JPS6143193A - ホスフアチジル化合物及びその製造方法並びにこの化合物を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の構成〕 この発明は、次の式（１）、 ＨＺ 〔式中　Ｒ１はＣ３〜、４−アルカノイル、ベンゾイル
、α−アミノカルがン酸（これはグリシン、Ｌ−アラニ
ン、及び置換されたアミノ基を有するそれらの誘導体と
は異シ、そしてそのα−アミノ基基低低級アルカノイル
低級アルコキシカルビニル又はベンゾ蛛ルオキシカルポ
ニルにより置換されていてもよい）のアシル基、又はβ
−アミノカルデン酸もしくはα−もしくはβ−ヒドロキ
シカルデン酸のアシル基であり：Ｔは非置換のもしくは
低級アルキルによ＃）置換された基■、又は酸素であシ
；Ｙは非置換ジメチレン、又は遊離の、エーテル化され
たもしくはアミド化されたカルボキシにより置換された
ジメチレンであシ；Ｗは水素でおシ；そして２は１．２
−ジヒドロキシエチル−１２−ヒドロキシエチル−又は
ヒドロキシメチル基であって、ヒドロキシ基の少なくと
も１つは脂肪族０８〜．。−カルビン酸によりエステル
化されているか又は脂肪族Ｃ８〜、。−アルコールによ
りエーテル化されておシ；するいはＷ及び２はそれぞれ
ヒドロキシメチル基であって脂肪族Ｃ８〜、。−カルデ
ン酸によりエステル化されているか又は脂肪族Ｃ８〜３
ｏ−アルコールによりエーテル化されている、〕で表わ
されるホスファチジル化合物、及びその塩に関する。

この発明はさらに、次の特定の化合物を包含する式（１
）の前記の化合物に関し、該特定の化合物それ自体は技
術の現状に属するが、ヒト又は動物の医療的処置方法に
おけるその使用は技術の現状に属さないものであり、す
なわち、次の式（１１）、％式％ Ｃ式中、Ｒ”はカルボキシにより置換されていてもよい
Ｃ２〜２２−アルカノイル，Ｏ３〜，８−アルケノイル
、ベンゾイル、α−アミノーカルデン酸（このα−アミ
ノ基は低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキ
シカルボニル又はベンジルオキシカルボニルによりｇｔ
換されていてもよい）のアシル−Ｎｘ　スはβ−１ミノ
カルゴン融もしくはα−もしくハβ−ヒドロキシカルデ
ン酸のアシル基であり；そしてその他の置換基は前記の
意味を有する、〕 で表わされるホスファチジル化合物、及びその塩であっ
て、ヒト又は動物の医療的処置方法において使用するた
め、医薬の製造のため、及び抗ウィルス活性を有する医
薬の工業的製造及び調合のだめのものである。

この発明はさらに、式（１）及び（Ｉｍ）の上記の化合
物のウィルス感染の予防及び治献のための使用に関する
。

０３〜，４−アルカノイルＲ１は特に直鎖Ｃ６〜、４−
アルカノイル、例えばプロピオニル、ｎ−ブチリル、ラ
ウロイル又はミリストイルである。

グリシン、Ｌ−アラニン及び置換されたアミン基を有す
るこれらの誘導体とは異るα−アミノカル？ン酸のアシ
ル基Ｒ１は、特に、α−アミノ−低級アルカノイル〔こ
れはグリシン、Ｌ−アラニン、及び置換されたアミノ基
を有するそれらの誘導体とは異勺、そして他のアミノ−
１低級アルカノイルアミノー１低級アルコキシカルがニ
ルアミノ−もしくはベンジルオキシカルボニルアミノ基
によシ、又はグアニジノ、カル？キシ、フェノキシカル
がニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオ
キシカル？ニル、低級アルコキシカルビニル、カルバモ
イル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル
オキシ、低級アルコキシカル、＝９メルカゾト、低級ア
ルキルチオ、（２−アミノ−２−カルボキシエチル）−
ジチオ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾ
ール−４−イルもしくはインドール−３−イルにより置
換されていてもよい〕又は非置換のもしくはヒドロキシ
、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシもしくは低
級アルコキシカルぎニルオキシにより置換されたピロリ
ジン−α−カルボニル、又は２−（１，３−オキサゾリ
ジン−５−オン−４−イル）−アセチルである。これは
、好ましくＬ天然の（Ｌ）−２−アミノカルがン酸（グ
リシン及びＬ−アラニンを除く）、又はそのわ）異性体
から誘導され、特にＬ−バリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ
−ンエニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−システイン
、Ｌ−メチオニン、Ｌ−トリプトフアン、Ｌ−グルタミ
ン、Ｌ−イソグルタミン、Ｌ−アルギニン、Ｉ、−ｒ−
ヒドロキシプロリン、又は特にＬ−チロシン、Ｌ−リジ
ン、Ｌ−アスノ臂うギン酸、Ｌ−７スノ４ラギン、Ｌ−
ヒスチジン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−ノロ
リン、Ｌ−ロイシン、Ｄ−アラニン、又は２−（１，３
−オキサゾリジン−５−オン−４−イル）−酢酸から誘
導される。

従って　Ｒ１は例えば、Ｌ−チロシンの、もしく、はＮ
−低級アルコキシ力／Ｉ／ボニル−もＬ＜ＵＮ−低級ア
ルカノイルーＬ−チロシンのアシル基、Ｌ−ロイシンの
（もしくはＮ−低級アルコキシカル？ニル−もしくはＮ
−低級アルカノイルーＬ−ロイシンのアシル基、Ｌ−リ
ジンの、もしくはＮ“−ペンジルオキシカルブニル−Ｎ
６−低級アルコキシカル〆ニルーＬ−リジンのアシル基
、Ｌ−グルタミン酸の、もしくはＮ−ペンジルオキシカ
ルデニルーＬ−グルタミン酸α−もしくはｒ−低級アル
キルエステルのアシル基、Ｌ−セリンの、もしくはＮ−
低級アルカノイル−もしくはＮ−低級アルコキシカルデ
ニルーＬ−セリンのアシル基、又ハシ−プロリンの、も
しくはＮ−低級アルコキシカルデニルーＬ−プロリンの
アシル基でおることができる。

β−アミノカルデン酸のアシル基Ｒ１は、好ましくはβ
−アミノ低級アルカノイル、特にβ−アラニンのアシル
基である。

α−又はβ−ヒドロキシカルデン酸のアシル基は、特に
α−又はβ−ヒドロキシ−低級アルカノイル（カルボキ
シ及び／又はヒドロキシにより置換されていてもよい）
であり、そして好ましくは天然のα−又はβ−ヒドロキ
シカルゴン酸、例えば乳酸、そして特にクエン酸から誘
導される。

基Ｙの置換基としてのカル−キシ基は好ましくは基Ｔに
対してα−位に存在する。このカルボキシ基を担持する
Ｃ−炭素における配置は特に鋤である。

Ｙの置換基としてのエーテル化カルボキシは特に低級ア
ルコキシカルがニル又はベンジルオキ７カルポニルであ
る。Ｙの置換基として°のアミド化カル？キシは例えば
カルバモイルで＆ル。

１．２−ジヒドロキシエチル基２において、末端上ト′
ロキシ基、すなわち２−ヒドロキシ基のみ、又は好まし
くは両ヒドロキシ基がエーテル化又は好ましくはエステ
ル化されている。

脂肪族Ｃ８〜、。−カルデン酸は好ましくは偶数の炭素
原子、特に１０〜２４個、例えば１２〜２４個、１６〜
２４個、又性１６〜２２個、特に１２〜１８個の炭素原
子を有し、分枝鎖であ）又は好ましくは直鎖であり、そ
して特に置換された又は好ましく性置換されていないア
ルカン酸又はアルケン峻であり、後者祉好ましくは１８
個の炭素原子？有し、そして１〜３個の分離された二重
結合を含有し、例えば天然脂肪酸、例えば特にパルミチ
ン酸、オレイン酸もしくはステアリン酸、又はさらにリ
ノール酸もしくはリルン酸である。さらに、脂肪族Ｃ８
〜ＳＯ−カルデン酸としてカブリン°　酸、ラウリン酸
、ネルがン酸、又はリグノセリン酸が挙げられる。

脂肪族Ｃ８〜３ｏ−アルコールは、好ましくは偶数個の
炭素原子、特に１２〜２４個、特に１６〜２４個、特に
１６〜２２個の炭素原子を有し、分枝鎖又は好ましくは
直鎖であり、そして特に置換された又は特に非置換のア
ルクノール又はアルクノールであって、置換基として例
えばヒドロキシ、アミン、アルカノイルアミノ又はアル
ケノイルアミノが挙げられる。

この明細書において使用する一般的記載は特にことわら
ない限シ好ましくは次の意味を有する。

Ｃ２，２２−フルカッイルＢ　Ｉ　＆は特に直鎖Ｃ２，
２２−フルカッイル、特に直鎖Ｃ２〜１８−フルカッイ
ル、例えばアセチル、グロビオニル、ｎ−ブチＶル、ラ
ウロイル、ミリストイル、バルミトイル又はステアロイ
ルである。モノメチルアミン、トリメチルアミノ又はカ
ルボキシにより置換されたアルカノイルＲ１ａは好まし
くは対応して置換された低級アルカノイル、例えばサル
コシン、ベタイン、コハク酸又はグルタル酸のアシル基
である。

Ｃ−アルケノイルＲ１ａは例えばゾロペノイ３〜１８ ル又は２−メチルゾロベノイルである。

α−アミノカルボン酸又はα−もしくはβ−ヒドロキシ
カルボン酸のアシル基Ｈ１ａは１前記のばと同様に定義
され、そしてさらにダリシン、Ｌ−アラニン、又はその
誘導体（低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコ
キシカルボニル又はペンノルオキシカルボニルにより置
換されたα−アミン基を有する）であってもよい。低級
アルキルにより置換されたアミノ基を有するグリシン誘
導体は例え（げベタインである。

この明細書に記載する一般的記載は特にことわらない限
シ好ましくは次の意味含有する。

１低級”なる語は、７個以下、特に４個以下の炭素原子
を有する基を意味する。

低級アルカノイルは、例えばプロピオニル、ブチリル又
はヘキサノイル、特にアセチルである。

低級アルキルは例えばｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、５ｅｅ−グチル、ｔｅｒｔ−ブチル、さらにｐ
−インチル、ｎ−へキシル又はｎ−へグチル、特にメチ
ル、エチル又はイソプロピルである。

エステル化ヒドロキシは有機カルボン酸又は強無機カル
ぎン酸、例えば鉱酸によりエステル化されたヒドロキシ
、特に）・ログン、又は好ましくは低級アルカノイルオ
キシである。

エーテル化カル？キシは特に低級アルコキシカルボニル
、又は芳香族環において置換されていないかもしくは置
換されているフェニルオキシカルブニル、ペンノルオキ
シカルボニル又はベンズヒドリルオキシカルぎニルであ
る。

アミド化カルボキシは特に、カルバモイル、あるいは非
置換の又は低級アルキル部分においてカルブキシもしく
は低級アルコキシカルがニルにより置換されたＮ−低級
アルキルカルバモイルである。

ハロゲンは特に塩素、臭素、ヨウ素、又は好ましくはフ
ェニル置換基として弗素である。

低級アルコキシは例えばエトキシ、ゾロポキシ、又は好
ましくはメトキシ、さらに一定の場合にはｔｅｒｔ−ブ
トキシである。

酸素を介してリン原子に結合している陽子が酸性である
場合、式（Ｉ）の化合物は容易に塩を形成する。塩基性
基、例えばアミノを含有する式（１）の化合物は、対応
するＰＨ値において内部塩として、すなわち２重イオン
の形で存在することができる。

複数の塩基性基を含有する式（１）の化合物はさらに、
外部酸、例えば無機酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸
又はリン酸、又は適当な有機カル？ン酸又はスルホン酸
、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、マレイン酸、７マル
酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸又Ｕ４−　）
ルエンスルホン酸、さラニはアミノ酸、例えばアルギニ
ン及びリジンと共に酸付加塩を形成することができる。

塩基性基を含有しないか又は塩基性基よシ多数の酸性基
を含有する式（１）の化合物は、例えば分子中にリン酸
基のほかにカルブキシル基金含有する場合、金属塩又は
アンモニウム塩を形成することができ、例えばアルカリ
金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、又はカルシウム塩、並び
にアンモニア又は適当な有機アミンとのアンモニウム塩
、特に脂肪族、脂環族、脂環脂肪族又は芳香脂肪族第一
級、第二級又は第三級モノ−、ジー又はポリアミン、さ
らには複素環塩基との塩、例えば低級アルキルアミン、
例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミ
ン、例えば２−ヒドロキシ令 エチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミ
ン、２−ヒドロキシエチルジエチルアミン又はトリー（
２−ヒドロキシエチル）アミン、カルがン酸の塩基性脂
肪族エステル、例えば４−アミノ安ＩＢ、香酸２−ジエ
チルアミノエチルエステル、低級アル中しンアミン、例
えは１−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例
えばジシクロヘキシルアミン、例えばベンジルアミン、
例えばＮ　、　Ｎ’−ジペンジルエテレンジアミン、さ
らにはピリジンタイプの塩基、例えばピリジン、コリジ
ン又はキノリンとの塩を形成することができる。

単離又は精製のためには医薬として許容されない塩を使
用することもできる。医療的使用のためには医薬として
許容される非毒性塩が好ましい。

この発明の新規な化合物は価値ある薬理学的性質を有す
る。

この発明によれば驚くべきことに、式（Ｉ）の前記のホ
スファチジル化合物及びその医薬として許容される塩は
、ウィルス感染の予防のみならず治療にも特に適当であ
り、例えば例に示すように、動物実験から証明される。

これらの動物実験において、動物、例えばマウス又は毫
ルモットに、種々のウィルス種を、未処理（対照）動物
のすべて又は大部分が死亡する量、例えはＬＤ８ｏ〜６
ｏ　で感染せしめ、そして未処置対照動物の感染経過を
、感染の前、感染と同時、又はその後に前記の化合物又
はその塩で処理した動物と比較観察する。

この場合、式（１）の化合物の投与による予防効果は感
染前数日〜数週間、例えば４週間から生じ、そして治療
効果は感染後数日、例えば１週間後に投与した場合にも
存在することが見出される。

以下余白 前記の化合物が活性であるクイルススベクトルが広いこ
とも注目に値する。

式（１）の化合物は、後で一層詳細に記載するウィルス
により惹起される疾患の予防及び治療のために特に使用
される（　Ｊ、Ｌ、Ｍｅｌｎｉｅｋ＋ゾログ・メト・ｌ
′ｏ　ｏ　（Ｐｒｏｇ、ｍｅｄ、Ｖｉｒｏｌ、）且、２
１４−２３２（１９８０）、及び且８　、２０８−２２
１（１９８２））。

立方対称及び裸のヌクレオキャプシドを有するＤＮＡ−
ウィルス、被覆ピリオンを有するＤＮＡウィルス、並び
に立方対称のキャプシドを有するＲＮＡウィルス、及び
ヘリカル対称キャプシドを有するＲＮＡウィルス。

式（１）の化合物は好ましくは、被覆ピリオン及び立方
対称のキャプシドを有するＤＮＡ−ウィルスの場合、立
方対称のキャプシド及び裸のピリオンを有するＲＮＡ−
ウィルスの場合、ヘリカル対称キャプシドを有しヌクレ
オキャプシド被覆が表面膜に存在するＲＮＡ−ウィルス
の場合、しかしさらにアデノビリデ−（Ａｄｅｎｏｖｉ
ｒｉｄａｅ　）、ボックスビリデ−（Ｐｏｘｖｉｒｉｄ
ａｅ　）及びコロナビリデ−（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄ
ａｅ　）、特にヒト−コロナウィルスの場合に使用され
る。

特に、式（Ｉ）の化合物は、ヘルペスビリデ−（Ｈｅｒ
ｐｓｓｖｉｒｌｄａｅ　）、ピコルナビリデ−（Ｐｉｃ
ｏｒｎａｙｉｒｉｄａｓ）、及びミキソウイルスの場合
、しかしさらにマスタデノウイルス、例えば特にヒト−
アデノウィルスの場合、コルドボックスぜリネー（Ｃｈ
ｏｒｄｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ　）、例えば特にオルト
Ｉツクスウイルス、例えば特にワクシニアウィルスの場
合、レオビリデ−（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ　）、特に（
特にヒトの）ロタウィルスの場合、さらにカリシビリデ
−（Ｃａ１ｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ　）及びラブドビリデ
−（Ｒｈａ’Ｍｏｖｉｒｉｄａｅ　）、例えば特にヒト
のそしてさらにウマ、ウシ及びブタの水痘ウィルスの場
合に使用される。

式（１）の化合物は特に、アルファヘルペスビリネ−（
Ａ、１ｐｈａｈｌｒｐｅｉｖｉｒｉｎａｅ　）、例えば
水痘ウィルス、例えばヒトの水痘帯状庖疹ウィルス、リ
ノウイルス、カルジオウィルス及びオルトミキソビリデ
−（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｓ　）の場合、し
かしさらにベーターヘルペスビリネー（Ｂｅｔａｈｅｒ
ｐｅａｖｉｒｉｎａｅ　）例えば特にヒトのサイトメガ
ロウィルスの場合、アプソウイルス、特に偶蹄目のアブ
ソウイルス、例えば特にウシのアグンウイルスの場合、
並びにＡラミクツビリデ−（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉ
ｄａｅ　）　、例えば特に肺炎ウィルス、例えばヒトの
呼吸器のシンシチアルウイルス、及びさらにモルピルウ
ィルス又はノぐラミクツウィルス、例えばノヤラインフ
ルエンザウイルス、例えばヒトの７４ラインフルエ／ザ
ウイルス、さらにはセイダイウイルスの場合、さらにア
ル？ウィルス又はペシクロウイルス、例えば水痘性口内
炎ウィルスの場合に使用される。

式（１）の化合物は特に、シンゾレックスウイルス、例
ヒトのタイプ１及び２の肝炎シンゾレックスウィルスの
場合、ヒトの脳心筋炎ウィルスの場合、インフルエンザ
ウィルス、例えば特にインフルエンザＡ及びインフルエ
ンザウィルスの場合、そして特に例に記載したウィルス
の場合に使用される。

