JPH06501019A - ピリジルチオまたはピリジルオキシアルカン酸 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ピリジルチオまたはビリジルオキシアルヵン酸本発明は、数種類の置換ピリジル アルカン酸およびそれらの誘導体に関する。

これらはロイコトリエン拮抗薬であり、それゆえロイコトリエンに起因する疾患 や、ロイコトリエンを伴う疾患を治療するのに有用である。

発明の詳細な背景 「アナフィシキー遅反応性物質Ｊ　（ＳＲ５−Ａ）は、非常に効力のある気管支 収縮物質であることが示されている。これは抗原の攻撃により主として肥洟細胞 および好塩基球から放出される。５ＲＳ−Ａは、ヒト喘息における主要な媒介物 質であると提案されている。５Ｒ５−Ａは、その肺組織への顕著な効果に加えて 、皮膚の透過性を変化させるので、急性の皮膚アレルギー反応に関与することも ある。さらに、５Ｒ５−Ａは、心室の収縮やヒスタミンの心血管への効果のを動 性を低下させることが示されている。

天然に存在するロイコトリエンと、それらの５Ｒ３−Ａに対する関係との発見に よって、５Ｒ５−Ａや他のアラキドン酸代謝物への興味が高まってきた。マウス 、ラット、モルモットおよびヒトに由来の５Ｒ３−Ａは、すべてロイコトリエン −Ｃ，（ＬＴＣ，）、ロイコトリエン−Ｄ４　（ＬＴＤ４）およびロイコトリエ ン−Ｅ。

（ＬＴＥ４）の混合物として特徴づけられている。

ロイコトリエンは、リポキシゲナーゼ経路によるアラキドン酸代謝がら形成され る一群のエイコサノイドである。これらの脂質誘導体はＬＴＡ、に由来し、次の ２タイプが存在する＝（１）スルフィド−ペプチド側鎖を有するもの（Ｌ　Ｔ　 Ｃ４、ＬＴＤ、、およびＬＴＥ、）、および（２）非ペプチド性のもの（Ｌ　Ｔ 　Ｂ　４）。ロイコトリエンは、様々な炎症や虚血性障害の病因に顕著な寄与を 行う可能性を有する一群の天然に存在する物質からなる。ロイコトリエンの病態 生理学的な役割は、最近の精力的な研究の焦点であった。

レフト、エイ・エム（Ｌｅｆｔ、　Ａ」、）　［バイオケミカル・ファーマコロ ジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｚａｃｏｌｏｇｙ）、　３５巻、２号 、　１２３−１２７頁（１９８６年）コが概要を示しているように、ペプチド性 および非ペプチド性のロイコトリエンは、いずれも、微小循環作用を行い、大部 分の種類の血管床における毛細血管内皮膜を通る液体の漏洩を促進する。ＬＴＢ 、は効力のある化学定性作用を有し、移動性清掃細胞が内皮膜に供給されたり、 付着することに寄与する。ＬＴＣ，、ＬＴＤ、およびＬＴＥ、は、様々な種類の 筋肉を刺激する。ＬＴＣ４およびＬＴＤ４は効力のある気管支収縮薬であり、血 管の平滑筋の効果的な刺激薬である。この血管収縮効果は、肺、冠状、大脳、腎 臓、および腸間膜の血管構造に生じることが示されている。

ロイコトリエンは多数の肺疾患に関係している。ロイコトリエンは効力のあるヒ ト用気管支収縮薬であることが示されている。ＬＴＣ，およびＬＴＤ、は、ヒス タミンより活性が高く、効力のある選択的な末梢気道の作用薬であることが示さ れている６［ドラツエン、ジェイ・エム（Ｄｒａｚｅｎ、　Ｊ、１１．）ら、プ ロシーディングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ・イ ン・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ’ｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＩＪ Ｓ＾）、７７巻、７号、　４３５４−４３５８頁（１９８０年）を参照］。

ＬＴＣ，およびＬＴＤ４は、インビトロでヒト気道からの粘液放出を増大させる ことが示されている。［マロム、ズイー（Ｍａｒｏｍ、　Ｚ、）ら、アメリカン ・レビュー・オンーＬｚスビラトリー・ディシイーズ（＾ｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、）、１２６巻、　４４９−４５１頁（１９８２年）を歩照 ］。本発明のロイコトリエン拮抗薬は、アレルギー性または非アレルギー性の気 管支喘息や肺アナフィラキシ−の治療に有用であり得る。

ロイコトリエンは、インビボで特定抗原の攻撃を受けたアレルギー被験体の鼻分 泌物中に同定されている。ロイコトリエンの放出は典型的なアレルギーの徴候お よび症状と相関づけられた。［クレティコス、ビイ−・ニス（Ｃｒｅｔｉｃｏｓ 、　Ｐ、Ｓ、）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オン・メディスン（Ｎ ｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、　ｏｆ粒ｄ、　）、　３１０巻、２５号、　１６２ ６−１６２９号（１９８４年）を参照コ。これはアレルギー性鼻炎がロイコトリ エン拮抗薬の有用性を示す別の領域であることを示唆している。

また、ロイコトリエンは、眼、皮膚、心血管、腎臓、外傷、炎症、発癌などの領 域におＣする様々な肺以外の疾患と、直接的または間接的に関係している。

ロイコトリエン拮抗薬の有用性を示す別の領域は、心血管疾患の治療である。

ペプチド性のロイコトリエンは、効力のある冠状動脈の血管収縮薬であるので、 不整脈、伝導ブロックおよび心抑制を含む様々な心臓病に関係している。合成ロ イコトリエンは、強力な心筋抑制薬であることが示されており、その効果は収縮 力および冠状血流量を減少させることからなる。ＬＴＣ，およびＬＴＤ、の心臓 への効果は、特定のロイコトリエン拮抗薬によって拮抗されることが示され、そ れゆえ心筋抑制および心臓アナフィラキンーの分野におけるロイコトリエン拮抗 薬の有用性を示唆している。Ｅブルケ、ジエイ・エイ（Ｂｕｒｋｅ、　Ｊ、Ａ、 ）ら、ジャーナル・オン・フ７−マコ口シー・アンド・エクスベリメンタル・テ ラビニ−ティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍ ｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、　２２１巻、１号、　２３５|２４ １頁 （１９８２年）を参照］。

ロイコトリエン拮抗薬は、腎虚血や腎不全の領域でも有用であり得る。パドル（ Ｂａｄｒ）らは、ＬＴＣ，が平均動脈血圧を著しく上昇させ、心拍出量および腎 血流量を低下させること、およびこのような効果が特定のロイコトリエン拮抗薬 によって打ち消されることを示している。［パドル、ケイ・アール（Ｂａｄｒ、 　Ｋ、Ｒｏ）ら。

サーキニレー／ヨン・リサーチ（Ｃ４ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ＞ 　５４巻、５号、　４９２−４９９頁（１９８４年）を参照〕。ロイコトリエン は、ニンドトキシンに誘発される腎不全において、ある種の役割を果たすことが 示されており、このような腎障害のモデルでは、ロイコトリエンの効果は選択的 に拮抗される。〔パドル、ケイ・エフ（Ｂａｄｒ。

