JPH06500994A - 抗うつ剤としての１−置換フェノキサチイン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

抗うつ剤としての１−置換フェノキサチイン誘導体モノアミンオキシダーゼ（Ｍ ＡＯ）は脳中にあって主として生物発生的アミン神経伝達物質の不活性形へのニ ューロン内酸化の原因をなす酵素である。このものは普だ形として存在すること が理解さている（Ｗｈｉｔｅ　ａｎｄＧＩａｓｓｍａｎ、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃ ｈｅｍ−，２９，９８９−９９７，（１９７７）およびＴｉｐｔｏｎ等、”Ｍｏ ｎｏａｍｉｎｅ　０ｘｉｄａｓｅ　ａｎｄ　：ｔｓＳｅｌｅｃ目ｖｅ　ＩｎＶｂ ｉｔｏｒｓ’、　Ｂｅｃｋｍａｎｎ　ａｎｄ　Ｒｉｅｄｅｒｅｒ、編Ｍｏｄ、　 Ｐｒｏｂｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ、、　１９　１５−３０゜Ｋ ａｒｇｅｒ、　ｅａｓｅｌ　（１９８３）　）　ｏ　ＭＡＯの阻害は脳内の神経 伝達物質濃度を上昇させることが分かった。 ＭＡＯ阻害剤は多種多様な症状、とりわけうつ病、特に不安、強迫ノイローゼま たは食欲障害によって特徴づけられる場合の治療に療法上使用されている。しか し、幾つかのこのような化合物、例えばイソカルボキサシト、フエネルジンおよ びトラニルサイブロミン、はこの酵素の非選択的、非可逆的阻害剤であり、高濃 度のチラミンを含む食物（例えば、ある種のチーズ）や飲物の摂取と関連して望 ましくない副作用を示すという特徴をもつ。 このような薬剤を使用している患者がかかる食品を摂取すると、その人の血圧は 時には危険な水準まで上昇することがある。そのためこのような患者はこの種の 食物や飲物を避けるよう指導を受ける。 特許第ＥＰ−Ａ−０１５０８９１号明細書は式二式中、ｎは０．１または２であ る、 により表わされるチオキサンチン−９−オンおよびその生理学上容認しうる塩を 開示し、これらがＭＡＯ−Ａの阻害剤であってうつ病のような精神的障害の予防 と治療に有用であることを教示している。 式ＣＩ）： 式中、Ｒ４は水素であり、Ｒ′は水素モしてＲ６はヒドロキシル、またはＲＩ、 ＲＳおよびそれらが付いている炭素が一緒にカルボニル基を形成するのいずれが であり、あるいはＲ６は水素でＲ４とＲＳとは一緒に１本の結合を形成するか、 あるいはＲ４はヒドロキシル、Ｒ５は水素モしてＲ１は水素かヒドロキシルであ る、を育する化合物はヒトにおけるうつ病といった疾患の治療に有用であり、Ｍ ＡＯ−Ａの選択的、可逆的阻害剤であるという点でイソカルボキサシトなどとは 明らかに異なることがここに発見された。 これら化合物はＭＡＯ−Ａとの複合体から透析により化合物を除去できることが 示されたのでＭＡＯ−Ａに可逆的に結合される。 チラミンの経口摂取に先立ち式（ｆ）の化合物を抗うっ用量で経口投与された試 験動物に、薬理学上有意な応答の増加（血圧上昇）は観察されたことがない。 Ｒ“がヒドロキシルである化合物では、前記基が付いている炭素は、キラル中心 を形成するが、式（１）は前記化合物の両鏡検体にまで拡張されその混合物（ラ セミ混合物を含む）と共にそれらを包含することは理解されるに違いない。 従って、とりわけ式（■）は下記化合物を包含する＝（±）−１−（＋−ヒドロ キシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキシド （＋）−１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキ シド。 （−）−１−Ｎ−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキシ ド。 １−アセチルフェノキサチイン　１０．１０−ジオキシド。 ｌ−ビニルフェノキサチイン　１０．１０−ジオキシド。 １−（２−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキシド。 （±）−１−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０− ジオキシド。 （＋）−１−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０− ジオキシドおよび（−）ｉ−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキサチイン ｔｏ、１０−ジオキシド。 本化合物が特に役立つうつ病状態は、不安または強迫／イローゼ（ＤＳＭｒ［１ ３００，４０）あるいは、例えば人格障害を伴なう、非定型性うつ病（ＤＳＭＩ Ｉ［，２９６゜７０および２９６．８２）により特徴づけられるものを含Ｐｓｙ ｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　Ｄ、 　Ｃ，（１９８０）、（ＤＳＭＩＩ、２９６．２Ｘから２９６．６Ｘおよび３０ １．１３）に定義された状態である。 本化合物に対する他の療法上の用途は、外傷後のストレス障害（ＤＳＭ［Ｉｒ、 ３０８．３０および３０９．１１１１）、強迫神経症的行動状態（ＤＳＭＩｒ［ 、３００，３０）　、不安状態（ＤＳＭ［［，３００，００，３００，０１，３ ００，０２゜３００．２１，３００．２２，３００．２３および３００．２９） 、例えば急性期においては恐怖を伴う、あるいは伴わない、パニック攻撃を伴う もの（Ｄ　Ｓ　Ｍｆ［［、３００，２１）、恐怖症（ＤＳＭ目１３００．２３お よび３００．２９）、食欲障害、例えば病的飢餓（ＤＳＭＩ［１，３０７，５１ ）および食欲不振（ＤＳＭ［［［，３０７，ｌ　Ｏ）　、および境界域人格障害 （ＤＳＭ［［［，３０１，８３）の治療を包含する。本化合物に対する更に他の 治療上の用途には、頭痛、例えば片頭痛、筋肉収縮および混合型（即ち、片頭痛 と筋肉収縮のコンビネーション）頭痛が包含される。 本化合物は、例えば経口、直腸または非経口経路により投与される。一般に、化 合物はうつ病を含めて前述した諸障害の各々の治療に対し、ヒトの体重ＩＫｇ当 り約Ｏ９Ｉｍｇから約５０ｔｎｇ１日、なるべくはヒトの体重ＩＫｇ当り約１ｍ ｇから約４０ｔｎｇ１日そして最適なのはヒトの体重ＩＫｇ当り約１０ａ＋ｇ／ 日の投薬量範囲で投与しつるが、正確な投薬量は幾つかの臨床的因子、例えば受 容者の年令、投与経路および治療下の症状およびその軽重、また用いる化合物が 何であるかにより左右されるのは当然であり、経口経路による投与に対しては、 ０．３から３０　ｍｇ／Ｋｇ／日、なるべくは２から２０　ｍｇ／　Ｋｇ／日そ して最適なのは約１０　ａ＋ｇ／Ｋｇ／日の用量が用いられる。望まれる１日分 量をその日の間適当な間隔で２回か３回またはそれ以上に小分けした用量として 投与するのがよい。これらの小用量は、各々が、例えば１００から５００［［１ ｇ、なるべくは２００ｍｇ、の化合物を含む単位剤形として提供しうる。 化合物を未加工薬品として投与することは可能であるが、これらは医薬品製剤の 形で投与することがきわめて　゛望ましい。 従って、本発明は式（