式（１）の化合物はこの発明に従って使用するととがで
き、この場合特に適当な助剤又は担体と共に経腸的又は
非経腸的に投与される。好ましくは、粘膜に、例えば鼻
内に、直腸に、腔に、又は目の結膜に、あるいは経口的
に投与される。しかしながら、抗ウィルス活性はさらに
他の方法で投与された場合、例えば皮下に、静脈内に、
もしくは筋肉内に投与された場合、又は正常な皮膚に適
用した場合にも生ずる。

活性物質の投与量は温血動物の種、生物の耐性、投与方
法及びウィルスの種類に依存する。投与量−作用関係は
あまり顕著ではない。

予防のため、約７０ｋｇの体重の温血動物、例えばヒト
に対して約０，０１■〜約２５■、好ましくは０．０５
〜７１ｖ１例えば０．５■の活性物質の単位投与量が適
用される。この投与量の予防作用は数週間にわたる。必
要な場合、例えば伝染の危険性が高い時には、この投与
量の投与を反復することができる。

体重的７０ｋｇの温崩動物のための治療投与量は、特に
経口投与の場合，Ｏ．１１ｖ〜５０■、好ましくは１〜
１０ｍ９、例えば５〜である。局所投与、特に鼻内投与
の投与量は１０までの係数をもって低い。必要な場合、
式（１）の化合物を、疾患の改善が生ずるまで反復して
投与することができる。しかしながら−回投与が好まし
い。

この発明は特に、Ｔが洲基でありそして／又はＷが水素
であり、そして２が１，２−ジヒドロキシエチル基であ
って少なくとも１個のヒドロキシ基が脂肪族Ｃ３−ｃ３
ｏ−カルデン酸によりエステル化されている式（１）の
ホスファチジル化合物、及びその塩に関する。

Ｙが非置換のジメチレン、又はカルボキシ、低級アルコ
キシカルブニル屯しくけカルバモイルにより置換された
ジメチレンであり、Ｗが水素であり、そして２が１．２
−ジヒドロキシエチルであって、２−ヒドロキシ基のみ
又は両ヒドロキシ基がＣ１２〜２４−アルカン−又はア
ルケン酸にょジエステル化されており、あるいはＷ及２
がそれぞれＣ４２〜２４−アルカン−又はアルケン酸に
ょジエステル化されたヒドロキシメチル基である式（１
）の化金物、及びその塩が好ましい。

Ｒが炭素原子数１２個以下のアルカン酸〔置換されてお
らず、あるいは１個もしくは２個のアミン、１個もしく
は２個のカルぎキシ、ヒドロキシ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、カル
バモイル、グアニジノ、３−インドリル、４−イミダゾ
リル又は（２−アミノ−２−カルブキシエチル）−ジチ
オにより置換されており、そしてグリシン、Ｌ−アラニ
ン及び置換されたアミン基を有するこれらの誘導体とは
異る〕のアシル基、又はベンゾイル−もしくはグロリル
基である式（１）の前記の化合物が好ましい。

Ｒが蛋白質中に一般に存在する２０アミノ酸（グリシン
及びＬ−アラニ／を除く）のいずれかのアシル基、又は
乳酸もしくはクエン酸のアシル基である式（Ｉ）の前記
の化合物、及びその塩が好ましい。

ｆｌ　カＬ−ｔ＋　１Ｊン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニ
ン、Ｌ−システィ／、Ｌ−メチオニン、Ｌ−チロシン又
はクエン酸のアシル基であり、Ｔが基■であリ、Ｙが非
置換ジメチレン又はカルボキシにより置換されたジメチ
レンであり、Ｗが水素であり、そして２が１，２−ジヒ
ドロキシエチルであって両ヒドロキシ基が偶数個の炭素
原子を有する直鎖Ｃ１６〜２４−アルカン又はアルケン
酸によりエステル化されている式（１）の前記の化合物
、及びその塩が特に好ましい。

Ｒ１がベンゾイル、又はＬ−チロクン、Ｌ−リジン、Ｌ
−アスノ母うギン酸、Ｌ−アスノぐラギン、Ｌ−ヒスチ
ジン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−プロリン、
Ｌ−ロイシン、Ｄ−アラニンもしくは２−（１，３−オ
キサゾリジン−５−オン−４−イル）−酢酸のアシル基
であり、これらのアシル基中に存在するアミン基は窒素
原子においてプチルオキシカルデニル、ベンジルオキシ
カル？ニル又は低級アルカノイルにより置換されていて
もよく、そして存在するカルボキシ基は低級アルカノー
ルによりエステル化されていてもよく、Ｔは基■であり
、Ｙが非置換ジメチレン、又はカル−キシもしくは低級
アルコキシカル？ニルにより置換されたジメチレンであ
り、Ｗが水素であり、そして２が１，２−ジヒドロキシ
エチル−１２−ヒドロキシエチル−又はヒドロキシメチ
ル基であってこれらのヒドロキ７基の少なくとも１つは
Ｃ４゜〜１８−アルカン酸又Ｂ　０１　Ｂ−アルケン酸
によりエステル化されており、するいはＷ及び２はそれ
ぞれヒドロキシメチル基であってＣ１ｏ〜１８−アルカ
ン酸又はＣ１８−アルケン酸によりエステル化されてい
る式（Ｉ）の前記の化合物、及びその塩が特に好ましい
。

Ｗ及び２がそれぞれヒドロキシメチル基であり、Ｃ１８
−アルケン酸によシ又は直鎖Ｃ４２〜１８−アルカン酸
によりエステル化されている式（１）の化合物、及びそ
の塩も好ましい。

式（Ｉ）の前記の化合物の医薬として許容される塩が特
に好ましい。

式（Ｉ）の例に記載した化合物、及びその塩が特に好ま
しい。

式（１）のホスファチジル化合物及びその塩は、それ自
体公知の方法によシ製造される。これらは例えば次のよ
うにして製造される。

ａ）次の式（ＩＩ）、 〔式中、置換基は上記の意味を有し、そして式（ＩＩ）
の化合物中に存在する官能基は、反応に関与する基を除
き、必要な場合には保護された形で存在する、〕 によシ表わされる化合物、又はその反応性誘導体を、次
の式（至）、 Ｒ−ＯＨ（Ｏｆ） 〔式中、Ｒは前記の意味を有し、そして式（至）の化合
物中に存在する官能基は、反応に関与する基を除き、必
要な場合には保護された形で存在する、〕で表わされる
化合物、又はその反応性カルがン酸誘導体と反応せしめ
、そして存在する保護基を脱離し；あるいは、 ｂ）次の弐〇、 にｊ、−１・、ｉｓ白 〔式中、Ｗは０又は１であり、そしてＲ’、Ｔ及びＹは
前記の意味を有し、そして式（転）の化合物中に存在す
る官能基は、反応に関与する基を除き、必要な場合には
保護された形で存在する、〕で表わされる化合物、又は
その反応性誘導体を、次の式（至）、 〔式中、Ｗ及び２は前記の意味を有し、式（至）の化合
物中に存在する官能基は、反応に関与する基を除き、必
要な場合には保護された形で存在し、そして弐〇の化合
物においてＷが０である場合にはｍはｌであり、あるい
はＷが１である場合にはｍは０である、〕 で表わされる化合物、又は式（至）の化合物の反応性誘
導体と反応せしめ、そして存在する保護基を脱離し；あ
るいは、 Ｃ）次の弐Ｍ１ 〔式中、Ｒは水素又は保護基であり、そしてその他の置
換基は前記の意味を有し、そして弐Ｍの化合物中に存在
する官能基は、反応に関与する基を除き必要な場合には
保護された形で存在する、〕で表わされる化合物、又は
式（ロ）の化合物の互変異性体を酸化剤により酸化し、
そして存在する保護基を脱離し；あるいは、 ｄ）次の式（■）、 〔式中、Ｒ３は・・ロク゛ンであり、そしてその他の置
換基は前記の意味を有し、そして式（■）の化合物中に
存在する官能基は、反応に関与する基を除き、必要な場
合には保護された形で存在する、〕で表わされる化合物
を加水分解し、そして存在する保護基を脱離し；あるい
は、 ｅ）次の式（■）、 〔式中、Ｗは水素であ多：そして２′は１，２−ジヒド
ロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ
メチル又は１，２−ジヒドロキシ−エチル（ここで、２
個ヒドロキシ基の１方は脂肪族０８〜．。−カルデン酸
によりエステル化されているか又は脂肪族０８〜３ｏ−
アルコールによりエーテル化されている）であシ；ある
いは基Ｗ′及び２′の一方がヒドロキシメチルであり、
そして基Ｗ′及び２′の他方はヒドロキシメチル、又は
ヒドロキシメチル（脂肪族Ｃ８〜３ｏ−カル？ン酸によ
りエステル化されているか又は脂肪族０８〜３ｏ−アル
コールによりエーテル化されている）であり；そしてＲ
ｌＴ及びＹは前記の意味を有し：そして式（■）の化合
物中に存在する官能基は、反応に関与する基を除き、必
要な場合には保護された形で存在する、〕 で表わされる化合物、又はその反応性誘導体を、脂肪族
Ｃ８〜５ｏ−カルデン酸もしくはその反応性誘導体によ
りエステル化するか又は脂肪族Ｃ８〜ＳＯ−アルコール
もしくはその反応性誘導体によりエーテル化し、そして
存在する保護基を脱離し；あるいは、 ｆ）次の式（ＩＸ）、 〔式中、Ｘは親核性脱離基であり、そしてその他の置換
基は前記の意味を有し、そして式（Ｋ）の化合物中に存
在する官能基は、反応に関与する基を除き、必要彦場合
には保護された形で存在する、〕 で表わされる化合物を、次の式（Ｘ）、Ｒ−Ｔ−Ｈ（Ｘ
） 〔式中、置換基は前記の意味を有し、そして式（Ｘ）の
化合物中に存在する官能基は、反応に関する基を除き、
必要な場合には保護された形で存在する、〕 で表わされる化合物、又はその反応性誘導体と反応せし
めそして存在する保護基を脱離し；あるいは、 ｇ）式（Ｉ）〔式中、置換基は前記の意味を有し、そし
て式（Ｉ）の化合物中の少々くとも１個の官能基は容易
に脱離される保護基によシ保護されていなければならな
い〕 で表わされる化合物において、該保護基を脱離し；ある
いは、 ｈ）　Ｗが水素であり、２が１，２−ノヒドロキシーエ
チル基でアシ、そして２−ヒドロキシ基が脂肪族０８〜
．。−カルデン酸によりエステル化されている式（１）
の化合物を製造するために、Ｗが水素ｆｉり、Ｚが１，
２−ジヒドロキシ−エチル基であり、そして両ヒドロキ
シ基が脂肪族０８〜３ｏ−カルがン酸によりエステル化
されている式（Ｉ）の化合物を、エステル化された基の
１−ヒドロキシ基を部位特異的に脱離するために適当な
酵素と反応せしめ：そして、 上記ａ）〜ｈ）の変法のいずれかを実施した後、塩を製
造するだめ必要があれば式（１）の化合物を塩に転換し
、又は式（１）の化合物又はその塩を式（１）の他の化
合物もしくはその塩に転換するため、Ｒ１に含まれるア
ミン基もしくはヒドロキシ基をアシル化し、又は基Ｒも
しくはＹ中に含まれるカルボキシル基をエステル化もし
くはアミド化する。

前記の変法を次にさらに詳細に説明する。

方法ａ） 式（ＩＩ）中の反応に関与する基は基Ｈ−Ｔである。Ｔ
が場合によっては低級アルキルにより置換されている洲
である場合、そして反応が適切に行われる場合式（Ｉｎ
の分子中に存在する他のアミノ基、及び場合によっては
存在するカルボキシル基の保護のみが必要である。ヒド
ロキシ基又はメルカプト基の保護は任意的である。

Ｔが酸素の場合、好ましくは、式（ＩＩ）の分子中に存
在する他のヒドロキシ基、さらに遊離アミノ、低級アル
コキシアミノ、メルカプト及びカルブキシ、そして適切
な場合には他の官能基を保護する。

保護基、その導入及び脱離は、例えば′”ゾロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　Ｏｒｇ
ｓｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　”　、プレナムゾＬ
／ス，Ｏ７ドン、ニューヨーク、１９７３　：及び６メ
トーデン・デル・オーガニックｚ　ｊケミ−（Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ　ｄｅｒｏｒｇｓｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｅ）’　、ホウペン−ウニイル。

４版、　Ｂｄ　１５／１　、ダオルグー４−メーフェル
ラーク、スタットガルト１９７４：並びにチオドラＷ、
クリーン“ゾロテクティブ・グループス・イン・オーが
ニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇｓｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　
”ジョンライレイ及びンンズ、ニューヨーク、１９８１
に記載されている。容易に、すなわち不所望の副反応を
伴わないで、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、
又は生理的条件下で脱離されるのが保護基の特徴である
。

とドはキシ保護基は、例えばアシル基、例えばアシル基
、例えば場合によってはハロゲノにょジ置換されている
低級アルカノイル、例えば２．２−ジクロロアセチル、
又は炭酸半エステルのアシル基、特にｔｅｒｔ−ゾトキ
シヵルデニル、場合ニよっては置換されているペンジル
オキシカルブニル、又はジフェニルメトキシカル？ニル
、例えば４−ニトロペンジルオキシカルブニル、又は２
−ハロー低級アルコキＺカルゲニル、例ＬＩｄ２　、２
　。

２−トリクロロエトキシカルブニル、さらにトリチル又
はホルミル、又は有機シリル−もしくはスタンニル基、
さらに容易に脱離されるエーテル化基、例えばｔｅｒｔ
−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−メチル、２−オキソ
−もしくは２−チア−脂肪族もしくは脂環族炭化水素基
、特に１−低級アルコキシー低級アルキルもしくは１−
低級アルキルチオー低級アルキル、例えばメトキシメチ
ル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、メチル
チオメチル、１−メチルチオエチルもしくは１−エチル
チオエチル、又は５〜６個の環原子を有する２−オキサ
−もしくは２−チア−シクロアルキル、例えばテトラヒ
ドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニルもしくは
対応するチア類似体、さらに場合によっては置換されて
いる１−フェニル−低級アルキル、例えば場合によって
は置換されているペンシルもしくはジフェニルメチルで
あり、ここでフェニル基の置換基として例えば八日ｒン
、例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメトキシ及び／
又はニトロを挙げることができる。

カルボキシ基は一般にエステル化形で保護され、このエ
ステル基は穏和な条件下で容易に脱離する。

この方法で保護されたカルボキシル基は、エステル化基
として、特に１−位において分枝した、又は１−もしく
は２−位において適切に置換された低級アルキル基を含
有する。好ましくは、エステル化形で存在するカルボキ
シル基は、特にｔｅｒｔ−低級アルコキシカル？ニル、
例、ｔｉＪ’　ｔｅｒｔ−ブトキシカル−ニル、１個も
しくは２個のアリール基を有するアリールメトキシカル
ブニル（これらのアリール基は、場合によっては低級ア
ルキル、例えばｔｅｒｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒ
ｔ−）チル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロ
キシ、ハロゲン、例えば塩素、及び／又はニトロにより
モノ−又はポリ置換されているフェニル基である）、例
えば場合によっては上記の様に置換されているペンジル
オキシカルブニル、例ｔハ４−メトキシペンジルオキシ
カルぎニル、又１１．４−ニトロペンジルオキシカルブ
ニル、又１ｔ’１３１）合ＶＣよっては上記のように置
換されているジフェニルメトキシカル号？ニル、例えば
ジフェニルメトキシカルビニルもしくはジー（４−メト
キシフェニル）−メトキシカルボニル、１−低級アルコ
キシー低級アルコキシカルデニル、例えばメトキシメト
キシカルブニル、１−メトキシエトキシカルブニルもし
くは１−エトキシメトキシカルボニル、低級アルキルチ
オ低級アルコキシカルブニル、例えば１−メチルチオメ
トキシカルぎニルもしくは１−エトキンアオエトキシカ
ルゴニル、アロイルメトキシカルブニル（アロイル基は
、場合によっては例えばハロゲン、例えば臭素により置
換されたベンゾイルである）、例えばフェナシルオキシ
カルブニル、２−ハロー低級アルコキシカル？ニル、例
ｔＪｆ２．ｚ、２−　）リクロロエトキシカルデニル、
２−プロモエトキシカルデニルもしくは２−イオドエト
キクカルデニル、又は２−（）ジー置換シリル）−エト
キシカルブニル（ここで、置換基は相互に独立に、場合
によっては置換されている、例えば低級アルキル、低級
アルコキシ、アリール、ハロダン及び／又はニトロによ
シ置換されている脂肪族芳香脂肪族、脂環族又は芳香族
炭化水素基、例えば対応する、場合によっては置換され
ている低級アルキル、フェニル低級アルキル、シクロア
ルキル又はフェニルである）、例えば２−トリ低級アル
キルシリルエトキ７カル〆ニル、２−トリメチル７リル
エトキシカルゴニルもＬ＜Ｕ２−（ジ−ｎ−ブチルメチ
ルシリル）−エトキシカルブニル、又は２−トリアリー
ルシリルエトキシカに＆＝ル、例えば２−トリフェニル
シリルエトキシカルゲニルである。

この明細書に記載する有機シリル基又はスタンニル基は
、珪素原子又は錫原子の置換基として好ましくけ低級ア
ルキル、特にメチルを含有する。

対応するシリル基又はスタンニル基は、特にトリ低級ア
ルキルシリル、特にトリメチルシリル、さらにはジメチ
ル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、又は対応して置換された
スタンニル、例えばトリーｎ−ブチルスタンニルである
。

好ましい保護されたカルブキシ基はｔｅｒｔ−低級アル
コキシカルブニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、そして特に場合によっては例えば上記のように置換
されたペンジルオキシカルブニル、例えば４−ニトロペ
ンジルオキシカルブニル、又ハシフェニルメトキシカル
ボニル、特に２−（トリメチルシリル）−エトキシカル
ブニルである。

保護されたアミノ基は、例えば、容易に脱離するアシル
アミノ基、アリールメチルアミノ基、エーテル化された
メルカゾトアミノ基、２−アシル−低級アルカ−１−エ
ニルアミノ基、シリルＭ４しくけスタンニル基の形で、
又はアジド基として存在することができる。