Ｋ、　Ｆ）ら、キドニイー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎ ａｔｉｏｎａｌ）、３０巻、４７４−４８０頁（１９８６年）を参照］、ＬＴＤ 、は局所的な糸球体収縮作用を行うが、これらの作用はロイニトリエン拮抗薬で 処理することによって防止されることが示さｎている。［パドル、ケイ・エフ（ Ｂａｄｒ、　Ｋ、Ｆ、）ら、ふビニイー・インター丁ンヨフル（Ｋｉｄｎｅｙ　 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、２９巻、１号、３２８頁（１９８６年）を参照 〕。ＬＴＤ４はラット糸球体の培養メサンギウム細胞を収縮させ、それによって 糸球体内で作用し、濾過表面積を減少させることが示されている。Ｃダン、エム ・ジェイ（Ｄｕｎｎ、　Ｍ、Ｊ、）ら、キドニイー・インターナショナル（Ｉｉ ｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、　２７巻、１号、２５６頁（１９８ ５年）を参照］。従って、ロイコトリエン拮抗薬の有用性を示す別の領域は糸球 体腎炎の治療であり得る。

レステインロイコトリエンは腸肝循環を受けることも示されており、それゆえ炎 症性肝疾患の分野で必要とされている。［デンッリンガー、ジー（Ｄｅｎｚｌｉ ｎｇｅｒ。

Ｃ）ら、プロスタグランディンズ・ロイコトリエンズ・アンド・メディスン（Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｌ１ｅｄｉ ｃｉｎｅ）、　２１巻、　３２１−３２２頁（１９８６N）を参 照コ。ロイコトリエンは、炎症性腸疾患におけるｔ要な炎症の媒介物質でもあり 得る。〔ベスカール、ビー・エム（Ｐｅｓｋａｒ、　Ｂ、Ｍ、）ら、エージエン ッ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）、　１８ 巻、　３８１−３８３頁（１９１１１６年）を参照］。従って、ロイコトリエン 拮抗薬は炎症性の肝疾患および腸疾患の治療に有用であり得る。

ロイコトリエンが媒介薬であると指摘されていることからロイコトリエン拮抗薬 が有用であり得る他の領域には、早産の防止［クレイトン、ジェイ・ケイ（Ｃ１ ａｙｔｏｎ、　Ｊ、に、）ら、プロンーディングズ・オン・ザ・ビー・ビー・ニ ス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＢＰＳ）、　５７３Ｐ、　１７− １９頁、１９８４年１２月を参照コニ　偏ｊｉＪｉ！の治療〔ガッツアニガ、ビ ー・ビー（Ｇａｚｚａｎｉｇａ、　Ｐ、Ｐ、）ら、アブストラクッ・オン・イン ターナショナル・コンファレンス・オン・プロスタグランディンズ・アンド・リ レイティッド・フンバウンズ（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　Ｉｎｔ’　Ｉ　Ｃｏｎｆ、 　ｏｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃａｍｐ、　 ）、　１２１頁、フローレンス、イタリー（１９１１１６年６月）を参照］：お よび胆石の治療［ドッティ、ジェイ・イー（Ｄｏｔｙ、　Ｊ、Ｅ、）ら、アメリ カン・ジャーナル・オン・サージエリ−（Ａｍｅｒ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅ ｒｙ）、１４５巻、　５４−６ｉ頁（１９８３年）およびマロム、ズイーＱｌａ ｒｏｍ、　Ｚ、）ら、アメリカン・レビュー・オン・レスピラトリー・ディンー ズ（Ａｍｅｒ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、）、１２６巻、　４４９ −４５１頁（１９８２年）を参照コが含まれる。

本発明の化合物および薬剤組成物は、終末器官、例えば、気道の平滑筋において 、ＬＴＣ，、ＬＴＤ４およびＬＴＥ、や他の薬学的に活性な媒介物質の効果を拮 抗することによって、ヒトや動物を含む被験体の、ロイコトリエンが重要な因子 である疾筈を治療するのに有用である。

発明の概要 本発明は、２つのピリジル１換基のいずれもがピリジル窒素上で置換されていな い式（■）。

［式中、 ＸはＯまたは５（０）、（ここで、ｑは０，１または２であるが、ｑが１または ２のとき、Ｒ３はアルキルチオおよびフェニルチオアルキルではない）：Ｒ１は Ｃｓ〜Ｃｕアルキル、Ｃ，〜Ｃ，２アルコキノ、０７〜Ｃ１２アルキルチオ、Ｃ ＩＯ〜Ｃｕ１−アルキニル、１０−ランデシニルオキシ、１１−ドデシニル、フ ェニル−０４〜Ｃ１゜アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ，アルコキン、フェニルチ オ−Ｃ２〜Ｃ，アルキル、フェニルーＣ！−Ｃ，アルキルチオ（ここで、各フェ ニルは、所望により、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、０１〜Ｃ４アルコ キノ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオで一置換されていてもよい）、 フリル−〇４〜ＣＩＯアルキル、トリフルオロチルーＣフ〜Ｃ１２アルキルまた はクロロへキシル〜Ｃ１〜Ｃ１゜アルＹはＲ２、ＣＨ（ＲｓＸＣＨ２）−Ｒｚ、 ＣＨ（Ｒ３）−テトラゾール−５−イル、またはテトラゾール−５−イル： Ｒ２は−ＣＯＲ，（ここで、Ｒイは−ＯＨ，−〇Ｅ（ここで、Ｅは薬学的に許容 されるカチオンまたは薬学的に許容されるエステル形成基である）、−ＣＮ、− ５０３Ｈ１−３Ｏ，ＮＨ２、−ＮＨ５Ｏ：Ｒａ、−ＣＨ（ＮＨｘ）ＣＯＲ−１ｆ 　タハ−ＣＯＮｋ（ＣＨ２ＣＯＲ４、あるいはＲ２は−ＣＯＮ（Ｒｓｈ　（ここ で、Ｒ３はＨ，Ｃ，〜Ｃ６アルキル、フェニル０１〜Ｃ６アルキルであるか、あ るいは２つのＲ５基は一緒になって炭素数３〜５の環式基を形成する））： Ｒ３は水素、メチル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、フルオロまたはヒドロキシ。

Ｒ６はＣ１〜Ｃ１゜−アルキル、フェニルまたは置換フェニル：ｍは０．１１ま たは２： Ｒは−ＣＣＨＩへＤ、（ＣＨ２）、ＡｒＤ　（ここで、ｎは０〜６、八ｒはフェ ニルまたは置換フェニル、チェニル、ピリジル、イミダゾリル、テトラゾール− ５−イルまたはチアゾリル、Ｄは−（ＣＨ２）、Ｒ２（ここで、１はＯ〜３）） またはテトラゾール−５−イル］で示される化合物またはその薬学的に許容され る垣に関する。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエス テルと、薬学的に許容される担体または希釈剤とからなる薬剤組成物に関する。

本発明は、また、有効量の式（Ｉ）の化合物を単独で含有するか、あるいは薬学 的に許容される賦形剤と組合せて含有する抗原誘発性の呼吸器系アナフイラキン ーを阻害するための薬剤組成物に関する：この組成物中には、さらにＨ５遮断薬 が存在していてもよい。

