JPS62207244A - 含窒素テルペンアルコ−ル類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な含窒素テルペンアルコール又（ｄその薬
理学的に許容される誘導体及びこれらを有効成分とする
抗アレルギー剤に関する。

〔従来の技術〕

生体は細菌又はウィルスによる感染、異種タンパク質又
は薬物の浸入に対する生体防御反応として免疫反応を起
こし、この免疫反応によって生体は維持されている。し
かし、免疫反応は生体に都合のよいことはかりではなく
、場合によって障害を与えるアレルギー反応にもなる。

アレルギー炎症が起こる部位では肥満細胞又は好塩基球
の細胞表面で抗原抗体反応が起こり、その結果、脱顆粒
が生じ、ついで顆粒中のヒスタミン、セロトニン、５Ｒ
８−Ａ、ＥＣＦ−Ａ、グロスタグ２／シフなどの化学伝
達物質が遊離、放出される。こｎらの化学伝達＃ｌ質は
多くの血管系に作用し、血圧低下、脈拍歓弱、意識障害
、皮膚蒼白、チアノーゼ、冷汗などの急性循環不全症状
、声門浮腫、気道収縮、粘液分泌増加による喘鳴ｓ　ｌ
’Ｐ吸困難などの呼吸症状、その他、腹痛、膜鳴、下痢
、嘔吐などの消化器症状、ジン麻疹などの皮膚症状など
を生起させ、這症例ではショック死ｔ−ｗｅ丁。化学伝
達物質の遊離を抑制する化合物についての研究がなされ
、クロモリンナトリウム、トラニラスト、ケトチフエン
などが細胞膜脂質二重層に作用してその流動性を低下さ
せ、細胞膜を安定化させることによって細胞ｆｉ［から
の化学伝達物質の遊Ｗ１ｆ：抑制する効果を祷すること
が見出され、抗アレルギー剤として使用されるに至って
いる。まｔ１テルペン系化合物が細胞膜安定化作用を有
することが知られており、テルペンアミンである塩酸イ
ブロヘプテンが注射投与型の抗アレルギー剤として使用
されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記のクロモリンカトリウムは最も便利な投与方法であ
る経口投与では抗アレルギー効果が発現しないこと、ト
ラニラストは血尿、膿尿、排尿困Ｓなどの膀胱炎様副作
用全呈すること、ま九ケトチアエンは投与後、約４〜６
週間経過してはじめて抗アレルギー効果が発現するとい
う遅効性であり、しかも眠けなどの副作用を有すること
など、化学伝達物質遊離、抑制剤はそれぞれ薬剤として
望ましくない性質を有しており、ま次塩酸イブａヘプチ
ンは眠け、むかつきなどの副作用を有することが知られ
ている。このような実状から毒性や副作用が少なくて長
期の連用に付することかでき、しかも経口投与可能な優
れた抗アレルギー剤の開発が望まれているのが現状であ
る。

しかして、本発明の目的の１つは、優れ次抗アレルギー
作用を持続的に発揮し、かつ安全な倉規な化合物を提供
するにある。また本発明の他の目的は該新規な化合物の
抗アレルギー剤としての用途を提供するにある。

〔問題点を解決する九めの手段〕

不発明によれば、上記の１１０は、一般式（式中、Ｘｌ
は水素原子若しくはヒドロキシル基を表わし、かつＹｌ
は水素原子金六わすか、又はＸｌとＹｌは一緒になって
結合を形成し、ガは水素原子若しくはヒドロキシル基を
表わし、かつでは水素原子を表わすか、又はでとＹ２は
一緒になって結合を形成し　Ｘ３は水素原子若しくはヒ
ドロキシル基を表わし、Ｙはでが水素原子である場仕ヒ
ドロキシル基金表わし、ｒがヒドロキシル基である場合
水素原子若しくはヒドロキシル基を表わし　Ｒ１及びＲ
２は同−若しくは異なりそれぞｎ水素原子、置換されて
いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基、置換さｎていてもＬい４−ビベリジニル基、ピ
リジル基、ピリジルカルボニル基若しくはイソキノリル
基を表わすか、又はＲ１とＲ２はこれらが結合している
窒素原子と一緒になって負数が５若しくは６である複素
環を形成する。

ここで、該複ｌＡｉは環内に−０−１−Ｓ−１■七３　
０ る群から選ばれる基を１〜３個有していてもよく、Ｒ３
は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は
置換されていてもよいアリール基を表わす。ｎは０〜２
の整ａを表わす。） で示される含窒素テルペンアルコール又はその薬理学的
に許容されるエステル若しくは塩を提供することによっ
て達成され、また該含窒素テルペンアルコール又はその
薬理学的に許容さｎるエステル若しくは塩を有効成分と
する抗アレルギー剤を提供することによって達成される
。