【）の化合物をそれに対して容認ものである。この担体は それが他の成分と融和し、受薬者に対して有害でないという意味で容認しうるも のでなければならない。本製剤は、就中経口、非経口または直腸投与に適合させ ることができる。 本製剤は単位剤形で提供するのが便利であり、調剤分野でよく知られる方法のい ずれかにより製造できる。このような方法には式（Ｄの化合物（活性成分）を担 体と一緒にする工程が含まれ、担体は１種以上の補助的成分を含むことがある。 一般に、製剤は活性成分を液体担体か微粉砕した固体担体あるいはその両方と一 様にかつ均密に混合し、次に必要に応じ、生成物を形成するかまたはカプセル化 することにより製造される。 経口投与に適した本発明製剤は、各々が所定量の活性成分を含む個々の単位、例 えばカプセル、カシェあるいは錠剤として、粉末または顆粒として、水性液体ま たは非水性液体中の溶液または懸濁系として、あるいは水中油型乳濁液または油 中水型乳濁液として提供できる。 錠剤は任意に１種以上の補助成分と共に圧縮するかあるいは成形することにより 製造できる。圧縮錠剤は自由流動形、例えば粉末または顆粒、とした活性成分を 結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合し、適当 な機械で圧縮することにより製造される。成形錠剤は粉末にした化合物を不活性 液体希釈剤で加湿した混合物を適当な機械で成形することにより製造される。錠 剤は任意に被覆してもあるいは刻み目を付けてもよく、また活性成分の徐放ある いは調節された放出を与えるように処方することができる。 直腸投与に適した製剤は通常の担体、例えばカカオ脂を用いて生薬として提供で きる。 非経口投与に適した製剤には無菌注射用水溶液（これは酸化防止剤、緩衝剤、静 菌剤、および製剤を意図する受薬者の血液と等張にする溶質を含むことができる ）ならびに水性および非水性無菌懸濁系（これは懸濁剤および粘稠化剤を含みう る）が包含される。この製剤は単位用量で、あるいは多回分容器、例えば封じた アンプルおよびびんに入れて提供でき、凍結乾燥状態で保存できる。 後者は使用の直前に無菌液体担体、例えばＰＥＧ４００：エタノール混合物を添 加するだけで済む。即座の注射溶液および懸濁液は前述した種類の無菌粉末、顆 粒および錠剤から調製できる。 特に適当な単位投与製剤は前に挙げたように１日分量あるいは単位１日分小用量 あるいはその適当な分割量の活性成分を含むものである。 上に個々に述へた成分に加えて、本発明製剤は、問題の製剤の型を考虜してこの 分野で常用される他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適するものはフ レーバ剤を含むことができる。 式（１）の化合物は類似構造を存する化合物の合成に対してこの分野で公知の方 法により調製でき、この点に関して下記の標準図書を引用できるが、これは例示 に過ぎＪ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｒＢｉｅ　Ｍｉ、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　（１ ９７３）　、　ｌ５ＢＮＯ−３０６−３０７１７−０： ｊｉ）　Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｔ４ｃ　 Ｍｅｔｈｏｄｓ’ｌＴ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ　ａｎｄ　Ｓ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ　ａ ｉＳ　ＷｉＩｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃＩｅｎｃｅ。 １巻（１９７１）ｒｓＢＮ　０−４７１−３５５５０−Ｘ。 【１巻（１９７４）［ＳＢＮ　０−４７１−３５５５１−８および１１１巻（Ｌ 、Ｓ、　ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｌａｄｅ！り　（１９７７）ＩＳＢＮ　０−４ ７１−３６７５２−４：および１ｉｉ）　Ｒｏｄｄ’ｓ　”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’第２版、ＥＩＳｅＶｌｅｒ　ＰＬ ＩＩ）ｌｌｓＦＩＩｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ　。 上にあるいは以下の説明に示されたすべての参考文献は本明細書中に参考として 取り入れである。 キラル中心を有する化合物の個々の鏡像異性体（上記参照）は、特に例えば次の 方法により調製できる、ｉ）　キラルクロマトグラフィー力ラムの使用あるいは 適当なジアステレオ異性体の付加生成物の調製と分離のいずれかの方法によるラ セミ混合物からの単離。 自）　適当な前駆体からの立体特異的合成。 ここに提供する製造例はこのような手順の例示である。 下記の実施例により本発明を説明する。 氷酢酸（２５０Ｉｌｌｌ）中フェノキサチイン（８１ｇ。 Ｐａｒｉｓｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｏｒｅｍ、υｔａｈ）のスラリー へ３０％過酸化水素（２５０ｍｌ）を加えた。混合物をかきまぜなから２，５時 間還流加熱し、次に一晩放冷した。これを更に２時間還流加熱し、室温まで冷却 した。生じた白色固体を濾葉し、十分よく水洗しく酸が無くなり、過酸化物が陰 性になるまで）、次に５５°Ｃで真空乾燥してフェノキサチイン　ｔｏ、１０− ジオキシド（８７ｇ）、融点１４５〜１４６°Ｃ０ 乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中フェノキサチイン　１０．