ロイコトリエンを要因とする疾患の治療方法は、その治療を必要とする被験体に 、有効量の請求項１記載の化合物を単独で投与するか、あるいは薬学的に許容さ れる賦形剤と組合せて投与することからなる。

発明の詳細な説明 以下の記述および定義を用いて、本発明を記述し、説明する。

薬学的に許容されるエステルは、カルボン酸官能基を有する化合物から形成すれ ばよい。このようなエステル、または場合によってはジエステルは、薬学的に許 容される塩を用いた場合と同様に、もとの化合物の活性を保持すると共に、意図 された使用や用途の面において、もとの酸に許容不可能な好ましくない薬理学的 作用や希性作用を付与しないエステルを与える任意のエステルである。いかなる カルボン酸ニスチルを用いてもよいと考えられるが、以下の基から誘導されるい くつかのエステルを採用するのが好ましい二Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキ ル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキ ル、アミノアルキル、インダニル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル 、プロピオニルオキシメチル、グリフルオキシメチル、フエニルグリフルオキシ メチル、またはチェニルグリシルオキシメチル。

本発明の化合物は、その原子成分によっては、当該分野で公知の手順に従って、 酸や塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。このような塩は、も との化合物の活性を有するが、好ましくない有害な活性は示さないものである。

許容可能な酸には、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル六ン酸、ｐ− トルエンスルホン酸および酢酸などの無機酸および有機酸が含まれる。塩基には 、アンそニア、アルギニン、有機アミン、アルカリ金属塩基およびアルカリ土類 金ｒＩ４塩基などの有１１Ｗ基および無機塩基が含まれる。ピペラジン塩および エチレンジアミン塩が特に本発明に有用である。式（Ｉ）で示される二酸化合物 のニカリウム塩、二ナトリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、およびカルシウム 塩も好ましい。薬学的に許容されるカチオンは、すぐ上に記載した墳墓由来の薬 学的に許容される塩と同様である。

本発明化合物の好ましい下位概念の部類は、２つのピリジル置換基が２および３ 位で交換可能であり、ＸがＳまたは○であるものである。より好ましいのは、Ｘ がｓ、ｙが−Ｒ７またはＣＨ（Ｒ３）（ＣＨ２）Ｊ２　（ここで、Ｒ２は−ＣＯ ＯＨ，Ｒ３はＨまたは−ＯＨであり、ｍはＯ）であり、Ｒが−（ＣＨ，）、Ｄ　 （ここで、ｎは１．２、または３）、またはＲが−（ＣＨｚ）、ＡｒＤ　（ここ で、ｎは０またはｌであり、Ａｒはフェニルまたはテトラゾール−５−イル）で ある化合物である。これら下位３−（２−カルボキンフェニルチオ）−３−Ｃ３ −（２−（８−フェニルオクチルルコプロピオン酸； ３−（２−カルボキンフェニルチオ）−３−［３−（２−（８−フェニルオクチ ル））ピリジル１−２−ヒドロキシプロピオン酸： ４−（カルボキンメチルチオ）−４−Ｃ３−（２−（８−フェニルオクチル）） ピリジル］酪酸； ３−［（テトラゾール−５−イル）メチルチオ］−３−［３−（２−（８−フェ ニルオクチル））ビリジルコプロピオン酸： ２−ヒドロキシ−３−［（テトラゾール−５−イル）メチルチオ］−３−［３− （２−（８−フェニルオクチル））ピリジニル］プロピオン酸；３−（２−カル ボキンフェニルチオ）−３−［３−（２−（８−フェニルオクチル））ピリジニ ル］プロピオン酸： ３−（カルボキノメチルチオ リジルコプロピオン酸： ３−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニルメチルチオ）−３−［３−（２− （６−フェニルオキシへキシルオキシ））ビリジルコプロピオン酸：３−（２− カルボキノメチルチオ）−３−［３−（２−（７−フェニルオクチルチオ））ビ リジルコプロピオン酸。

３−（２−カルボキノメチルチオ）−３−［３〜（２−（７−フェニルへプチル オキシ））ピリジニル］ー２ーヒドロキシプロピオン酸；３−（２−カルボキン エチルチオ）−３−［３−（８．８．８−トリフルオロオクチル））ビリジルコ プロピオン酸。

２−ヒドロキシ−３−（５−テトラゾリルメチルチオクチル））ピリジニル］プ コピオン酸：３−（５−テトラゾリルメチルチオ ニル］プロピオン酸。

２−ヒドロネジ−３−（２−カルボキノメチルチオ＞−　３　−Ｃ　３　−＜　 ２　−＜　ｓ−フェニルオクチル））ビリジルコプロピオン酸。

２−ヒドロキシ−３−（４−カルボキンフェニルチオ）−３−［３−（２〜（８ −フェニルオクチル））ビリジルコプロピオン酸； ２−ヒドロキシ−３−（［４−カルボキン−２−フルオロベンジルコチオ）へ３ −Ｃ３−（２−（８−フェニルオクチル））ビリジルコプロピオン酸：３−（３ −カルボキシメチルチオ）−３−１３−（２−（８−フェニルオクチル））ピリ ジルクー２−ヒドロキシプロピオン酸： ３−（５−テトラゾリルメチルチオ）−３−［３−（２−（８，８，８−トリフ ルオロ酢酸中ｌす）ピリジルツー２−メトキノプロピオン酸；２へヒドロキシ− ３−（４−カルボキシ−２−メトキノフェニルメチルチオ）−３−［３−（２− （１０，１０，１０−トリフルオロブチルチオ／））ビリジルコプロピオン酸； ２−ヒドロキシ−３−（４−カルボキンフェニルメチルチオ）−３−ε３−（２ −（４，４，４−トリフルオロブチルチオ））ビリジルコプロピオン酸：２−ヒ ドロキシ−３−（２−フルオロ−４−カルボキシフェニルメチルチオ）−３−［ ３−（２−（８−フェニルオクチル〕）フェニルコプロピオン酸：２−メトキシ −３−（４−カルボキシフェニルチオ）−３−［３−（２−（６−フェニルチオ へキフルチオ））ビリジルコプロピオン酸：２−ヒドロキ：／−３−（４−ヒド ロキシフェニルチオ）−３−［３−（２−（６−フエニルヘキフルオキシ））ピ リジル］プロピオン酸：２−メトキシ−３−（４〜カルボキンフエニルメチルチ オ）−３−ｒ３−（２−（８−フェニルオクチル）ビリジルコプロピオン酸；２ −メチル−３−（カルボキンメチルチオ）−３−［３〜（２−（７−フエニルオ キシへブチルオキシ）ビリジルコプロピオン酸。