上記一般式（１）において　Ｒ１及びＲ２が表わす置換
されていてもよい低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基などの低級アルキル基又
はヒドロキシル基、モルホリノ基、フェニル基、ピリジ
ル基などの置換基を有する前記低級アルキル基が挙げら
れ、また置換されていてもよいアリール基としてはフェ
ニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェ
ニル基、３．４．５−トリメトキシフェニル基、ナフチ
ル基などが例示され、置換されていてもよい４−ピペリ
ジニル基としては４−ピペリジニル基、Ｎ−メチル−４
−ピペリジニル基、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル基
などが例示される。ま、　Ｒ１と８２がこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって形成する員数が５若しく
は６である複素環としては、す置換されていてもよい低
級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基、ジ、フェニルメチル基％　２−メトキシベ
ンジル基、３．４．５−トリメトキシベンジル基などが
例示さｎ。

ま几置換されていてもよいアリール基としてはフェニル
基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メ）中ジフェニル
基、３，４．５−）リメトキシフェニル基、ナフチル基
などが例示される。

一般式（１）で示される含窒素テルペンアルコールの代
表例として次のものを挙げることができる。

２−アミノ−３，７−ジメチル−６−オクテン−１，３
−ジオール〔化合物（１）〕 ２−（ジメチルアき））−３，７−シメチルー６−オク
テンー１．３−ジオール〔化合物（２）〕２−（プロピ
ルアミン）−３，７−ジメテルー６−オクテンー１．３
−ジオール〔化合物（Ｊ）〕２−（ジプチルアミノ）−
３，７−シメチルー６−オクテンー１．３−ジオール〔
化合物（４）〕３．７−シメチルー２−（１−ピロリジ
ニル）−６−オクテ７−１．３−ジオール〔化合物（５
）〕３．７−シメチルー２−（１−ピペリジノ）−６−
オクテン−１，３−ジオール〔化合物（６）〕３．７−
シメチルー２−（４−モルホリノ）−６−オクテン−１
，３−ジオール〔化合物（７）〕２−［（２−ヒドロキ
シエチル）メチルアミン〕−３，７−７メチルー６−オ
クテンー１，３−ジオール〔化付物（８）〕 ２−アミノ−３，７−′）メチル−１，３−オクタンジ
オール〔化合物（９）〕 ２−（ジプチルアミン）　−３，７−ジメテルー１．３
−オクタンジオール〔化合物（１０）　） ２−（（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノコ−３，
フーシメチルー１．３−オクタンジオール〔化合物（１
１）　］ ２−アミノ−３，７，１１−トリメチル−３−ドデカノ
ール〔化合物（１２）　） ２−（メチルアミン）−３，７，１１−）ジメチル−１
，３−ドデカンジオール〔化−ｆ！ｒ＊　（１３）　）
２−（４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジノアミノ〕−３，
７，１１−１リメチル−１，３−ドデカンジオール〔化
合＊　（１４）　） ２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−３，７，１１
−トリメチル−１，３−ドデカ／ジオール〔化合物（１
５）　） ３、７．１１−トリメチル−２−（４−（（２，３，４
−トリメトキシフェニル）メチル〕ピペラジニル〕−１
，３−ドデカンジオール〔化合＊　（１６）　）ＯＣ出 Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−３，７，１
１−トリメチルドデカノー２−イル）ニコチンアミド〔
化合物（１７）　］ ２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ］　−３，７゜
１１−トリメチル−１，３−ドデカ／ジオール２−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）　−
３，７，１１−トリノナルー１．３−ドデカンジオール
【化合物（１９）　） ２−〔３−（４−モルホリノンプロビル〕アミノ−３，
７，１１−トリメチル−１，３−ドデカンジオール２−
（メチルアミノ）−３，７，１１−１リメチル−３，７
−ドデカンジオール〔化付物（２１）　）２−（ベンジ
ルメチルアミノ）−３，７，１１−トリメチル−３，７
−ドデカンジオール〔化付物（２２）　）２−（ジメチ
ルアミノ）　−３，７，１１，１５−テトラメチル−１
，３−ヘキサデカンジオール 〔化合物（２３）　） ２−（（２−ヒドロキシエチル）メチルアミン〕−３，
７，１１，１５−テトラノナルー１．３−ヘキサデカン
ジオール〔化合物（２４）　） ２−（（ｚ−−ニコチノイルオキシエチル）メチルアミ
ン］　−３，７，１１，１５−テトラメチル−１，３−
へキサデカンジオール〔化合物（２５）　］一般式（１
）で示される含窒素テルペンアルコールの薬理学的に許
容されるエステルとしては、例えば酢酸、プロピオン酸
、酪酸などの低級脂肪酸のエステル；パルミチン酸、リ
ノール酸、オレイン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸
のエステル；ニコチン酸、安息香酸、リン酸、モノマン
ノシルホスフェートなどのエステルなどが挙げら扛、ま
丸薬理学的にｎｕされる塩としては塩酸、硫酸などノ鉱
酸の塩；メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機スルホン酸の塩；酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、乳酸、酒石酸、す／ゴ酸、クエン酸などの有機カル
ボン酸の塩などが挙げられる。