１０−ジオ キシド（５０，５ｇ）を窒素下でアセトン／ドライアイス洛中で冷却した。この スラリーへヘキサン（１４４ｍｌ）中ｎブチルリチウムの１．６　Ｍ溶液を反応 温度が一４０°Ｃに保たれる速度で加え、３０〜４５分後に１−リチオフェノキ サチイン　１０．１０−ジオキシドのオレンジ色溶液を得た。 Ｃ，（±）Ｉ−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオ キシド ドライアイス／アセトン浴中く一５０°Ｃに冷却したフェノキサチイン　１０． １０−ジオキシド４４ｇから、工程Ｂの手順に従って調製したｌ−リチオフェノ キサチイン　１０．１０−ジオキシドのバッチへ、冷却したアセトアルデヒド（ ２０，３７ｇ）をゆっくり加えた。この添加中（４５分かかった）反応混合物を 一５０″Ｃに保った。次に混合物を室温まで温め、減圧下で溶媒を除去した。黄 −橙色残留物を０．５　Ｎ塩酸（２’５９ｍ１）と−晩かきまぜ、濾過し、水（ ５００ｍｌ）で洗浄した。次にこのものをエタノール（１，５リツトル）で十分 よく洗浄し、濾過し、乾燥して（±）−１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキ サチイン　１０．１０−ジオキシド（４１ｇ）を得た。 試料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより（±）−１−（１−ヒド ロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキシドの分析的に純粋な試 料を白色結晶、融点１７７〜１７９℃、として得た。 分析：　Ｃ＋ａＨ＋ｔＯ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６０，８３；Ｈ，４，３８； Ｓ、１１．６０゜ 実漢ｑ値：Ｃ，６０，７８，Ｈ，４，４０，Ｓ、１１．５１゜’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄｇ）δ８．０６　（ｄｄ、　１８．　Ｈ９ｏｒ　Ｈ２，Ｊ　＝８゜０ 、１．５）、　７．８３　（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｈ７，Ｊ＝７．７．７．７．１． ７）、　７．８０（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ３，Ｊ＝７．９．７．９）、　７．７６　 （ｄｄ、ＩＨ，Ｈ２またはＨ９゜Ｊ□７．８．１２）、　７．５７　（ｂｒ　ｄ 、ＩＨ，Ｈ６，Ｊ＝８．５）、　７．７５　（ｄｄｄ。 ＩＨ，Ｈ８，Ｊ＝７．２．７．２．１．０）、　７．４６　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ ４，Ｊ・８．Ｈ１７，９）、５．７４（ｑ、ＩＨ，−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，、Ｊ＝ ６．１）、　５．６６　（ｂｒ、ＩＨ，−０Ｈ）、１．４５（ｄ、　３Ｈ，メチ ル、Ｊ＝６．０）。 クロロクロム酸ピリジニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、）２９ ．８３　ｇ　（０，１４モル）、４八分子ふるい２５．２ｇ、（±）−（ｌ−ヒ ドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキシド１３．９２ｇ　（ ０，０５モル）および塩化メチレン５８０ｍ１の混合物を２１時間かきまぜ、次 に脱色用キーゼルグールの厚さ４ｃｍの層に通して濾過した。キーゼルグールを 酢酸エチルとへキサン同体積ずつ計１リットルで洗浄し、反応フラスコの残留物 を酢酸エチルで洗浄し、次にこれを同じキーゼルグールに通した。混合溶媒を用 いたクロマトグラフィーの任意のカットから、真空濃縮により溶媒除去後、１２ ４．５℃から１４２’Ｃで融けるフラクションを得た。これらを融点によって二 つのバッチに合わせ、酢酸エチルからその熱溶液へヘキサンを混濁が始まるまで 加えることによって５３１１々に再結晶した。高融点フラクションからは９．７ ０ｇ、融点１４４．０℃、また低融点フラクションからも更に】。 １６ｇ１融点＋４２．４°Ｃが得られた。それらフラクションを合わせ、酢酸エ チルからその熱溶液へペンタンを加えることにより再結晶し、ｌ−アセチルフェ ノキサチイン　１０．１０−ジオキシド、融点１４２〜１４４℃を得た。このも のは酢酸エチル：ペンタンＩ：１によるＴＬＣ上で１スポツトを示した（Ｒｆ＝ ０．８）。 分析：　Ｃ，、Ｈ，。０４Ｓに対する計算値：Ｃ，６１，３０：Ｈ，３，６７、 Ｓ、１１．６９゜ 実測値：Ｃ，６１，２３、Ｈ，３，７０；ｓ、１１．７４゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｃｌ、）δ７．６１　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ２，Ｊ＝７．５）　、　７゜８６ （ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ３，Ｊ・８．４．７．５）、　７．７１　（ｄｄ、　Ｉｔ（ 、Ｈ４，Ｊ＝８．４．０．９）、　７．６１　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ６，Ｊ＝７．５ ）、　７．８２　（ｄｄｄ、　ＩＩ、　Ｈ７、Ｊ＝８．５．７．３．１．５）、 　７．５０　（ｄｄｄ、　ＩＨ，８８，Ｊ＝８．０．７．２゜１１）　、　８． ００　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ９，Ｊ＝７．９．１．６）、　２．６３　（ｓ、　３ Ｈ，メチル）。 塩化メチレン６０ｍ１および塩化チオニル０．７３０ｍ１中（±）−１−（１− ヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキシド１．０６ｇ　（ ０，００３８４モル）のスラリー（空気中の水分から保護した）を３．５時間還 流下に加熱した。揮発性物質の除去後（水流ポンプ、熱水浴）、エタノール１０ ｍ１を加え、同様に除去し、残留物をエタノールから再結晶し２９０ｍｇの白色 固体を得た。その母液から再び溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル／ペンタンか ら再結晶することにより更に同量の生成物を得た。