２−（２−カルボキシフェニルチオ）−２−［３−（２−（８−フェニルオクチ ル））ビリジルコ酢酸。

２−（カルボキンメチルチオ）−２−ｒ３−ｃ２−（ｓ−フェニルオクチル）） ビリジルコ酢酸： ２−（３−カルボキンフェニルメチルチオ）−２〜［３−（２−（７−フェニル ヘプチルチオ））ビリジルコ酢酸： ２−（カルボキシメチルチオ）−２−［３−（２−（７−フェニルチオへブチル チオ）ビリジルコ酢酸： ２−（カルボキンメチルチオ）−２−［３−（２−（６−フエニルヘキフルオキ シ）ビリジ］　ルコ酢酸、 ２−（カルボキンメチルチオ）−２−［３−（２−（６−フエニルオキシへキシ ルオキ／））ビリジルコ酢酸、および ２−（２−（テトラゾール−５−イル）エチルチオ）−２−［３−（２−（８− フェニルオクチル））ビリジルコ酢酸。

さらに、これらチオエーテルの各々のオキシ類似体は、本発明の好ましい具体例 である。

ピリジル環の窒素は、適当な酸化剤によって亜酸化窒素の形態に酸化してもよい 。このような酸化物は、Ｄが０またはＳ（○）２である式（Ｉ）の化合物に限定 される。

式（ｒ）の化合物には、ｌまたは２個の不斉中心を含むものがある。このことか ら、かかる化合物の各々について、２または４種類の立体異性体が存在する可能 性がある。本発明には、かかる立体異性体、ラセミ体、またはその混合物の全て が含まれる。

ＹがＣＯＲ２（ここで、Ｒ２は一○Ｈまたはエステル）である式（Ｉ）の化合物 は、式（ｒｌ） ｃ式中、Ｒ１は上記と同意義って示されるアルデヒド前駆体から都合よく調製さ れる。式（ｎ）の化合物は、不活性溶媒中、低温で、ヨウ化亜鉛の存在下、シア ン化トリメチルンリルで処理して、トリメチルンリル保護化シアノヒドリンを形 成する。これを、メタノール中、塩化水素ガスで処理すると、２−ヒドロキシ酢 酸メチル誘導体が得られる。これは塩化チオニルで２−クロロアセテートに変換 される。次いで、この有用な中間体は、式（１）の化合物を与えるように選択さ れた置換チオールと反応させる。このエステルは、その塩または遊離酸を得るべ く加水分解してもよい。

ＹがＣＨ２ＣＯＲ１またはＣＨ（Ｒ３）ＣＯＲ４（ここで、Ｒ４はＯＨまたはエ ステル、Ｒ３はＨ１メチル、またはアルコキシ）である式（Ｉ）の化合物は、不 活性溶媒中、低温で、式（ＩＩ）の適当なアルデヒドおよびエステル化されたブ ロモアセテート、都合よ（はブロモ酢酸ｔ−ブチルを、ジエチルアルミニウムク ロリド、亜鉛末および触媒量の臭化第一銅の混合物と反応させて、エステル化さ れた３−ヒドロキシプロピオネート誘導体を得ることによって調製する。二の誘 導体はトリフルオロ酢酸中で置換チオールと直接反応させる。あるいは、テトラ ヒドロフラン中におけるホウ酸トリメチルおよび亜鉛の混合物を用いて、３−ヒ ドロキシプロピオネートｘ導体を調製してもよい。あるいは、式（Ｕ）のアルデ ヒドを、不活性溶媒中、エステル化されたα−ハロ酢酸、都合よくはｔ−ブチル アセテートから調製したα−リチオ塩と低温で反応させて、エステル化された３ −ヒドロキシプロピオネート誘導体を得てもよい。アルデヒド（ＩＩ）との上記 反応において、エステル化された２−ブロモプロピオネートを採用することによ って、ＹがＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＲ，（ここで、Ｒ４はＯＨまたはエステル）であ る式ＣＩ）の化合物が得られる。

あるいは、ＹがＣＨ（Ｒ３）ＣＯＲ，（ここで、Ｒ４はＯＨまたはエステルであ り、Ｒ３はＨ１メチル、アルコキシ、またはフルオロ）である式（Ｉ）の化合物 は、以下の構造式（■）： ［式中、Ｒ１は上記と同意義であり、Ｒ４はアルキルエステル保護基、例えばて −ブチルであり、Ｒ３１はＨ、メチル、アルコキノ、またはフルオロ］で示され るプロピ７−ネート前駆体から調製する。式（ｍ）の化合物は、アルカリ金属ア ル：キンド、例えばナトリウムメトキシド、および置換チオールまたはアルコー ルの混合物と反応させて、式（Ｉ）のニスチルを得る。これをケン化すると、塩 または酸を得ることができる。

式（ｍ）で示されるプロペノエート前駆体は、式（ＩＩ）の対応するアルデヒド から、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸アルキルと反応させるなどの一般 的な手順によって、あるいは、上記のように、このアルデヒドを３−ヒドロキシ プロピオネート誘導体に変換した後、二重結合を形成する脱離反応を行うことに よって調製する。さらに、プロペノエート前駆体は、３−メタンスルホニルオキ シプロピオネート誘導体から、トリエチルアミンで処理することによって得られ る。

ＹがＣＨ（ＯＨ）　（ＣＨ２）　＠ＣＯＲ４（ここで、Ｒ４はＯＨまたはエステ ル）である式（１）の化合物は、以下の構造式（■）：［式中、Ｒ１およびｎは 上記と同意義であり、Ｒ４は低級アルコキンコで示されるエポキシド前駆体から 調製する。式（ＩＶ）の化合物は、トリエチルアミン、および式（１）のジエス テルを与えるように選択された置換チオールまたはアルコールと、プロトン性溶 媒中で反応させる。このジエステルは、その壇または遊離酸を得るべく、従来の 手段、例えば、塩基による加水分解によって、加水分解することができる。

ｎが２である式（ｍＶ）のニボキシド前駆体は、式（■）：で示されるブロモピ リジン化合物のグリニヤール誘導体をアクロレインと反応させて、対応するエノ ール誘導体を得ることによってｇｓする。この誘導体はトリアルキルオルソアセ テートで処理した後、ｍ−クロロ過安息香酸を用いてエポキシ化する。

ｎがＯである式（ＩＶ）のエポキシド前駆体は、式（ＩＩ）のアルデヒドをクロ ロ酢酸低級アルキルおよびアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメト キンドと反応させることによって調製する。

また、ＹがＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ○ＯＨである式（■）の化合物は、Ｒが−（Ｃ Ｈ２）２ＣＯＲ，であり、ＹがＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２ＣＯＲ４である式（Ｖ）・ ［式中、Ｒ４は低級アルキル］で示されるエステルから調製することもできる。

式（Ｖ）の化合物は、不活性溶媒中、水素化ナトリウムと反応させた後、置換臭 化ベンジルと反応させて、式（Ｉ）の生成物を得る。

Ｙが−（ＣＨｚ）ｘｃＯＲ＜である式（１）の化合物は、式（ＶＩ）［式中、Ｒ ４は上記と同！！１％］のラクトン前駆体から調製する。式（Ｖｌ）の化合物は 、不活性溶媒中、ヨウ化亜鉛および置換チオールの混合物と反応させるか、ある いはトリフルオロ酢酸中、置換チオールと反応させることによって、エステル保 護基を除去した後、式（Ｉ）の化合物を得る。