一般式（Ｉ）で示される含窒素テルペンアルコールは例
えば次の方法（１）、方法（１１）などによって製造す
ることができる。

（１）　　一般式（１）においてＸ３がヒドロキシル基
である化合物 （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（上記式
中、ｘ’、　Ｙｌ、　Ｘ２、Ｙ”、　Ｙ３、Ｒ１、Ｒ”
及Ｑ：　ｎは前記定義のとおりでるる。） この方法は、一般式（Ｕ）で示されるエポキシテルペン
と一般式（ＤＩ）で示される含窒素化合物とを加熱下に
反応させるか、又は一般式（１）で示される含窒素化合
物をリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリ
チウムなどの有機リチウム；若しくはメチルマグネシウ
ムブロマイド、メチルマグネシウムクロライド、エチル
マグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライ
ドなどのグリニヤール試薬と反応させることにより対応
する金属含窒素化合物に変換し友のち、該金属含窒素化
合物と一般式（Ｕ）で示されるエポキシテルペンを反応
させることにより行われる。一般式（Ｕ）で示されるエ
ボキシテルベ／と一般式（Ｉｌｌ）で示される含窒素化
合物との反応はメチルアルコール、エチルアルコール、
ジオキサンなどの不活性溶媒の存在下又は不存在下に通
常約８０〜２００℃の温度で行う。含窒素化合物の使用
量はエポキシテルペン１モルに対して約１〜５モル量で
ある。

使用される含窒素化合物の沸点が反応温度よりも低い場
曾には加圧下に反応を行うのが好ましい。

ま次官窒素化合物はアンモニア水、メチルアミン水浴液
など水を含む状態で使用できる。反応時間は反応温度に
より変動するが、通常約１〜２４時間である。一般式（
ｌ［［）で示される含窒素化合物を対応する金属含窒素
化置物に変換する反応は、該含窒素化合物を常法に従っ
て等モル量のアルカリ金属、有機リチウム又はグリニヤ
ール試薬と反応させることにより行われる。得られ友金
属含窒素化合物と一般式（ＩＩ）で示されるエポキシテ
ルペンとの反応は、一般式（Ｕ）で示されるエポキシテ
ルペンと一般式（ＩＩＩ）で示される含窒素化合物との
反応において反応温度として約θ〜１００℃の温度を採
用する以外は同様にして行うことができる０原料として
使用さｎる一般式（ｎ）で示さｎるエポキシテルペンは
例えば次の方法によって製造することができる。

冑　　　（ｐＨｓ　　　　冒 （ＩＶ） （ＩＩ） （上記式中、Ｘｌ、Ｙｌ、！、Ｙｌｒ及びｎは前記定義
のとおりである。） 一般式（Ｐ／）で示されるアリル型アルコールをバｔジ
ウム又はモリブデンの訪導体からなる触媒の存在下にｔ
−ブチルヒドロベルオキクド、クメンヒドロペルオキシ
ドなどの過酸化物と常法に従って反応させることにより
一般式（ＩＩ）で示されるエポキシテルペンヲ製造する
ことができる（　Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９５．６１３６（１９７３）参照
〕。

（１１）　　一般式（１）においてて及びでか各々ヒド
ロキシル基であり、ｒが水素原子であり、かつｎが１で
ある化合物 Ｃ出　　　　　　　ＣＨａ （Ｖ） （式中、Ｘｌ、Ｙｌ、　Ｙ３、Ｒ１及びＲ２は前記定義
のとおりであり、　ｈａｌｏはハロゲン原子を表わす。