対応するアシルアミノ基において、アシル基は例えば、
例えば１８個以下の炭素原子を有する有機カルボン酸の
アシル基、特に場合によっては例えばハロゲンもしくは
アシルにより置換されているアルカンカルボン酸の又は
場合によっては例えばハロダン、低級アルコキシもしく
はニトロにより置換されている安息香酸の、又は炭酸半
エステルのアシルである。このようなアシル基は、例え
ば低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチルモジく
ハプロピオニル、ハロ低級アルカノイル、例えば２−ハ
ロアセチル、特に２−クロロ−１２−！ロモー、２−イ
オドー、２．２．２−　）リフルオロ−もしくは２．２
．２−　）リクロロアセチル、場合によっては例えばハ
ロダン、低級アルコキシもしくはニトロにより置換され
ているベンゾイル、例、ｔｔｆペンソイル、４−クロロ
ペンソイル、４−メトキシベンゾイルもしくは４−ニト
ロベンゾイル、又は低級アルキル基の１−位において分
枝しておシもしくは１−もしくは２−位において適切に
置換されている低級アルコキシカルブニル、特にｔｅｒ
ｔ　−低Ｍアルコキシカルボニル、例エバｔｅｒｔ−ブ
トキシカルぎニル、】個もしくは２個のアリール基を有
するアリールメトキシカルブニル（このアリール基は、
好ましくは場合によっては例えば低級アルキル、特にｔ
ｅｒｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、低級
アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキ７、ハロゲン、
例えば塩素、及び／又はニトロによりモノ−又はポリ置
換されているフェニルである）、例えば場合によっては
置換されているベンジルオキシカルボニル、例エバ４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、又ハ置換されたノフ
ェニルメトキシカルデニル、例えばベンズヒドロキシカ
ルぎニルもしくハノー（４−メトキシフェニル）−メト
キンカルブニル、アロイルメトキ７カルデニル（アロイ
ル基は、好ましくは場合によっては例えばハロゲン、例
えば臭素により置換されたベンゾイルである）、例えば
フェナシルオキシカル、＋ｆニル、２−ハロー低級アル
コキシカルデニル、例えば２．２．２−トリクロロエト
キシカルボニル、２−ブロモエトキシカル−ニルもしく
は２−イオドエトキシカルデニル、又ハ２−（トリ置換
シリル）−エトキシカルビニル（置換基は相互に独立に
場合によっては置換されている、例えば低級アルキル、
低級アルコキシ、アリール、ハロダン又はニトロにより
置換された炭素原子数１５個以下の脂肪族、芳香脂肪族
、脂環族又は芳香族炭化水素基、例えば対応する場合に
よっては置換されている低級アルキル、フェニル低級ア
ルキル、シクロアルキル又はフェニルである）、例えば
ジートリ低級アルキルシリルエトキシカルデニル、例え
ば２−トリメチルシリルエトキシ力”＝ｋ　もしく　は
２−　（ジー　ｎ−ブチルメチルシリル）−エトキシカ
ルビニル、又は２−トリアリールシリルエトキシカ／Ｉ
／？ニル、例えば２−トリフェニルシリルエトキシカル
ボニルでアル。

さらに１アミノ保護基として挙げられるアシル基は、有
機リン酸、ホスホン酸又はホスフィン酸の対応する基、
例えばジ低級アルキルホスホリル、例えばジメチルホス
ホリル、ジエチルホスホリル、ジ−ｎ−ノロビルホスホ
リルもしくはジイソゾロビルホスホリル、ジシクロアル
キルホスホリル、例えばジシクロへキシルホスホリル、
場合によっては置換されているジフェニルホスホリル、
例えばジフェニルホスホリル、場合によっては例えばニ
トロにより置換されているジー（フェニル低級アルキル
）−ホスホリル、例えばジベンジルホスホリルもしくは
ジー（４−ニトロベンジル）−ホスホリル、場合によっ
ては置換されているフェノキシフェニルホスホニル、例
えばフェニルオキシフェニルホスホニル、ジ低級アルキ
ルホスフィニル、例工ばジエチルホスフィニル、又は場
合によっては置換されているジフェニルホスフィニル、
例エバジフェニルホスフィニルである。

モノ−、ジー又は特にトリーアリールメチルアミノ基で
あるアリールメチルアミノ基において、アリール基は特
に場合によっては置換されているフェニル基である。こ
のような基は、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基
、及び特にトリチルアミノ基でおる。

エーテル化されたメルカプト基によって保獲されたアミ
ン基中のエーテル化されたメルカプト基は、特にアリー
ルチオ又はアリール低級アルキルチオであって、このア
リールは特に場合によっては例えば低級アルキル、例え
ばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、
例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素、及び／又はニ
トロにより置換されたフェニルである。対応するアミン
保護基は例えば４−ニトロフェニルチオである。

アミノ保護基として使用される２−アシル−低級アルカ
ート１ンートイル基において、アシル基は例えば、低級
アルカンカルがン酸、場合によっては例えば低級アルキ
ル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ　−ブチル、低級ア
ルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素、及
び／又はニトロにより置換されている安息香酸、又は特
に炭酸半エステル、例えば炭酸低級アルキル半エステル
の対応する基である。対応する保護基は特に１−低級ア
ルカノイルグログ−１−エン−２−イル、例えば１−ア
セチルグログ−１−エン−２−イル、又ハ１−低級アル
コキシカル？ニルゾロブー１−エン−２−イル、例えば
１−エトキシカル？ニルゾロ７’−１−エン−２−イル
である。

アミン基はまた、プロトン化形で保護することができ、
対応する陰イオンとして特に強無機酸、例えばハロケ°
ン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、又は有機
スルホン酸、例えばｐ−）ルエンスルホン酸のアニオン
を挙げることができる。

好ましいアミン保護基は、炭酸牛エステルのアシル基、
特にｔｅｒｔ−ブトキシカルブニル、場合によっては例
えば前記のように置換されたペンジルオキシカルブニル
、例えば４−ニトロ−ペンジルオキシカルブニル、又は
ジフェニルメトキシカル’　ニル、例は２−ハロー低級
アルコキシカルデニル、例えば２，２．２−トリクロロ
エトキシカルボニル、さらにはトリチル又はホルミルで
ある。

メルカゾト基（例えばシスティン中の）は特に、場合に
よっては置換されているアルキル基による８−アルキル
化、チオアセタール形成、四−アシル化、又は非対称ジ
スルフィド基の確立によって保護することができる。好
ましいメルカグト保護基は例えば、フェニル基中で例え
ばメトキシもしくはニトロにより置換されたぺ／ジル、
例えば４−メトキシベンジル、場合によってはフェニル
基部分において例えばメトキシにより置換されたノフェ
ニルメチル、例えば４，４′−ジメトキシジフェニルメ
チル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、ベンジ
ルチオメチル、テトラヒドロピラニル、アシルアミノメ
チル、ベンゾイル、ベンゾイルオキシカル？ニル、又は
アミノカルブニル、例えばエチルアミノカルブニルであ
る。

反応は好ましくは、弐〇の化合物を反応性カルデン酸誘
導体の形で式（Ｉｔ）の化合物と反応せしめることによ
り行い、この場合、式（至）のカルボン酸の活性化を、
式（ＩＩ）の化合物の存在下でその場で行うこともでき
る。

式（２）の化合物の活性化されたカルぎン酸誘導体は特
に反応性活性化エステル又は反応性無水物、さらには反
応性環状アミドであり、この場合式（２）の酸の反応性
誘導体をその場で生成せしめることができる。

酸の活性化されたエステルは特に、エステル化基の連結
炭素原子において不飽和のエステル、例えばビニルエス
テルタイプの基、例えば本来のビニルエステル（例えば
、対応するエステルを酢酸ビニルとエステル交換するこ
とによって得られる；活性化ビニルエステル法）、カル
バモイルビニルエステル（例えば、対応する酸をイソキ
サゾリウム試薬で処理することにより得られる；１，２
−オキサシリウム法又はラードワード法）、又は１−低
級アルコキシビニルエステル（例えば、対応する酸を低
級アルコキシアセチレンで処理することにより得られる
；エトキシアセチレン法）、又はアミジノタイプのエス
テル、例えばＮ　、　Ｎ’−ジ置換アミジノエステル（
例えば、対応する酸を適当なＮ　、　Ｎ’−ジ置換カル
ボジイミド、例えばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボッイミドで処理することにより得られる；カルボジ
イミド法）、又はＮ　、　Ｎ’−ジ置換アミジノエステ
ル（例えば、対応する酸をＮ　、　Ｎ’−）置換シアナ
ミドで処理することによシ得られる；シアナミド法）、
適当なアリールエステル、特に電子吸引性置換基によシ
適切に置換された７エニルエステル（例えば、対応する
駿を適当に置換されたフェノール、例えば４−一トロフ
ェノール、４−メチルスルホニルフェノール、２，４．
５−トリクロロフェノール、２．ａ、４，５．６−−ｚ
ンタクロロフエノール又は４−７エニルジアゾフエノー
ルにより、縮合剤、例えばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルデジイミドの存在下で処理することにより得ら
れる；活性化アリールエステル法）、シアンメチルエス
テル（例えば、対応する酸を塩基の存在下でクロロアセ
トニトリルで処理することにより得られる；シアノメチ
ルエステル法）、チオールエステル、特に場合によって
はニトロにより置換されているフェニルエステル（例え
ば、対応する酸を、場合によってはニトロにより置換さ
れているチオフェノールによシ処理することにより、特
に無水物法又はカルボジイミド法により得られる；活性
化チオエステル法）、アミンエステル又はアミドエステ
ル（例えば、対応する酸をＮ−ヒドロキシアミノ−又は
Ｎ−ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシサ
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシアミンジン、Ｎ−ヒドロ
キシフタリミド又は１−ヒドロキシベンズトリアゾール
によシ処理することによシ、例えば無水物法又はカルビ
ジィミド法により得られる；活性化Ｎ−ヒドロキシエス
テル法）、又ハシリルエステル（例えば、対応する酸を
シリル化剤、例えばヘキサメチルジシランにより処理す
ることにより得られ、ヒドロキシとは容易に反応するが
アミノ基とは反応しない）である。

式（ト）の酸の無水物はこの酸の対称無水物でもよく、
又は好ましくは混合無水物でアシ、例えば無機酸との無
水物、例えば酸ハライド、特に酸クロリド（例えば、対
応する酸を塩化チオニル、五塩化リン又は塩化オキサリ
ルで処理することにより得られる；酸ハライド法）、ア
ジド（例えば、対応する酸エステルから対応するヒドラ
ジドを介して、そしてこれを亜硝酸で処理することによ
シ得られるニアシト法）、炭酸手誘導体、例えば対応す
るエステル、例えば炭酸低級アルキル半エステルとの無
水物（例えば、対応する酸を、ハロ蟻酸−例えばクロロ
蟻酸−低級アルキルエステル、又は１−ＩＪｔ級アルコ
キシカルデニル−２−低級フルフキシー１，２−ジヒド
ロキノリン、例えば１−低級アルコキシカルがニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンで処理すること
により得られる；混合０−アルキル−炭酸無水物法）、
又はジハロゲン化リン酸特にジ塩素化リン酸との無水物
（例えば、対応する酸をホスホルオキシクロリドで処理
することによシ得られる；ホスホルオキシクロリド法）
、又は有機酸との無水物、例えば有機カルボン酸との混
合無水物（例えば、対応する酸を場合によっては置換さ
れている低級アルカンカルボン酸ハライド又はフェニル
アルカンカルボン酸ハライド、例えばフェニル酢酸クロ
リド、ピパリン酸クロリド又はトリフルオロ酢酸クロリ
ドで処理することにより得られる；混合カルボン酸無水
物法）又は有機スルホン酸との混合無水物（例えば、対
応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩を、適当な有機ス
ルホン酸ハライド、例えば低級アルカン−もしくはアリ
ール、例えばメタン−もしくはＰ−トルエン−スルホン
酸ハライドで処理することにより得られる；混合スルホ
ン酸無水物法）、並びに対称無水物（例えば、対応する
酸を、カル？ノイミド又は１−ジエチルアミノグロビン
の存在下で縮合せしめることにょシ得られる；対称無水
物法）である。

適当な環状アミドは、特に芳香族性の５−員ジアザ環と
のアミド、例えばイミダゾール類、例えばイミダゾール
とのアミド（例えば、対応する酸をＮ　、　Ｎ’−カル
デニルノイミダゾールで処理することにより得られる；
イミダゾリド法）、ピラゾール類、例えば３，５−ジメ
チルピラゾールとのアミド（例えば、酸ヒドラジドを介
してアセチルアセトンで処理することにょシ得られる；
ビラゾリド法）である。

うでに記載したように、式（至）の酸の誘導体はその場
で形成することもできる。すなわち、例えばＮ　、　Ｎ
’−ジ置換アミジノエステルをその場で生成せしめるこ
とができ、この方法においては、式（ＩＤの出発物質と
式（２）の酸との混合物を、適当なＮ、Ｎ−ジ置換カル
ボジイミド、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカル？
ソイミドの存在下で反応せしめる。

さらに、式（２）の酸のアミンエステル又はアミドエス
テルを式（■のアシル化すべき出発物質の存在下で生成
せしめることができ、この方法においては、対応する酸
出発物質とアミノ出発物質との混合物を、Ｎ、Ｎ’−ジ
置換カルデジイミド、例えばＮ　、Ｎ’　−ジシクロへ
キシルカルがジイミド、及びＮ−ヒドロキシアミン又は
Ｎ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒドロキシサクシン
イミドの存在下で、場合によっては適当な塩、例えば４
−ジメチルアミノヒＩＪシンの存在下で反応せしめる。

以下余白 前記の方法に代えて、変法ａ）はさらに、酸（至）を式
（ｎ）の化合物の反応性誘導体と反応せしめることＫよ
っても行うことができる。

基Ｈ−Ｔが基ＮＨであシそして反応に関与するアミノ基
が反応性の形である式（ＩＩ）の化合物の誘導体は、例
えばホスフィトとの反応によシ、例えばジエチルクロロ
ホスフィト、１，２−フェニレン−クロロホスフィト、
エチル−ジクロロホスフィト、エチレン−クロロ−ホス
フィト又はテトラエチル−ピロホスフィトとの反応によ
シ製造することができる。式（１０の化合物の反応性形
はまた、例えばカルバミン酸ハライド又はイソシアナー
トであって、式（Ｉｔ）の化合物中の反応に関与するア
ミノ基はハ０　力＃ボニル例えばクロロカルボニルに結
合シておシ、又はインシアナート基として存在し、後者
の場合反応によって形成されるアミド基の窒素原子に水
素原子を担持する式（１）の化合物のみが得られる。

基Ｈ−Ｔがヒドロキシの反応性形である式（１０の化合
物の誘導体は例えばハライドである。この場合、式（Ｉ
Ｉ）のカルボン酸の金属塩、例えばアルカリ金属塩、好
ましくはセシウム塩を前記のハライドと反応せしめるこ
とができる。

反応はそれ自体公知の方法で行うことができ、この場合
反応条件は特に反応に関与するカルメキシル基が活性化
されているか否か及びいかに活性化されているかに依存
し、一般に適当な溶剤もしくは稀釈剤又はその混合物の
存在下で、そして所望によシ縮合剤（これは例えば反応
に関与するカル？キシル基が無水物として存在する場合
には、さらに酸結合剤でもあシ得る）の存在下で、例え
ば約−３０℃〜約＋１５０℃の温度範囲において。

密閉容器中でセして／又は不活性ガス例えば窒素ガス雰
囲気中で行う。常用の縮合剤は、例えばカルボジイミド
、例えばＮ、Ｎ’−ジエチル−１Ｎ、Ｎ’−ジゾロピル
ー、　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル−もしくはＮ−エチ
ル−Ｎ−（３−ジメチルアミノゾロピル）−カルボジイ
ミド、適当なカルメニル化合物、例えば力／ｌ／　ｄｅ
ニルジイミダゾール、又は１，２−オキサシリウム化合
物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサ
シリウム−３′−スルホネート及び２−　ｔｅｒｔ　　
−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム−バークロレ
ート、又は適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エチ
ル−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリ
ンである。常用の酸結合性縮合剤は例えばアルカリ金属
炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩１例えばす）　ＩＪ
ウム又はカリウムの炭酸塩又は重炭酸塩（一般に硫酸塩
と共に〕、又は有機塩基、例えば常用の立体障害された
トリー低級アルキルアミン、例えばＮ、Ｎ−ジイソノロ
ビル−Ｎ−エチルアミンである。

保護基、例えばカル？キシ保護基、アミン保護基、ヒド
ロキシ採機基又はメルカゾト保護基の脱離はそれ自体公
知の方法によシ、例えば加溶媒分解、特に加水分解、ア
ルコール分解もしくは酸分解、又は還元によシ、特に水
素化分解もしくは化学還元によシ、場合によっては段階
的に又は同時に行われ、さらに酵素法を使用することも
できる。