式（ＶＴ）のテトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−２−オン前駆体は、式（ｒ’／）の ブロモピリジン化合物のグリニヤール誘導体を、クロロチタントリーイソプロポ キシドと反応させた後、５−オキソ吉草酸アルキルエステルと反応させることに よってｍ製する。

式（ｎ）のアルデヒドは公知であり、下記の一般的な手順を利用して容易に調製 することができる。

Ｒ１が、例えば、炭素数８〜１３のアルキル基である式（Ｉ）の化合物に対する アルデヒド前駆体は、エチルニコチネート−２−カルボキシアルデヒドから、適 当なアルキルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させた後、接触還元を行 うことによって調製する。次いで、このエステルは、テトラヒドロフラン中で水 素化リチウムアルミニウムと反応させた後、塩化メチレン中で二酸化マンガンと 反応させて、対応する２−アルキル−３−ホルミルピリジンを得る。

エチルニコチネート−２−カルボキシアルデヒド前駆体は、市販されている２− メチルニコチン酸エチルから、二酸化セレンまたは無水ベンゼンセレニン酸と反 応させることによって調製する。

式（Ｉ）で示される化合物のアルキルチオ含有アルデヒド前駆体は、２−メルカ プト−３−カルボキシピリジンから調製する。この酸は、炭酸カリウムの存在下 、ジメチルホルムアミドなどの適当な非プロトン性溶媒中で、アルキルハライド と反応させた後、ジアゾメタンを添加して、２−アルキルチオ−３−カルボメト キシピリジンを得る。次いで、このエステルは、テトラヒドロフラン中で、水素 化リチウムアルミニウムと反応させた後、ジメチルスルホキシド中の塩化オキザ リル、および塩化メチレン中のトリエチルアミンと反応させて、対応する２−ア ルキルチオ−３−ホルミルピリジンを得る。

式（Ｉ）の化合物をＴＡ製するのに必要なヘテロアリールメルカブタノ前駆体は 公知の化合物であり、標準的な化学反応を採用することによゲ乙都合よく調製さ れる。これら前駆体のメルカプト誘導体は、公知の方法に従って調製する。これ らメルカプタンは、上記のように反応させて、式（１）の化合物を得る。

Ｙの位置にエステル官能基を含む式（１＞の化合物は、式〔１）のＹおよびＲの 位置にカルボン酸基を有する対応の二酸化合物から、当該分野で公知の方法に従 って、この二重を適当なアルコールと反応させることによって調製する。Ｒの位 置にエステル官能基を有する式（Ｉ）の化合物は、上記の対応する二酸化合物か ら、当該分野で公知の方法に従って、酸触媒の存在下で、この二重をアルコール と反応させることによって２１１１％する。

ここに開示され、かつ以下に述べる実施例でさらに説明する一般的な方法を適当 に変更することによって、式（１）によって定義される様々な化合物が与えられ る。

キラリティが既知の式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、ジエステルを強い塩基 と反応させてチオールを生成させ、次いで、これをアルキル化剤またはマイケル 受容体と反応させて所望の化合物を得ることからなる。

適当なジエステル、例えば、Ｙ置換基上に一〇Ｈ基を有するものを、ナトリウム メトキンド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、またはりチウムジイソプロ ピルアミドなどの適当な強い塩基と反応させる。この反応は、周囲温度および圧 力下、テトラヒドロフラン、ジメチルスル丁キシド、またはＮ、Ｎ〜ジメチルホ ルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。これにより、キラリティが既知の 山間体が得られる。

次いで、このようなチオールを、アルキル化剤またはマイケル受容体と反応させ て、式（１）の化合物を得る。適当なアルキル化剤には、臭化アルキルまたはヨ ウ化アルキルなどのアルキルハライドが含まれる。ベンジルノ＼ライドは式（１ ）の化合物を調製するのに特に適当である。この反応は、周囲温度および圧力下 、非プロトン性溶媒中で行う。適当なマイケル受容体には請求核付加を受ける化 合物が含まれる。その例には、二重結合または三重結合と共役したカルボニル基 、カルボアルコキン基、またはシアノ基を有する化合物が含まれる。以下の構造 式によって表されるカルボニル化合物またはアルキンが、特ｌこ適当である。

ここで、Ｒ＋　３、Ｒ１４、およびＲ１６は、独立して、水素またはＣｌ−８ア ルキルから選択され：Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、Ｈ１アリール、または Ｃｌ−Ｓアルキルから選択される。この反応は、周囲温度および圧力下、非プロ トン性溶媒中で行う。

本発明化合物のロイコトリエン拮抗活性は、これらの化合物がロイコトリエンに 誘発されたモルモット気管組織の収縮をインビトロで阻害する能力によって測定 される。以下の方法論を採用した： インビトロ０モルモット（白色ハートレイ系統の雄成体）のらせん状気管支片で あって、およその断面寸法が幅２〜３ｍｍ、長さ３．５　ｃｍのものを、カバー した１０ｍ１の組織洛中の修正クレブス（Ｋｒｅｂｓ）緩衝液に浸漬し、９５％ ０２１５％Ｃｏ２で絶えず通気した。これらの組織を絹糸で縫合することによっ て、等尺性張力を記録するだめのカー変位変換器に接続した。これらの組織を１ 時間平衡化し、メクロフエナム酸（１ｍＭ）で１５分間予備処理して固有のプロ スタグランノン応答を除去し、次いで試験化合物または対照賦形剤のいずれかで さらに３０分間予備処理した。３通りの組織に対するＬＴＤ４の蓄積濃度一応答 曲線を、ＬＴＤ４の浴濃度を逐次的に上昇させることによって作成した。組織間 の変動を最少限に抑えるために、ＬＴＤ、により誘発される収縮は、参照拮抗薬 のカルバコール（１０ｍＭ）に対して得られた最大応答の割合として標準化した 。

計算・試験化合物が存在する場合と存在しない場合との両方における３通りのＬ ＴＤ４濃度一応答曲線の平均を、対数グラフ用紙にプロットした。カルバコール で誘発される収縮の３０％を誘発するのに必要なＬＴＤ４の濃度を測定し、ＥＣ ！。

とじて定義した。試験化合物の一１ｏｇＫｍ値を以下の式によってめた：１、Ｅ Ｃ４゜（試験化合物の存在下）／ＥＣｓ。（対照賦形剤の存在下）は投与量の比 に等しく、投与量の比をＸとすると、２、　Ｋカニ試験化合物の濃度／（Ｘ−１ ）。

本発明化合物は、ロイコトリエン、主としてロイコトリエンＤ４に対する拮抗活 性を有する。本発明の代表的な化合物の拮抗活性を表工に示す。−１ｏｇＫｍ値 を上記のプロトコルから計算した。化合物を１回より多く試験した場合には、− Ｉ　ｏ　ｇＫ＋＋値は最新の平均データを表す。

本発明の薬剤組成物は、薬学的な担体または希釈剤と、ロイコトリエンの効果、 例えば喘息の症状や他の過敏性灰層を阻害するのに充分な量の式（Ｉ）の化合物 またはそのアルカリ金属塩などの薬学的に許容される塩とを含有する。