合わせた固体を酢酸エチル／ ペンタンから再結晶しＩ−ビニルフェノキサチイン　１０．１０−ジオキト（０ ，３１０ｇ　’）　、融点１４３〜１４５°Ｃを得た。 分析＝Ｃｌ４Ｈ１゜Ｏ，Ｓに対する計算値：Ｃ，６５，１０；Ｈ，３，９０＋　 Ｓ、１２．４　１゜ 実測値：Ｃ，６５，００；Ｈ，３，９７、Ｓ、１２．３３゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄｇ）　δ７．７２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ２，Ｊ＝８．０．　１．６）。 ７．７６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ３，Ｊ＝８．０．８．０）、７．５０　（ｄｄ、Ｉ Ｈ，Ｈ４゜Ｊ＝８．４．１．２）、７．５６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ６，Ｊ＝８．３ ．　１．２）、７．８１（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｈ７，Ｊ＝８．５．７．２．１．４） 、　７．５２　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｈ８゜Ｊ＝８．６．７．３．　１．５）、　８ ．０５（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ９，Ｊ＝８．１．　１．６）、　７゜５５　（ｄｄ、　 １）１．旧’　、　Ｊ＝１７．２．１０．８）、　６．０２（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ ２’ｔ。 Ｊ＝＋７．３．　１．０）、　５．６１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ２’ｃ、Ｊ＝１１． ０．　１．０）塩化メチレン２００ｍ１および塩化チオニル２０ｍＩ中（±）− １−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキシド１０ ．１ｇ　（０，０３６６モル）の懸濁液を１２時間還流し、更に６ｍｌの塩化チ オニルを添加後更に６時間還流した。反応混合物を熱水浴中で水流アスピレータ −圧で濃縮し、次に９７％ギ酸８８ｍ１ずつを皿回順次加え各回真空で除去した 。次にその残留物を９７％ギ酸１００ｍ１および３０％過酸化水素水溶液４．５ ｍｌで処理し、混合物を室温で１２時間かきまぜた。 更に５ｍｌの３０％過酸化水素で処理し、数時間かきまぜ、次に蒸気浴上て加熱 して固体を溶かした。冷却した溶液を水１リットルで処理し、酸性の水性上澄液 を油状残留物からデカンテーションした。後者をエタノールおよび過剰のＩＮ水 酸化ナトリウム水溶液と１時間かきまぜ、次に塩化メチレンで抽出した。塩化メ チレン溶液を水洗し、次にＩＮ塩酸で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し た。溶媒留去後、残留物を１：ｌ酢酸エチル：ヘキサンによりシリカゲル上でク ロマトグラフィーを行ない、生成物を含むフラクションを合わせた。溶媒を真空 で除去し、残留物を酢酸エチルからヘキサン添加により再結晶しく±）−１−（ １，２−ジヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキシド（２ ，５２ｇ）を淡黄色結晶、融点１１４〜１１６℃、として得た。 分析：　Ｃ＋Ｊ＋１０ｓＳに対する計算値：Ｃ，５７，５３；Ｈ，４，１４；Ｎ 、１０．９７゜ 実測値：　Ｃ，５７，６１、Ｈ，４，１７；Ｎ、１０．８９゜’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄｇ）δ８．０４　（ｄｄ、　ＩＨ，８９，Ｊ＝８．０．１．５）。 ７．８１　（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｈ８，Ｊ＝８．６．７．３．１．６）、　７．７ ６　（ｄｄ、　ＩＨ。 Ｈ３，Ｊ＝８．０．８．０）、　７．６９　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ２，Ｊ＝８．０ ．１．４）、　７゜５６　（ｄｄ、　ＩＨ，８６，Ｊ＝８．３．０．８）、　７ ．５２　（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｈ８，Ｊ＝９．０．７．２．１．０）、　７．４６ 　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ４，Ｊ　＝８．２．１．２）、　５゜７２　（ｄ、　ＩＨ ，−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＩ（ＯＨ）、Ｊ＝４．４）、　５．６１　（ｄｄｄ、　Ｉ Ｈ。 ＝　ｃＨｃＯＨ’）ＣＨｔＣＯ且）、Ｊ＝７．２．　４．３．　２．６）、４． ８７　（ｔ、ＩＨ。 −Ｃｆｌ（ＯＨ）ＣＨ，（ＯＨ）、　Ｊ・６．１）、　３．７１　（ｄｄｄ、　 ２Ｈ。 −ＣＨ（ＯＨ）山（ＯＨ）、　Ｊ・１１．２．６．４．２．９）。 例　５ ｌ−（２−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０゜１０−ジオキシド エタノールと酢酸各１００ｍ１および７０％過塩素酸５ｍ１中（±）−１−（１ ，２−ジヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキシドＩ　０ ．２　ｇのスラリーを、Ｐｅａｒ１ｍａｎ触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ　Ｃｏ、）　０．５２ｇを用いＰａｒｒ水素化水素化素中水素が吸収される ままに脱ヒドロキシル化した。触媒を濾別した溶液をその前の体積の約１１５ま で蒸発させ、塩化メチレンと水との間に分配し、存機層をＩＮ水酸化ナトリウム 水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空で留去した。残留物 をシリカゲル上酢酸エチル：へキサン（ｌ：３）でクロマトグラフィーにかけて 第一フラクションを得、これから０．２４０ｇの１−（２−ヒドロキシエチル） フェノキサチイン　１０．