JPH06500777A - 新規１７−β−エストラジオール誘導体、その調製方法、およびそれらの化合物を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規１７−β−エストラジオール誘導体、その調製方法、およびそれらの化合物 を含有する薬剤本発明は、新規１７−β−エストラジオール誘導体、その調製方 法、および上記物質を含有する薬剤に関する。

閉経後骨粗髭症の治療のため、今日では、フッ化ナトリウムやフルオロリン酸ナ トリウムの他、何よりも１７−β−エストラジオールまたはその誘導体が用いら れる（Ｍｅｄ、　Ｋ１１ｎｉｋ、　８２．２３８（１９８７）；　Ａｍ、　Ｊ、 　Ｍｅｄ、、　ａｓ、　８４７（１９８８））　、　１７−β−エストラジオー ルまたはその誘導体は、一方では、骨吸収に阻害的に作用するが、他方では、骨 を作り上げる骨芽細胞に対して促進的に作用する。しかしながら、骨について望 ましい作用を有すると同時にこのような薬剤が全身作用をも示すことは、不利な 要因である。この点に関連して、乳ガンのリスクが増大する危険性も論議されて いる。したがって、本件の目的は、全身作用を示さず、骨に対する作用のみを示 す１７−β−エストラジオール誘導体を見いだすことにある。骨のヒドロキシル アパタイトに対して高い親和性を示すキャリアーに１７−β−エストラジオール を結合させることによって、この目的を達成することができる。同様の結合体が 、例えば欧州特許第２０１．０５７号に公表されており、テトラサイクリンまた はジホスホネートとカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤との結合産物が記載され ている。欧州特許第３４１．９６１号においては、中でも、１７−β−エストラ ジオールがテトラカルポン酸と結合した化合物が記述されている。ところで、本 発明は、１７−β−エストラジオールが生体内で加水分解されるスペーサーを介 してり、１−ジホスホネートに結合した化合物について記述する。１．　１−ジ ホスホネート部分によって、上記化合物は非常によく骨に付着し、次に骨に付着 した状態でエステラーゼによって１７−β−エストラジオールとジホスホン酸含 有残基とに切断される。このジホスホン酸含有残基は、その特別の化学構造に基 づいて作用するが、骨吸収に阻害的な作用はしない。

結論として、本発明の主題は、−膜構造式１の化合物であり、ここに於てＳｐは 下記を表し、 Ｒ，−Ｒ，は、各々の場合に相互に無関係に、水素、フェニル、シクロヘキシル 、低級直鎖または分校アルキル、アルケニルまたはアルキニル（それぞれ１−５ または２−５個の炭素原子を有する）であって、これらは、フェニル基によって 置換されてもよく、さらにＲ１およびＲ２はそれらが結合した炭素原子とともに 飽和脂環式３−６員環を形成してもよく、あるいはＲ１およびＲ５は、それらが 結合した炭素原子とともに飽和、部分飽和、または不飽和の、場合によりｌまた は２個の窒素原子が介在した３−６員環を形成することができ、 ｍ、　ｎおよびｒは、相互に無関係に０−３の値をとることができ、その際ｍ＋ ｎ＋ｒは７以下の値をとることができ、さらにＸ＝０または５１ Ｙ＝原子価結合またはＮＨ。

Ｚ＝原子価結合、−Ｃ（０）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（０）＋、ＮＨまたはＳ。

Ａ＝水素、ヒドロキシルまたはアミノ（低級アルキルで置換してもよい）、 ａｌｋ＝１−６個の炭素原子を有する直鎖または分校アルキレン鎖、 Ｒ，＝水素または低級アルキル、であって、また、上記化合物の薬理学的に許容 される塩も本発明の主題である。

基Ｒ，−Ｒ，について、低級アルキルとは１−５個の炭素原子を有するアルキル 基を意味し、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、第ニ ブチルおよびペンチル基が望ましく、中でもメチル、イソプロピル、イソブチル 、または第ニブチル基が望ましい。

基″Ａ″について、低級アルキルは特にメチルおよびエチルを表すことが望まし い。

基Ｒ，−Ｒ，については、アルケニルは特に一つの二重結合を有する基、中でも アリルおよびメタリル基、であることが望ましい。

基Ｒ，−Ｒ，において、アルキニルは特にプロパルギル基が望ましい。

フェニル環によって置換されたアルキル基としては、特に、ベンジル基が望まし い。

基”ａｌｋ”の場合のアルキレン鎖は、メチレン、エチレン、プロピレン、イソ プロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチジン、およびヘキシレンのような 基を表すが、特にメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびイソブチ レンを表すこととする。

Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した炭素原子とともに環を形成している場合、 ５または６員環が望ましい。

Ｒ４およびＲ，が、それらと結合した炭素原子とともに環を形成している場合、 このような環は、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン 、シクロへキシリデン、シクロへキセニリデン、およびフェニレン環であって、 中でも、シクロプロピリデン、Ｉ、２−シクロペンチリデン、■、２−シクロヘ キシリデン、１．　３−シクロへキシリデン、ｌ、４−シクロヘキシリデン、ｌ 、２−シクロへキス−４−エニリデン、ｌ、２−フエニリデン、１．　３−フエ ニリデンおよび１．　４−フェニレン環が望ましい。このような環構造の中に、 ■または２個の窒素原子が存在する場合は、不飽和環系が問題となり、特に、２ ．３−または３．４−位置換ビリジン環および２，３−位置換ビラジン環が望ま しい。

不斉炭素原子はＲ−またはＳ−立体配置をとることができ、そのような化合物は 、光学活性体またはラセミ混合物として存在し得る。それらも本発明の主題であ る。

シス−トランス異性体が、純粋な形として、または混合物として、存在し得るが 、これもまた本発明の主題である。

以下の原子団は、「スペーサーＪ　（Ｓｐ）として特に望ましい：非置換メチレ ン；メチル、ｎ−ペンチル、アリル、インブチル、第三ブチル、シクロヘキシル 、フェニル、またはベンジルで一置換されたメチレン；メチル、エチル、ｎ−ペ ンチル、またはアリルで二置換されたメチレン；非置換エチレン；メチル、ｎ− ヘキシル、または１，１−シクロへキシリデンで一置換されたエチレン；メチル で二置換されたエチレン；非置換プロピレン；メチル、フェニル、１．Ｉ−シク ロペンチリデン、または１，１−シクロへキシリデンで一置換されたプロピレン ；メチルで二置換されたプロピレン；非置換ブチレン；メチルで四置換されたブ チレン；ペンチレン；ヘキシレン；オクチレン；ｌ、１−シクロプロピリデン； １，２−シクロプロピリデン；ｌ、■−シクロブチリデン；ｌ、２−シクロブチ リデン；１，１−シクロペンチリデン：１．２−シクロペンチリデン：ｌ、３− シクロペンチリデン；ｌ。

■−シクロへキシリデン；１．２−シクロヘキシリデン；ｌ、３−シクロへキシ リデン；ｌ、４−シクロへキシリデン；１，２−シクロへキス−４−エニリデン ；Ｉ、２−フェニレン、１．３−フェニレン；１，４−フェニレン：４−メチレ ンシクロヘキシル；４−エチリデンフェニル；２．３−置換ピリジン；３，４− 置換ピリジン、および２，３−置換ビラジン。