）この方法は、一般式（Ｖ）で示されるアルコールを塩
化イソブチルマグネシウム、臭化インブチルマグネシウ
ムなどのハロゲン化イソブチルマグネシウムとチタノセ
ンジクロライドの存在下に反応させ、生成したグリニヤ
ール試薬と一般式（Ｖｌ）で示されるアミノケトンとを
反応させることにより行われる。グリニヤール試薬生成
反応はテトラヒドロフランなどの溶媒中で行うのが好ま
しい０チタノセンジクロライドの使用量は原料の一般式
（Ｖ）で示されるアルコ・−ルに対して約１〜１０モル
−の範囲であるが、好ましくは約３〜７モル量の範囲で
ある０／・ロゲン化イソブチル・マグネシウムの使用量
は一般式（Ｖ）で示されるアルコールが有するヒドロキ
シル基の数によって変化し、ヒドロキシル基？：１個有
するアルコールに対してはその約２倍モル、ヒドロキシ
ル基を２個Ｍするアルコールに対してはその約３倍モル
、ヒドロキシル基を３個有するアルコールに対してはそ
の約４倍モルである。この反応は通常、一般式（Ｖ）で
示されるアルコールのテトラヒドロフラン溶液中に約−
１０℃〜５０℃の温度でノーロゲン化イソブチルマグネ
シウムのテトラヒドロ７ラン溶液を滴下し。

ついで約１５〜３５℃の温度でチタノセンジクロライド
を添加し約３〜１０時間攪拌することにより行う。この
ようにしてＭｉ？１ＩＩＬ２グリニヤール試薬と一般式
（Ｖｌ）で示されるアミノケトンとの反応は通常、グリ
ニヤール試薬の、Ｊ４製液・にアミノケトンを滴下し、
ついで約０〜５０℃の温度で約１〜１０時間攪拌するこ
とにより行う。アミノケト／はグリニヤール試薬の１４
製に用いた一般式（’／）で示さｎるアルコールの１モ
ル当り約０．７〜２モル用いるのが好ましい。

上記の方法により得られた一般式（りで示される含窒素
テルペンアルコールを含む反応混合物をそのまま蒸留す
るか、又は該反応混合物から低沸点化置物を留去し、そ
の残渣を減圧蒸留若しくはカラムクロマトグラフィーに
付するか、又は該反応混合物を水、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液などにあケ、ジエチルエーテル、ジクロルエタ
ンなどで抽出し、抽出液を水、重曹水などで洗滌後、無
水硫酸マグネシウムなどで乾燥し、溶媒を留去したのち
、その残渣を減圧蒸留若しくはカラムクロマトグラフィ
ーに付することにより、一般式（１）で示される含窒素
テルペンアルコールを分離取得することができる。

以下、本発明化曾物及び対照系として用いたクロモリン
ナトリウム、トラニラストなどについての抗アレルギー
作用の試験及びその結果を示す。

Ｋ鼠直遣 ｆ（ａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（体重約２５０５’
）に即製アルブミン（投与ｉｔ　１００ｕｒｆＡｏｙ）
　を腹腔内及び筋肉内投与し、投与後３８目に同様の操
作を行う。３〜４週間後、モルモノ１枚血致死せしめ感
作しｔ気管支筋金摘出し、巾１．５肩の輪状とし、これ
ｔ−３個繋いで標本を作製する０Ｔｉｓｓｕｅ浴中に該
標本を釣下げ１ｆの負荷を与える。浴温度ｆｆ：３７℃
に保ち、浴中に９５％酸素−５％炭酸ガスの混合ガス全
常時吹き込む。標本が安定し几のち（約１時間を要す）
　、Ｔｉ５ａｕｅ浴中にヒスタミン塩酸塩を浴中の濃度
が１０−５Ｍとなるように加え、収縮曲線金描かせる。

収縮が安定したのち、リンゲル液を用いて１０分間隔で
３回洗浄し、標本の収線を安定させる（約１時間２要す
）。次に、　Ｔｉ５ｓｕｅ浴中に被検化合物を加え、そ
の１０分後に卵裂アルプばンｔ−５岬／ｍｌの割合で加
え、標本の収縮高を測定し、抑制率を算出する。抑制率
は次の計算式により算出する。

Ａ：対照群の即製アルブミン添加時の収縮高Ａ′：被検
化合吻投与群の即製アルブミン添加時の収縮高 Ｈ＝対照群のヒスタミン塩酸塩添加時の収縮高Ｈ′：被
検化合物投与群のヒスタミン塩酸塩添加時の収縮高 試験成績 被検化合物の濃度と抑制率を第１ｆ！！に示す。

第　　１　　表 第１表から明らかなように被検化合物のすべてにおいて
抗アレルギー作用が認められ、はとんどの本発明化合物
は対照薬のトラニラスト、クロモリン酸ナトリウムに比
べ強い抗アレルギー作用を示した。

このように本発明化合物は抗アレンギー剤として優れた
特性を有するものであシ、さらに１ａ性試験においても
低毒性であることが確認された。＾１１記の代表例とし
て挙げた本発明化合物の急性毒性値（ＬＤ５０　（ｄｄ
Ｙ系雄性マウス、体重２０〜２３２．１群１０匹、経口
投与）〕はいずれも３，５００岬／にを以上であつ九。