１０−ジオキシドを白色固体、融点８５〜８７°Ｃ１ として得た。 分析：　Ｃ１４Ｈ，２０，Ｓに対する計算値：Ｃ，６０，８６；Ｈ，４，３８； Ｓ、１１．６０゜ 実測値：Ｃ，６０，７９、Ｈ，４，４２；ｓ、１１．５７゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄｇ）δ７．３６　（ｄｄ、Ｉｌ、　Ｈ２，Ｊ＝７．５．１．０）。 ７．６９　（ｄｄ、　ＩＨ，８３，Ｊ＝８．４．７．５）、　７．４２　（ｄｄ 、　ＩＨ，Ｈ４，Ｊ＝８．４．１．０）、　７．５５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ６， Ｊ＝　８．３．０．８）、　７．８１（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｈ７，Ｊ＝８．７．７ ．３．１．７）、　７．５１　（ｄｄｄ、　Ｉｌ、　Ｈ８゜Ｊ＝８．１．７．４ ．１．０）、　８．０４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ９，Ｊ＝８．０．１．４）、　３ ゜７６　（ｔ、　２Ｈ，旧°、Ｊ・６．７）、　３．３０　（ｔ、　２Ｈ，Ｈ２ °、　Ｊ＝７．１）。 （＋）−１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサティＳ−アルピン−ポラン〔 テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）中０．５　Ｍ、　Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ　Ｃｏ、］　２１　ｍｌのかきまぜた溶液へ１−アセチルフェノキサチイン 　１０．１０−ジオキシド（１，０６ｇ）を加えた。溶液を窒素下に保ち、５日 後フラスコが乾いていたので更に２０ａ＋１のＳ−アルピン−ボランを加えた。 更に２０日後、再びＴＨＦを蒸発させた。残留物をＩＮ塩酸１００ｍ１と塩化メ チレン１００ｍ１との間に分配した。水層を塩化メチレン（２Ｘ１００ｍｌ）で 抽出した。有機部分を合わせて濃縮した。 この物質を塩化メチレンとアセトニトリル（アセトニトリルの段階匂配は１％増 で０％から５％、次に１０％まで）で溶離する５ｉｌｉｃａ　Ｇｅ１６０　（Ｅ 、Ｍｅｒｃｋ　、ダルムスタット、ドイツ）上のカラムクロマトグラフィーによ り精製した。透明油状物が単離され、このものをＷａｔｅｒＳＰｒｅｐ　Ｌ　Ｃ ３０００で１本のＰｒｅｐ　Ｐａｋ　５ｉｌｉｃａカラム（Ｐ／Ｎ５００４０） を用い、塩化メチレンとアセトニトリル（アセトニトリルの段階匂配は５００ｍ １毎に１％変えなから０％から８％まで）で溶離することにより更に精製した請 求める生成物を含むフラクションを合わせて濃縮し０．４１ｇの白色固体、融点 １１３〜１１５°Ｃ１を得た。このものは適正なプロトンＮＭＲを示した。 〔α〕巳’＝＋１３．８’　（ｃ、１．５０．　クロロホルム）分析：　Ｃ１４ Ｈ１２０−Ｓに対する計算値：Ｃ，６０，８６；Ｈ，４，３８；ｓ、＋１．６０ ゜ 実測値：Ｃ，６０，９８、Ｈ，４，４２；Ｓ＋　１１．５３゜サチイン　１０． １０−ジオキシドを還元することによってもつくられる。 例　７ （−）−１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン　１０．１０−ジオキ シド ｌ−アセチルフェノキサチイン　１０，１０−ジオキシド（２，８７ｇ）および Ｒ−アルビン−ボラン〔テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中０．５　Ｍ、　Ａｌｄ ｒｉｃｈ　Ｃｈｅａ＋１ｃａｌＣｏ、　）　４２ｍｌからなる溶液を窒素下で１ ９日間かきまぜた。必要に応じ乾燥ＴＨＦ追加し、蒸発による減損を補充した。 アセトアルデヒド２ｍｌを加え、１５分間かきまぜ、次に濃縮することにより反 応混合物を処理した。残留物をジエチルエーテル８０ｍ１およびエタノールアミ ン０．５ｍｌと混合し、−晩かきまぜた。次に溶媒を蒸発させ、残留物をカラム クロマトグラフィーにより精製した。 （（＋）鏡像体の精製法と同様の手順、参照）。適正プロトンＮＭＲを示す０． １８ｇの白色固体、融点＋１４〜ｌ・１６°Ｃ１が得られた。 〔α〕占’＝−１０，４°　（ｃ、１．５０．　クロロホルム）分析：　Ｃ，４ Ｈ，，０，Ｓに対する計算値：Ｃ，６０，８６゜Ｈ，４，３８＋３．１１．６０ ゜ 実測値：Ｃ，６０，９１、Ｈ，４，３６：Ｓ、１１．５３゜（−）−１−（１， ２−ジヒドロキシエチル）フェノキＣｏｒｅｙ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ 、　Ｓａｃ、、１９８９．　１１１　、　５４９３頁（補遺）の方法によりラセ ミ１，２−ジフェニル−１，２−ジアミノエタンをつくった。キラル物質はこの ジアミンを２モル相当量の（Ｒ）　−（−）−マンデル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）と熱エタノール（ジアミンＩｇにつき５．６１ｌｌｌ ）中で混合し、ドライアイス／アセトン洛中で冷却し、次に室温まで温めること により得た。 次に得られた塩をエタノール（ジアミンｔｇ当り１１ｍ１）から３回再結晶して 固体、融点１６３〜１６４℃を得た。 〔α〕占’＝−１３０，８’　（ｃ、　１．５１．　メタノール）この塩を２， ５Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性とし遊離（Ｓ。 Ｓ）ジアミン（９５，５％鏡像体過剰）を得た。 〔α〕み”＝−１０２，１°　（ｃ、１．０７．　メタノール）（−）−マンデ ル酸塩からの母液を塩基性とし、上記のように（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（Ａ ｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅａ＋１ｃａｌＣＯ１）で処理し、生じた塩を塩基性にし遊 離（Ｒ，Ｒ）ジアミンを得た。 〔α〕占”＝＋１００．２°　（ｃ、１．０７．　