一般式■の化合物は、それ自体公知の方法にしたがって調製されるが、特に、次 の方法が好ましい： Ｉ）Ｚが原子団−Ｃｏ−ＮＨ−を表す場合、一般式■〔式中、Ｌ　ＹＩ　ＲＩ− Ｒａｔ　ｍ！　ｒＬおよびｒは上記の意味を有し、Ｔはヒドロキシル基または活 性化基を表す〕のカルボン酸誘導体を、一般式■ 〔式中、ａｌｋ、Ｒｔ、およびＡは上記意味を有する〕のジホスホン酸誘導体と 反応させる方法、あるいは、ｎ）Ｚが原子団−ＮＨ−Ｃｏ−を表す場合、一般式 ■〔式中、Ｌ　ＹＩ　ＲＩ　Ｈａｌ　ｍＩ　ｎｏ　およびｒは上記の意味を有す る〕のアミノ化合物を、一般式Ｖ 〔式中、ａｌｋ、Ａ、およびＲ６は上記意味を有し、Ｔはヒドロキシル基または 活性化基を表す〕のジホスホン酸誘導体と反応させる方法、あるいは、 ＩＩＩ）　ＺがＮＨまたはＳを表す場合、一般式■〔式中、Ｌ　ＹＩ　ＲＩ−Ｈ ａｌ　ｍＩ　ｎｏおよびｒは上記の意味を有し、ＺはＮＨまたはＳである〕の化 合物を、一般式■〔式中、ａ　１　ｋ、　Ａ、およびＲ１は上記意味を有し、Ｕ は反応性基を表すが、ここでａｌｋが０１基を示す場合に、ＵおよびＡは一緒に なって原子価結合または酸素原子を表すことができる〕のジホスホン酸誘導体と 反応させる方法、あるいは、■）Ｘが酸素を、Ｙが原子価結合を表す場合、一般 式■９平、？３乎５テ（０）（ＯＲ７）２ Ｆ１ａ１−Ｃ−、、ｍ、　ｎツナＺ−ａｌに−Ｃ−Ａ　（ＶＴＩＩ）Ｒ２Ｒ４Ｒ ５Ｐ（０）（ＯＲ７）２ 〔式中、ＲＩ　Ｒｙ、　Ｚ、ａ　１　ｋ、　Ａ、　ｍ、　ｎおよびｒは上記の意 味を有すし、Ｈａｌは塩素または臭素である〕の化合物を、一般式■ 〔式中、■は保護基を表す〕の１７−β−エストラジオール誘導体と反応させる 方法、あるいは、 Ｖ）ＹがＮＨである場合、 ａ）一般式Ｘ ＲＩＲ３Ｒ５７（Ｃ）（ＯＲ７）７ 〔式中、Ｘ、ＲＩ　Ｒｔ、Ｚ＋　ａ　ｌ　ｋ、Ａｔ　ｍ、　ｎ、およびｒは上記 の意味を有する〕の化合物を、一般式■〔式中、■は保護基を表す〕の１７−β −エストラジオール誘導体と反応させる方法、あるいは、 ｂ）一般式ＸＩ 平、　平、　平、　で（０）（ＯＲ７）２［２１１，、ｍ、　ｎＨ＃Ｚ−ａｌに −Ｃ−Ａ　（ＸＩ）Ｒ２Ｒ４Ｒ６Ｐ（ｏ）（ＯＲ７）２ 〔式中、ＲＩ−ＲＴ、　Ｚ、ａ　１　ｋ、　Ａ、　ｍｌ　ｎ、およびｒは上記の 意味を有する〕のアミノ化合物を、一般式Ｘｌｌ〔式中、■は保護基を表し、Ｗ は塩素または原子団−Ｘ−Ｍであり、ここでＭは例えばメチルやエチルといった 低級アルキル、あるいは場合により置換されたフェニル環を表し、Ｘは上記の意 味を有する〕の１７−β−エストラジオール誘導体と反応させ、次に必要ならば Ｃ＝ｏ基をＣ＝Ｓ基に変換する方法、あるいは、■）その後、Ｘが酸素である一 般式Ｉの化合物をＸがイオウである一般式Ｉの化合物に変換し、場合により存在 する保護基を除去し、必要ならば、得られたテトラエステルを加水分解して一般 式Ｉのジエステルまたは酸とする方法。

方法Ｉおよび■で与えられる原子団−Ｃｏ−Ｔは、カルボン酸の反応性誘導体を 表すことができる。このことから、混合酸無水物、特に炭酸の低級アルキルエス テル（例えばエチルまたはイソブチルエステル）との混合酸無水物、あるいは活 性エステル、特にｐ−ニトロフェニル、２．　４．　５−）！Ｊクロロフェニル 、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエス テルが考慮される。Ｔがヒドロキシル基を表す場合には、カルボジイミド法によ って、カルボキシル基の活性化を行うことができる。例えば塩化メチレン、アセ トン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオ キサン、あるいはこれらの溶媒の混合物といった不活性な有機溶媒を−７０から １００℃の温度範囲で、望ましくは〜３０から２０℃の範囲で使用することが望 ましい。反応に際して塩を作らせることによってホスホン酸基を保護する場合に は、反応は水性媒体中で行うことが望ましく、これには例えばジメトキシエタン のようなエーテル化したジオールを添加してもよい。あるいは一般式■の化合物 の反応性誘導体として混合酸無水物または活性エステル、とりわけＮ−ヒドロキ シスクシンイミドエステルを用いる場合には、例えば水／塩化メチレンのような 二相系で反応を行うことが望ましい。

方法■の場合、一般式■の化合物中の反応性基Ｕは、ハロゲン、特に対応するヨ ウ化物または臭化物を表し、あるいはスルホネート、例えば、メシレート、ベン ゼンスルホネートまたはり−）ルエンスルホネートを表す。

一般式■の化合物において”Ｕ”及び”Ａ”が−緒になって原子価結合を表す場 合は、メチレンメタンジホスホン酸誘導体が問題となり、”Ｕ”及び”Ａ”が− 緒になって酸素原子を表す場合は、オキシラン−１，１−ジホスホン酸誘導体が 問題となる。一般に、反応は塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン 、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行われるが、メタノールや エタノールといったアルコール中でも、０から１００℃の温度範囲で、特に０か ら３０℃の範囲で、トリエチルアミン、ルチジンまたはジアザビシクロウンデセ ンといった塩基の存在下で、行われる。一般式■のチオールの反応については、 何よりも、ナトリウムメチラートまたはエチラート、あるいはカリウム第三ブチ ラードのようなアルカリ金属アルコラードの助けによって、まず非常によく、チ オラートを調製することができ、次にこれらを一般式■の化合物との反応に供す る。

通常、方法■における酸ハロゲン化物の反応は、塩化メチレン、アセトニトリル 、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドといった不活 性溶媒中で、トリエチルアミン、ルチジン、または固体の炭酸水素ナトリウムの ような塩基の存在下に、−２０から＋３０℃の温度で行われる。方法■及びＶの 場合で一般式■の化合物中の保護基Ｖは、たとえばホルミルまたはアセチル基の ようなアシル基か、あるいはベンジルまたはトリチル基のいずれかを表す。アシ ル基の脱離は、希アンモニア水との反応、または例えばナトリウムメチラートや エチラートのようなアルカリ金属アルコラードによる処理によって行うのが望ま しい。

ベンジルおよびトリチル基は、例えばパラジウム−炭素のような貴金属触媒存在 下での接触還元によって脱離することができる。

方法Ｖにおいて、一般式■及びＸ、またはＸＩ及びＸｌｌの二化合物の反応は、 例えば塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ま たはテトラヒドロフラン、といった不活性溶媒中で、０から４０℃の温度で、一 般には室温で、行われる。一般式Ｘｌｌの化合物のＩＴ　ｗ”が塩素を示す場合 には、これにトリエチルアミンまたはルチジンのような塩基を添加する。

方法■でＸ＝酸素である一般式Ｉの化合物のＸ＝イオウである化合物への、その 後の変換は、例えば、例えばｐ４ｓ、。との反応によって（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａ ｎｎ、　７４６．９２（１９７１））　、またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬との反応 によって（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅ１ｇ、　８７．２２３．２ ２９．５２５（１９７８））行われる。

方法Ｉで用いられる一般式■の化合物は、Ｙが原子価結合である場合には、１７ −β−エストラジオールとジカルボン酸無水物との反応によって調製される（例 えば、Ｊ、　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ、　２５３．８２２１参照）。

一般式■の化合物のＹが、ＮＨを示す場合には、１７−β−エストラジオールと イソシアナート−またはイソチオシアナートカルボン酸との反応によって請求め る化合物を得る。このような物質は文献に記載され（例えば、Ｌｉｅｂｉｇｓ　 Ａｎｎ、　５７５．２１７．　ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ、　６３６．１４４または Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２８．７１）　、または文献記載の方法と類似の 方法によって調製することができる。

対応するニトリル化合物の還元によって、一般式■のアミノアルキルジホスホン 酸誘導体をうまく調製することができる。還元方法として、貴金属触媒、特にパ ラジウム−炭素存在下での接触還元を選ぶことが望ましいが、この場合、還元は メタノール、エタノールといったアルコール中で、例えば塩酸のようなハロゲン 化水素酸存在下で、行うことが望ましい。使用するニトリルは、トルエンやジメ チルホルムアミドといった溶媒中で、例えばブロモ−またはクロロアセトニトリ ルのような対応するニトリルアルキルハロゲン化物をメタンジホスホン酸テトラ アルキルエステルのアルカリ金属塩と反応させることによって調製される。しか しながら、場合により置換されたアクリロニトリルにメタンジホスホン酸テトラ アルキルエステルのアルカリ金属塩を添加することによって、このような化合物 を得ることもできる（ＥＰ０９８５６７）。この場合、Ａ＝水素であるような一 般式■の化合物が得られる。Ａがヒドロキシルであるようなアミノアルキルジホ スホン酸誘導体の合成は、Ｊ、　ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍｉｅ　３２１．３６１ に記載されている。