以上の薬理試験の結果より、本発明化合物はアレルギー
反応に起因する各種の症状、例えば気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎、尊麻疹などの予防・治療剤として使用する
ことができる。

本発明化合物の臨床用量は、一般に成人１日当シ約２５
〜２０（ｌｖ、好ましくは５０〜１００＃ｌＦの量で、
１〜３回に分服される。

本発明化合物は任意慣用の製剤方法を用いて経口又は非
経口投与用に調製することができる。従って、本発明は
人体医薬として好適な少なくとも１種の本発明の化合物
を含有する製剤組成物をも包含するものである。このよ
うな組成物は任意所要の製薬用担体又は賦形剤によシ慣
用の方法で使用に供される。

この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい。

経口投与の錠剤及びカプセルは単位童投与形悪であシ、
粘合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラカント、ポリビニルピロリドンなど；賦
形系、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カルシウ
ム、ソルビット、グリシンなど；潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、メルク、ポリエチレングリコール
、７リカなど；崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉など；又は許
容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの
ような慣用の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業
界において周知の方法でコーティングしてもよい。経口
用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、鹸液、シロップ、エ
リキシル剤、その他であってもよく、あるいは使用する
前に水又は他の適当なビヒクルで再俗解させる乾燥生成
物であってもよい。このような液体製剤は普通に用いら
れる添加剤、例えばｉ濁化剤、例えばンルビットシロッ
プ、メチルセルロース、グルコース／糖シロツプ、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ牛ジメチル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食
用脂など；乳化剤、例えはレシチン、モノオレイン酸ン
ルビタン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクル、例えば
アーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル、グロ
ピレングリコール、エチルアルコールなト；防腐剤、例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピル、ンルビン酸などを含有してもよい。

また注射剤を調製する場合には、本発明化合物に必要に
より田調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、町ｒｄ化剤
などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤
とする。

本発明化合物は皮膚親和性を有することから、化粧品の
基剤成分に混入し、化粧品によるアレルギー反応に起因
する接触性皮膚炎の予防に用いることもできる。

〔実施例〕

以下、実施例によυ本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例により駆足されるものではない０ 実施例１ 攪拌機、冷却器及び温度計を付けた２１容三ロフラスコ
にフィト−＃　４６３．６９　（１，５７ｍｏｌｅ）、
７０チ（重量）ｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液２
２１．８　ｆ　（１，７２ｍｏｌｅ）及び五酸化バナジ
ウム７１０岬を仕込み、９０℃で６時間反応させた。反
応終了後、反応混合物に１４％（重量）亜硫酸す、トリ
ウム水溶液３５０．４ｆを加え、室温で３０分間攪拌混
合したのち、この混合液を分液漏斗に移し、分液した。

上層液を等容量のＩＮ−水酸化ナトリウム水浴液と室温
で攪拌混合したのち、ｎ−ヘキサンで抽出した。抽出液
を等容置の水で３回洗滌した。ついで抽出液からｎ−へ
キサ／を留去させることにより２，３−エポキシ−３，
７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカン−１−オー
ルを４６７．０９得た。収率９６チ。

ｊｖｉａｓ　ｓ　スヘクトル（ｍ／Ｚ）：３１２（Ｍ”
）上記の方法においてフィトールの代りにゲラニオール
、３．７−ジメテルー２−オクテン−１−オール又は３
．７．１１−トリメチル−２−ドデセン−１−オールを
用いて同様に反応及び分離操作を行った。結果を第２表
に示す。

第　　　２　　　表 Ｍａｓｓス勺 原　料　　　　　　生成物　　　　収率（イ）　トル（
＋１１／ｚ）２．３−エポキシ−３，７−ジメテルー１
−オクタツール１７．２Ｆ及び（２−ヒドロキシエチル
）メチルアミン１５．Ｏｆ及びトルエン２Ｑｔｘｌを７
２スフ内へ入れ、４時間加熱還流した。反応終了後、反
応混合物を減圧下に蒸留することによシ、下記の物性を
有する２−（（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ）
−３，７−シメチルー１．３−オクタンジオール〔化合
物αη〕を２１．Ｏｆ得た。収率８５チ。

沸点：１５４℃／　０．２　ｍＨｇ Ｍａ９８７．ベクトル（ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ”）’Ｈ
−ＮＭＲｘ　ベクトル（９０ＭＨｚ　）　　δＣｕｃ′
ｓ。