メタノール）（Ｒ，Ｒ）ジア ミン（２，５０ｇ）、イソクロロズレン（４，１７ｇＳＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、トリエチルアミン（２，５０ｇ）およびアセトニトリル ５０ｍ１からなる溶液を窒素下で１時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を５ ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０　（ε、　Ｍｅｒｃｋ、　ダルムスタット、ドイツ） 上酢酸エチル５％−へキサン９５％で溶離するカラムクロマトグラフィーにより 精製した。生じた物質を酢酸エチル５％−へキサン９５％で溶離するＷａｔｅｒ Ｓ　ＰｒｅｐＬＣ３０００（１カラム）で更に精製し２．４ｇの（Ｒ。 Ｒ）−Ｃ−）−２，３−ジフェニル−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，４，６−ドリメチル ベンジル）−１，４−ブタンジアミンを得た。質量スペクトル：Ｍ＋１＝４７７ ゜Ｃａ”Ｊ　、”＝−２６，１’　（Ｃ，１，０８、＋９）−ル）（（ｓ、ｓ） 形に対する報告値＋２４．６°〕。 四酸化オスミウム（ｌ　ｇ、　Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、 （Ｒ，Ｒ）−（−）−２，３−ジフェニル−Ｎ、　Ｎ’　−ビス（２，４，６− ）リメチルベンジル）−１，４−ブタンジアミン（１，８７ｇ）および塩化メチ レン２５０１＋１１からなる溶液を窒素下でかきまぜながら一７８°Ｃ（ドライ アイス／アセトン）に冷却した。これに塩化メチレン５０ｍ１中１−ビニルフェ ノキサチイン１０．１０−ジオキシド（１，０２ｇ）をゆるい流れとして加えた 。２．２５時間後溶液を室温まで温め、次に濃縮した。残留物をテトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）２００［＋１１および飽和重亜硫酸ナトリウム溶液２００ｍ１と ２時間還流した。次に水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（３Ｘ ３００ｍｌ）で抽出した。有機部分をＴＨＦ層と合わせて濃縮した。残留物を酢 酸エチル−ヘキサン（１：　１）で溶離する５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０　（Ｅ 、　Ｍｅｒｃｋ、ダルムスタ・クト、ドイツ）上のカラムクロマトグラフィーに より精製した。 不純な物質（溶媒前端で溶離される）を酢酸エチル−ヘキサン（１：　１）で溶 離するＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　Ｌ　Ｃ３０００（１カラム）で更に精製し０． ８９ｇの白色固体、融点１３５〜１３７°Ｃ１を得た。このものは適正なプロト ンＮＭＲを示した。 （ｃｒ）　ｏ’＝　５６．３°　（ｃ、１．０９、クロロホルム）分析：　Ｃ１ ４Ｈ＋ｘＯｓ　Ｓに対する計算値：　Ｃ，５７，５２，Ｈ。 ４．１５．　Ｓ、　１０．９７゜ 実測値：　Ｃ，５７，５２，Ｈ，４，１５＋　ｓ、　＋０．８９゜下記の製剤側 中の「活性成分」は式（１）の化合物を意味芯剤　活性成分　１００ｍｇ コーンスターチ　２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ 被覆物　被覆用乳糖　３２０ｍｇ コーンスターチ　５０ｍｇ ゼラチン　６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　４Ｂ 活性成分とデンプンを水で顆粒化し、乾燥した。乾いた顆粒へステアリン酸マグ ネシウムを加えた。乳糖とデンプンをゼラチンのｌｏ％ｗ／ｙ水溶液で顆粒化し 、乾燥した。この乾いた顆粒へステアリン酸マグネシウムを加えた。顆粒化した 芯剤を顆粒化した被覆物と共に通常の圧縮成形機で圧縮した。 活性成分　２００ｍｇ 乳糖　２００ｍｇ タルク　４０ＩＩ１ｇ 活性成分、乳糖およびタルクを互に均密な混合物とし、得られた混合物４４０ｍ ｇをサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分　１００ｍｇ 乳Ｎ　１００ｍｇ コーンスターチ　１００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　ｌ０ｍｇ 成分を均一になるまで一緒に混合し、得られた混合物３１０ｍｇを各硬質ゼラチ ンカプセル中に詰めた。 活性成分　１００ｍｇ Ｇｅ１ｕｃｉｒｅ３７／　０２　４００ｍｇＰＥＧ３３５０　５０ｔｎｇ Ｇｅｌｕｃｉｒｅ　３７　／　０２を９０°Ｃで加熱することにより融かした。 ＰＥＧ３３５０を加え、混合物をかきまぜて一様な融解物とした。９０°Ｃの温 度をモニターしながら活性成分を加え、混合物をかきまぜて均一混合物を得た。 混合物をサイズＯの硬質ゼラチンカプセルに加え、冷却し、ふたをした。ＧｅＩ ｕｃｉｒｅ　３７　／　０２はＣ１０−１１水素化脂肪酸、グリセリンおよびＰ ＥＧ３００から製造される水素化ポリグリコール化グリセリドに対するＧａｔｔ ｅｆｏｓｓｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｌｍｓｆｏｒｄ　、ニューヨー ク州の商標である。ＰＥＧ３００はおよその分子量３００を有するポリ（エチレ ングリコール）であり、ＰＥ０３３５０はおよその分子量３３５０を育するポリ （エチレングリコ−活性成分　１００ｍｇ Ｌａｂｒａｆｉｌ　Ｍ　１９４４　Ｃ３４００ｍｇＬａｂｒａｆｊｌを約７０℃ に加熱し、次にかきまぜながら活性成分を加えて均一混合物とした。この混合物 をサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに加え、冷却し、ふたをした。 Ｌａｂｒａｆｉｌ　Ｍｌ　９４４　Ｃ３はアプリコツト核油とＰＥ０３００から 製造される不飽和ポリグリコール化グリセリドに対するＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ　 Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｌｍｓｆｏｒｄ、ニューヨーク州の商標であ る。 活性成分　５００ａ＋ｇ コーンスターチ　１００ｍｇ ミクロクリスタリンセルロース　７５ｍｇステアリン酸マグネシウム　５ｍｇ 活性成分、コーンスターチ、およびミクロクリスタリンセルロースを一緒に混合 し、アルコール性ポリビニルピロリドンで顆粒化した。得られた顆粒を乾燥し、 圧縮して錠剤につくった。各錠剤はおよそ６９０＋ａｇの重量を活性成分　２０ ０ｍｇ 座薬基剤　２ｇとする量 微細な粉末形とした活性成分を５０°Ｃで融かした少量の座薬基剤中に分散させ た。