薬剤組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な薬学的担体または希 釈剤の例としては、水性系では、水が挙げられ、非水性系では、エタノール、グ リセリン、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、落花生油、胡麻油、液体 パラフィンおよびそれらの水との混合物が挙げられ、固体系では、ラクトース、 カオリンおよびマンニトールが挙げられ、エアロゾル系では、ジクロロジフルオ ロメタン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素が挙げられる。また 、薬学的な担体または希釈剤に加えて、これら組成物には、安定化剤、酸化防止 剤、保存剤、滑剤、懸濁化剤、粘度調節剤などの他の成分を、これら追加成分が 組成物の治療作用に対して有害な効果を及ぼさなければ、含有させてもよい。

組成物および薬学的な担体または希釈剤の性質は、もちろん、意図された投与経 路、すなわち経口的、非経口的、局所的または吸入によって依存する。

一般に、特に喘息を予防的に処！する場合、これら組成物は吸入による投与に適 した形態である。従って、これら組成物は、従来の噴霧器によって投与される水 中における有効成分の懸濁液または溶液から構成される。あるいは、これら組成 物は、加圧エアロゾル容器から投与される従来の液化された噴射剤または圧縮ガ ス中における有効成分の懸濁液または溶液から構成される。これら組成物は、粉 末吸入器から投与される固形希釈剤で希釈された固形活性成分から構成されてい てもよい。上記の組成物において、担体または希釈剤の量は様々な値を取るが、 有効成分の懸濁液または溶液の割合が大きい方が好ましい。希釈剤が固形の場合 、それは固形の有効成分より少量、等量または多量で存在する。

非経口投与の場合、上記の薬剤組成物は、無菌注射液、あるいは水性または非水 性の液体懸濁液の形態である。

局所投与の場合、上記の薬剤組成物はクリームまたは軟膏の形態である。

通常、式Ｉの化合物は、アレルギ一応答の症状を阻害するのに充分な非毒性量の 化合物を含有する組成物の形で動物被験体に投与される。このように用いられる 場合、組成物の投与量は、各投与に対して有効成分１μｇ〜７００ｍｇの範囲内 から選択される。便宜上、等しい用量で、−日に１〜４回投与され、毎日の処方 投与量は、−日あたり約１μｇ〜約２８００ｍｇから選択される。

かくして説明した製剤は、所望の最終製品にとって適当な薬剤師の従来技術に従 って製造される。

この開示内容の範囲内に含まれるのは、媒介物質の放出により生ずるアレルギ一 応答の症状を阻害する方法であり、この方法は該阻害を行うのに治療上有効な量 の式■の化合物を、好ましくは抗原誘発性の呼吸アナフィラキシ−を阻害するの に充分な量の拮抗薬の形態で、動物被験体に投与することからなる。式１の化合 物の上記投与量は、この目的およびヒスタミンＨ１−レセプター拮抗薬の公知の 有効投与量に対して都合よく用いられる。単一の有効成分に対する上記の投与方 法は、ヒスタミンＨ１−レセプター拮抗薬と組み合わせる場合にも、同様に用い ることができる。

以下の実施例では、本発明化合物の調製およびそれらの薬剤組成物への導入につ いて説明するが、それ自体は添付の請求の範囲に記載の発明を限定するものと解 釈すべきではない。すべての実施例において、温度は摂氏温度である。

２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−（３−（７− フェニルへブチルチオ）］コピリジルプロピオン酸、ニカリウム塩１（ａ）　３ −（７−フェニルヘブチルチオ２−カルボキシ−３−メルカプトピリジン（４． 　５　ｇ，、　０　２　９Ｍ）を１５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し 、８０°に加温した。Ｋ２ＣＯ２　（５．　６　ｇ。

、０４１Ｍ）を、過剰な泡立ちを回避するために、３回にわけて注意深く添加し た。この反応物を９０°で５分間撹拌し、７−フェニル−１−ブロモヘプタン（ ７．７ｇ．０．３２Ｍ）を滴下した。１００〜１１０’で３Ａ時間撹拌した後、 この反応物を室温に冷却し、−晩撹拌した。

次いで、この反応混合物を水および酢酸エチルの撹拌混合物中に注ぎ込み、３Ｎ ＨＣ］でｐＨを２．０に調整した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで、さら に２回抽出した。合わせた抽出物を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。

この混合物を濾過し、容量１００ｍｌまで濃縮した。この溶液を０°でジアゾメ タン（１−メチル−３−二トロー１−ニトロソグアニジン（６．　０　ｇ．、　 ０　４Ｍ）、ＫＯＨ　（６．５ｇ．、１２４Ｍ）およびＥｔ，○／Ｈ２０、１２ ０／３０ｍｌから常法によって調製）のエーテル性溶液に滴下した。ピリジンカ ルボン酸の溶解を容易にするために、１５ｍｌのメタノールを添加した。室温で １６時間撹拌した後、深赤色の溶液を蒸発処理に付して油状物とし、フラッシュ クロマトグラフィー（ペイカー（Ｂａｋｅｒ）　Ｓ　ｉ○２．２０％酢酸エチル ／ヘキサン）によって精製して表題化合物を得た。

Ｈｂ）　２−ヒドロキシメチル−３−（７−フェニルへブチルチオ）ピリジン実 施例１（ａ）の化合物（７．　１　１　ｇ．　ｏ．　２　２Ｍ）をアルゴン雰囲 気下で１２５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、Ｏ″′に冷却した。水素 化ジイソブチルアルミニウム（３３．６ｍ１．トルエン中に１　、０　ｍ．　、 　Ｏ　Ｄ　Ｍ）を滴下し、この溶液を撹拌し、室温に一晩昇温させた。次いで、 この反応混合物を水浴出で冷却し、１０％ＮＨ．Ｃｌ水溶液の添加によってクエ ンチし．室温に昇温させ、３５°で１０分間加温した。

この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＨ，○で １回、５％Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ○，で１回および食塩水で１回洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　 Ｏ　４で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。薄層クロマ トグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏｘ．　４　０％酢酸エチル／ヘキサン）は本質的に単 一の物質を示した。

Ｈｃ）　２−ホルミル−３−（７−フェニルヘプチルチオ）ピリジン１００ｍｌ の乾燥塩化メチレン中におけるＤＭＳ○（２　２　８ｍ　１．、　０　３　５Ｍ ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、７８°で、塩化オキザリル（１．５４ｍ１．、０１ ７Ｍ）をそのまま添加した。この溶液を、７８°で１０分間撹拌し、６０°に手 早く加温し、−７８°に再度冷却し、実施例１（ｂ）の化合物（４．８５ｇ．、 ０１５８Ｍ）を１５ｍｌの乾燥塩化メチレンに添加した。この反応物を、−７８ ’で２０分間、次いで、−６０°で５分間撹拌し、−７８’に再度冷却した。塩 化メチレン１５ｍｌに溶解したトリエチルアミン（１１ｍｌ，、０７９Ｍ）を２ 分間にわたって添加し、冷却浴を取り除いた。この反応混合物を室温に加温した 後、１００ｍｌの１０％塩化アンモニウム溶液を添加した。塩化メチレン層を分 離し、１０％塩化アンモニウムで１回、水で１回、５％炭酸水素ナトリウムで１ 回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ＜で乾燥させた。濾過し、蒸発させて赤色の 油状物を得た。これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（ペイカー（Ｂａｋ ｅｒ）　Ｓ　ｉ　Ｏ！．　２　８％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表 題化合物を得た。

１（ｄ）　２．３−エポキシ−３−（２−［３−（７−フェニルへブチルチオ） コピリジル）プロパン酸メチル 実施例１（Ｃ）の化合物（２．　６　３　ｇ．　８．　４ｍｍ）を２５ｍｌの乾 燥塩化メチレンに溶解し、クロロ酢酸メチル（１．０４ｍ１．１１．７６ｍｍ） を添加した。この溶液をアルゴン雰囲気下で一１５’（氷／メタノール浴）に冷 却し、ナト＋Ｊウムメトキシド溶液（２．２７ｍ１．メタノール中に２５に）を 滴下した。この反応物を、−１５°で５分間撹拌し、室温に昇温させた。反応物 が昇温するにつれて、ＮａＣ］が溶液から析出した。室温で１％時間撹拌した後 、この反応物をｐＨ７、０の標ａ！緩衝溶液（トークス・サイエンティフィック （Ｔｈｏｍａｓ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）　）の添加によってクエンチした。塩 化メチレンを蒸発させ、濁った水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。この酢酸エ チル溶液を、水で１回、５％ＮａＨＣＯ，水溶液で１回、食塩水で１回洗浄し、 ＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル溶液を濾過し、蒸発処理に付し、得られた 油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ペイカー（Ｂａｋｅｒ）　Ｓ　ｉ　Ｏ ｘ、　２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して表題化合物を得た。

Ｈｅ）　２−ヒドロキシ−３−（２−［カルボメトキシエチルチオ＞−３−ｃ２ −［３−（ｒ−フェニルヘプチルチオ）コピリジル）プロパン酸メチル実施例１ （ｄ）の化合物（２，１ｇ、　５．４５ｍｍ）をメタノール２ｍｌに溶解し、Ａ ｒ雰囲気下で撹拌した。３ｍｌのメタノール中におけるトリエチルアミン（３， ０ｍ１．２１．８２ｍｍ）および３−メルカプトプロピオネート（１，２１ｍ１ ，１０．９１ｍｍ）の溶液を添加した。室温で１６時間撹拌した後、メタノール およびトリエチルアミンを蒸発させ、残つた油状物を酢酸エチルに溶解した。

この溶液を水で１回、５％ＮａＨＣＯｓで１回、食塩水で１回洗浄し、Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏ＜で乾燥させた。薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ，，３５％酢酸エチル ／ヘキサン）およびＮＭＲは、チオールによって２および３位のエポキシドが開 環することによって生じるレギオ真性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物 であることを示した。

ＮＭＲは、α−ヒドロキシエステルが約５５％、ベンジルアルコールが約４５％ であることを示した。

濾過し、酢酸エチルを蒸発させて黄色の油状物を得た。この油状物をメタノ−溶 液を滴下した。１４時間撹拌した後、薄層クロマトグラフィーは、所望でないレ ギオ異性体の大部分が逆アルドール縮合を受けたことを示した。この反応物を５ ｍｌの５％塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。この混合物を 水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水で１ 回、食塩水で１回洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させた。酢酸エチル溶液を濾 過し、蒸発処理に付して油状物を得た。これをさらにフラッシュクロマトグラフ ィー（ペイカー（Ｂａｋｅｒ）　Ｓ　ｉ○７，２８％酢酸エチル／ヘキサン）に よって精製して表題化合物を得た。

１（ｆ）　２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−［ ３−（７−フェニルヘプチルチオ）］コピリジルプロピオン酸、ニカリウム塩実 施例１（ｅ）の化合物（、９６ｇ、　１．９ｍｍ）を１５ｍ１のメタノールに溶 解し、Ａｒ雰囲気下で撹拌したＯ　Ｄ　ｍ　］の水中におけるＫＯＨ（，３７５ ｇ、５．７ｍｍ）を滴下した。２時間撹拌した後、この反応混合物を水で希釈し 、この溶液を酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、水相に酢酸エチルを重ね、３ Ｎ　ＨＣＩでｐＨ２，０に酸性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで１ 回抽出した。

酸性の有機抽出物を合わせて、水で１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾 燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得た。この油状物を、ＫＨ ＣＯｓ　（１，５２ｇ、　１５．２ｍｍ）と共に、数ｍ１（７）水に溶解し、フ ラッシュクロマトグラフィー（ペイカー（Ｂａｋｅｒ）　ＲＰ−１８，１００％ Ｈ２０，２００ｍ　ｌ　；４０％ＭｅＯＨ／Ｈｘ０．２００ｍ１　；　５０％Ｍ ｅＯＨ／ＨｔＯ；　１００ｍ１　；６０％ＭｅＯＨ／Ｈ１０，１００ｍ１の段階 勾配を用いて溶出）に付した。４０％ＭｅＯＨ／Ｈ２０画分に溶出した所望の物 質を蒸発処理に付してフィルムを得、蒸留水で再構成し、凍結乾燥させて無定形 で白色の固形物を得た。

２５０ＭＨｚの’Ｈ−ＮＭＲ（Ｉ）、ｏ、参照＝ＨＯＤ＝４．６０；）δ：　８ ．１２（ｄ。

ｌｐ）、７．６８（ｄ、１ｐ）、６．９０−７．２８（ｍ、６ｐ）、４．７８（ ｄ、ｌｐ）。

４．２３（ｄ、ｌｐ）、２．６８−２．９５（ｍ、２ｐ）、２．５２−２．６５ （ｔ、２ｐ）。

２．３２−２．４８（ｔ、２ｐ）、２．１−２．３２（ｍ、２ｐ）、１．３−１ ．５５（ｍ、４ｐ）。

、９５−１．３（ｍ、６ｐ）（ｍ、４ｐ）、、９５−１．３（ｍ、６ｐ）。

実施例２ ２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（３−［２−（７− フェニル−ヘプチルチオ）コピリジル）プロピオン酸、ニカリウム塩２（ａ）　 ２−（７−フェニルへブチルチオ）−３−カルボキシピリジン２−メルカプト− ３−カルボキシピリジン（８ｇ、、　０５２Ｍ）をジメチルホルムアミド２５ｍ １に溶解し、実施例１（ａ）と同様に、Ｋ＊ＣＯｓ　（９，９７ｇ、　ｏ、　７ ２２Ｍ）および７−フェニル−１−ブロモヘプタンで処理した。実施例１（ａ） と同様に、ジアゾメタン（１−メチル−３−ニトロ−１−二トロソグアニジン、 　１０．６　ｇ。