ｔｅｒｔ−低級アルコキシカル〆ニル、又は２−位にお
いて有機シリル基によシ、もしくは１−位において低級
アルコキシもしくは低級アルキルチオにより置換された
低級アルコキシカルゲニル、又は場合によりては置換さ
れているジフェニルメトキシカルボニルは例えば、適当
な酸、例えば蟻酸もしくはトリフルオロ酢酸によシ、場
合によっては親核性化合物、例えばフェノール又はアニ
ソールを添加して、遊離カル？キシルに転換することが
できる。場合によっては置換されているベンジルオキシ
カル＆＝ルは、例えば水素化分解によシ、すなわち金属
性水素化触媒、例えばパラジウム触媒の存在下で水素で
処理することによシ遊離せしめることができる。さらに
、適当に置換されたベンジルオキシカＡ／Ｍニル、例え
ハ４−＝）ａベンジルオキシカＡ／ボニルはさらに化学
還元によシ、例えばアルカリ金属ジチオニド、例えばナ
トリウムジチオニド、又は還元性金属５例えば亜鉛、又
は還元性金属塩、例えばクロム（Ｉｆ）塩１例えば塩化
クロム（Ｉｆ）によシ、一般に金属と共に発生期の水素
を発生する水素供与剤、例えは酸、特に適当なカルボン
酸、例えば場合によってはヒドロキシによシ置換された
低級アルカンカルメン酸、例えば酢酸、蟻酸、グリコー
ル酸、ジフェニルグリコ−／Ｌ［、乳酸、マンデル酸、
４−１０ロマンデル酸もしくは酒石酸、又はアルコール
もしくはチオール（好ましくは水を添加する）の存在下
で処理することによシ、遊離カルボキシに転換すること
ができる。還元性金属又は金属塩、例えば上記のもので
処理することによシ、さらに２−ハロー低級アルコキシ
カルボニル（場合によっては２−プロモー低級アルコキ
シカルボニル基を対応する２一イオドー低級アルコキシ
カルボニル基に転換した後）、又はアロイルメトキシカ
ルボニルを遊離カルボキシに転換することができ、アロ
イルメトキシカルボニルはまた親核性の好ましくは塩形
成性の試薬、例えばナトリウムチオフェノラート又はヨ
ウ化ナトリウムで処理することによっても脱離すること
ができる。置換された２−シリルエトキシカル♂ニルは
また、弗化水素酸の弗素イオン供給塩、例えばアルカリ
金属フルオリド、例えば弗化ナトリウム又は弗化カリウ
ムによシ、巨環ポリエーテル（クラウンエーテル）の存
在下で処理することによシ、又は有機第四級塩の弗化物
、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリド
又はトリー低級アルキルアジールアンモニウムフルオリ
ド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリド又はテ
トラプチルアンモニウムフルオリドによって、非プロト
ン性極性溶剤１例えばジメチルスルホキシド又はＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミドの存在下で処理することによシ
遊離カルボン酸に転換することができる。

保護されたアミノ基はそれ自体公知の方法によシ、そし
て保護基の種類によシ種々の方法によシ、好ましくは加
溶媒分解又は還元によシ遊離せしめることができる。２
−ハロー低級アルコキシカル？ニルアミノ（場合により
ては２−ブロモ−低級アルコキシカルメニルアミノ基を
２−イオドー低級アルコキシカル？ニルアミノに転換し
た後）。

アロイルメトキシカルボニルアミノ、又は４−二トロベ
ンジルオキシカル〆ニルアミノは１例えば適当な化学還
元剤、例えば適当なカル？ン酸、例えば水性酢酸の存在
下での亜鉛によシ、脱離することができる。アロイルメ
トキシカルがニルアミノはまた、親核性の好ましくは塩
形成性試薬、例えばナトリウムチオフェノラートで処理
することによシ、ソシて４−ニトロ−ベンジルオキシカ
ルカニルアミノはまたアルカリ金属ジチオニド、例えば
ナトリウムジチオニドで処理することによシ開裂せしめ
ることができる。場合によっては置換されているジフェ
ニルメトキシカル？ニルアミノ、ｔｅｒｔ−低級アルコ
キシカルがニルアミノ又は２−トリ置換シリルエトキシ
カルボニルアミノは、適当な酸、例えば蟻酸又はトリフ
ルオロ酢酸で処理することによシ、場合によっては置換
されているベンジルオキシカルがニルアミノは例えば水
素化分解によシ、すなわち適当な水素化触媒１例えばパ
ラジウム触媒の存在下で水素で処理することによシ、場
合によっては置換されているトリアリールメチルアミノ
又はホルミルアミノは例えば酸、例えば鉱酸、例えば塩
酸、又は有機酸、例えば蟻酸、酢酸、又はトリフルオロ
酢酸で場合によっては水の存在下で処理することにより
、そして有機シリル基によシ保護されたアミノ基は例え
ば加水分解又はアルコール分解により、遊離せしめるこ
とができる。２−ハロアセチル、例えば２−クロロアセ
チルによシ保護されたアミノ基は、塩基の存在下でチオ
尿素で処理することにより、又はチオ尿素のチオラート
塩、例えばアルカリ金属チオラートで処理し、セして次
に、対応する縮合生成分を加溶媒分解、例えばアルコー
ル分解又は加水分解することによシ遊離せしめることが
できる。

２−置換シリルエトキシカルビニルによシ保護されたア
ミン基はさらに、対応して保護されたカルブキシル基の
遊離の場合と同様にして弗化水素酸の弗素イオン供給塩
で処理することによっても遊離アミノ基に転換すること
ができる。

アジド基の形で保護されたアミノは１例えば還元によシ
、例えば水素化触媒、例えば酸化白金、パラジウムもし
くはラネーニッケルの存在下で水素によシ処理すること
によって、又は酸、例えば酢酸の存在下で亜鉛で処理す
ることによシ、遊離アミノ酸に転換することができる。

触媒的水素化は、好ましくは不活性溶剤、例えばハロダ
ン化炭化水素、例えば塩化メチレン中で、あるいはまた
水、又は水と有機溶剤、例えばアルコールもしくはノオ
キサンとの混合物中で、約り０℃〜約２５℃にて、又は
冷却もしくは加温しながら行われる。

適当なアシル基、有機シリル基又は場合によっては置換
されている１−フェニル低級アルキルによシ保護された
ヒドロキシ基又はメルカプト基は、対応して保護された
アミノ基と同様にして遊離せしめることができる。２，
２−ジクロロアセチルによシ保護されたヒドロキシ基又
はメルカプト基は例えば塩基性加水分解によシ、ｔｅｒ
ｔ　−低級アルキルによシ又は２−オキソ−もしくは２
−チア−脂肪族もしくは脂環族炭化水素基によυエーテ
ル化されたヒドロキシ基又はメルカプト基は酸分解によ
）１例えば鉱酸、又は強カルボン酸１例えばトリフルオ
ロ酢酸で処理することによシ、遊離せしめることができ
る。２個のヒドロキシ基（好ましくは置換されているメ
チレン基、例えば低級アルキリデン、例えばインゾロビ
リデン、シクロアルキリデン、例えばシクロヘキシリデ
ン、又はペンゾリデンによシ保護されている）は加溶媒
分解によシ、特に鉱酸又は強有機酸の存在下で遊離せし
めることができる。

複数の保護された官能基が存在する場合、１個よシ多く
のそのような基を１例えば酸分解によυ、例えばトリフ
ルオロ酢酸もしくは蟻酸で処理することにより、又は還
元的に、例えば亜鉛及び酢酸で処理することによシ、又
は水素及び水素化触媒。

例えば・母うジウムー炭触媒で処理することによシ、同
時に開裂することができるように保護基を選択するのが
好ましい。

方法ｂ） Ｗが１である弐■の化合物の反応性誘導体、又はｍが１
である式（至）の化合物の反応性誘導体ば、例えば強酸
、特に鉱酸、例えば特１７ｃ　／％ログン化水素酸、例
えば特に塩酸とのモノマー又はビス−無水物である。第
２の酸性リン酸基はそれ自体として、上記のような無水
物として、又はエステル化形で存在することができ、エ
ステル化基として、化合物（財）と化合物（■との間の
反応の後に部位選択的に再び脱離されることができるエ
ステル化基、例えば、アルカリ性加水分解又は好ましく
は塩化リチウムによシ脱離され得るメチルエステル基、
あるいは特に水素化分解により脱離される基、例エバヘ
ンノルエステル基又はフェニルエステル基が好ましく、
この場合ベンジルエステル基は例えば・母ラジウム触媒
、例えば炭素上・ヤラジウムの存在下で、そしてフェニ
ルエステル基は例えば白金触媒又は白金−・ぐラジウム
混合触媒の存在下で脱離され得る。

反応性リン酸誘導体の生成はまたその場で、リン酸又は
そのモノエステルと共に無水物性又はエノールエステル
性を有する反応性化合物を少なくとも中間体として形成
することができる化合物の存在下で、例えばｐ−）ルエ
ンスルホン酸クロリド、ンアヌル化クロリド、Ｎ−アセ
チル−５−フェニルイソキサゾリウム塩、エトキシアセ
チレン又は好ましくはトリクロロアセトニトリル又は特
にカルメジイミド、例えば特にジシクロへキシルカルメ
ジイミドの存在下で行うことができる。例えば、Ｗ又は
ｍが１である式勤又は（Ｖ）のリン酸モノエステルなＷ
又はｍが０である弐■又は（ト）の過剰のアルコールと
、数倍、例えば５倍モル量のジクロロへキシルカルメジ
イミドの存在下で第三級アミンの存在下又は非存在下で
反応せしめることができる。

リン酸モノエステル中の両酸性基がハロゲン化水素酸と
の無水物として存在する場合、まずトリエステルのほか
にリン酸ジエステルーノ・ライドを得、次に水、又は水
供与剤により、又はｔｅｒｔ　−アルコール、例えばｔ
ｅｒｔ−！タノール又はテトラヒドロビラノールと共に
加熱することによりジエステルに加水分解することがで
きる。

＋）７ｒＲモノエステルジハライド、例えばリン酸モノ
エステルツクロリドから出発する場合、好ましくは第三
級アミン、例えばピリジン、ルチゾン又はギノリンの存
在下で反応を行い、この場合エステルクロリドの補助活
性化をジメチルホルムアミドにより行う。

方法ｂ）の好ましい実施態様は、リン酸モノエステルジ
クロリドを、第三級アミンの存在下で対応するアルコー
ルと反応せしめ、次にこうして得られたリン酸ジエステ
ルハライＰを加水分解する方法である。

Ｗ又はｍが０である式（財）又は（Ｖ）の化合物の反応
性誘導体において、反応に関与するヒドロキシ基は反応
性エステル化形で存在する。

反応性エステル化ヒドロキシは、強無機又は有機酸によ
りエステル化されたヒドロキシ、例えハ鉱酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸、又はヨウ化
水素酸、さらには硫酸、又は人口硫酸、例えばフルオロ
硫酸、又は強有機スルホン酸、例えば場合によってはハ
ロゲン、例えば弗素によ）置換された低級アルカンスル
ホン酸又は芳香族スルホン酸、例えば場合によっては低
級アルキル、例えばメチル、ノ・ログン、例えば臭素、
及び／又はニトロにより置換されたベンゼンスルホン酸
、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸又はｐ−）ルエンスルホン酸によりエステル化され
たヒドロキシ、好ましくはクロリド、プロミド、又はイ
オゾドである。

この反応は、弐ω又は（Ｖ）の反応性リン酸誘導体を不
活性化形の式■）又は詞のアルコールと反応せしめるか
、あるいは式ω又は（Ｖ）の反応性エステル化形のアル
コールを不活性化形の式（至）又は（転）のリン酸誘導
体又はその反応性塩と反応せしめることによシ行われる
。

弐Ｍ又は（至）の化合物の塩として、意図する親核性置
換反応を考慮して、特に反応性塩、例えば反応の相手方
化合物中の親核性除去基、例えば前記のハロゲンイオン
と共に難溶性沈澱を形成することができる塩、例えば銀
塩、又はリン酸エステルの親核性が高められる大形陽イ
オンとの塩、例えばセシウム塩が使用される。リン酸基
の親核性を高めるために、例えば錯体形成剤、例えばク
ラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６を添加する
ことによシ対立電荷を空間的に除去することもできる。

１８−クラウン−６を使用する場合、カリウム塩との反
応を行うことができる。

方法ｂ）の好ましい実施態様は、両酸性基が容易に脱離
される保護基１例えば前記の基によシ、例えばベンジル
エステル又はフェニルエステルとして保護されている式
（資）又は（■のリン酸モノエステルの銀塩を、ＯＨ基
が塩素、臭素又はヨウ素で置き換えられている式凹又は
ωの反応性アルコールと反応せしめる方法である。この
反応の後保護基を脱離する。例えばベンジルエステル保
護基又はフェニルエステル保護基を前記の水素化分解に
よシ除去する。

方法Ｃ） Ｒ２が水素である式（至）の化合物のほとんでは互変異
性形として存在し、陽子がリンに直接結合している。酸
化は例えば過マンガン酸カリウム水溶液によシ０℃の温
度において行われる。水性媒体にはさらに、ヨウ素酸ア
ルカリ、過ヨウ素酸アルカリ、次亜塩素酸アルカリ、過
酢酸、Ｎ−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホン酸ア
ミド等が酸化剤として導入される。

保護基Ｒ２は、例えば方法ｂ）に記載したものである。

方法ｄ） 式（４）の化合物において、Ｒ５は・・ログン、例えば
臭素又はヨウ素であり、しかし特に塩素である。

水又は水供与剤を用いる加水分解は好ましくは高温にお
いて、例えば３０℃〜９５℃の温度において行れる。

出発物質は例えば方法ｂ〕に記載したようにして、又は
対応する亜すン酸ジご、ステルを例えば分子状塩素で塩
素化することによシ得られる。

方法ｅ） 保護基として又は反応性カルメン酸誘導体として１例え
ば方法ａ）に挙げたものを使用する。反応性アルコール
誘導体として、ヒドロキシ基が例えば方法ｂ）において
記載したような反応性エステル化形で存在するアルコー
ルを使用する。反応は例えば、不活性形の式（至）の化
合物な反応性カルデン酸誘導体又はアルコール誘導体と
反応せしめること罠よカ行われ、この場合カル？ン酸の
活性化は式（鴇の化合物の存在下で、例えば方法ａ）に
おいて記載したのと同様にして行うこともできる。

この方法に代えて、反応を、反応に関与するヒドロキシ
基が反応性エステル化形で、例えばハライドとして存在
する式（■）の化合物を、不活性化形のカル？ン酸もし
くはアルコール、又は反応性カルゲン酸塩と５例えば方
法ａ）に記載したよう圧して反応せしめることによって
行うことができる。

方法ｆ） 親核性脱離基Ｘは特に、適当な酸によりエステル化され
たヒドロキシ基、例えば方法ｂ）において記載した反応
性エステル化ヒドロキシである。

式（３）の化合物において基ＴがＮＨである場合。

反応は塩基を用いて最も良好に行われ、この場合好まし
くは等モル量の塩基を用いる。塩基として特に例えば金
属の水酸化物、炭酸塩又はアルコラード、例えばアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコラー
ド、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム又
はナトリウムｔｅｒｔ−ゾチラ・−ト、又はアルカリ金
属炭酸塩。

又は塩、特にアルカリ金属塩、第ニアミド、例えば２−
オキソ−ピロリジン−ナトリウム、又は強塩基性イオン
交換体、例えばダウエックス１（登録商標）、さらにヒ
ドリド又はアミド、例えばアルカリ金属ヒドリド又はア
ミド、例えばナトリウムヒドリドもしくは−アミド、又
はリチウムジイソゾロピルアミドを使用することができ
る。

反応は不活性有機溶剤中で、所望によ）又は必要によシ
冷却もしくは加熱して、例えば約−８０℃〜約＋１５０
℃にて、好ましくは０℃〜ｉｏ。

℃にて行う。

塩基による活性化は本来の連結反応と同じ温度、又は異
る温度において行われる。

特に、非常に強い塩基例えばリチウムジイソゾロピルア
ミドを使用する場合、塩基による活性化（金属化）は連
結反応よシ低い温度（例えば−（資）℃）において行わ
れる。この場合、例えば、金属化の後、反応容器を徐々
に加熱する。

溶剤の選択にあたりては使用する塩基の種類も考慮しな
ければならない。アルカリ金属水酸化物を使用して行う
反応は、好ましくはツメチルスルホキシド又はアルコー
ル、例えば低級アルカノール、例えば無水エタノール中
で、非点において行い、アルコラードを使用して行う反
応は好ましくはエーテル、特に環状エーテル中で行いす
）　ＩＪウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用する場合は例
えばジオキサン中で室温にて行う。例えば２−オキンー
ビロリジンナトリウムを用いる反応は、特に、環状エー
テルと芳香族炭化水素との混合物、例えばジオキサン−
トルエン混合物中で、室温〜６０℃の範囲の温度におい
て行う。

イオン交換樹脂を用いて行うこの発明の方法は％に７＃
コール、例えば低級アルカノール、側光ばエタノール中
で、室温にて行う。

Ｔが酸素である式（１）の化合物の反応性誘導体は例え
ば適当なカルピン酸塩、例えばカル？キシレート陰イオ
ンの高親核性を有するセシウム塩、又は銀塩であり、銀
イオンはハライドＸと難溶性沈澱を形成する。カルボキ
シレート陰イオンｏｆｌｉ核性を高めるため、例えば錯
形成剤、例えばクラウンエーテル、例えば１８−クラウ
ン−６を添加することによ）対立電荷を空間的に除去す
ることもできる。

可能な保護基及びその脱離については方法ａ）に記載さ
れている。

方法ｇ） 場合によっては容易に脱離する保護基により保護されて
いる式（１）の化合物中の官能基に特にリン酸基、基２
中のヒドロキシ基、基Ｙ中の遊離カルメキシ基又は式Ｗ
中の遊離アミン、ヒドロキシ。

カル〆キシもしくはメルカプトである。適当な保護基及
びその脱離については方法ａ）又はｂ）に記載されてい
る。

方法ｈ） 適当な酵素は例えばホスホリパーゼＡ２でチ垢これは商
業的に入手可能である（例えばペーリンｌ！−Ａ、Ｇ、
、マンハイム西独国）。

上記の方法の実施のために使用される出発物質は公知で
６Ｊ、又は公知の方法に従って、例えば前記の方法と同
様にして製造することができる。

基Ｒ中に含まれるアミノ基又はヒドロキシ基のアシル化
は方法ａ）Ｋ記載したのと同様にして行うことができる
。

基Ｒ１中に含まれるカルボキシル基のエステル化は１例
えば次のようにして行うことができる。

適当な薬剤は、例えば対応するジアゾ化合物、例えば場
合によっては置換されているジアゾ低級アルカン、例え
ばジアゾメタン、ジアゾエタン。

ジアゾ−・ｎ−ブタン、又はジフェニルジアゾメタンで
ある。この反応体は、適当な不活性溶剤、例えば脂肪族
、脂環族又は芳香族炭化水素、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン又バドルエン、ハロダン化脂肪族炭
化水累、例えば塩化メチレン、あるいはエーテル、例え
ばジ低級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、
又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオ
キサン、又は溶剤混合物の存在下で、セしてジアゾ試薬
に依存して冷却して、室温にて又はわずかに加温して、
さらに所望によシ密閉容器中で、モして／又は不活性ガ
ス、例えば窒素雰囲気下で使用する。