ＨＭＳ　’ ｏ、８２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．１３（ｓ、６
Ｈ）。

０．８〜１．７（ｍ、７Ｈ）、２．４８（８，３Ｈ）。

２．５〜２．７５　（ｍ、　ＩＨ）　、　２．８〜３．
０　（ｍ　、　２Ｍ）　。

３．３５〜４．１（ｍ、　７Ｈ） 実施例２ ２．３−エポキシ−３，７−ジメテルー６−オクテンー
１−オール１７．０　ｆ及びアンモニア水浴液（２８％
）１０鮮をオートクレーブ内に入れ。

１００℃で６時間加熱攪拌した。反応終了後、反応混合
物から低沸点化合物を留去し、その残液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（エタノール９５％及びトリエ
チルアミン５％ｆＷｔ液で展開）に付することによシ、
下記の物性を有する２−アミノ−３，７−シメチルー６
−オクテンー１−オール〔化合物（１））７．９Ｆを得
た。収率４２％。

ＭａＳｓスペクトル（ｍ／ｚ）：１８７（Ｍ”）１Ｈ−
ＮＭｋＣｘベクトル（９９ＭＨ２）　　δＣＪ）ｔｌｓ
　・ＨＭＳ　” １．２７　（ｓ　、３Ｍ）　；１．５９．１．６６（ｅ
ａｃｈ　Ｓｓ　６Ｍ）　；１．３〜１．７　（ｍ、　２
Ｍ）　；　１．９〜２．２５　（ｍ、　２１（）　；２
．４〜２．６（ｂｒｏａｄ、ＩＨ）；２．９２（ｄｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ及び６Ｈｚ　、　１１１　）　；　３．５〜
３．９　（ｔｎ、　２Ｈ）　；　４．９〜５．２　（ｔ
ｎ、　ＩＨ）実施例３〜２１ （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）
第３表に示されるエポキシテルペン＜ｎ＞トを窒素化合
＠（ＩＩＩ）とをそれぞれ実施例１又は実施例２におけ
ると同様にして反応させ、処理するこ七により、それぞ
れ対応する一般式（１−１）で示される含窒素テルペン
アルコールを得た。生成物の収率と物性値を第３表に示
す。

以下余白 実施例２２ 窒素雰囲気下、ジ−ｎ−ブチルアずン１２．９ｆのテト
ラヒトｏ７ラン３０鷹ｌ溶液中にｎ−ブチルリチウム（
１，６Ｍ／ヘキプン＃Ｉ液）６５ｄを一７８℃で滴下し
、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。この溶液に２
．３−エホキシー３．７−ジメテルー１−オクタツール
８．６Ｆのテトラヒドロフラン２０ｗ、ｌの溶液を０℃
でゆっくり滴下した。滴下終了後、翅温で２時間攪拌し
たのち、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。

抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
、溶媒を留去し、その残渣を減圧下に蒸留することにょ
シ、２−（ジプチルアば））　−３，７−ジメテルー１
．３−オクタンジオール〔化合物−〕を１２Ｆ得た。

収率８０ｑ６゜ 八ｈ＼ ２−（メチルアミノ）−３，７，１１−）リメテルー１
．３−ドデカンジオール１０ｔとピリジン８．７２のジ
クロルエタン１００ｄの溶液を一３０℃に冷却し、この
溶液に塩酸ニコチン酸クロリド７．２１を徐々に添加し
たのち、基塩で３時間攪拌した。

反応終了後１反応混合物を水にあり、ジクロルエタンで
抽出した。有機層を重曹水で洗滌し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち１、溶媒を留去し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エタノールで展開）
に付することにより、下記の物性を有するＮ−メチル−
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−３，７，１１−）ジメチ
ルドデカンー２−イル）ニコチンアミド〔化合物（５）
）１・１２．ｏｒ得た。

収率９３％。

Ｆυ−Ｍａｓｓｘベクトル：　３７８　（Ｍ”）実施例
２４ 実施例２３において２−（メチルアミノ）−３゜７．１
１−）リメテルー１．３−ドデカンジオール１０Ｆの代
りに２−１ｍ（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］
−３，７，１１，１５−テトラメチル−１，３−ヘキサ
デカンジオール１４．２　ｆを用いる以外は同様にして
反応させ、得られた反応混合物を同様にして処理するこ
とにより、２−Ｃ１−二コテノイルオキシエチル）メチ
ルアミノ）　−３，７゜１１．１５−テトラメチル−１
，３−ヘキサデカンジオール〔化合物ｔｕｔ〕ｔ２．ｓ
ｒを得几。収率７０％。