方法■において、一般式■のフェノール性酸素を保護した１７−β−エストラジ オールを、窒素原子を保護しかつカルボキシル基を活性化したアミノ酸と反応さ せることによって、Ｙが原子価結合であるような一般式■のアミノ化合物を調製 することができる（これに関しては、方法Ｖａを参照のこと）。フェノール性酸 素に用いる保護基は、後で、例えばパラジウム−炭素のような貴金属触媒の存在 下で接触還元によって脱離することのできるベンジルまたはトリチル基が望まし い。しかしながら、保護基として、後で弱塩基性溶液中で脱離することのできる アセチル基のようなアシル基を用いることもできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１９７９．２４３１）。

ＹがＮＨ基を表す場合には、方法Ｖａに記述した条件下で、−級アミンの窒素原 子を保護した対応するアミノイソシアナート、またはアミノイソチオシアナート 化合物を、フェノール性酸素原子を保護した１７−β−エストラジオールとの反 応に供することができる（上記参照）。ここで必要な一般アミンの窒素原子を保 護したアミノイソシアナート、またはアミノイソチオシアナート化合物の一部は 公知であり（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　７２．１６２０または？５ ．３４６９；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ！０．４３．１５４４；　Ｊ、　Ｉｎｄ 、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　４７゜１１４３）　、あるいはそこに記載された方 法にしたがって調製することができる。この場合、保護基は例えばアセチルやベ ンゾイル基のような、反応後に酸またはアルカリ加水分解によって再び脱離する ことのできるアシル基が望ましい。

一般式Ｖのジホスホン酸誘導体を以下のような方法で調製することができる。メ タンジホスホン酸テトラアルキルエステルを、アルカリ金属塩の形で（トルエン またはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムと反応させることによって調 製する）、ハロアルカンカルボン酸ベンジルエステル、例えばブロモ酢酸ベンジ ルエステル、と反応させる。反応後、保護基であるベンジル基を、パラジウム− 炭素のような貴金属触媒存在下で接触還元によって脱離する。この場合、”Ａ” が水素であるような一般式Ｖの化合物が得られる。”Ａ″がヒドロキシル基を表 す場合は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　１２／１．４５３．４８１に記載されたの と同様の方法により、アルカンジカルボン酸モノベンジルエステル塩化物、例え ばコハク酸ベンジルエステル塩化物を亜リン酸トリアルキルと反応させることに よってアシルホスフェートを得、次に、これを弱塩基性触媒のもとて亜リン酸ジ アルキルとの反応に供することによって請求める化合物をそのベンジルエステル の形で得ることができる。その後得られたベンジルエステルを上記のように遊離 のカルボン酸へと反応させる。

方法■において、Ｚ＝ＮＨである一般式■の化合物は一般式■の化合物に対応し ており、そこで述べた方法により調製される。

Ｚがイオウを表すならば、Ｙが原子価結合の場合、ω−メルカプトカルボン酸が 問題となるが（調製については例えばＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７ ３．４４６４及び１００．７０８６；　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　３４．４２参 照）、この化合物は一般に、イオウ原子を保護して、酸ハロゲン化物、特に酸塩 化物として反応に供される。保護基としては、アシル、特にアセチルまたはベン ゾイル基の使用が望ましい（文献例、ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　７４．１７５１． 　ＤＯ３２，７０３，８２８）　。カルボキシル基を酸塩化物とする反応は文献 により公知の方法にしたがって、例えば五塩化リンとの反応によって、行われる 。Ｚがイオウを表しＹがＮＨを示す場合、一般式■の化合物は、例えばアセチル またはベンゾイルによってイオウを保護したチオアミンと一般式Ｘ■の化合物と の反応によって得られる。使用するチオアミンは、市販されているか、または、 文献に記載されている。

ジハロアルカン、例えばクロロブロモメタン、−プロパン、または−ブタンと、 メタンジホスホン酸テトラアルキルエステルのナトリウム塩との反応によって、 一般式■の化合物を調製することができる。この場合、Ａ＝水素である一般式■ の化合物が得られる。しかしながら、方法■では、メチレンメタンジホスホン酸 テトラアルキルエステル（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５１．３４８８）また はオキシラン−１，１−ジホスホン酸テトラアルキルエステル（ＤＯ３２゜１１ ７、８７６）を用いることが望ましい。

一般式■の酸ハロゲン化物は、一般的な常法にしたがって、対応するカルボン酸 とハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは五塩化リン、との反応により得られ る。ここで用いられるカルボン酸は、Ｚ＝Ｃ（０）−ＮＨである場合には、一般 式■のアミノジホスホン酸誘導体から、ジカルボン酸無水物との反応により調製 される。これ以外に、ジカルボン酸エステル塩化物も用いることができ、反応を 行った後、常法にしたがってカルボン酸エステルを鹸化して遊離のカルボン酸と し、またはベンジルエステルの場合には、貴金属触媒存在下で還元して遊離カル ボン酸とする。ＺがＮＨ−Ｃ（０）を表す場合は、アミノカルボン酸を一般式Ｖ のジホスホン酸誘導体と反応させる。一般にこのようなアミノカルボン酸は市販 されているか、または文献から公知である。ＺがＮＨ基またはイオウを表す場合 、そのような化合物は、上記アミノカルボン酸またはチオアルカンカルボン酸と 一般式■のジホスホン酸誘導体との反応により得られる。

方法Ｖａにおいて用いられる一般式Ｘのイソシアナートまたはイソチオシアナー ト化合物は、一般式ＸＩの対応するアミンから、方法Ｉで与えられた方法と同様 に調製される。Ｚが基−Ｃ（０）−ＮＨを表す場合、このような化合物は、ペプ チド化学で一般に利用される方法にしたがって、窒素を保護したアミノ酸（その カルボキシル基は反応性に富んだ形で存在する）と反応させることによって得ら れる。使用される保護基は、詳細には例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｖｏｌ ｕｍｅ１５／１に記載されている。アラルキルオキシカルボニル基が保護基とし て望ましく、中でもベンジルオキシカルボニルならびにトリチル基が望ましい。

これらの保護基の脱離は、パラジウム−炭素のような貴金属触媒存在下での接触 還元によって行われる。活性化されたカルボキシル基としては、方法工および■ で述べた基が用いられる。ＺがＮＨ−Ｃ（０）基を示す場合、一般式ＸＩの化合 物は、ジアミンと一般式Ｖのジホスホン酸誘導体との反応によって得られる。一 般に、使用されるジアミンは市販されているか、または文献により公知である。

ＺがＮＨ基またはイオウである場合、求める化合物は、アミノチオールまたは窒 素原子を保護したジアミンと一般式■のジホスホン酸誘導体との反応により得ら れる。一般に、使用されるアミノチオールまたはジアミンは、市販されているか 、または文献により公知である。

保護基としては、アラルキルオキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニ ルまたはトリチル基を使用することが望ましく、これらはパラジウム−炭素のよ うな貴金属触媒存在下の還元によって脱離される。

方法ｖｂで用いられる一般式Ｘ■の１７−β−エストラジオール誘導体は、Ｗが 塩素を表す場合、公知である（ＥＰ３４１，９６１）。Ｗが基Ｘ−Ｍを表す場合 、一般式■の化合物からクロロギ酸エステルとの反応により得られるカルボン酸 エステルが問題となろう。

一般式■の遊離のジホスホン酸は、オルトギ酸アルキルエステルとともに加熱す ることにより対応するテトラアルキルエステルに変換することができ、ケン化し てジエステルとしたり、または再び遊離の四酸とすることができる。一般に、ジ エステルへのケン化は、室温で、適当な溶媒、例えばアセトン中で、テトラアル キルエステルをハロゲン化アルカリ金属、特にヨウ化ナトリウムで処理すること によって行われる。

この結果、対称なジエステル／二ナトリウム塩が生じ、これを酸性イオン交換体 によってジエステル／二酸に変換することができる。一般に、エステルの遊離ジ ホスホン酸へのケン化は、／％ロゲン化トリメチルシリル、特に臭化物またはヨ ウ化物で処理することによって行われる。