その他の適当な薬剤は対応するアルコールのエステル、
特に強無機又は有機酸、例えば鉱酸、例えばハロエン化
水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸
、さらに硫酸、又はノ・口硫酸、例えばフルオロ硫酸、
又は強有機スルホン酸、例えば場合によりては例え゛ば
ノ・ログン、例えば弗ｇＫよ）置換されている低級アル
カンスルホン酸。

又は芳香族スルホン酸、例えば場合によっては低級アル
キル、例えばメチル、ノ・口エン、例えば臭素、及び／
又はニトロにより置換されているベンゼンスルホン酸、
例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸Ｘに１．　ｐ−）ルエンスルホン酸とのエステルであ
る。このようなニステルハｆｉｌ　、ｔば低級アルキル
ハライド、ジ低級アルキルサルフェート、例えば硫酸ジ
メチル、さらにフルオロスルホン酸エステル、例えば−
低級アルキルエステル、例えばフルオロスルホン酸メチ
ルエステル、又は場合により、てはノ・ロダン置換され
て〜・るメタンスルホン酸−低級アルキルエステル、例
えにトリフルオロメタンスルホン酸メチルエステルであ
る。これらは一般に、不活性溶剤１例えば場合によって
はハロゲン化、例えば塩素化されている脂肪族、脂環族
又は芳香族炭化水素１例えば塩化メチレン、エーテル、
例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、又はこれら
の混合物の存在下で使用される。この場合、好ましくは
適当な縮合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素
塩、例えばす）　ＩＪウム又はカリウムの炭酸塩又は炭
酸水素塩（通常硫酸塩と共に）、又は有機塩基、例えば
常用の立体障害されたトリ低級アルキルアミン、例えば
Ｎ、Ｎ−ジイソプロビル−Ｎ−エチルアミン（好ましく
ハハロエンスルホン酸−ａ級アルキルエステル又は場合
によってはへログン置換されているメタンスルホン酸低
級アルキルエステルと共に）を使用し、冷却しながら、
室温にて、又は加熱しながら、例えば約−２０℃〜約５
０℃の温度において、そして所望によシ密閉容器中で、
セして／又は不活性ガス、例えば窒素雰囲気中で行う。

他の薬剤は、対応するトリ置換されたオキソニウム塩（
いわゆるメールパイン塩）、又はジ置換されたカルペニ
ウム塩もしくはノ・ロニウム塩（置換基がエーテル化基
である）、例えばトリ低級アルキルオキソニウム塩、さ
らにジ低級アルコキシカルペニウム塩もしくはジ低級ア
ルキルノーロニウム塩、特に錆性の弗素含有酸との対応
する塩、例えば対応するテトラフルオロ〆レート、ヘキ
サフルホロホスフェート、ヘキサフルオロアンチモネー
ト、又はヘキサクロロアンチモネートである。このよう
な試薬は例えばトリメチルオキソニウム−もしくはトリ
エチルオキソニウムーヘキサフルオロアンチモネート、
−へキサクロロアンチモネート、−へキサフルオロホス
フェートもしくは−テトラフルオロ〆レート、ジメトキ
シカルペニウムへキサフルオロホスフェート又はジメチ
ルゾロモニウムヘキサフルオロアンチモネートである。

これらの薬剤は、好ましくは不活性溶剤、例えばエーテ
ル又はハロエン化炭化水素、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン又は塩化メチレン中で、あるいはこ
れらの混合物中で、所望によシ塩基、例えば有機塩基、
例えば好ましくは立体障害されたトリ低級アルキルアミ
ン、例えハＮ、Ｎ−ジイソノロビルーＮ−エチルアミン
の存在下で、そして冷却しながら、室温にて、又はわず
かに加熱しながら、例えば約−２０℃〜約５０℃におい
て、所望によシ密閉容器中でセして／又は不活性ガス、
例えば窒素雰囲気下で使用する。

式（１）の化合物中の遊離カル？キシル基のエステル化
カルボキシへの転換は１例えば式（１）の化合物（他の
場合によっては存在する官能基は場合によっては保護さ
れた形で存在する）、又は反応性官能力／Ｉ／ｚキシ誘
導体（その塩を含む）を対応するアルコールと、例えば
方法ａ）に記載したのと同様にして反応せしめることに
ょシ行う。

保護基の脱離及び補足的方法を含む前記の方法は、それ
自体公知の方法で１例えば溶剤及び稀釈剤の存在下又は
非存在下で、所望にょシ縮合剤又は触媒の存在下で、高
温又は低温で、例えば約−２０℃〜約１５０℃の温度に
おいて、密閉された容器中で、そして／又は不活性雰囲
気、例えば窒素雰囲気下で行う。

この場合、分子中に存在するすべての置換基を考慮して
、必要な場合には、例えば容易に加水分解される基を使
用する場合には、特に穏和な条件、例えば短い反応時間
、穏和な酸性又は塩基性剤の低濃度での使用、理論量的
比率、適当な触媒、溶剤、温度条件及び／又は圧力条件
の選択を用いる。

この発明はさらに、方法の任意の段階において中間体と
して得られる化合物から出発して残りの段階を実施する
変法、又は方法を任意の段階で中断し、又は出発物質を
反応榮件下で生成せしめ、又は反応性誘導体又は塩の形
で使用する変法を含む。特に価値ある化合物を誘導する
と前記した出発物質から出発するのが特に好ましい。

新規出発物質及び／又は中間体、並びにそれらの製造方
法もこの発明の対象である。好ましくは、特に好ましい
と記載した出発物質及び反応条件を用いる。

この発明はさらに、ウィルス感染の予防又は治療のため
に有効な量の活性成分を、場合によっては、局所的、例
えば鼻内、経腸的、例えば経口的もしくは直腸的、又は
非経腸的投与に適し、そして無機又は有機の固体又は液
体の医薬として許容される担体と共に含んで成る医薬に
関する。すなわち、活性成分を稀釈剤、例えばラクトー
ス、グルコース、シュークロース、マンニトール、ソル
ビトール、セルロース及ヒ／又はグリセリン、及び／又
は滑剤、例えばシリカダル、タルク、ステアリン酸又は
その塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はカルシウ
ム、及び／又はポリエチレングリコールを含んで成る錠
剤又はゼラチンカプセル剤を用いることができる。錠剤
は一般に、結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウ
ム、［Ｆ）、例えばコーンスターチ、小麦澱粉もしくは
米澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカル
ブキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリ
ドン、及び所望によシ崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アル
ギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸す）　ＩＪウ
ム、及び／又は起泡混合物、又は吸収剤、着色剤、香味
剤及び甘味剤を含有することができる。さらに、この発
明の薬理学的に活性な化合物を非経腸的投与剤の形で、
又は注入溶液の形で使用することができる。このような
溶液は好ましくは尋張水性溶液又は懸濁液でおル、これ
らを、活性成分のみから成るか又は担体、例えばマンニ
トールと共に含んで成る凍結乾燥製剤から使用前に調製
することができる。医薬は無菌化することができ、そし
て／又は助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又
は乳化剤、溶解補助剤、浸透圧調整塩、及び／又は緩衝
剤を含有することができる。この発明の医薬は、所望に
よシさらに他の薬理学的活性物質、例えば抗生物質を含
有することができ、それ自体公知の方法によシ、例えば
常用の混合、造粒、丸剤化、溶解、又は凍結乾燥法によ
り製造され、そして約ｏ、ｏｏｉ％〜約９９チ、特に約
０．Ｏｌｌチル１０ダ、特に０，１〜５％の活性成分を
含有し、局所投与用製剤中の活性成分濃度は１チ以下が
適当である。

局所投与剤として，Ｏ．００１％〜１％、特にｏ，Ｏ１
％〜０．１％、例えば０．０５チの活性成分を含有する
クリーム、軟膏又は・臂スタ、例えば鼻内通用のための
軟膏又は唇スティック、又は０．００１−〜１チ、特に
０．０５％〜０．５％、例えば０．１チの活性成分を含
有する水溶液、好ましくは等張無菌で生理的に許容され
る溶液、例えば−回投与のために微小容器に入れた点眼
剤、又は口内もしくは咽頭内に適用するためのスプレー
が好ましい。

例に記載した医薬製剤が特に好ましい。

クリームは５０チ以−ヒの水を含有する水中油乳剤であ
る。油性基剤として特に脂肪アルコール、例えばラウリ
ルアルコール、セチルアルコールもしくはステアリルア
ルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸もしくはステア
リン酸、流動ワックスもしくは固形ワックス、例えばミ
リスチン酸イソノロビル、木ロウもしくは蜜ロウ、及び
／又は炭化水素１例えばワセリン（石油）もしくはパラ
フィン油を使用する。乳化剤として強い親水性を有する
界面活性物質、例えば対応する非イオン性乳化剤、例え
ばポリアルコールもしくはそのエチレンオキシドアダク
トの脂肪酸エステル、例えばポリグリセリン脂肪酸エス
テル又はポリオキシエチレンソルビタン−脂肪酸エステ
ル（トウィーン）、さらにはポリオキシエチレン−脂肪
アルコールエーテルもしくは一脂肪酸エステル、又は対
応するイオン性乳化剤、例えば脂肪アルコールスルホン
酸のアルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸す）　ＩＪウ
ム、セチル硫酸ナトリウムもしくはステアリル硫酸ナト
リウム（一般に脂肪アルコール、例えばセチルアルコー
ル又はステアリルアルコールと共に使用する）を挙げる
ことができる。さらに水相に１例えば、クリームの乾燥
を防止する薬剤、例えばポリアルコール、例えばグリセ
リン、ソルビトール、プロピレングリコール及び／又は
ポリエチレングリコール、さらには防腐剤、香料等が添
加される。

軟膏は、７０％以下、好ましくは約２０チ〜約５０チの
水又は水性相を含有する油中水乳剤である。脂肪相とし
て特に炭化水素、例えばワセリン、パラフィン油、及び
／又は硬質・ぐラフインが挙げられ、水結合能を改良す
るために好ましくは適当なヒドロキシ化合物、例えば脂
肪アルコール又はそのエステル、例えばセチルアルコー
ルもしくは木ロウアルコール、又は木ロウを含有する。

乳化剤は対応する親脂性物質、例えばソルビタン脂肪酸
エステル（スノＪ？ン）、例、ｔｉｌ’ソルビタンオレ
エート及び／又にソルビタンイソステアレートチする。

水相には例えば水分保持剤、例えばポリアルコール、例
えばグリセリン、ポリエチレングリコ−Ａ／、フルヒタ
ン及ヒ／又はポリエチレングリコール、例えば防腐剤、
香料等を加える。

脂肪軟膏は水を含有せず、そして基剤として特に炭化水
素、例えば・母ラフイン、ワセリン、及び／又は流動・
やラフイン、さらには天然のもしくは半合成脂肪１例え
ばヤシ脂肪酸トリグリセライド、又は好ましくは硬化油
、例えば水素添加ピーナツ油又は水素添加ヒマシ油、さ
らにグリセリンの脂肪酸部分エステル、例えばグリセリ
ンモノエステル及びソエステル、さらに例えば軟膏に関
連して選択された水素受容性を有する脂肪アルコール、
乳化剤及び／又は添加剤を含有する。

ノ！スタは、分泌物吸収性粉末、例えば金属酸化物、例
えば酸化チタン又は酸化亜鉛、さらにはタルク及び／又
は珪酸アルミニウムを伴うクリーム又は軟膏であって、
これらの添加物は水分又は分泌物な結合する機能を有す
る。

泡剤は圧力容器から投与され、そしてエーロゾル形で存
在する流動性水中油乳剤であり、・・ログン化炭化水素
、例えばクロロフルオロ低級アルカン、例えばジクロロ
ジフルオロメタン及ヒジクロロテトラフルオロエタンが
駆動剤として使用される。油相として炭化水素、例えば
・母うフイン油、脂肪アルコール、例えばセチルアルコ
ール、脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソノロビ
ル、及び／又は他のワックスが使用される。乳化剤と　
　　　′して、例えば親水性の高い乳化剤、例えばポリ
オキシエチレンンルビタン脂肪酸エステル（トクイーン
）と、親脂性の高い乳化剤、例えばソルビタン脂肪酸エ
ステル（スパン）との混合物を使用する。常用の添加剤
、例えば防腐剤等が使用される。

チンキ及び溶液は、多くは水−エタノール基剤から成シ
、蒸発を少なくするための水分保持剤としての例えばポ
リアルコール、例えばグリセリン、グリコール、及び／
又はポリエチレングリコール、並びにエタノール罠よ勺
皮膚から除去される脂肪物質を補充するための脂肪供与
物質、例えば低級ポリエチレングリコールとの脂肪酸エ
ステル、そして所望によシ助剤及び添加剤を含有する。

局所投与用医薬製剤の製造はそれ自体公知の方法によシ
、例えば活性物質を基剤又は所望によシその−ｉｂ分に
溶解又は懸濁することによシ行う。

活性物質を溶液として処理する場合、一般にこれを乳化
の前に両相の一方に溶解し、懸濁液として処理する場合
基剤の一部分と共に乳化した後、残シに加える。

次に、例によシこの発明を説明するが、これによシこの
発明の範囲を限定するものではない。

Ｒｆ値はシリカダル薄層クロマトグレート（フィルマメ
ルク、ダルムスタット、独国）上で測定する。使用した
展開剤混合物中の溶剤の比率は容量比（Ｖ／Ｖ　）であ
り、温度は０℃で表わす。溶剤（混合物）中の物質の濃
度Ｃは、施光度測足の場合、ｗ／ｖチで示す。

記号 ｂｏｃ　　：　ｔｅｒｔ−シトキシｔＪｋＮ：ｋ、Ｍｅ
：メチル、 ＭｅＯＨ：メタノール、 ＲＴ＝室温、 ｍｐ、　　：融点、 例１゜ ２’ｌのＮ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−２−（１，２−ジ
ン４ルミトイルーｓｎ−グリ、＋、。−３−３ド。キシ
ホスホリルオキシ）−エチルアミド・０．６７Ｈ２０（
部分的ナトリウム塩形）を４（１＋＋Ｊの）　Ｉ）フル
オロ酢酸と８０ｄの塩化メチレンとの混合物に溶解し、
そして室温に２．５時間放置する。溶液を真空蒸発して
乾燥し、残渣を氷水と共に３回すシつぶして無色の懸濁
液を得、これを吸引濾過する。

沈澱をエチルメチルケトン−イソノロピルアルコｙ−水
（１：１：１）から２回再結晶化する。

Ｌ−チロシン−２−（１，２−ツノ母ルミトイルーｓｎ
−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチ
ルアミドを無色結晶の形で得る。分解点１８５〜２００
℃。〔α発０＝＋３９°（Ｃ＝１．００７；ＣＨＣＺ３
：　ＭｅＯＨ：　Ｈ２０＝８０：１０：２）。

Ｒｆ　＝０．４０　（ＣＨＣＺ３：　ＭｅＯＨ：　Ｈ２
０＝８０　：２ｏ：２）。

出発物質は次のようにして得る。

段階１．１゜ ３ｏａｇのＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８０：　２
０　：　２　）に溶解した２ｇの２−（１，２−ジパル
ミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリル
オキシ）−エチルアミン（ケファリン）に、室温にて１
．５２．１１．５当賞）のＮ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシｙ−
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル及び０．４２２
ａのトリエチルアミンを加える。室温にて１８時時間切
た後、溶液を真壁乾燥し、残渣を酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン（７：２）に入れ、そして５４　ＮａＨＣＯ
ｓ溶液と共に１回及び飽和ＮａＣ１溶液と共に２回振と
５する。−緒にした水相を酢酸エチル−テトラヒドロフ
ラン（７：２）で１回抽出する。乾燥しくＮａ２Ｓ０４
）そして有機相を蒸発せしめた後粗生成物を得、これを
シリカダルクロマトグラフ（−によＦ）　ＣＨＣＺ　３
−Ｍｅ　ＯＨ−Ｈ２０（９０’ｉｏ：ｏ、ｓ）を用いて
精製する。部分的にす）　ＩＪウム塩の形で存在するＮ
　−ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−２−（１，２−ジ／４ルミ
トイルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオ
キシ）−エチルアミド・０、６７　Ｈ２Ｏを得る。融点
１１０℃〜１１２℃。

〔６３名０＝＋８°（ｃ＝０．７８６：メタノール）。

Ｒｆ＝０．６４（Ｃ）ＩＣｔ、：ＭｅＯＨ：Ｈ２０＝８
０：２０：２）。

例３に記載する濾過法によりナトリウム塩への完全な転
換が達成される。

例２゜ Ｎ　−ｂｏｃ−グリシン−２−（１，２−ジパルミトイ
ル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ
）−エチルアミド−ナトリウム・０．８７Ｈ２０から、
例１と同様にして、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸に
よる脱離を含む方法によシ、グリシン−２−（１，２−
ジノ臂ルミトイルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホ
スホリルオキシ）−エチルアミド・０．１３　Ｈ２Ｏを
得る。融点２２０℃〜２２７℃（分解）、Ｒｆ＝０．１
６　（ＣＨＣｌ３　：　Ｍ（ＩＯＨ：Ｈ２ｏ　＝　８０
　：２０　：　２　）。

出発物質は次のようにして得られる。

段階２，１゜ ２−　（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３
−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミン及びＮ
　−ｂｏｃ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド
エステルから、段階１．１．と同様にして、Ｎ　−ｂｏ
ｃ−グリシン−２−（１，２−ジノ９ルミトイルーｓｎ
−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチ
ルアミド−ナトリウム・０．８７Ｈ２０を得る。融点６
０℃〜６５℃。〔α発’＝＋５．９゜（ｃ　：０．９４
５　、ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ；１　：　１　）。

Ｒｆ＝０．３７（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２０＝８０
　：２０　：　２）。

例３゜ ４．７９の２−　（１，２−ジ／やルミトイルーｓｎ−
グリセロー３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチル
アミンのナトリウム塩を８０４のクロロホルム−メタノ
ール（９：１）に溶解する。これＫ、１ｆｌＪの純ジメ
チルアセタミド中１．２１ｇの無水クエン酸の溶液を加
え、そして次に１．９ｍＪのトリエチルアミンを加える
。室温にて２時間量いた後、室温にて蒸発せしめ、溶液
を３５℃真空にて乾燥し、残渣を２０−のＩＮ塩酸と共
に攪拌し、そして得られた無色の結晶を吸引Ｆ遇する。