この分散系を基剤の大部分へ同温度で添加し、４２°〜４５°Ｃに冷却し、 適当な２ｇ座薬盟の中に注入し、１５°〜２０℃で固化させた。 適当な座薬基剤はＭａｓｓａ　Ｅｓｔｅｒｉｎｕｍ　Ｃ（ＨｅｎｋｅＩＩｎｔｅ ｒｎａｔ　１ｏｎａ１．ダッセルドルフ、ドイツ）およびＷｉｔｔｅｎ　Ｈ座薬 化合物である。 Ｈ９分散性錠剤 活性成分　２００ｍｇ コーンスターチ　４０ｍｇ リン酸二カルシウムニ水和物　５０Ｂ サツカリンナトリウム　５ｍｇ ミクロクリスタリンセルロース　５０ａ＋ｇステアリン酸マグネシウム　３ｍｇ 活性成分、コーンスターチの半分、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、およびリン酸二カルシウ ムニ水和物を一緒に混合し、次に適当な体積の５０％エチルアルコール中カルボ キシメチルセルロースナトリウムおよびサッカリンナトリウムの溶液で顆粒化し た。この顆粒を乾かし、残りのコーンスターチ、ミクロクリスタリンセルロース およびステアリン酸マグネシウムを混入し、得られた混合物を圧縮して錠剤〔２ Ｈ〕セロトニン（０，２ｍＭ、５Ｃｉ１モル）および（”Ｃ）β−フェネチルア ミン（１０μＭ、３Ｃｉ／モル）を基質として用いて二重標識検定法ＣＷｈｉｔ ｅ　ａｎｄＧｌａｓｓｍａｎ、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、２９　：　９８７〜９ ７　（１９７７）〕でＭＡＯを検定した。これら条件下でセロトニンはＭＡＯ− Ａによりまたβ−フェネチルアミンはＭＡＯ−Ｂにより選択的に代謝される。 阻害の速度論的機構の研究に対し上記方法を用いたが、ただし一つの基質、セロ トニンかチラミン、をｋｍ濃度を含む１０倍の濃度範囲にわたり変化させた。基 質としてチラミンを用いたときは、その抽出物をデブレニル（ｌμＭ）で前処理 してすべてのＭＡＯ−Ｂ活性を阻害した。 ＭＡＯ〜Ａ活性は被検化合物の欠如下または存在下で各基質濃度において二重あ るいは三重の検定法で測定した。 式Ｉの化合物はラットの脳のミトコンドリア抽出物中のＭＡＯ−Ａの強い選択的 阻害を起こした。その［Ｃ１５ｓ（５０％阻害を生ずる濃度）を表に示す。この 阻害は基質であるセロトニンまたはチラミンに対して競争的であった。 Ｂ、生体内阻害 可逆的阻害剤で前処理したラット脳におけるＭＡＯ阻害を測定するためには、化 合物の希釈を最小にする検定法を用いる必要があった。従って、高濃度の組織ホ モジネートを非常に短時間インキュベーションした。脳の検定に対しては最初の 組織を各検定に３倍希釈した。基質濃度は飽和でなく、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ −Ｂの推定値を得るためにそれぞれセロトニンおよびβ−フェネチルアミンに対 するＫａ＋値に関して選んだ。 前処理した雄Ｓｐｒａｇｎｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（試験化合物を経口投与して から３時間後に殺した）から得た脳を、０．１Ｍリン酸カリウムおよび５％シ３ 糖からなる緩衝液（ｐＨ７，４）中ｌ：１組織重量／緩衝液体積比で、モーター 化したテフロン／ガラスホモジナイザーを用いて均質化した。ＭＡＯ−Ａおよび ＭＡＯ−Ｂは組織ホモジネート１００μｍを二重標識基質混合物５０μｍ　（Ｃ ’Ｈ）セロトニンおよび（”Ｃ）β−フェネチルアミンの最終濃度それぞれ０． ４關（５Ｃｉ１モル）および２０℃Ｍ（３Ｃ１１モル）を得るようにする）とイ ンキュベージジンすることにより決定した。空検定のために、基質添加前ホモジ ネートの１００μｍ部分をバルジリン（４ｍＭ）と３７℃で１５分間前インキュ ベージコンした。存在する基質とのインキュベーションは３７℃で３０秒間とし た。 次に検定混合物を酸性にし、上記容器内法（Ｗｈｉｔｅ　ａｎｄＧｌａｓｓｍａ ｎ、前述）におけるように生成物を抽出した。 結果を表に示す。ＥＤｌは８０％阻害を与える用量である。ＭＡＯ−Ｂの存意な 阻害はなかった。 ＭＡＯ−Ａ阻害（ラットの脳） 化合物　１臀責ＩＣ１ｏ　器大史ＥＤ、。 μＭ）　（経口） 例１　０．４　３０ 例２　２．０　７０％＠３０零 例３　０．０４　２０ 例４　１．２　２０ 例５　０．０２　５５％＠２０本 零指示された用量での阻害パーセント ＋＋、経口投与されたチラミンに対する血圧応答に及はすゼ 弐■の化合物を、意識のある束縛されていないラットモデルにおいて、経口投与 されたチラミンにより誘発される昇圧応答に及ぼす効果について試験した。この 方法は頚動脈内に移植され頚のうしろの小さい切開口を経て体外に出したカニユ ーレから平均動脈血圧を直接測定するものである。試験化合物（経口）で前処置 した動物におけるチラミン（経口）投与後の昇圧応答のピーク変化を、公知のＭ ＡＯ阻害剤であるフエネルジン（経口）あるいはビヒクル（水）だけのいずれか で前処置した動物で見られた変化と比較した。 抗うつ活性と関連する効力の等しい用量での効果を比較するために、試験化合物 またはフエネルジンのいずれかを、チラミン投与の時間までに（３時間後）脳Ｍ ＡＯ−へのおよそ８０％阻害を起こす１回の経口用量で投与した。これら条件下 で肝ＭＡＯ−Ａはフエネジンにより９０％以上阻害された。ビヒクルだけで前処 理されたラットは比較的高用量（即ち、２７ｍｇ／ｋｇ以上）のチラミンで血圧 上昇を示した。式（１）の化合物はチラミンの閾値用量（１５ｍｇ／ｋｇ）にお いてチラミンに対する昇圧応答に統計学的に有意な増加を起こさなかったのに対 し、フエネルジン（５０ｍｇ／　ｋｇ、経口）はチラミンの同じ用量に応して平 均動脈血圧の５７．５（±３．６）％増加を起こした。 国際調査報告 Ｆｆｆ帛ＰＣＩＬｎＡｔｎＯＩＭＩＩＩＩＩＩＩＩ電Ｍ　ｔｌｌｍ　Ｉｆｆト１ ’ＮＩＩＩＩ　Ｍ国際調査報告 フロントベージの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、　Ａ Ｕ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ （７２）発明者　ホワイト、ヘレシ　リングアメリカ合衆国２７５１４　ノース 　カロライナ州チャペル　ヒル、リッジフレスト　ドライブ　２１０ （７２）発明者　ジョンソン、トーマス　ニージンアメリカ合衆国２７２１５　 ノース　カロライナ州バーリントン、グリーン　ストリート（７２）発明者　ハ レルソン、ジェーン　クロットアメリカ合衆国２７３１２　ノース　カロライナ 州ビッツボロ、フェアリントン、バーンスリイ　６１９ （７２）発明者　ハーフェニスト１モルトンアメリカ合衆国２７５１４　ノース 　カロライナ州チャペル　ヒル、ボックス　４０５．