基であるアシル残基−ＣＯＸを表 わす］アントラサイクリン配糖体又はその医薬的に許容され得る塩。
2. ２．Ｒ５が−ＣＯＸアシル基を表わし、Ｘが１〜６個の炭素原子を含有するアル キル基；置換されていないか又は、それぞれが独立に１〜６個の炭素原子を含有 する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル又はアルコキシ基、ハロゲン原子、又はニト ロ基であり得る１〜３個の置換基により置換されたフェニル又はナフチル基；フ ェニル又はナフチル基がアリール基についての前記定義と同様に置換され又は置 換されていなくてもよく、かつアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するフェ ニル−アルキル又はナフチル−アルキル基；又は置換されていないかもしくはア リール基について前記定義と同様に置換されていてもよいピロール、インドール 、イソインドール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、キノリン、イソキノ リン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、イソオキサゾールもしくは オキサゾール基を表わす、請求項１に記載の化合物。
3. ３．３′−デアミノ−３′−（２−ベンゾイル−４−モルホリニル）ドキソルビ シン又はその塩酸塩である、請求項２に記載の化合物。
4. ４．３′−デアミノ−３′−（２−ヒドロキシ−４−モルホリニル）ドキソルビ シン又はその塩酸塩である、請求項２に記載の化合物。
5. ５．請求項１記載の化合物の製造方法であって、該方法が、（ｉ）式３： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は請求項１の定義と同じである］のアントラ サイクリン配糖体又はその塩を、式２：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ５は請求項１と同じであるが、但し、Ｒ５は水素原子でない］のアル デヒドと還元剤の存在下に反応させるステップ、及び （ｉｉ）所望により、このようにして得た、Ｒ５が水素でない式１の化合物を脱 アシル化して、Ｒ５が水素原子である式１の化合物を得るステツプ並びに （ｉｉｉ）所望により、このようにして得た式１の化合物を医薬的に許容し得る 塩に変換するステップ、 を包含する方法。
6. ６．アルカリ金属シアノ硼水素化物を還元剤として存在させ、約６．５のｐＨで 混合水性極性有機溶媒中、室温で２時間ステツプ（ｉ）を実施して、請求項１記 載の式１の配糖体を得、かつ、このようにして得られた生成物をメタノール性塩 化水素を用いて処理し、請求項１に記載の化合物をその塩酸塩として単離するこ とを包含する、請求項５に記載の方法。
7. ７．当量のナトリウムメチラートを用いて乾燥有機極性溶媒中で１０分間ステッ プ（ｉｉ）を実施し、かつ更に反応混合物を塩酸水を用いてｐＨ５とし、有機溶 媒を小容積に濃縮し、メタノール性塩化水素を用いて処理し、請求項１に記載の 化合物をその塩酸塩として単離することを包含する、請求項６に記載の方法。
8. ８．医薬的に許容し得る希釈剤又は担体と一緒に、請求項１に定義の式１のアン トラサイクリン配糖体、又はその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
9. ９．療法により人体又は動物体の治療方法に使用するための、請求項１に定義の 式１アントラサイクリン配糖体、又はその医薬的に許容し得る塩。
10. １０．抗層瘍薬として使用するための請求項９に記載の化合物。