これを反復し、結晶をＩＮ塩酸で洗浄し、ｐ過残渣な２
００−の水に懸濁し、そして電極を用いて一値を６．８
に調整する。こうして物質を十分に溶解せしめる。

攪拌セル中で１０，０００グルトンの排除限界を有する
限外濾過器（製造者：アミコン社、ダンバース。

マサツユーセッツ，Ｏ１９３２Ｕ８Ａ　、モデル４０２
゜ウルトラフィルターＰＭＩＯ／７６鱈φ、ポリスルホ
・ン性の不活性非イオン性ポリマー、平均孔サイズ１０
Ｘ）によシ、透過液が塩素を含有しなくなるまでヂ遇す
る。物質を含有するフィルター上の溶液を２パールの圧
力にて５０４に濃縮しそして凍結乾燥する。こうして３
，４−ジカルデキシー３−ヒドロキシ酪１１−［２−（
ｔ、２−ジパルミトイル−ｍ−グリセロ−３−ヒドロキ
シホスホリルオキシ）−エチルクーアミド−トリナトリ
ウム塩・２Ｈ２０の無色生成物を得る。融点８０℃〜８
２℃（分解）。〔α冗’＝＋８．３°（ｅ　”’　１．
３８５　；水）。

Ｒｆ　＝０．２１　（ＣＨＣＬｓ　：　ＭｅＯＨニリン
酸緩衝液（リン酸水素二ナトリウムーリン酸二水素カリ
ウム、ＰＨ７）＝７０：３０：５）。

例４゜ １４〜１６ｇの体重を有する３０匹の雌性η−２ｆＳＰ
Ｆ−マウスのＨＣ，ジエチルエーテル：エタノール：ク
ロロホルムの同量混合物による軽い麻酔のもとで、致死
量〔約ＬＤ８ｏ、９゜；１〜４グラーク形成ユニツト（
ｐｉｔ’ｕ））の，Ｏ．０５−の懸濁液の形のインフル
エンザＡ／テキサス／１／７７（マウス適合株）ウィル
スを鼻内感染させる。

これらのマウスの内１０匹に、１回の感染日（単位投与
）に関して下記の時点（日）において、第１表に記載す
る方法の鼻内適用又は経口適用の場合につきそれぞれ０
．０５ｄ又は０．２　ｄの０．００５重量％の２重蒸留
発熱物質不含水中カル？キシメチルセルロース溶液中、
第１表に示す量の各活性物質を１回投与する。前記のマ
ウスの内桟シ、すなわち２０匹のマウスを対照として使
用する。すなわちこれらに偽薬（カル？キシメチルセル
ロースナトリウム塩の０．００５重量％溶液）を与える
。

活性物質の鼻内適用は、ジエチルエーテル：エタノール
：クロロホルムの同量混合物による軽い麻酔のもとで行
う。

化合物■ニゲリシン−２−（１，２−ジパルミトイル−
ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−
エチルアミド・ ０．１３Ｈ２０： 化合物■：Ｌ−チロシン−２−（１，２−ジ／ヤルミト
イルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）−エチルアミド；化合物ｍ：クエン酸−モノ−２−
（１，２−ジパルミトイル−ＩＩｎ−グリセロ−３−ヒ
ドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミ ド−トリナトリウム塩・２Ｈ２０： 化合物■：Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジノ臂ルミト
イルー１ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）−エチルアミド。

以下全白 ム ３．８０ｇ（３，５３ｍｍｏｌ　）のＮｃｔ−ベンジル
オキシカルビニル−Ｎ’−ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−リジン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓ
ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エ
チルアミドのトリエチルアンモニウム塩を１５ｍ１の純
ジオキサンに溶解し、そして５℃に冷却した後、酢酸中
３３％臭化水素酸２４ＩｒＬｌを添加して開裂せしめる
。生成した赤味がかった懸濁液を５℃にて３０分間攪拌
し、次に濃縮し、そして５０ｄの純ジオキサンを添加し
た後凍縮乾燥する・残置を、シリカダル上でクロロホル
ム−メタノール−水（７０：３０：５）を用いて２回ク
ロマトグラフ処理する（メルク、タイｆ６０１粒径０．
０６３〜０．２００問、１：１３０．５ｄ画分）ことに
よシ精製する。精製された両分を蒸発せしめた後、残渣
ヲクロロホルムーメタノールー水（７０：３０二５）６
０ｄ中に溶解し、ミリポアフィルタ−〔製造二ｔリポア
コ−ポレーション、ベトフォード、マサツユーセッツ，
Ｏ１７３０　米国、テフロン（商標）タイプＥＧＬＰ　
０．２μｍ〕で無菌ヂ過し、そしてｉｏｏｍｌの純ジオ
キサンを加えて結晶化する。Ｌ−リジン−２−（１，２
−ジノぞルミトイルー＠ｎ−グリセロー３−ヒドロキシ
ホスホリルオキシ〕−エチルアミド−モノヒドロプロミ
ド・０．９　Ｉ（２０を針状結晶の形で得る。融点２１
０〜２１２℃。

〔α几０＝＋２．９°、及び〔α〕錯、＝＋４°（それ
ぞれｅ＝０．７００：クロロホルム：メタノール：水＝
７０：３０：５）。Ｒｆ＝０．３５（クロロホルム：メ
タノール：水：酢酸＝７０：４０：１０：０．５）、ｇ
ｆ＝ｏ、１３（クロロホルム：メタノール：水＝７０：
３０：５）。

出発物質は次のようにして得る。

段階５．ｌ。

５．５３，１７．９９ｍｍｏｌ）の２−　（１，２−ジ
パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホ
リルオキシ）−エチルアミンをクロロホルム−メタ／−
ルー水（７０：３０：５　）１２０ｄＫＭｆｆｉし、そ
してｔ　２３ｍ１（８，８０ｍｍｏｌ　）のトリエチル
アミンを滴加して溶解する。この溶液に、６０麻のジメ
チルホルムアミドに溶解した４、６７１１Ｃ１０，３８
ｍｍｏｌ　）のＮ（１−ヘンジ、Ｉｔ／ｙＦ’Ｆシーｈ
ｋｇニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ゾトキシカル〆ニルーＬ　＋
　ＩＪリジンｐ−ニトロフェニルエステルを満願する。

室温にて１６時間攪拌した後、淡黄色の懸濁液を蒸発乾
燥する。不赴形の残渣な、シリカゲル（メル）、タイプ
６０．粒径０．０６３〜０．２００閣。

１：５０，５ＩＩＬｌ画分）を通し−〔まずクロロホル
ムによシ、そして次にクロロホルム−メタノール（９：
１）によシカラムから溶出し、そして精製した両分を一
緒にする。Ｎａ−ベンジルオキシカルビニル−Ｎ’−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルビニル−Ｌ−リジン−２−（１，
２−ジノぐルミトイルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキ
シホスホリルオキシ）−エチルアミド−トリエチルアン
モニウム塩・０，７Ｈ２０を無色粉末として得る。〔α
〕３°＝＋２．２°、及び〔α）ｊ４゜６ｎｍ　＝＋　
２．７°（それぞれｃ＝ｏ、５５５；クロロホルム）。

ｕｆ＝ｏ、６１（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）、Ｒｆ＝０．８２　（酢酸エチル−ｎ−ブ
タノール−ピリジン−酢酸−水（４２：２１：２１：６
：］０）。

例６．鼻に適用するための非水単位投与剤組成 Ｌ−アラニン−２−（１，２−）・（ルミ　　　０．０
３ｒｎ９トイルーｌＩｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホ
スホリルオキシ）−エチルアミド ミグリオルＣＭｉｇｌｙｏｌ　）　８１２　　　　　　
３０．００ｍ９製造 ０．０３ｍｇの活性物質を無菌条件下で２９．９７９の
ミグリオルに溶解する。この溶液を常用の単位投与用投
与器、例えば米国特許Ａ３７３９９５１に記載されてい
るものに充填し、これを使用前に駆動カシセルに装着す
る。

興Ｌ　点鼻剤 以下余白 製造 脱塩水の上記の量の一部分にリン酸二水素ナトリウム、
リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム及びＥＤＴＡ
−ジナトリウム塩を室温にて溶解する。

この溶液に活性物質を溶解し、そして残シの脱塩水で満
たす。

この溶液又はその一部分又はその数倍量をメンブランフ
ィルタ−によシ濾過し、そして適当な容器に充填する。

適当な容器とは次のようなものである。

ａ）ガラス製又はプラスチック性（約０．５ＩＩＬｌ又
は１０ＩＩＬｌ）の容器であって、弾力性ピペット吸引
器を有するガラス性又はプラスチック製のピペットを伴
うもの。

ｂ）プラスチック製吸上げ管及び噴霧ヘッドを有する圧
縮可能なグラスチック製容器。

Ｃ）プラスチック製の単位投与用容器（容量２〜３滴）
。

ｄ）プラスチック製の標準化されたポンプスノレーを有
する（駆動ガスを含まない）ガラス製又はプラスチック
製容器。

例」ユ　鼻軟膏 組成 Ｌ−アラニン〜２−　（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ
−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシクーエチ
ルアミド　　　　　０．０３　ｇ粘性ノリフィン油　　
　　　　　　　２０．００７７白色ワセリン　　　　　
　　　　　３０．００ｇ燕水羊毛油　　　　　　　　　
　　　４０．００ｆｉ脱塩水　　　　　　　　　　　　
　１９．９７．ｊｉｌ製造 パラフィン油、ワセリン及び羊毛油から成る脂質相を一
緒に溶融する。活性物質の水性溶液を約５０℃にて脂質
相に導入する。

燃９．　０．５　％の活性物質を含得する錠剤１０００
個の製造 錠剤１０００個分の組成 以下余白 Ｌ−７ラニンー２−（１，２−ジノやルミト　　　０，
５Ｉイル−ｓｎ−グリセ′ロー３−ヒドロキシホスホリ
ルオキシ）−エチルアミド 粉砕したラクトース　　　　　　　　　４３．０．ｉｉ
ｌコーンスターチ　　　　　　　　　　　５２．０．９
フアーマコー）６０３（商標）（２８〜　　　　　３．
０９３０％のメトキシ基を含有するヒドロギシノロピル
メチルセルロース、（Ｎ越化学製） エーロゾル（商標）（コロイド性酸化珪　　　１．ｏ９
素：西独国、フランクフルト、デグッサ製） ステアリン酸ヤグネシウム　　　　　　０．５９製造 活性成分及び１５ｐのラクトースを前混合する。

こうして得られた前混合物を２８．９のラクトース及び
４７ｇのコーンスターチと混合する。こうして得られた
混合物及びファーマコートの水溶液によシ造粒用塊を調
製し、これを造粒し、乾燥しそして粉砕する。これに５
ｇのコーンスターチ、エーロゾル及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、そして約１００１１９の錠剤１００
０個に圧縮する。

圧縮物にそれ自体公知の方法にょシ胃液耐性被覆処理を
施すことができる。

例１０゜ ２ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス／４’
　ラキン酸α−ベンジルエステル２−（１，２−ジノそ
ルミトイルーｓｎ−グリセロー３−ヒドロキシホスホリ
ルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩をクロロホル
ム−メタノール−水（６０：４０　：２）に溶解し、そ
して２ｇのＰｄ／Ｂａ５Ｏａを用いて常圧で水素化する
。触媒なｐ去し、Ｆ液を真空乾燥する。残渣に１００ｍ
１の水を加え、飽和Ｎａ　ＨＣＯ５溶液によりｓを７に
する。こうして得られた溶液を、例３と同様にして、ア
ミコンセルタイプ４０２中で限外濾過器ダイアフロ（商
標）ＰＭ１０上で、２バールのＮ２圧のもとで濾過し、
そして濾過上液を約５０ｍ１に濃縮する。次に３００１
ｎＩ！の１０　％　ＮａＣｔ溶液を加え、そしてｐ液に
塩素が含まれなくなるまで水を加えながら濾過する。上
液を凍結乾燥してＬ−アスノ９ラギン酸β−２−（１，
２−ジパルミトイル−ＩＩｎ−グリセロ−３−ヒドロキ
シホスホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩を
得、これをジメトキシエタンと共に消化してｎＩＡする
。

融点１９７℃〜２００℃（分解）。Ｒｆ＝０．３６（Ｃ
ＨＣＬ３：　ＭｓＯＨ：Ｈ２０＝６０　：４０　：２　
）、Ｒｆ　＝０−１１　（ＣｌＩＣ６ｓ　：　Ｍｅ　Ｏ
Ｈ：　Ｈ２０＝８０　：　２０　：　２　）。

出発物質は次のようにして得られる。

段階１．１と同様にして、ソ・（ルミトイルクファリン
をＮ−ペンジルオキシカルメニル〜アスパラギン酸α−
ベンジルエステルのβ−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド
エステルと反応せしめる。例３と同様にして処理し、そ
してＣＨＣＺｓ　−Ｍｅ　ＯＨ（９：１）中でシリカダ
ルクロマトグラフィーな行った後、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸α−ペンツルエステル
２−（１，２−シ／ｆルミトイルーｓｎ−グリセロ−３
−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミドのナト
リウム塩を得る。これはまだ機跡のＮ−ペンジルオキシ
カルメニルーＬ−アス／４ラギン酸α−ベンジルエステ
ルを含有し、そして直接に水素化に使用することができ
る。Ｒｆ＝０゜５４　（ＣｌＩＣ１，：　ＭｅＯＨ：　
Ｈ２Ｏ＝８０：２０：２）。

例１１゜ 例１０と同様にして触媒的水素化を行うことによｆｉＮ
−ペンジルオキシカルメニルーＬ−アスパラギン−α−
２−（１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒ
ドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウ
ム塩からＬ−アンパラギン酸α−２−（１，２−ノラウ
ロイルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオ
キシ）−エチルアミドを得る。

出発物質は段階１．１．と同様にしてＮ−ペンノルオキ
シカルブニルアスパラギン−Ｎ′−ヒドロキシサクシン
イミドエステル及びジラウロイルケファリンから、そし
て例３に従って処理して得られる。

例１２゜ 例１と同様にして、Ｎ−ｂｏｃ−Ｄ−アラニン−２−（
１，２−ソノ町ルミトイルーｓｎ−グリセロ−３−ヒト
９０キシホスホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウ
ム塩からＤ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル
−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）
−エチルアミドを水和物として得る。Ｒｆ　＝０．６１
　（ＣＨＣｌ、　：　ＭｅＯＨ：　Ｈ２０＝７０　：３
０：５）、Ｒｆ　”　０．５３　（ＣＨＣｔｓ　：　Ｍ
ｅ　ＯＨ：酢酸：Ｈ２０＝７５　　二　２７　二　０．
５：５）　。　〔α、ｌ、：’　　＝−１４，１。

±１．２°（ｅ　＝０．８３６　；　ＣＨＣｌ、　：　
ＭｅＯＨ：　）Ｉ２０　＝７０：３０：２）。

出発物質は段階１．１及び例３と同様にして、ジパルミ
トイルケファリン及びＮ−ｂｏｃ−Ｄ−アラニン−Ｎ−
ヒドロキシサクシンイミドエステルからナトリウム塩と
して得る。Ｒｆ　＝０．５　（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：
　Ｈ２Ｏ＝８０　：　２０　：　２　）。

五り支 Ｎ−ベンジルオキシカルＩニル−Ｎ、Ｏ−メチレン−Ｌ
−アスパラギン酸β−２−（１，２−ジパルミトイル−
Ｉｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−
エチルアミドのトリエチルアンそニウム塩を、氷酢酸中
３ＮＨＢｒ９容量とクロロホルムｌ容量との混合物によ
シ室温にて３時間処理することによりペンジルオキシカ
ルメニル基を脱離セしめる。ジメトキシエタンで稀釈し
、　Ｎ＊ＨＣＯｓ　溶液によシーを７に調整し、そして
１容量の水で稀釈する。目的化合物を沈澱せしめ、吸引
濾過し。

そして水と共に２回室温にてすシつぶし、そしてエタノ
ールと共に３回５０℃にてすシつぶし、それぞれ室温に
冷却し、そして吸引Ｆ遇する。こうして、Ｎ、Ｏ−メチ
レン−Ｄ、Ｌ−アン・臂うギン酸β−２−（１，２−ジ
パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホ
リルオキシ）−エチルアミド（＝２−（１，３−オキサ
ゾリジン−５−オン−４−イル）−酢酸２−（１，２−
ジパルミトイル−ｓｎ　−グリセロ−３−ヒドロキシホ
スホリルオキシ）−エチルアミド〕を水和物として得る
。

融点１７４℃〜１７９℃。Ｒｆ　＝　０．４３　（ＣＨ
Ｃｌ、　：Ｍｅ　ＯＨ：　Ｈ２Ｏ＝７０　：　３０　：
　３　）。

出発物質は次のようにして得られる。

段階１３．１゜ ６．３．ｌｉ’のＮ−ペンジルオキシカルゲニルーＮ，
Ｏ−メチレン−Ｌ−アンパラギン酸（オキサゾリジノン
ｍ導体）、３．６９のＮ−ヒドロキシベンズトリアゾル
、及び５ｇのＮ　、Ｎ’−ジシクロへキシルカルメジイ
ミドを９０１Ｌｌのクロロホルムに溶解し。

そして室温にて１．５時間攪拌する。Ｎ　、　Ｎ／−ジ
シクロヘキシル尿素を沈澱せしめ、そして例１．１と同
様にして、生成した懸濁液に４００ｄのクロロホルムー
イソグロビルアルコールー水（７０：３０：０．３）中
１２ｇのジパルミトイルケファリン及び５ｄのトリエチ
ルアミンの溶液を加える。１時間後反応が完了する。例
３と同様にして処理し、セしてＮ−ペンジルオキシカル
ダニルーＮ、Ｏ−メチレン−Ｄ、Ｌ−アン／４ラギン酸
β−２−（１，２−ジ／４ルミトイルーｓｎ−グリセロ
−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミドの
ナトリウム塩を無色結晶性水和物として得る。融点９４
℃〜９８℃。Ｒｆ　＝　０．４５　（ＣＨＣｌ、　：　
Ｍ・ＯＨ：Ｈ２０＝８０：２０：２）。