薬理学的に許容される塩としては、とりわけ、−またはニアルカリ金属塩、また はアンモニウム塩が用いられるが、これらは当該化合物を、無機または有機塩基 、例えば炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化 カリウム水溶液、アンモニア水、またはアミン類、例えばトリメチル−、トリエ チル−１またはシクロヘキシルアミン、で中和滴定する、といった常法により調 製される。

一般に、このような塩は、水／メタノールまたは水／アセトンで処理することに よって精製される。１本発明による式Ｉの新規物質およびそれらの塩は、経腸ま たは非経口で、液体または固体として投与される。したがって、例えば錠剤、カ プセル、糖衣錠、シロップ、溶液、懸濁液剤など、通常のあらゆる投与形態が問 題となる。注射剤の媒質としては、注射液に一般的な添加剤、例えば安定化剤、 可溶化、および緩衝剤、を含有する水を用いるのが望ましい。

このような添加剤には、例えば酒石酸およびクエン酸緩衝液、エタノール、錯体 形成剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸およびその無毒な塩）、粘性調節の ための高分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシド）がある。注射液のた めの液体基剤は無菌でなければならず、アンプルに充填するのが望ましい。固体 基剤には、例えば、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、 タルク、高度に分散したケイ酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチ ン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性 脂肪、固体高分子ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）がある；経口投 与に適した製剤では、必要ならば、香料および甘味料を含有してよい。

用量は、投与方法、種、年齢、および／または個人の健康状態といった様々な要 因で決まる。−日に投与される用量は、約０゜１−１００ｍｇ／ヒト、特に１− １０ｍｇ／ヒトが望ましく、−回で服用してもよいが、数回に分けてもよい。

以下の実施例は、本発明の化合物を合成するために用いることができる様々な方 法のうちの一つを示す。しかしながら、それは本発明の主題の限定を意味するも のではない。この化合物の構造は、１Ｈ−および３１Ｐ−ＮＭＲ分光法によって 立証され、純度は”Ｐ−ＮＭＲ分光法、薄層電気泳動（セルロース、ｐＨ４，０ のシュウ酸バッファー）およびＣ，Ｈ，Ｎ、Ｐ、Ｎａ分析によって立証される。

実施例１ コハク酸［１７−（エストラ−１，３，５（ｔｏ）−トリエン−３，１７−ジオ ール（１７β））］コニステルＮ−スクシンイミド±） ２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したコノ１り酸［１７−（エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））コニステル（Ｊ、 　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５３．８２２１　（１９７８）参照）（２，８ｇ 、７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（９５０ｍｇ、８．　２ ５ｍｍｏ　１）　、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（１，７ｇ 、　８．２５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４ ｍｍｏ　１）の添加後、室温で１２時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を 真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（トルエン／ア セトン５：１）によって精製した。

収量３ｇ（理論値の８８％）、ｍ、り、２０９−２１０℃。

コハク酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３．１７−ジオ ール（１７β））コニステルＮ−［（３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステ ル）−プロピル］−アミド（芙）コハク酸［１７−（エストラ−１，３，５（１ ０）　−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−スクシン イミド５００ｍｇ、１．１ｍｍｏ　ｌ）を、３−アミノプロ、（ンー１、ｌ−ジ ホスホン酸テトラエチルエステル（ＥＰＯ９８５６７）（３２０ｍｇ、１．２ｍ ｍｏ　１）とともに、２０ｍｌの塩化メチル中で、室温で１８時間攪拌する。反 応混合物を水（２ｘ２０ｍ１）および２Ｎ　ＭＣＩ　（２ｘｌＯｍｌ）で抽出し 、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ、精製のためシ リカゲル上でトルエン／アセトン（５：　１）を用いて、クロマトグラフィーを 行った。

収量６３０ｍｇ（理論値の８６％）。

コハク酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３．１７−ジオ ール（１７β））コニステルＮ−［（３，３−ジホスホン）−プロビルコーアミ ド（王）１０ｍｌの塩化メチレンに溶解したコハク酸［１７−（エストラ−１， ３，５（１０）−）クエン−３，１フージオール（１７β））］コニステルＮ− （３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステル）−ブロビルコーアミド（５００ ｍｇ、０．　７３ｍｍｏ　１）に、０℃で、臭化トリメチルシリル（５６０ｍｇ 、３．６５ｍｍｏ　１）を添加する。室温で１２時間後、飽和炭酸ナトリウム溶 液を用いて加水分解し、塩化メチレンで抽出し、有機相を真空下で蒸発させる。

収量＋３５０ｍｇ（理論値の８４％）；ｍ、ｐ、＞３００℃。

実施例２ シクロヘキセン−４，５−ジカルボン酸　４−［１７−（エストラ−１，３（１ ０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）］コニステル±） １５ｍｌの無水ピリジンに溶解したエストラジオール（１，０８ｇ、４ｍｍｏり を、還流下で、４時間、１４０℃で、シスー４−シクロヘキセン−１，２−ジカ ルボン酸無水物（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）とともに沸騰させる。冷却後、水（６０ ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）および炭酸カリウム（４ｇ）をこれに添加し、 反応混合物を室温で２時間攪拌する。次に、６Ｎ　ＨＣＩを加え、吸引濾過する 。残渣をトルエン／アセトン（３：　１）を用いてシリカゲルによるクロマトグ ラフィーにかける。

収量＋１．２ｇ（理論値の７２％）　；Ｒｆ　（トルエン／アセトン（３二　１ ））　：０．　２５ シクロヘキセン−４，５−ジカルボン酸　４−［１７−（エストラ−１，３（１ ０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）で１２時間、Ｎ−ヒドロキシス クシンイミド（２８０ｍｇ、２４ｍｍｏ　１）　、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシ ルカルボジイミド（４２０ｍｇ、２　Ｏｍｍｏ　１）および４−ジメチルアミノ ピリジン（１００ｍｇ、ｌ　Ｏｍｍｏ　１）とともに攪拌する。反応混合物を濾 過し、真空下で蒸発させ、残渣をトルエン／アセトン（３：　１）を用いてシリ カゲルによるクロマトグラフィーにかける。

収量：９２０ｍｇ（理論値の８８％）　；Ｒｆ　（ｔ−ルエン／アセトン（３： １））　：０．４８ シクロヘキセン−４，５−ジカルボン酸　４−［１７−（エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）］コニステル５−　［Ｎ− （３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステル）−プロピル］−アミド（６）ｇ 、ｌ　３ｍｍｏ　１）を３−アミノプロパン−１，１−ジホスホン酸テトラエチ ルエステル（４９０ｍｇ、１５ｍｍｏ　１）と反応させる。残渣をトルエン／ア セトン（１：　１）を用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにかける。

収量ニア３０ｍｇ（理論値の７６％）　；Ｒｆ　（酢酸エチル／アセトン（１： ３））：０．ｓａ シクロヘキセン−４，５−ジカルボン酸　４−［１７−（エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）］コニステル５−［Ｎ−（ ３，３−ジホスホン）−プロピルｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（ １，５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下して加える。混合物を０℃に暖め 、室温で２時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を水（２０ｍｌ）および塩化メチ レン（２０ｍｌ）と混合して、さらに３０分間０℃で攪拌する。水相を塩化メチ レンで３回洗い、蒸発させる。残渣を水／エタノールから再結晶させる。

収量：６１０ｍｇ（理論値の７５％）；ｍ、ｐ、＞ａｏｏ℃実施例３ シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸　１−　［１７−（エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）］コニステル８） 様に、シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸無水物と反応させ、後処理する。

残渣をトルエン／アセトン（５：　１）を用いてシリカゲルによるクロマトグラ フィーにかける。

収量：１．５ｇ（理論値の７０％）　、Ｒｆ　（１−ルエン／アセトン（５：　 ｌ））：０．ｓ。

シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸　１−［１７−（エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）］コニステル２−Ｎ−スク シンイミド（９）８　（８００ｍｇ、２　Ｏｍｍｏ　Ｉ）を】の場合と同様に反 応させる。残渣をトルエン／アセトン（５：　ｌ）を用いてシリカゲルによるク ロマトグラフィーにかける。

収量：８９０ｍｇ（理論値の８５％）　；Ｒｆ　（トルエン／アセトン（５：１ ））　：０．４３ シクロヘキサン−４，５−ジカルボン酸　４−［１７−（エストラ−１，３，５ （１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β）］コニステル５−　［Ｎ− （３，ａ−ジホスホン酸テトラエチルエステル）−プロビルコーアミド（１０） ９　（２，６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、朶の場合と同様に、３−アミノプロパン− １，ｌ−ジホスホン酸テトラエチルエステルと反応させる。残渣をトルエン／ア セトン（２：　３）を用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにかける。