ルート６ （７２）発明者　リーブス、マーク　デビットアメリカ合衆国２７７０３　ノー ス　カロライナ州ダーハム、グレイブ　ドライブ　５０１（７２）発明者　チャ ンドラスリン、とサルアメリカ合衆国２７７０７　ノース　カロライナ州ダーハ ム、イトン　ロード　３７１２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素 そしてＲ６はヒドロキシル、あるいはＲ５、Ｒ６およびそれらが付いている炭素 が一緒にカルボニル基を形成するかのいずれかであり、あるいはＲ６は水素でＲ ４とＲ５は一緒に１本の結合を形成するか、あるいはＲ４はヒドロキシル、Ｒ５ は水素そしてＲ６は水素かヒドロキシルである、を有する化合物を、容認しうる 担体と共に含有してなる医薬品製剤。 ２．化合物は（±）−１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン１０，１ ０−ジオキシドである、請求項１記載の製剤。 ３．化合物は（＋）−１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン１０，１ ０−ジオキシドである、請求項１記載の製剤。 ４．化合物は（−）−１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン１０，１ ０−ジオキシドである、請求項１記載の製剤。 ５．化合物は１−アセチルフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドである、請 求項１記載の製剤。 ６．化合物は１−ビニルフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドである、請求 項１記載の製剤。 ７．化合物は１−（２−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン１０，１０−ジオ キシドである、請求項１記載の製剤。 ８．化合物は（±）−１−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキサチイン１ ０，１０−ジオキシドである、請求項１記載の製剤。 ９．化合物は（−）−１−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキサチイン１ ０，１０−ジオキシドである、請求項１記載の製剤。 １０．単位剤形の状態にある請求項１から請求項９までのいずれか１項に記載の 製剤。 １１．経口投与に適合させた請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記載 の製剤。 １２．カプセルまたは錠剤の形にある、請求項１１記載の製剤。 １３．非経口投与に適合させた、請求項１から請求項１０までのいずれか１項に 記載の製剤。 １４．直腸投与に適合させた、請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記 載の製剤。 １５．成分を混合することからなる請求項１から請求項１４までのいずれか１項 に記載されたの製剤の製造法。 １６０哺乳動物の医療に供する薬剤の製造に用いるための請求項１から請求項９ までのいずれか１項に定義された化合物の使用。 １７．哺乳動物の脳内モノアミンオキシダーゼーＡを阻害する薬剤の製造に用い るための、請求項１から請求項９までのいずれか１項に定義された化合物の使用 。 １８．哺乳動物はヒトである、請求項１６および請求項１７のいずれかに記載さ れ請求項１から請求項９までのいずれか１項に定義された化合物の使用。 １９．ヒトのうつ病の治療用薬剤の製造に用いるための請求項１から請求項９ま でのいずれか１項に定義された化合物の使用。 ２０．哺乳動物へ請求項１から請求項９までのいずれか１項に定義された化合物 の阻害有効量を投与することからなる、哺乳動物の脳内モノアミンオキシダーゼ ーＡを阻害法。 ２１．哺乳動物はヒトである、請求項２０記載の方法。 ２２．請求項１から請求項９までのいずれか１項に定義された化合物の抗うつ量 をヒトに投与することからなるヒトのうつ病の治療法。 ２３．化合物を経口経路により投与する、請求項２０から請求項２２のいずれか １項に記載の方法。 ２４．化合物を容認しうる担体と共に投与する、請求項２０から請求項２３のい ずれか１項に記載の方法。 ２５．経口的に摂取できるカプセルまたは錠剤の形で化合物を投与する、請求項 ２４記載の方法。 ２６．哺乳動物の医療に使用するための請求項１から請求項９までのいずれか１ 項に定義された化合物。 ２７．哺乳動物の脳内モノアミンオキシダーゼーＡの阻害に使用するための請求 項１から請求項９までのいずれか１項に定義された化合物。 ２８．哺乳動物はヒトである、請求項２６および請求項２７のいずれかに記載さ れ請求項１から請求項９のいずれか１項に定義された化合物。 ２９．ヒトのうつ病の治療に使用するための請求項１から請求項９までのいずれ か１項に定義された化合物。 ３０．（＋）−１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン１０，１０−ジ オキシド。 ３１．（−）−１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン１０，１０−ジ オキシド。 ３２．１−アセチルフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド。 ３３．１−ビニルフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド。 ３４．１−（２−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 。 ３５．（±）−１−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキサチイン１０，１ ０−ジオキシド。 ３６．（−）−１−（１，２−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン１０，１０ −ジオキシド。