例１４゜ 例１と同様にして、”　ｐ　Ｎ’−−シー　ｂｏｃ　−
’　Ｌ−ヒスチジン−２−（１，２−ジデカノイル−ｓ
ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エ
チルアミドのナトリウム塩から、塩化メチレン中トリフ
ルオロ酢酸を用いそして例３に従って処理して、Ｌ−ヒ
スチジン−２−（１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセ
ロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミド
を水和物として得る。

出発物質は段階１．１及び例３と同様にして、Ｎα、Ｎ
１ｍ−シーｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジｙ−Ｎ−？：ドロキシ
サクシンイミドエステル及び２−　（１，２−ジデカノ
イル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）−エチルアミンから得る。

久上立 １００属のアセトン中９．６９ｇ（０，０１ｍｏｌ　）
のＮ　−ｂｏｃ　−Ｌ−チロシン−２−（１，２−ジ／
母ルミトイルーｓｎ−グリセロ−３−メトキシホスホリ
ルオキシ）−エチルアミドの溶液に、３．４７，９（０
，０４ｍｏｌ　）の臭化リチウム（ゾルム、ブルカ）を
加え、そして全体を攪拌及び還流のもとて３時間力１熱
する。

水浴中で冷却した後に沈澱する生成物を吸引濾過し、そ
して冷アセトンで洗浄する。

Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−２−（１，２−ジパルミト
イル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）−エチルアミドのリチウム塩を無色粉末として得る
。なお０．７Ｍの水を含有する。

Ｒｆ＝０．６８（クロロホルム：メタノール：水＝８０
　：２０　：２）。

出発物質は次のようにして得る。

例１と同様にして、７．０６．！ｉ’（０，０１ｍｏｌ
　）の２−　（１，２−）／臂ルミトイルーｓｎ−グリ
セロー３−メトキシホスホリルオキシ）−エチルアミン
（ケフプリンメチルエステ／Ｉ／）及び５．４６ＦＣ１
，５当量）のＮ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−Ｎ−ヒドロキ
シサクシンイミドエステルからＮ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシ
ン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−
３−メトキシホスホリルオキシ）−エチルアミドを得る
。Ｒｆ　＝０．８５　（クロロホルム：メタノール：水
＝８０　：　２０　：　２　）。

例１６゜ リン酸［２−（Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシルアミド）−エ
チルクーモノエステルのナトリウム塩から、公知の方法
（Ｈ，Ｊ、　Ｒ’ｕｇｅｒ　、　　Ｐ、　Ｋｅｒｔｓｃ
ｈｅｒ及びＰ、　Ｎｕｈｎ　、ファルマチ−（Ｐｈａｒ
ｍａｚｉｅ　）　３４　。

２８７（１９７９）　；Ｒ，Ａｎｅｊａ、Ｊ、Ｓ、　Ｃ
ｈａｄｈａ及びＡ、　Ｐ、　Ｄａｖｉｅｓ　＋テトラヘ
ドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ　）　４８　、４１８３（１９６９））に従りて
、純ピリジン中１．２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセ
リンとの反応にょル、縮合剤としての２．４．６−　）
リイソプロビルベンゼンスルホン酸クロリド（ＴＰＳ　
）の存在下で、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−２−（１，
２−ジノやルミトイルーｓｎ−グリセロー３−ヒドロキ
シホスホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩を
得る。融点１１０℃〜１１２℃。Ｒｆ　＝　０．６４　
（ＣＨＣｔ、　：ＭｅＯＨ：　Ｈ２Ｏ＝　ｓ　ｏ　：　
２０　：　２　）。

例１７゜ Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−２−（１，２−シバルミト
イルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）−エチルアミドのナトリウム塩（４，２７ｒｎｍｏ
ｌ　）から、５０℃、ｐＨ８にて、３６９ｍ１の水と３
３１ｍ／！のジインノロビルエーテルトノ十分に混合さ
れた混合物中５．２６ｍｍｏｌの塩化カルシウムニ水和
物の存在下で、ホスホ１Ｊｚｆ−セ〜（０゜１〜：ブタ
腎臓由来、ペーリンガー、マンノ・イム、強国）で開裂
せしめることによシ、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−２−
（１−バルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシ
ホスホリルオキシ）−エチルアミドのカルシウム塩（１
／２Ｃａ＋＋）を得る。これを公知の方法によシ、他の
脂肪酸を用いて、ステグリッヒ法［Ｇ、　Ｈ’ｏ’Ｈｅ
　、　Ｗ、　Ｓｔｅｇｌｉｃｈ及びＨ，Ｖｏｒｂｒ’ｕ
ｇｇｅｎ　、アンダパンテ・ケミ−（Ａｎｇｅｖ、　Ｃ
ｈｅｍ、）　９０．６０２（１９７８）：ノシクロへキ
シルカル？ジイミド／４−ツメチルアミノピリジン〕に
従って２−位においてエステル化することができる。

例１８゜ Ｏ，ＳｇのＮ−ベンゾイルオキシカル？ニルーＬ−グル
タミン酸γ−ｔｅｒｔ　−ブチルエステルα−２−（１
，３−ソノやルミトイルグリセロー２−ヒドロキシホス
ホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩を、４ｄ
のトリフルオロ酢酸と６−の塩化メチレンとの混合物に
溶解し、そして２２℃にて２時間置く。真空蒸発せしめ
、モして残渣を石油エーテル−ジエチルエーテル（２：
１）で複数回消化する。得られた粉末状残渣な１０ｒＩ
ＬｌのＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：　２５　
：　５　）に溶解し、そして硫酸バリウム上ノ９ラジウ
ムの存在下で水素化する。水素の吸収が終了した後触媒
を沖去し、そしてｐ液を真空蒸発せしめる。氷水で消化
した後、粉末状のＬ−グルタミン酸α−２−（１，３−
ジノ母ルミトイルグリセロー２−ヒドロキシホスホリル
オキシ）−エチルアミドを得る。

出発物質は次のようにして得る。

段階１８．１゜ ３Ｑｍ／のＣＨＣｌ３−Ｍ４１０Ｈ−Ｈ２Ｏ（８０：２
０　：　２　）中２Ｉの２−　（１，３−ジパルミトイ
ルグリセロ−２−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチ
ルアミンの溶液に、２２℃にて、１．３１のＮ−ペンジ
ルオキシカルメニルーＬ−グルタミン酸α−１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールエステルγ−ｔｅｒｔ　−ブチ
ルエステル及び０．４２１ｍのトリエチルアミンを加え
る。２２℃にて１７時間真空蒸発させた後、残渣を酢酸
エチル−アセトン（４：１）に入れ、セして５チ炭酸水
素ナトリウム溶液と共に振とうする。相を分離し、有機
相を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液にて２回洗浄する。水
相をさらに酢酸エチル−アセトン（４：　１　）で抽出
し、有機相を乾燥しく硫酸ナトリウム）、そして蒸発せ
しめる。残渣をシリカゲルによシクロマドグラフ処理す
る。

ＣＨＣｌ、　−ＭｅＯＨ−）Ｉ２０　（８５：　１５　
：　０．５　）Ｋよシ溶出された画分がＮ−カルボキシ
−Ｌ−グルタミン酸γ−ｊｃｒｔ　−２チルエステル−
α−２−（１，３−ジノ母ルミトイルーグリセロー２−
ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−エチルアミドを含有
する。

例１９゜ 例１８に従りて、Ｎ−ペンゾルオキシカルゲニルーＬ−
グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチルエステルγ−２−（
１，３−ジラウロイルグリセロ−２−ヒドロキシホスホ
リルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩中の保護基
を脱離し、Ｌ−グルタミン酸ｒ−２−（１，３−ジラウ
ロイルグリセロ−２−ヒドロキシホスホリルオキシ）−
エチルアミドを得る。

出発物質は段階１８．１．と同様にして２−　（１，３
−ジラウロイルグリセロ−２−ビトロキシホスホリルオ
キシ）−エチルアミン及びＮ−ペンジルオキシカルゲニ
ルグルタミン酸−α−ｔｅｒｔ　−ブチルエステルγ−
１−ヒドロキシベンズトリアソールエステルから製造す
る。

例２０゜ 例１８と同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルビニル−
Ｌ−グルタミン酸γ−メチルエステルα−２−（１，２
−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホ
スホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩中のペ
ンジルオキシカルゲニル基を水素化分解し、セしてＬ−
グルタミン酸γ−メチルエステルα−２−（１，２−ジ
／ぐルミトイルー　ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホ
スホリルオキシ）−エチルアミドを得る。

出発物質は段階１８．１に従りて、２−（１，２−シバ
ルミトイ／Ｉ／−Ｂｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホス
ホリルオキシ）−エチルアミン及びＮ−ペンジルオキシ
カルゲニルーＬ−グルタミン酸α−１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステルγ−メチルエステルから製造す
る。

例２１゜ Ｎ−ｂｅｅ−Ｌ−チロシン−２−（１−）母ルミトイル
オキシプロビルー３−オキシ−ヒドロキシホスホリルオ
キシ）−エチルアミドのナトリウム塩から、例１と同様
にしてｂｏｃ−基を除去して、Ｌ−チロシン−２−（１
−ｐ４ルミトイルオキシゾロビル−３−オキシ−ヒドロ
キシホスホリルオキシ）−エチルアミドを得る。

出発物質は、段階１．１．に従りて、２−（１−−ぐル
ミトイルゾロビルー３−オキシーヒドロキシホスホリル
オキシ）−エチルアミン及びＮ　−ｂｏｃ　−Ｌ−チロ
シン−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステルから製造
する。

例２２゜ 例１と同様にして、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−セリン−２−（１
，２−ジヘキサデシルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキ
シホスホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩か
ら、トリフルオロ酢酸での処理によシ、Ｌ−セリン−２
−（１，２−ジムキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒ
ドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミドを得る。

出発物質は次のよう処して得る。

段階２２．１゜ ２ｇのｂｏｃ　−Ｌ−セリン、６．６ｇの２−　（１，
２−ジヘキサデシルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシ
ホスホリルオキシ）−エチルアミン及び１．３　ｄのト
リエチルアミンを３５ｄのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドに溶解し、そして２．７ｇの１−ヒドロキシベンズト
リアゾール及び０℃にて２．３１のＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドを加える。

０℃にて２時間攪拌し、そして室温にて一装置く。

濾過し、ν液を真空蒸発せしめ、そして例１８．１゜と
同様にして酢酸エチル−アセトン（４：　１　）で処理
する。Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−セリン−２−（１，２−ジヘキ
サデシルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリル
オキシ）−エチルアミドを得る。

以下余白 例２３゜ 例１に従りて、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−ゾロリン−２−（１，
２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホ
スホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩をトリ
フルオロ酢酸で処理することによシム−プロリン−２−
（１，２−ノデカノイルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロ
キシホスホリルオキシ）−エチルアミドを得る。

出発物質は、段階１８．１．と同様にして、Ｎ−ｂｏｃ
　−Ｌ−ゾロリン−１−ヒドロキシベンズトリアゾール
エステル及び２−　（１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グ
リセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルア
ミドから得る。

例２４゜ ５０ＩＩＬｔのクロロホルム中３．１１　（０，００５
ｍｍｏｌ）のＯ−（１，３−ジラウロイルグリセロ−２
−ヒドロキシホスホリル）−Ｌ−セリンに、１０ｄのク
ロロホルム中０．８ＩＩｔｌのトリエチルアミン及ヒ２
．５６９　（１９，当量）のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシ
ン−Ｎ′−ヒドロキシサクシンイミドエステルを加える
。

室温にて３時装置いた後、溶液を真空蒸発せしめ、そし
て例３と同様にして処理する。こうして、Ｎ−アセチル
−Ｌ−ロイシル−０−（１，３−ジラウロイルグリセロ
−２−ヒドロキシホスホリル）−Ｌ−セリンのナトリウ
ム塩を無色粉末として得る。

例２５゜ ５０ｍのりｏｏホルム中３．４５　ｄ　（０，００５ｍ
ｏｌ）の０−（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ
−３−ヒドロキシホスホリル）−Ｌ−セリンに１ゴのト
リエチルアミン及び３ｇのＮ　−ｂｏｃ　−Ｌ−ロイシ
ン−Ｎ−ヒドロキシ貫りシンイミドエステルを室温にて
加える。４時間後、真空蒸発せしめ、そして例３に従っ
て、Ｎ　−ｂｏｃ　−Ｌ−ロイシル−Ｏ−（１，２−ジ
オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリ
ル）−Ｌ−セリンのナトリウム塩を形成する。

この化合物は、例１に従って、塩化メチレン中トリフル
オロ酢酸によ、９Ｌ−ロイシン−０−（１゜２−ジオレ
オイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリル）
−Ｌ−セリンに開裂される。