ＦＤ−Ｍａｓｓスペクトル？　４９２　（Ｍ”）実施例
２５ すｈ マグネシウム１４．６ｆ、臭化イノブチル６８．５２及
びジエチルエーテル５００−からＨａした臭化イソブチ
ルマグネシウム溶液に、水冷下に、　４．８−ジメチル
−１−ノネン−４−オール３４２のジエチルエーテルｌ
ＱＱｍ／溶液を藺下し、滴下後、２０分間室温で攪拌し
た。この溶液に２塩化チタノセン２．５２を室温で添加
し、同温度で１８時間攪拌したのち、３−（ベンジルメ
チルアミノ）−２−ブタノン３８．２Ｆを水冷下に滴下
し、同温度で３０分攪拌した。反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。

エーテルを留去し、その残渣にクロロホルムを加え、飽
和食塩水、小量の重曹水で順次洗滌し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。クロロホルムを慟去し、その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン９５
％及びトリエチルアミン５％の溶液で展開）に付するこ
とによシ、下記の物性を有する２−（ベンジルメチルア
ミン）−３，７，１１−）リメテルー３．７−ドゾカン
ジオール〔化合物−〕を１１．３Ｆ得た。収率１７俤。

ＭａＳＳスヘクト／’（ｍ／Ｚ）：　３６３　（Ｍ”）
実施例２６ ２−（ベンジルメチルアミノ）　−３，７，１１−）サ
メチル−３，フードゾカンジオール７．５ｔ、パラジウ
ムカーボン０．７５Ｆ及びエタノール３０１１Ｌｔをオ
ートクレーブに入れ、水素加圧下（ｌ　Ｏａｔｍ）に４
０℃で反応させた。反応終了後、反応混合物からエタノ
ールを留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エタノール９５％及びトリエチルアミン５チ
の溶液で展■）Ｋ付することにより、下記の物性を有す
る２−（メチルアミノ）　−３，７，１１−）ジメチル
−３，フードゾカンジｔ−ル（化合物＋２１１１　’ｉ
＝　３．６　ｆ得た。収率６５％。

ＭａＳＳ、Ｘペクト／’（ｍ／Ｚ　）　：　２７３　（
Ｍ”）次に本発艷の化合物のうち２−（ジブチルアミノ
）　−３，７−ジメテルー６−オクテンー１．３−ジオ
ール〔化合物（４）〕を活性成分とした製剤例を示すＣ 実施例２７　　カプセル剤 本発明化合物（４）　　　　　　　　　　　５　Ｆ微結
晶セルローズ　　　　　　　　８０２トウモロコシデン
プン　　　　　　・２０Ｆ乳　　　糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　２２ｆポリビニルピロリドン　　　
　　　　　３２全　　　量　　　　　　　　　　　　　
　１３０？上記成分を常法によ＃）％ｔＩ粒化したのち
、ゼラチン硬カプセルｉ、ｏｏｏカプセルに充填した０
１カプセル中に本発明化合物（４）５”Ｐを貧有する。

実施例２８　　散　　剤 本発明化合物（４）　　　　　　　　　５０９倣結晶セ
ルローズ　　　　　　　４００ｆトウモロコシデンプン
　　　　　　５５０り全　　　量　　　　　　　　　　
　　　１，０００９本発明化合物（４）をアセトンに治
解し、次いでこれを微結１１ムセルローズに吸着さセた
のち、乾燥した。これをトウモロコシデンプンと混合し
、常法によシ散剤として、本発明化合物（４）の２０倍
散剤をＩＡ製した。

実施例２９　　錠　　剤 本発明化合物（４１５ｆ／ トウモロコシデンプン　　　　　　　１０Ｆ乳　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０２カルボキ
シメチルセルローズカルシウム　　　　１（１微結晶セ
ルローズ　　　　　　　　　４０１ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　５ｆタ　　ル　　り　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０２全　　　量　　　
　　　　　　　　　　１００ｆ本発明化合物（４）をア
七トンに溶解し５次いでこれを微結晶セルローズに吸着
させたのら、乾燥した。これにトウモロコシデンプン、
−乳Ｓａ、　　カルボ中シメチルセルローズ力ルシクム
を混合し１次いでポリヒニルピロリドンの水溶液を結合
剤として加えて常法によシ顆粒化した。これに滑沢剤と
してタルクを加えて混合したのち、１Ｎ、１００岬の錠
剤に打貞し几。１綻中には本発明化合物（４）５〜を含
有する。