収量：２．８ｇ（理論値の７６％）；Ｒｆ（酢酸エチル／アセトン（２：１）） 　：０．５０ シクロヘキサン−４，５−ジカルボン酸　４−［１７−（エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）］コニステル５−　［Ｎ− （３，３−ジホスホン）−プロピル］−アミド（土工） １０　（１，０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１の場合と同様に反応させる。水相を塩 化メチレンで３回、ジエチルエーテルで３回洗浄し蒸発させる。残渣を水／エタ ノールから再結晶する。

収量：６１０ｍｇ（理論値の６５％）；ｍ、ｐ、＞３００℃実施例４ フタル酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フー ジオール（１７β））］コニステル１２）エストラジオール（２，７ｇ、ｌ　Ｏ ｍｍｏ　１）を工の場合と同様に、無水フタル酸（７ｇ、５　Ｏｍｍｏ　ｌ）と 反応させ、後処理フタル酸−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７−ジオール（１７β））コニステル　Ｎ−スクシンイミ　ド　（１ ３） ±２　（１，７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を且と同様に反応させる。残渣をトルエン／ アセトン（７：　１）を用いてシリカゲルによるりロマトグラフイーにかける。

収量：６２５ｍｇ（理論値の６５％）　；Ｒｆ　（）ルエン／アセトン（７：１ ））　：Ｑ、　６１ フタル酸−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジ オール（１７β））］コニステル［Ｎ−（３，３−ジホスホン酸テトラエチルエ ステル）−プロピル］−アミド（アミノプロパン−１，１−ジホスホン酸テトラ エチルエステル（５００ｍｇ、１５ｍｍｏ　１）と反応させる。残渣をトルエン ／アセトン（１：２）を用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにかける。

収量：６７０ｍｇ（理論値の６９％）　；Ｒｆ　（）ルエン／アセトン（１：２ ））　：Ｑ、　４９ フタル酸−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジ オール（］７β））］コニステル［Ｎ−（３，３−ジホスホン）−プロピル］− アミド（１５）土工（２２０ｍｇ、３ｍｍｏ　］）をＬと同様に反応させる。残 渣を水／エタノールから再結晶する。

収量：１３０ｍｇ（理論値の７０％）；ｍ、ｐ、＞ａｏｏ℃実施例５ ３−０−ベンジル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオ ール（１７β）（１６）無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（０，５ｇ 、２３．３ｍｍｏｌ）を懸濁した液に、−５℃で、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶 解したエストラジオール（４，３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加える。１ 時間後、−５℃で、これに臭化ベンジル（２，８ｍｌ、２３．３ｍｍｏ　１）を 滴下し、さらに１時間室温で攪拌する。反応混合物をシリカゲル上で濾過し、高 真空下で蒸発させ、１０％クエン酸（１５０ｍ１）と混合し、ジエチルエーテル で３回抽出する。エーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して中和し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。

残渣をヘプタンで結晶化する。

収量：４，６ｇ（理論値の８０％）；ｍ、　ｐ、９８−１００℃；Ｒｆ（ヘプタ ン／酢酸エチル（２：ｌ））：０．３７クロロギ酸１７−　（３−０−ベンジル −エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）） エステル（に溶解し、活性炭（１５０ｍｇ）およびジホスゲン（１，２ｍｌ。

１１ｍｍｏりと混合し、還流下で２時間沸騰させる。反応混合物を冷却し、濾過 し、蒸発させる。

収量＝３ｇ（理論値の７０％）；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（２：１））：０ ０ｇ。

３．１７−ジオール（１７β）　−１７−［Ｎ−（４，４−ジホスホン−４−ヒ ドロキシ）−ブチルコーカーボン（−カリウム塩）（Ｉ８） ４−アミノ−１，１−ジホスホンブタノール（１，５ｇ、６ｍｍｏｌ）を水に溶 解し、ＩＮ　ＫＯＨでｐＨ１０，５に調整する。

次に、ＴＨＦに溶解した１７　（３ｇ、７ｍｍｏｌ）をこれに滴下する。ＩＮ　 ＫＯＨを添加してｐＨ値を１０から１１の間に保つ。

引き続いてこれを１２時間攪拌し、蒸発させる。残渣を水にとり、メンプラン（ ０，２μｍ）で濾過し、蒸発させる。残渣を水／エタノールから再結晶する。

収量：３．３５ｇ（理論値の７１％）；ｍ、ｐ、＞３００℃３−エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−［Ｎ−（４ ，４−ジホスホン−４−ヒドロキシ）−ブチル］カルバメート（−カリウム塩） （１９）１８　（１，５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（６０ｍｌ）に 溶解し、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％を用いて、３．５バールで、炭酸カリウム（ ２４０ｍｇ、２．４ｍｍｏ　１）を添加して、Ｈ２気流下で還元する。混合物を 濾過し、蒸発させる。残渣を水にとり、メンプラン（０，１μｍ）で濾過し、塩 化メチレンで抽出する。水相を蒸発させ、残渣を水／エタノールから再結晶する 。

収量：９４０ｍｇ（理論値の６５％）；ｍ、ｐ、＞３００℃実施例６ ３−０−ベンジル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３，１７−ジ オール（１７β）−１７−ＥＮ−（３，３−ジホスホン）−プロピル］カルバメ ート（−カリウム塩）（２０）３−アミノ−１，１−ジホスホン酸（８５０ｍｇ 、４ｍｍｏ　１）を水に溶解し、ＩＮ　ＫＯＨでｐＨ１１に調整する。次にＴＨ Ｆに溶解した１７　（１，９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をこれに滴下して加える。以 後の反応および後処理は１８の場合と同様に行う。

収量：１．６ｇ（理論値の６３％）；ｍ、ｐ、＞３００℃３−エストラ−１，３ ，５（１０）−）クエン−３，１フージオール（１７β）−１７−［Ｎ−（３， ３−ジホスホン）−ブロビルコカルバメート（−カリウム塩）（２１）２０　（ ６５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水中でエユの場合と同様に炭酸カリウ ムを添加して還元し、後処理する。