例２６゜ ２００　＃＋＃）　ＣＨＣｌ、中０．８　ｇノ２−　（
１，２−ジノ９ルミトイルーｓｎ−グリセロ−３−ヒド
ロキシホスホリルオキシ）−エチルアミンの懸濁液に０
．５ｄのトリエチルアミンを、そして１５分間攪拌した
抜０．２３ｒｔｄの塩化ベンゾイルを添加する。２２℃
にで２時装置いた後、透明になった溶液を小容量ニ濃縮
し、メタノール中２−エチルヘキサン酸ノナトリウム塩
の３Ｍ溶液３．５ｄを加え、そして蒸発乾燥する。ｌ　
００ｆｉのシリカダル上ｃｍｃｔ、　−ＭｅＯＨ（７：
１）を用いてクロマトグラフ処理する。油状生成物を２
０−のアセトンに４０℃にて溶解し、モして０℃に冷却
する。こうして、安息香酸（１，２−ジノヤルミトイル
ーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）
−エチルアミドのナトリウム塩が結晶化する。融点６０
℃〜６１℃。Ｒｆ　：　Ｑ、６８　（ＣＨＣｌ、　；　
ＭｅＯＨ：　Ｈ２Ｏ＝　６０：４０：３）。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿３＿〜＿１＿４−アルカノイル、
   ベンゾイル、α−アミノカルボン酸（これはグリシン、
   Ｌ−アラニン、及び置換されたアミノ基を有するそれら
   の誘導体とは異り、そしてそのα−アミノ基は低級アル
   カノイル、低級アルコキシカルボニル又はベンジルオキ
   シカルボニルにより置換されていてもよい）のアシル基
   、又はβ−アミノカルボン酸もしくはα−もしくはβ−
   ヒドロキシカルボン酸のアシル基であり；Ｔは非置換の
   もしくは低級アルキルにより置換された基ＮＨ、又は酸
   素であり；Ｙは非置換ジメチレン、又は遊離の、エーテ
   ル化されたもしくはアミド化されたカルボキシにより置
   換されたジメチレンであり；Ｗは水素であり；そしてＺ
   は１，２−ジヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシエチ
   ル−又はヒドロキシメチル基であって、ヒドロキシ基の
   少なくとも１つは脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボン
   酸によりエステル化されているか又は脂肪族Ｃ＿８＿〜
   ＿３＿０−アルコールによりエーテル化されており；あ
   るいはＷ及びＺはそれぞれヒドロキシメチル基であって
   脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボン酸によりエステル
   化されているか又は脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−アルコ
   ールによりエーテル化されている、〕で表わされるホス
   ファチジル化合物、及びその塩。 ２、Ｗが水素であり、そしてＺが１，２−ジヒドロキシ
   エチル基であってこのヒドロキシ基の少なくとも１つは
   脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボン酸によりエステル
   化されている特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の
   化合物、及びその塩。 ３、Ｒ＾１がα−アミノ−低級アルカノイル〔これはグ
   リシン、Ｌ−アラニン、及び置換されたアミノ基を有す
   るそれらの誘導体とは異り、そして他のアミノ−、低級
   アルカノイルアミノ−、低級アルコキシカルボニルアミ
   ノ−もしくはベンジルオキシカルボニルアミノ基により
   、又はグアニジノ、カルボキシ、フェノキシカルボニル
   、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカ
   ルボニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、
   ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ
   、低級アルコキシカルボニルオキシ、メルカプト、低級
   アルキルチオ、（２−アミノ−２−カルボキシエチル）
   −ジチオ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、イミダ
   ゾール−４−イルもしくはインドール−３−イルにより
   置換されていてもよい〕、又は非置換のもしくはヒドロ
   キシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシもしく
   は低級アルコキシカルボニルオキシにより置換されたピ
   ロリジン−α−カルボニル、又は２−（１，３−オキサ
   ゾリジン−５−オン−４−イル）−アセチルであり、Ｔ
   が基ＮＨ又は酸素であり、Ｙが非置換ジメチレン、又は
   カルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはカルバ
   モイルにより置換されたジメチレンであり、Ｗが水素で
   あり、そしてＺが１，２−ジヒドロキシエチルであって
   ２−ヒドロキシ基のみ又は両ヒドロキシ基がＣ＿１＿２
   ＿〜＿２＿４−アルカン−又はアルケン酸によりエステ
   ル化されており、あるいはＷ及びＺがそれぞれＣ＿１＿
   ２＿〜＿２＿４−アルカン−又はアルケン酸によりエス
   テル化されたヒドロキシメチル基である特許請求の範囲
   第１項記載の式（ I ）の化合物、並びにその塩。 ４、Ｒ＾１が炭素原子数１２個以下のアルカン酸〔置換
   されておらず、又は１個もしくは２個のアミノ、１個も
   しくは２個のカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、低
   級アルキルチオ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、
   カルバモイル、グアニジノ、３−インドリル、４−イミ
   ダゾリル又は（２−アミノ−２−カルボキシエチル）−
   ジチオにより置換されており、そしてグリシン、Ｌ−ア
   ラニン及び置換されたアミノ基を有するこれらの誘導体
   とは異る〕のアシル基、又はベンゾイル−もしくはプロ
   リル基である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の式
   （ I ）の化合物、及びその塩。 ５、Ｒ＾１が蛋白質中に一般に存在する２０種類のアミ
   ノ酸（グリシン及びＬ−アラニンを除く）のいずれかの
   アシル基、又は乳酸もしくはクエン酸のアシル基である
   特許請求の範囲第１項又は第２項記載の式（ I ）の化
   合物、及びその塩。 ６、Ｒ＾１がベンゾイル、又はＬ−チロシン、Ｌ−リジ
   ン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−ヒス
   チジン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−プロリン
   、Ｌ−ロイシン、Ｄ−アラニンもしくは２−（１，３−
   オキサゾリジン−５−オン−４−イル）−酢酸のアシル
   基であり、これらのアシル基中に存在するアミノ基は窒
   素原子においてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジ
   ルオキシカルボニル又は低級アルカノイルにより置換さ
   れていてもよく、そして存在するカルボキシ基は低級ア
   ルカノールによりエステル化されていてもよく、Ｔが基
   ＮＨであり、Ｙが非置換ジメチレン、又はカルボキシも
   しくは低級アルコキシカルボニルにより置換されたジメ
   チレンであり、Ｗが水素であり、そしてＺが１，２−ジ
   ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシエチル−又はヒド
   ロキシメチル基であってこれらのヒドロキシ基の少なく
   とも１つはＣ＿１＿０＿〜＿１＿８−アルカン酸又はＣ
   ＿１＿８−アルケン酸によりエステル化されており、あ
   るいはＷ及びＺはそれぞれヒドロキシメチル基であって
   Ｃ＿１＿０＿〜＿１＿８−アルカン酸又はＣ＿１＿８−
   アルケン酸によりエステル化されている特許請求の範囲
   第１項記載の式（ I ）の化合物、並びにその塩。 ７、Ｒ＾１がＬ−バリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン
   、Ｌ−システイン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−チロシン又は
   クエン酸のアシル基であり、Ｔが基ＮＨであり、Ｙが非
   置換ジメチレン又はカルボキシにより置換されたジメチ
   レンであり、Ｗが水素であり、そしてＺが１，２−ジヒ
   ドロキシエチルであって各ヒドロキシ基が偶数個の炭素
   原子を有する直鎖Ｃ＿１＿６＿〜＿２＿４−アルカン−
   又はアルケン酸によりエステル化されている特許請求の
   範囲第１項記載の式（ I ）の化合物、及びその塩。 ８、Ｙがカルボキシにより又は低級アルコキシカルボニ
   ルにより置換されたジメチレンである特許請求の範囲第
   １項〜第６項のいずれか１項に記載の式（ I ）の化合
   物、及びその塩。 ９、Ｗ及びＺがそれぞれヒドロキシメチル基であってＣ
   ＿１＿８−アルケン酸又は直鎖Ｃ＿１＿２＿〜＿１＿８
   −アルカン酸によりエステル化されている特許請求の範
   囲第１項又は第３項〜第８項のいずれか１項に記載の式
   （ I ）の化合物、及びその塩。 １０、Ｔが基ＮＨである特許請求の範囲第１項〜第９項
   のいずれか１項に記載の式（ I ）の化合物、及びその
   塩。 １１、医薬として許容される塩の形の特許請求の範囲第
   １項〜第１０項のいずれか１項に記載の式（ I ）の化
   合物。 １２、Ｒ＾１がＬ−チロシンの又はＮ−低級アルコキシ
   カルボニル−もしくはＮ−低級アルカノイル−Ｌ−チロ
   シンのアシル基である特許請求の範囲第１項〜第３項、
   又は第８項〜第１０項のいずれか１項に記載の式（ I
   ）の化合物、及びその医薬として許容される塩。 １３、Ｒ＾１がＬ−ロイシンの又はＮ−低級アルコキシ
   カルボニル−もしくはＮ−低級アルカノイル−Ｌ−ロイ
   シンのアシル基である特許請求の範囲第１項〜第３項又
   は第８項〜第１０項のいずれか１項に記載の式（ I ）
   の化合物、及びその医薬として許容される塩。 １４、Ｒ＾１がＬ−リジンの又はＮ＾α−ベンジルオキ
   シカルボニル−Ｎ＾ε−低級アルコキシカルボニルＬ−
   リジンのアシル基である特許請求の範囲第１項〜第３項
   又は第８項〜第１０項のいずれか１項に記載の式（ I
   ）の化合物、及びその医薬として許容される塩。 １５、Ｌ−チロシン−２−（１，２−ジパルミトイル−
   ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−
   エチルアミド、又はその医薬として許容される塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、３，４−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ酪酸２−
   （１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒド
   ロキシホスホリルオキシ）−エチルアミド、又はその医
   薬として許容される塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １７、Ｌ−リジン−２−〔１，２−ジパルミトイル−ｓ
   ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ〕−エ
   チルアミド、又はその医薬として許容される塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８、Ｎ＾α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ＾ι−ｔ
   ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン−２−（１，
   ２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシ
   ホスホリルオキシ）−エチルアミド、又はその医薬とし
   て許容される塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １９、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−２−（１，２−ジパ
   ルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリ
   ルオキシ）−エチルアミド、又はその医薬として許容さ
   れる塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
   ン酸α−ベンジルエステル−２−（１，２−ジパルミト
   イル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
   シ）−エチルアミド、又はその医薬として許容される塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１、Ｌ−アスパラギン酸β−２−（１，２−ジパルミ
   トイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオ
   キシ）−エチルアミド、又はその医薬として許容される
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
   ン−α−２−（１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ
   −３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミド、
   又はその医薬として許容される塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ２３、Ｌ−アスパラギン−α−２−（１，２−ジラウロ
   イル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
   シ）−エチルアミド、又はその医薬として許容される塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４、Ｎ−ｂｏｃ−Ｄ−アラニン−２−（１，２−ジパ
   ルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリ
   ルオキシ）−エチルアミド、又はその医薬として許容さ
   れる塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５、Ｄ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−
   ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−
   エチルアミド、又はその医薬として許容される塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ，Ｏ−メチレ
   ン−Ｌ−アスパラギン酸β−２−（１，２−ジパルミト
   イル−ｓｎ−グリセロ−３−（ヒドロキシホスホリルオ
   キシ）−エチルアミド、又はその医薬として許容される
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２７、Ｎ＾α、Ｎ＾ｉ＾ｍ−ジ−ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジ
   ン−２−（１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３
   −ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミド、又は
   その医薬として許容される塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ２８、Ｌ−ヒスチジン−２−（１，２−ジデカノイル−
   ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−
   エチルアミド、又はその医薬として許容される塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２９、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン
   酸γ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−α−２−（１，３−
   ジパルミトイルグリセロ−２−ヒドロキシホスホリルオ
   キシ）−エチルアミド、又はその医薬として許容される
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０、Ｌ−グルタミン酸α−２−（１，３−ジパルミト
   イルグリセロ−２−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エ
   チルアミド、又はその医薬として許容される塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３１、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン
   酸α−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−γ−２−（１，３−
   ジラウロイルグリセロ−２−ヒドロキシホスホリルオキ
   シ）−エチルアミド、又はその医薬として許容される塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２、Ｌ−グルタミン酸γ−２−（１，３−ジラウロイ
   ルグリセロ−２−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチ
   ルアミド、又はその医薬として許容される塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３３、Ｎ−ベンゾイルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミ
   ン酸γ−メチルエステル−α−２−（１，２−ジパルミ
   トイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオ
   キシ）−エチルアミド、又はその医薬として許容される
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３４、Ｌ−グルタミン酸γ−メチルエステル−α−２−
   （１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒド
   ロキシホスホリルオキシ）−エチルアミド、又はその医
   薬として許容される塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３５、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−２−（１−パルミト
   イルオキシプロピル−３−オキシヒドロキシホスホリル
   オキシ）−エチルアミド、又はその医薬として許容され
   る塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３６、Ｌ−チロシン−２−（１−パルミトイルオキシプ
   ロピル−３−オキシ−ヒドロキシホスホリルオキシ）−
   エチルアミド、又はその医薬として許容される塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３７、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−セリン−２−（１，２−ジヘキ
   サデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリル
   オキシ）−エチルアミド、又はその医薬として許容され
   る塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３８、Ｌ−セリン−２−（１，２−ジヘキサデシル−ｓ
   ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エ
   チルアミド、又は医薬として許容されるその塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３９、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−プロリン−２−（１，２−ジデ
   カノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリル
   オキシ）−エチルアミド、又はその医薬として許容され
   る塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４０、Ｌ−プロリン−２−（１，２−ジデカノイル−ｓ
   ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エ
   チルアミド、又はその医薬として許容される塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４１、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｏ−（１，３−ジ
   ラウロイルグリセロ−２−ヒドロキシホスホリル）−Ｌ
   −セリン、又はその医薬として許容される塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４２、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−ロイシル−Ｏ−（１，２−ジオ
   レオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリル
   ）−Ｌ−セリン、又はその医薬として許容される塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４３、Ｌ−ロイシン−Ｏ−（１，２−ジオレオイル−ｓ
   ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリル）−Ｌ−セリ
   ン、又はその医薬として許容される塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４４、安息香酸（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリ
   セロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミ
   ド、又はその医薬として許容される塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４５、次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿３＿〜＿１＿４−アルカノイル、
   ベンゾイル、α−アミノカルボン酸（これはグリシン、
   Ｌ−アラニン、及び置換されたアミノ基を有するそれら
   の誘導体とは異り、そしてそのα−アミノ基は低級アル
   カノイル、低級アルコキシカルボニル又はベンジルオキ
   シカルボニルにより置換されていてもよい）のアシル基
   、又はβ−アミノカルボン酸もしくはα−もしくはβ−
   ヒドロキシカルボン酸のアシル基であり；Ｔは非置換の
   もしくは低級アルキルにより置換された基ＮＨ、又は酸
   素であり；Ｙは非置換ジメチレン、又は遊離の、エーテ
   ル化されたもしくはアミド化されたカルボキシにより置
   換されたジメチレンであり；Ｗは水素であり；そしてＺ
   は１，２−ジヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシエチ
   ル−又はヒドロキシメチル基であって、ヒドロキシ基の
   少なくとも１つは脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボン
   酸によりエステル化されているか又は脂肪族Ｃ＿８＿〜
   ＿３＿０−アルコールによりエーテル化されており；あ
   るいはＷ及びＺはそれぞれヒドロキシメチル基であって
   脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボン酸によりエステル
   化されているか又は脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−アルコ
   ールによりエーテル化されている、〕で表わされるホス
   ファチジル化合物、又はその医薬として許容される塩の
   有効量を有意量の医薬担体と共に含んで成るウィルス感
   染の予防又は治療のための医薬。 ４６、次の式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ｒ＾１ａはカルボキシにより置換されていても
   よいＣ＿２＿〜＿２＿２−アルカノイル、Ｃ＿３＿〜＿
   １＿８−アルケノイル、ベンゾイル、α−アミノ−カル
   ボン酸（このα−アミノ基は低級アルキル、低級アルカ
   ノイル、低級アルコキシカルボニル又はベンジルオキシ
   カルボニルにより置換されていてもよい）のアシル基、
   又はβ−アミノカルボン酸もしくはα−もしくはβ−ヒ
   ドロキシカルボン酸のアシル基であり；Ｔは非置換のも
   しくは低級アルキルにより置換された基ＮＨ、又は酸素
   であり；Ｙは非置換ジメチレン、又は遊離の、エーテル
   化されたもしくはアミド化されたカルボキシにより置換
   されたジメチレンであり；Ｗは水素であり、そしてＺは
   １，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル−
   又はヒドロキシメチル基であって、ヒドロキシ基の少な
   くとも１つは脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボン酸に
   よりエステル化されているか又は脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３
   ＿０−アルコールによりエーテル化されており；あるい
   はＷ及びＺはそれぞれヒドロキシメチル基であって、脂
   肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボン酸によりエステル化
   されているか又は脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−アルコー
   ルによりエーテル化されている、〕 で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩
   のウィルス感染の予防又は治療のための使用。 ４７、次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿３＿〜＿１＿４−アルカノイル、
   ベンゾイル、α−アミノカルボン酸（これはグリシン、
   Ｌ−アラニン、及び置換されたアミノ基を有するそれら
   の誘導体とは異り、そしてそのα−アミノ基は低級アル
   カノイル、低級アルコキシカルボニル又はベンジルオキ
   シカルボニルにより置換されていてもよい）のアシル基
   、又はβ−アミノカルボン酸もしくはα−もしくはβ−
   ヒドロキシカルボン酸のアシル基であり；Ｔは非置換の
   もしくは低級アルキルにより置換された基ＮＨ、又は酸
   素であり；Ｙは非置換ジメチレン、又は遊離の、エーテ
   ル化されたもしくはアミド化されたカルボキシにより置
   換されたジメチレンであり；Ｗは水素であり；そしてＺ
   は１，２−ジヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシエチ
   ル−又はヒドロキシメチル基であって、ヒドロキシ基の
   少なくとも１つは脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボン
   酸によりエステル化されているか又は脂肪族Ｃ＿８＿〜
   ＿３＿０−アルコールによりエーテル化されており；あ
   るいはＷ及びＺはそれぞれヒドロキシメチル基であって
   脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボン酸によりエステル
   化されているか又は脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−アルコ
   ールによりエーテル化されている、〕 で表わされるホスファチジル化合物、及びその塩の製造
   方法であって、 ａ）次の式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、置換基は上記の意味を有し、そして式（II）の
   化合物中に存在する官能基は、反応に関与する基を除き
   、必要な場合には保護された形で存在する、〕 により表わされる化合物、又はその反応性誘導体を、次
   の式（III）、 Ｒ＾１−ＯＨ（III） 〔式中、Ｒ＾１は前記の意味を有し、そして式（III）
   の化合物中に存在する官能基は、反応に関与する基を除
   き、必要な場合には保護された形で存在する、〕で表わ
   される化合物、又はその反応性カルボン酸誘導体と反応
   せしめ、そして存在する保護基を脱離し；あるいは ｂ）次の式（IV）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、ｗは０又は１であり、そしてＲ＾１、Ｔ及びＹ
   は前記の意味を有し、そして式（IV）の化合物中に存在
   する官能基は、反応に関与する基を除き、必要な場合に
   は保護された形で存在する、〕で表わされる化合物、又
   はその反応性誘導体を、次の式（Ｖ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｗ及びＺは前記の意味を有し、式（Ｖ）の化合
   物中に存在する官能基は、反応に関与する基を除き、必
   要な場合には保護された形で存在し、そして式（IV）の
   化合物においてｗが０である場合にはｍは１であり、あ
   るいはｗが１である場合にはｍは０である、〕 で表わされる化合物、又は式（Ｖ）の化合物の反応性誘
   導体と反応せしめ、そして存在する保護基を脱離し；あ
   るいは、 ｃ）次の式（VI）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＾２は水素又は保護基であり、そしてその他
   の置換基は前記の意味を有し、そして式（VI）の化合物
   中に存在する官能基は、反応に関与する基を除き、必要
   な場合には保護された形で存在する、〕 で表わされる化合物、又は式（VI）の化合物の互変異性
   体を酸化剤により酸化し、そして存在する保護基を脱離
   し；あるいは、 ｄ）次の式（VII）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＾３はハロゲンであり、そしてその他の置換
   基は前記の意味を有し、そして式（VII）の化合物中に
   存在する官能基は、反応に関与する基を除き、必要な場
   合には保護された形で存在する、〕で表わされる化合物
   を加水分解し、そして存在する保護基を脱離し；あるい
   は、 ｅ）次の式（VIII）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｗ′は水素であり；そしてＺ′は１，２−ジヒ
   ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメ
   チル又は１，２−ジヒドロキシ−エチル（ここで、２個
   ヒドロキシ基の１方は脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カル
   ボン酸によりエステル化されているか又は脂肪族Ｃ＿８
   ＿〜＿３＿０−アルコールによりエーテル化されている
   ）であり；あるいは基Ｗ′及びＺ′の一方がヒドロキシ
   メチルであり、そして基Ｗ′及びＺ′の他方はヒドロキ
   シメチル、又はヒドロキシメチル（脂肪族Ｃ＿８＿〜＿
   ３＿０−カルボン酸によりエステル化されているか又は
   脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−アルコールによりエーテル
   化されている）であり；そしてＲ＾１、Ｔ及びＹは前記
   の意味を有し；そして式（VIII）の化合物中に存在する
   官能基は、反応に関与する基を除き、必要な場合には保
   護された形で存在する、〕で表わされる化合物、又はそ
   の反応性誘導体を、脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボ
   ン酸もしくはその反応性誘導体によりエステル化するか
   又は脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−アルコールもしくはそ
   の反応性誘導体によりエーテル化し、そして存在する保
   護基を脱離し；あるいは、 ｆ）次の式（IX）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、Ｘは親核性脱離基であり、そしてその他の置換
   基は前記の意味を有し、そして式（IX）の化合物中に存
   在する官能基は、反応に関与する基を除き、必要な場合
   には保護された形で存在する、〕で表わされる化合物を
   、次の式（Ｘ）、 Ｒ＾１−Ｔ−Ｈ（Ｘ） 〔式中、置換基は前記の意味を有し、そして式（Ｘ）の
   化合物中に存在する官能基は、反応に関する基を除き、
   必要な場合には保護された形で存在する、〕 で表わされる化合物、又はその反応性誘導体と反応せし
   め、そして存在する保護基を脱離し；あるいは、 ｇ）式（ I ）〔式中、置換基は前記の意味を有し、そ
   して式（ I ）の化合物中の少なくとも１個の官能基は
   容易に脱離される保護基により保護されていなければな
   らない〕 で表わされる化合物において、該保護基を脱離し；ある
   いは、 ｈ）Ｗが水素であり、Ｚが１，２−ジヒドロキシエチル
   基であり、そして２−ヒドロキシ基が脂肪族Ｃ＿８＿〜
   ＿３＿０−カルボン酸によりエステル化されている式（
   I ）の化合物を製造するために、Ｗが水素であり、Ｚ
   が１，２−ジヒドロキシエチル基であり、そして両ヒド
   ロキシ基が脂肪族Ｃ＿８＿〜＿３＿０−カルボン酸によ
   りエステル化されている式（ I ）の化合物を、エステ
   ル化された基の１−ヒドロキシ基を部位特異的に脱離す
   るために適当な酵素と反応せしめ；そして、 上記ａ）〜ｈ）の変法のいずれかを実施した後、塩を製
   造するため必要があれば式（ I ）の化合物を塩に転換
   し、又は式（ I ）の化合物又はその塩を式（ I ）の他
   の化合物もしくはその塩に転換するため、Ｒ＾１に含ま
   れるアミノ基もしくはヒドロキシ基をアシル化し、又は
   基Ｒ＾１もしくはＹ中に含まれるカルボキシル基をエス
   テル化もしくはアミド化することを特徴とする方法。