実施例３０　　注射剤 本発明化合物（４）　　　　　　　　　　　ｌ　ＯｒＮ
ｉｋｋｏｌ　Ｈｅ（、）−６０（日光ケミカル社シ品名
）　　３７２ゴ　　マ　　油　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２ｆ塩化ナトリウム　　　　
　　　　　　　　９２グロビレングリコール　　　　　
　　４０１リン酸緩衝液（ｏ、ｘＭ、１射６、ｏ＞　　
　　　ｔｏｏｒ蒸　　貿　　水　　　　　全　　量　　
　　　　　１，０００　　ｆ本発明化合物（剣、Ｎ１ｋ
ｋｏｌ圧Ｕ−６０、コマ油及び半量のプロピレングリコ
ール紮面合して約８０℃で加温溶解し、これにリン酸緩
衝液及び塩化ナトリウムとプロピレンクリコールを予め
浴％Ｓした蒸留水を約８０℃に刀０温し１加え、全量１
．１）　００　ｔｘｌの水溶液とした。この水冷液を２
　ｔｔｔｅのアンプルに分注して溶閉したのち、加熱滅
菌し六。

１ｔ＃中、本発明化合物（劃２０ＴＨｉ／を含有する１
〜〔発明の効果〕 本発明によシ提供される一般式（【）で示される含窒素
テルペンアルコール又はその薬理学的に許容されるエス
テル若しくは塩は、上５ピの薬層試験の結果から明らか
なと２シ、優れた抗アレルギー作用を有して２シ、また
一般式（１）で示される含窒素テルペンアルコール又は
その薬理学的に許容されるエステル若しくは塩を有効成
分とする抗アレルギー剤は該含窒素テルペンアルコール
又ｔよその祭壇学的に許容されるエステル若しくは塩の
有する優れた抗アレルギー作用を９ｙＪ来的に発現させ
る０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１は水素原子若しくはヒドロキシル基を表
   わし、かつＹ＾１は水素原子を表わすか、又はＸ＾１と
   Ｙ＾１は一緒になって結合を形成し、Ｘ＾２は水素原子
   若しくはヒドロキシル基を表わし、かつＹ＾２は水素原
   子を表わすか、又はＸ＾２とＹ＾２は一緒になって結合
   を形成し、Ｘ＾３は水素原子若しくはヒドロキシル基を
   表わし、Ｙ＾３はＸ＾３が水素原子である場合ヒドロキ
   シル基を表わし、Ｘ＾３がヒドロキシル基である場合水
   素原子若しくはヒドロキシル基を表わし、Ｒ＾１及びＲ
   ＾２は同一若しくは異なりそれぞれ水素原子、置換され
   ていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいア
   リール基、置換されていてもよい４−ピペリジニル基、
   ピリジル基、ピリジルカルボニル基若しくはイソキノリ
   ル基を表わすか、又はＲ＾１とＲ＾２はこれらが結合し
   ている窒素原子と一緒になって員数が５若しくは６であ
   る複素環を形成する。ここで、該複素環は環内に−Ｏ−
   、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−
   及び▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から
   選ばれる基を１〜３個有していてもよく、Ｒ＾３は水素
   原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換さ
   れていてもよいアリール基を表わす。ｎは０〜２の整数
   を表わす。）で示される含窒素テルペンアルコール又は
   その薬理学的に許容されるエステル若しくは塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１は水素原子若しくはヒドロキシル基を表
   わし、かつＹ＾１は水素原子を表わすか、又はＸ＾１と
   Ｙ＾１は一緒になって結合を形成し、Ｘ＾２は水素原子
   若しくはヒドロキシル基を表わし、かつＹ＾２は水素原
   子を表わすか、又はＸ＾２とＹ＾２は一緒になって結合
   を形成し、Ｘ＾３は水素原子若しくはヒドロキシル基を
   表わし、Ｙ＾３はＸ＾３が水素原子である場合ヒドロキ
   シル基を表わし、Ｘ＾３がヒドロキシル基である場合水
   素原子若しくはヒドロキシル基を表わし、Ｒ＾１及びＲ
   ＾２は同一若しくは異なりそれぞれ水素原子、置換され
   ていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいア
   リール基、置換されていてもよい４−ピペリジニル基、
   ピリジル基、ピリジルカルボニル基若しくはイソキノリ
   ル基を表わすか、又はＲ＾１とＲ＾２はこれらが結合し
   ている窒素原子と一緒になって員数が５若しくは６であ
   る複素環を形成する。 ここで、該複素環は環内に−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−及び▲数式、化学式、
   表等があります▼から成る群から選ばれる基を１〜３個
   有していてもよく、Ｒ＾３は水素原子、置換されていて
   もよい低級アルキル基又は置換されていてもよいアリー
   ル基を表わす。 ｎは０〜２の整数を表わす。） で示される含窒素テルペンアルコール又はその薬理学的
   に許容されるエステル若しくは塩を有効成分とする抗ア
   レルギー剤。