収量：４００ｍｇ（理論値の７２％）；ｍ、ｐ、＞３００℃実施例に述べた化合 物、および請求の範囲で述べた置換基の考えられるすべての組合せから誘導可能 な化合物のほかに、以下のジホスホン酸、並びにそのナトリウム塩、メチルおよ びエチルエステルが、本発明の趣意に於て好適である：メチルマロン酸［１７− （エストラ−１，３，５（１０）　−）リエンー３．１７−ジオール（１７β） ）コニステル　Ｎ−（３゜３−ジホスホノブロピル）−アミド； ペンチルマロン酸［１７−（エストラ−１，３，５（ｔｏ）−トリエン−３，１ ７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（３，３−ジホスホンプロピル）− アミド：アリルマロン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）すエン− ３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（３゜３−ジホスホノブロビ ル）−アミド； フェニルマロン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１ ７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（３，３−ジホスホノブロビル）− アミド；コハク酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１ ７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（３，３−ジホスホノプロビル）− アミド； ２−メチルコハク酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３， １７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（３，３−ジホスホノプロピル） −アミド；２．２−ジメチルコハク酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３，１７−ジオール（ＩＴβ））］コニステルＮ−（３，３−ジホ スホノブロビル）−アミド；シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸［１７−（ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，エアージオール（１７β））］ コニステルＮ−（３，３−ジホスホノブロピル）−アミド；シクロヘキセン−４ ，５−ジカルボン酸４−　［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）クエン −３，１フージオール（１７β））コニステル　Ｎ−（３，３−ジホスホノブロ ビル）−アミド；フタル酸！−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（３，３＝ジホスホノ プロビル）−アミド； ピラジン−２，３−ジカルボン酸２−　［１７−（エストラ−１゜３．５　（１ ０）−）クエン−３，１フージオール（１７β））コニステル　Ｎ−（３，３− ジホスホノブロビル）−アミド；グルタル酸１−［１７−（エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（３ ゜３−ジホスホノブロピル）−アミド； ３−メチルグルタル酸１−［１７−（エストラ−ｔ、３．　５　（１０）−トリ エン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−３，３−ジホスホノブ ロピル）−アミド；３−フェニルグルタル酸１−［１７−（エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−３， ３−ジホスホノプロピル）−アミド；３．３−ジメチルグルタル酸１−［１７− （エストラ−１，３゜５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）） ］コニステルＮ−（３，３−ジホスホノプロビル）−アミド；３．３−テトラメ チレングルタル酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）クエン−３ ，１フージオール（１７β））コニステル　Ｎ−（３，３−ジホスホノブロピル ）−アミド；シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸１−［１７−（エストラ− １，３，５（１０）　−）クエン−３，１フージオール（１７β））］コニステ ルＮ−（３，３−ジホスホノプロビル）−アミド；デカンニ酸１−　［１７−（ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］ コニステルＮ−（３゜３−ジホスホノブロビル）−アミド； マロン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３，１７−ジ オール（１７β））］コニステルＮ−、（３，３−ジホスホノブロビル）−アミ ド； ２−ｔ−ブチルマロン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（５，５−ジホスホン−５− ヒドロキシバレリル）−アミド；シクロヘキシルマロン酸１−［１７−（エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニス テルＮ−４，４−ジホスホン−４−ヒドロキシ−４−ブチル）−アミ　ド　； ベンジルマロン酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（７，７−ジホスホノー７−ヒ ドロキシヘブチル）−アミド；２．２−ジメチルマロン酸１−［１７−（エスト ラ−１，３，５（１０）−）クエン−３，１フージオール（１７β））コニステ ル　Ｎ−（６，６−ジホスホン−６−ヒドロキシヘキシル）−アミド； ２．２−ジベンチルマロン酸１−［１７−（エストラ−１，３゜５（１０）−） クエン−３，１フージオール（１７β））］コニステルＮ−（３，３−ジホスホ ン−３−ヒドロキシプロピル）−アミド： ２．２−ジエチルマロン酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）ク エン−３，１フージオール（１７β））］コニステルＮ−（４，４−ジホスホン −４−ヒドロキシブチル）−アミド； ２．２−ジアリルマロン酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）ク エン−３，１フージオール（１７β））］コニステルＮ−（７，７−ジホスホノ ー７−ヒドロキシヘプチル）−アミド； シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（４，４ −ジホスホン−４−ヒドロキシブチル）−アミド； シクロブタン−１，１−ジカルボン酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（１ ０）−）クエン−３，１フージオール（１７β））］コニステルＮ−（３，３− ジホスホン−３−ヒドロキシプロピル）−アミド； シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（５，５ −ジホスホン−５−ヒドロキシペンチル）−アミド； シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸１−［１７−（エストラ＝１．３．５　 （１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（２， ２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−アミド； ２−へキシルコハク酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−２，２−ジホスホン−２− ヒドロキシエチル）−アミド：２．３−ジメチルコハク酸１−［１７−（エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニス テルＮ−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−アミド； ３．３−ジメチルコハク酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３，１７−ジオール（１７β））コニステル　Ｎ−（７，７−ジホスホノ ー７−ヒドロキシヘブチル）−アミ　ド； シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３，１フージオール（１７β））コニステル　Ｎ−（２，２ −ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−アミド； シクロブタン−１，２−ジカルボン酸１−　［１７−（エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（４，４ −ジホスホン−４−ヒドロキシブチル）−アミド； ピリジン−２，３−ジカルボン酸２−　［１７−（エストラ−１゜３．５　（１ ０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β））］コニステルＮ−（３，３− ジホスホノプロピル）−アミド；ピリジン−５，６−ジカルボン酸５−　［１７ −（エストラ−Ｉ６３、　５　（１０）−）−ジエン−３，１フージオール（１ ７β））］コニステルＮ−（３，３−ジホスホノブロビル）−アミド；ピリジン −３，４−ジカルボン酸３−　［１７−（エストラ−１゜３．５　（１０）−１ リエンー３，１７−ジオール（１７β））コニステル　Ｎ−（３，３−ジホスホ ン−３−ヒドロキシプロピル）−アミド： ピリジン−４，５−ジカルボン酸４−［１７−（エストラ−１゜３．５　（１０ ）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（４，４−ジ ホスホン−４−ヒドロキシブチル）−アミド； ２−メチル吉草酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（３，３−ジホスホン−３−ヒ ドロキシプロピル）−アミド；４−メチル吉草酸１−［１７−（エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ− （３，３−ジホスホン−３−ヒドロキシプロピル）−アミド；２．４−ジメチル 吉草酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジ オール（１７β））コニステルＮ−（５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシペン チル）−アミド；２．２−ジメチル吉草酸１−［１７−（エストラ−１，３，５ （１０）−）−ジエン−３，１フージオール（１７β））］コニステルＮ−７， ７−ジホスホノー７−ヒドロキシヘブチル）−アミド；４．４−ジメチル吉草酸 １−［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７〜ジオール （１７β））］コニステルＮ−３，３−ジホスホン−３−ヒドロキシプロピル） −アミド；ペンチメチレングルタル酸１−［１７−（エストラ−１，３，５（２ ０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（４，４− ジホスホン−４−ヒドロキシブチル）−アミド； シクロペンタン−１，３−ジカルボン酸１−　［１７−（エストラ−１，３，５ （１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β））コニステル　Ｎ−（２， ２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−アミド； ヘキサンジカルボン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ−（５，５−ジホスホン−５−ヒ ドロキシペンチル）−アミド；ペブタンジカルボン酸［１７−（エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステルＮ− （６，６−ジホスホン−６−ヒドロキシヘキシル）−アミド；Ｎ−（５，５−ジ ホスホン−５−ヒドロキシバレロイル）−グリシン［１７−（エストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−３゜１７−ジオール（１７β））］コニステル；Ｎ− ４，４−ジホスホノ酪酸）−Ｌ−アラニン［１７−（エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））コニステル； Ｎ−（４，４−ジホスホノ酪酸）−Ｌ−フェニルアラニン［１７−（エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステル ；−（５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレロイル）−２−メチル−Ｌ−ア ラニン［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオー ル（１７β））コニステル；Ｎ−（３，３−ジホスホノブロピオニル）−３−ア ミノプロピオン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３゜１ ７−ジオール（１７β））］コニステル；Ｎ−３，３−ジホスホノブロビオニル ）−２−アミノシクロへキサン−カルボン酸［１７−（エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］コニステル；Ｎ−３，３ −ジホスホノブロビオニル）−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸［１７−（ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））コ ニステル；Ｎ−（３，３−ジホスホノプロピオニル）−４−アミノ安息香酸［１ ７−（エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエン−３，１フージオール（１７ β））］コニステル ；Ｎ−（５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレロイル）−６−アミノヘキサ ン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７〜ジオール （１７β））］コニステル；Ｎ−３，３−ジホスホノプロビオニル）−９−アミ ノノナン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジ オール（１７β））］コニステル ；Ｎ−５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレロイル）−Ｌ−ロイシン［１７ −（エストラ−１，３，５（１０）−１リエンー３．１７−ジオール（１７β） ）］コニステル；Ｎ−５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレロイル）−２− アミノ−２，２−テトラメチレン酢酸［１７−（エストラ−１゜３．５　（１０ ）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））コニステル； Ｎ−（３，３−ジホスホノプロビオニル）−２−アミノ−２，２−ペンタメチレ ン酢酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオー ル（１７β））］コニステル；Ｎ−５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレロ イル）−２−アミノ安息香酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエ ン−３，１フージオール（１７β））］コニステル；Ｎ−５，５−ジホスホン− ５−ヒドロキシバレロイル）−４−アミノ酪酸［１７−（エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））コニステル；Ｎ−（３， ３−ジホスホノプロピオニル）−４−アミノ−２，２−ジメチル酪酸［１７−（ エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β））］ エステル；Ｎ−（５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレロイル）−３＝アミ ノシクロへキサンカルボン酸［１７−（エストラ−１，３゜５（１０）−）ジエ ン−３，１フージオール（１７β））］エステル； Ｎ−（５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレロイル）−３−アミノ安息香酸 ［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１ ７β））］エステル；Ｎ−（３，３−ジホスホノブロピオニル）−５−アミノ吉 草酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール （１７β））］エステル； Ｎ−（３，３−ジホスホノプロビオニル）−４−メチルアミノシクロへキサンカ ルボン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオ ール（１７β））］エステル：Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３，１７−ジオール（１７β）−１７−カルボニル）−２−アミノ酢酸　Ｎ− （３，３−ジホスホノブロピル）−アミド；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−カルボニル）−３−アミ ノプロピオン酸　Ｎ−（３，３−ジホスホノブロピル）−アミド；Ｎ−（エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−カ ルボニル）−Ｌ−アラニン　Ｎ−（５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレリ ル）−アミド；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージ オール（１７β）＝１７−カルボニル）−４−アミノ酪酸　Ｎ−（５，５−ジホ スホン−５−ヒドロキシバレリル）−アミド；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−カルボニル）−５−ア ミノ吉草酸　Ｎ−（３，３−ジホスホノブロピル）−アミド；Ｎ−（エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−カルボ ニル）−４−アミノシクロへキサンカルボン酸　Ｎ−（３，３−ジアミノプロパ ン）−アミド；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジ オール（１７β）−１７−カルボニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカル ボン酸　Ｎ−（５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレリル）−アミド； Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β ）−１７−カルボニル）−４−アミノ安息香酸Ｎ−（３，３−ジホスホン−３− プロピル）−アミド；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１ ７−ジオール（１７β）＝１７−チア）−４−アミノプロピオン酸　Ｎ−（３， ３−ジホスホノプロビル）−アミド；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−チア）−３−アミノシクロヘキ サン酸Ｎ−（３，３−ジホスホノプロビル）−アミド；Ｎ−（エストラ−１，３ ，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β）−１７−チア）−Ｌ− アラニン　Ｎ−（５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレリル）−アミド；Ｎ −（エストラ−１，３，５（１０）−１リエンー３，１７−ジオール（１７β） −１７−チア）−２−アミノ酢酸　Ｎ−（５゜５−ジホスホン−５−ヒドロキシ バレリル）−アミド；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１ ７−ジオール（１７β）−１７−チア）−４−アミノ安息香酸　Ｎ−（３，３− ジホスホノプロピル）−アミド；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−チア）−２−アミノ安息香酸　Ｎ− （５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレリル）−アミド：Ｎ−（エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−チア） −４−アミノ酪酸　Ｎ−（３゜３−ジホスホノプロピル）−アミド； Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，エアージオール（１７β ）−１７−チア）−３−アミノクロトン酸　Ｎ−（３，３−ジホスホノブロピル ）−アミド；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオ ール（１７β）−１７−カルボニル）−Ｎ′＝（３，３−ジホスホノブロピオニ ル）−エチレンジアミン；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−４リエンー３ ，１７−ジオール（１７β）−１７−カルボニル）−Ｎ’　−（３，３−ジホス ホノブロビオニル）−１，２−ジアミノシクロヘキサン；Ｎ−（エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−カルボニル ）−Ｎ’　−（５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレロイル）−１，１−ジ メチルエチレンジアミン； Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β ）−１７−カルボニル）−Ｎ’　−（５，５−ジホスホン−５−ヒドロキシバレ ロイル）−１，３−ジアミノプロパン； Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β ）−１７−カルボニル）−Ｎ’　−（３，３−ジホスホノプロビオニル）−１， ３−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパン； Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β ）−１７−カルボニル）−Ｎ’　−（３，３−ジホスホノプロピオニル）−１， ４−ジアミノブタン；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１ フージオール（１７β）−１７−カルボニル）−Ｎ’　−（３，３−ジホスホノ ブロビオニル）−１，４−ジアミノシクロヘキサン；Ｎ−（エストラ−１，３， ５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β）−１７−カルボニル）− Ｎ’　−（５，５−ジホスホノバレロイル）−１，４−ジアミノ−１，１，４， ４−テトラメチルブタン； Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエン−３，１フージオール（１７ β）−１７−カルボニル）−Ｎ’　−（３，３−ジホスホノプロピオニル）−１ ，６−ジアミツヘキサン：Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０”）−トリエン− ３，１７−ジオール（１７β）＝１７−カルボニル）−Ｎ’　−（５，５−ジホ スホン−５−ヒドロキシバレロイル）−１，８−ジアミノオクタン； Ｎ−（２’　、２’−ジホスホンエチル）〜Ｌ−ロイシン［１７−（エストラ− １，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β））］エステル； Ｎ−（２’　、２’−ジホスホンエチル）−４−アミノ酪酸［１７−（エストラ −１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β））］エステル ； Ｎ−（２’　、２°−ジホスホンエチル）−グリシン［１７−（エストラ−１， ３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β））コニステル； Ｎ−（２’　、２’−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−アラニン［１ ７−（エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３．１７−ジオール（１７β ））］エステル；Ｎ−（２’　、２’−ジホスホンエチル）−Ｌ−フェニルアラ ニン［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール （１７β））コニステル； Ｎ−（２’　、２°　−ジホスホン−２゛−ヒドロキシエチル）−２−メチルア ラニン［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオー ル（１７β））コニステル；Ｎ−（２°、２°　−ジホスホン−２゛−ヒドロキ シエチル）−２゜２−テトラメチレングリシン［１７−（エストラ−１，３，５ （１０）　−）ジエン−３，１フージオール（１７β））コニステル；Ｎ−（２ °、２゛−ジホスホンエチル）−２，２−ペンタメチレングリシン［１７−（エ ストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β））］エ ステル；Ｎ−（２’　、２’　−ジホスホン−２“−ヒドロキシエチル）−３− アミノプロピオン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエンー３， １７−ジオール（１７β））コニステル；Ｎ−（２’　、２’−ジホスホンエチ ル）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸［１７−（エストラ−１，３，５（ １０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β））］エステル；Ｎ−（２’　 、２’　−ジホスホン−２゛−ヒドロキシエチル）−２−アミノ安息香酸［１７ −（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β） ）］エステル；Ｎ−（２’　、２’　−ジホスホン−２゛−ヒドロキシエチル） −４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１７−（エストラ−１，３，５（１０ ）−）ジエン−３，１フージオール（１７β））コニステル； Ｎ−（２’　、２’−ジホスホンエチル）−４−アミノ安息香酸［１７−（エス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））コニス テル； Ｎ−（２′、２′−ジホスホン−２゛−ヒドロキシエチル）−４−メチルアミノ シクロヘキサンカルボン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）−ジエ ン−３，１フージオール（１７β））］エステル； Ｎ−（２’　、２’−ジホスホンエチル）−４−アミノ−２，２−ジメチル酪酸 ［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１ ７β））コニステル；Ｎ−（２’　、２°　−ジホスホン−２°−ヒドロキシエ チル）−３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオン酸［１７−（エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））］エステル； Ｎ−（２°、２°−ジホスホンエチル）−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸 ［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１ ７β））〕エステル；Ｎ−（２′、２°　−ジホスホン−２°−ヒドロキシエチ ル）−３−アミノ安息香酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３，１７−ジオール（１７β））］エステル；Ｎ−（２’　、２°　−ジホス ホン−２′−ヒドロキシエチル）−６−アミノへキサン酸［１７−（エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））コニステル； Ｎ−（２’　、２’−ジホスホンエチル）−９−アミノノナン酸［１７−（エス トラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β））］エス テル； ３−（２’、２°−ジホスホン−２′−ヒドロキシエチルメルカプト）−プロピ オン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオー ル（１７β））］エステル：２−（２′、２°−ジホスホン−２′　−ヒドロキ シエチルメルカプト）−安息香酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３，１７−ジオール（１７β））］エステル；４−（２°、２′−ジホ スホノエチルメルカブト）−酪酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−） −ジエン−３，１フージオール（１７β））］エステル； ５−　（２’　、２’　−ジホスホン−２°−ヒドロキシエチルメルカプト）− 吉草酸［１７〜（エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３，１７−ジオ ール（１７β））コニステル；９−（２′、２′　−ジホスホン−２°−ヒドロ キシエチルメルカプト）−ノナン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３，１７−ジオール（１７β））コニステル；３−　（２’　、２’ −ジホスホノエチルメルカブト）−３−メチルプロピオン酸［１７−（エストラ −１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））コニステル ：３−　（２’　、２’−ジホスホンエチルメルカプト）−２−メチルプロピオ ン酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール （１７β））］エステル；２−　（２’　、２°−ジホスホノエチルメルカブト ）−酢酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオ ール（１７β））コニステル： ２−（２°、２°−ジホスホノエチルメルカブト）−２−メチル酢酸［１７−（ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３゜１７−ジオール（１７β））］ エステル；４−　（２’　、２’　−ジホスホン−２′−ヒドロキシエチルメル カプト）−安息香酸［１７−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３， １７−ジオール（１７β））］エステル：４−［２′−（２″、２″−ジホスホ ノエチルメルカブト）−エチルコー安息香酸［１７−（エストラ−１，３，５（ １０）　−トリエン−３，１７−ジオール（１７β））コニステル；Ｎ−（エス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７− カルボニル）−Ｎ’　−（２，２−ジホスホンエチル）−１，３−ジアミノプロ パン；Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（ １７β）−１７−カルボニル）　−Ｎ’　−（２，２−ジホスホノエチル）−１ ，３−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパン：Ｎ−（エストラ−１，３，５（１ ０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β）−１７−カルボニル’）−Ｎ’ 　−（２，２−ジホスホノエチル）−エチレンジアミン； Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β ）−１７−カルボニル”）−Ｎ’　−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエ チル）−１，１−ジメチルエチレンジアミン； Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β ）−１７−カルボニル）−Ｎ’　−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチ ル）−１，２−ジアミノシクロヘキサン； Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β ）−１７−カルボニル）−Ｎ’　−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチ ル）−１，４−ジアミノブタン：Ｎ−（エストラ−１，３’、５　（１０）−ト リエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−カルボニル）−Ｎ’　−（２， ２−ジホスホノエチル）−１，４−ジアミノシクロヘキサン；Ｎ−（エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−カルボ ニル）−Ｎ’　−（２，２−ジホスホノエチル）−１，４−ジアミノ−２，２， ４，４−テトラメチルブタン； Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β ）−１７−カルボニル’）　−Ｎ’　−（２，２−ジホスホノエチル）−，１， ６−ジアミツヘキサン：Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３， １フージオール（１７β）−１７−カルボニル’）　−Ｎ’　−（２，２−ジホ スホン−２−ヒドロキシエチル）−１，８−ジアミノオクタン；２−　（２’　 、２’−ジホスホノエチルメルカブト）−Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３，１７−ジオール（１７β）−１７−カルボニル）−エチルアミ ン；２−　（２’　、２°−ジホスホノエチルメルカプト）−Ｎ−（エストラ− １，３，５（１０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β）−１７−カルボ ニル）−シクロヘキシルアミン；２−　（２’　、２’−ジホスホノエチルメル カプト）−Ｎ−（エストラ−１，３，５（１０）−４リエンー３，１７−ジオー ル（１７β）−１７−カルボニル）−ブチルアミン；エストラ−１，３，５（１ ０）−）ジエン−３，１フージオール（１７β）−１７−［Ｎ−（３，３−ジメ チルプロパン）］カルバメート； エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１７β’）− １７−［Ｎ−（４，４−ジホスホン−４−ヒドロキシ）−ブチル］カルバメート （本貫以下余白） 補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法　第１８４条の８） 平成５年　３月１７日

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｓｐは下記を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ１−Ｒ６は、各々の場合に相互に無関係に、水素、フェニル、シクロヘキシル 、低級直鎖または分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニル（それぞれ１−５ または２−５個の炭素原子を有する）であって、これらは、フェニル基によって 置換されてもよく、さらにＲ１およびＲ２はそれらが結合した炭素原子とともに 飽和脂環式３−６員環を形成してもよく、あるいはＲ１およびＲ５は、それらが 結合した炭素原子とともに飽和、部分飽和、または不飽和の、場合により１また は２個の窒素原子が介在した３−６員環を形成することができ、ｍ，ｎおよびｒ は、相互に無関係に０−３の値をとることができ、その際ｍ＋ｎ＋ｒは７以下の 値をとることができ、さらにＸ＝ＯまたはＳ、 Ｙ＝原子価結合またはＮＨ、 Ｚ＝原子価結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−，−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−，ＮＨまたはＳ， Ａ＝水素、ヒドロキシルまたはアミノ（低級アルキルで置換してもよい）、 ａｌｋ＝１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレン鎖、 Ｒ７＝水素または低級アルキル、である］で表される化合物、ならびにその薬理 学的に許容される塩。
2. ２．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｓｐは下記を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ１−Ｒ６は、各々の場合に相互に無関係に、水素、フェニル、シクロヘキシル 、低級直鎖または分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニル（それぞれ１−５ または２−５個の炭素原子を有する）であって、これらは、フェニル基によって 置換されてもよく、さらにＲ１およびＲ２はそれらが結合した炭素原子とともに 飽和脂環式３−６員環を形成してもよく、あるいはＲ１およびＲ５は、それらが 結合した炭素原子とともに飽和、部分飽和、または不飽和の、場合により１また は２個の窒素原子が介在した３−６員環を形成することができ、ｍ，ｎおよびｒ は、相互に無関係に０−３の値をとることができ、その際ｍ＋ｎ＋ｒは７以下の 値をとることができ、さらにＸ＝ＯまたはＳ、 Ｙ＝原子価結合またはＮＨ、 Ｚ＝原子価結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−，−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−，ＮＨまたはＳ， Ａ＝水素、ヒドロキシルまたはアミノ（低級アルキルで置換してもよい）、 ａｌｋ＝１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレン鎖、 Ｒ７＝水素または低級アルキル、である］で表される化合物、ならびにその薬理 学的に許容される塩を製造する方法であって、 Ｉ）Ｚが原子団−ＣＯ−ＮＨ−を表す場合、一般式ＩＩ▲数式、化学式、表等が あります▼ 〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ１−Ｒ６，ｍ，ｎ，およびｒは上記の意味を有し、Ｔはヒド ロキシル基または活性化基を表す〕のカルボン酸誘導体を、一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、ａｌｋ、Ｒ７、およびＡ は上記意味を有する〕のジホスホン酸誘導体と反応させる、あるいは、ＩＩ）Ｚ が原子団−ＮＨ−ＣＯ−を表す場合、一般式ＩＶ▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＶ）〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ１−Ｒ６，ｍ，ｎ，およびｒは上記の意味を有 する〕のアミノ化合物を、一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、ａｌｋ、Ａ、およびＲ７は上 記意味を有し、Ｔはヒドロキシル基または活性化基を表す〕のジホスホン酸誘導 体と反応させる、あるいは、ＩＩＩ）ＺがＮＨまたはＳを表す場合、一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ１−Ｒ６，ｍ， ｎ，およびｒは上記の意味を有し、ＺはＮＨまたはＳである〕の化合物を、一般 式ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、ａｌｋ、Ａ、お よびＲ７は上記意味を有し、Ｕは反応性基を表すが、ここでａｌｋがＣ１基を示 す場合に、ＵおよびＡは一緒になって原子価結合または酸素原子を表すことがで きる〕のジホスホン酸誘導体と反応させる、あるいは、ＩＶ）Ｘが酸素を、Ｙが 原子価結合を表す場合、一般式ＶＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１−Ｒ７，Ｚ，ａｌｋ、Ａ，ｍ，ｎおよびｒは上記の意味を 有すし、Ｈａｌは塩素または臭素である〕の化合物を、一般式ＩＸ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）〔式中、Ｖは保護基を表す〕の１７ −β−エストラジオール誘導体と反応させる、あるいは、 Ｖ）ＹがＮＨである場合、 ａ）一般式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）〔式中、Ｘ，Ｒ１−Ｒ７，Ｚ，ａｌｋ ，Ａ，ｍ，ｎ，およびｒは上記の意味を有する〕の化合物を、一般式ＩＸ▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＸ）〔式中、Ｖは保護基を表す〕の１７−β− エストラジオール誘導体と反応させる、あるいは、 ｂ）一般式ＸＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）〔式中、Ｒ１−Ｒ７，Ｚ，ａｌｋ， Ａ、ｍ，ｎ，およびｒは上記の意味を有する〕のアミノ化合物を、一般式ＸＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）〔式中、Ｖは保護基を表し、Ｗは 塩素または原子団−Ｘ−Ｍであり、ここでＭは例えばメチルやエチルといった低 級アルキル、あるいは場合により置換されたフェニル環を表し、Ｘは上記の意味 を有する〕の１７−β−エストラジオール誘導体と反応させ、次に必要ならばＣ ＝Ｏ基をＣ＝Ｓ基に変換する、あるいは、ＶＩ）その後、Ｘが酸素である一般式 Ｉの化合物をＸがイオウである一般式Ｉの化合物に変換し、場合により存在する 保護基を除去し、必要ならは、得られたテトラエステルを加水分解して一般式Ｉ のジエステルまたは酸とすることから成る方法。
3. ３．通常の担体およびアジュバント剤に加えて、請求の範囲第１項記載の式Ｉの 化合物を含有する薬剤。
4. ４．骨粗鬆症治療のための請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の使用。