０７２２ｍ：ＫＯＨ，１４，２８ｇ、、２１６ｍ：　ＥｔｚＯ／ＨｚＯ：　２０ ０ｍ１１５０ｍｌ）でエステル化して表題化合物を得た。

２（ｂ）　２−（７−フェニルへブチルチオ）−３−ヒドロキシメチルピリジン 実施例２（ａ）の化合物（１６ｇ、、０４９Ｍ）を、実施例１（ｂ）と同様に、 ２００ｍ１の乾燥テトラヒドロフランに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウ ム（１００ｍ１．トルエン中に１．５Ｍ、０．１５Ｍ）で処理して表題化合物を 得た。

２（ｃ）　２−（８−フェニルヘプチルチオ）−３−ホルミルピリジン実施例２ （ｂ）の化合物（１３，７５ｇ、、０４４７Ｍ）を、実施例１（Ｃ）と同様に、 ３００ｍ１の乾燥塩化メチレン中におけるＤＭＳ○（６，４５ｍ１．．０９８４ Ｍ）、塩化オキザリル（４，１ｍ１．．０４７ｍｍ）およびトリエチルアミン（ ３１ｍｌ、、２２４Ｍ）と反応させて表題化合物を得た。

２（ｄ）　２．３−エポキシ−３−［２−（７−フェニルヘプチルチオ）ピリジ ルコプロパン酸メチル 実施例２（ｃ）の化合物（１１ｇ、、　０３５Ｍ）を乾燥塩化メチレ：ｚｌＯＯ ｍｌ＋＝溶解し、実施例１（ｄ）と同様に、りｏｏ酢酸メチル（４，２５ｍ１　 ；、０４９Ｍ）およびナトリウムメトキシド溶液Ｃ９，４６ｍ３．．０４２Ｍ、 ＭｅＯＨ中に２５％）と反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー （ペイカー（Ｂａｋｅｒ）Ｓｉ０２，２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精 製して表題化合物を得た。

２（ｅ）　２−ヒドロキシ−３−（２−Ｃカルボメトキシエチルチオ）−３−（ ３−［２−（７−フェニルヘプチルチオ）コピリジル）プロパン酸メチル実施例 ２（ｄ）の化合物（８，６８ｇ、　２２．５ｍｍ）を８ｍｌのメタノールに溶解 し、実施例１（ｅ）と同様に、メチル−３−メルカプトプロピオネート（５ｍｌ 。

４５ｍｍ）およびトリエチルアミン（１２，５ｍ１．９０ｍｍ）で処理した。所 望でないレギオ異性体を分解するための逆アルドール縮合は、粗生成物をＭｅＯ Ｈ１６ｍｌに溶解し、それをナトリウムメトキシド溶液（２５％ＮａＯＭｅ／メ タノール、　５．１４ｍ　１．２２．５ｍｍ）で処理することによって同じ方法 で実施した。

最終的な精製をフラッシュクロマトグラフィー（ペイカー（Ｂａｋｅｒ）　Ｓ　 ｉ　０１゜１８％酢酸エチル／ヘキサン）によって実施して表題化合物を得た。

２（ｆ）　２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（３−［ ２−（７−フェニルヘプチルチオ）］コピリジルプロピオン酸、ニカリウム塩実 施例２（ｅ）の化合物をＡｒ雰囲気下で２１ｍ１のメタノールに溶解し、７ｍｌ の水中におけるＫＯＨ（５８ｇ、８．８５ｍｍ）の溶液を滴下して処理した。

４時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルを重ね、ｐＨ２，０に酸性化した。

有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で １回、食塩水で１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥させた。１１遇し、溶媒を蒸発さ せて粗製の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ペイカー（Ｂ ａｋｅｒ）ＳｉＯｘ、段階勾配、３〜４％メタノール／クロロホルム−１％トリ フルオロ酢酸）に付して無色の油状物を得た。この油状物をＫＨＣＯｓ　（２， ３６ｇ、　２３．６ｍｍ）と共に５ｍｌのＨ２Ｏに溶解し、フラッシュクロマト グラフィー（ペイカー（Ｂａｋｅｒ）　Ｒ−Ｐ　１８．段階勾配、１００％Ｈ， ０，２５０ｍ１　；４０％、５０％。

６０％、７０％、および８０％メタノール／Ｈ２０を各１００ｍ１）に付した。

生成物を含有する両分を集め、蒸発処理に付すと、ガラス状物になった。このガ ラス状物をＨ２Ｏ中に再懸濁し、凍結乾燥させて表題化合物を吸湿性の粉末とし て得た。ｍｐ２５５−２５７　（分解）。

２５０ＭＨｚの’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、参照＝ＣＨＤ１０Ｄ＝３．４７　； ）δ：８、１６Ｃｄのｄ、１ｐ）、　８．０２（ｄのｄ、　１　ｐ）、　６．９ −７．１８（ｍ、　６　ｐ）。

４．６８（ｄ、ｌｐ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．２３（ｄ、１ｐ、Ｊ＋＝４Ｈｚ）、２ ．９３−３．２（ｍ、２ｐ）、２．６３（ｔ、２ｐ）、２．５（ｔ、２ｐ）、２ ．３５（ｔ、２ｐ）、１．４５−１．６５（ブロードｍ、４ｐ）、１．１−１． ４３（ブロードｍ、６ｐ）。

実施例３ ２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（３−［２−（ウン デシルチオ）］−コピリジルプロピオン酸 ３（ａ）　２−（ウンデシルチオ）−３−（カルボメトキシ）ピリジン２−メル カプト−３−カルボキシピリジン（６，０ｇ、　０．３９Ｍ）を乾燥ジメチルホ ルムアミド３０ｍ１に溶解し、実施例１（ａ）と本質的に同様に炭酸ナトリウム （７，５ｇ、、　０５４Ｍ）および１−ブロモウンデカン（１０，５ｇ、、０４ ５Ｍ）と反応させた。

１００’で２％時間撹拌した後、この反応物を冷却し、４００ｍ１の氷水に注ぎ 入れた。この溶液に酢酸エチルを重ね、２ＮＨＣＩでｐＨ２，０に調整した。

有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をｌＮ ＨＣｌで１回、Ｈ，Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥さ せた。この溶液を濾過し、蒸発処理に付して黄色の固形物を得た。この固形物を 加温し、ジエチルエーテル／ヘキサンと摩砕し、冷却し、濾過して２−（ウンデ シルチオ）ピリジン−２−カルボン酸を得た。

上記のように調製したピリジンカルボン酸６．２５ｇを酢酸エチル／アセトンに 溶解し、０６のジエチルエーテル中における過剰のジアゾメタンに滴下した。こ のエーテル性溶液にメタノールを添加して、酸の可溶化を行った。０６でＡ時間 撹拌した後、この反応物を室温まで昇温させた。室温で１４時間後、溶媒を真空 中で蒸発させ、油状の残渣を、フラッシュ法を用いたシリカゲル上でのクロマト グラフィー（ペイカー（Ｂａｋｅｒ）　Ｓ　ｉ　Ｏｘ、　１０％酢酸エチル／ヘ キサン）に付した。

３（ｂ）　３−ヒドロキシメチル−２−ウンデシルチオピリジン実施例３（ａ） の化合物（３，０ｇ、　９．６８ｍｍ）を塩化メチレンに溶解し、撹拌しながら 、アルゴン雰囲気下で一７８°に冷却した。この低温で少量のエステルが沈殿し た。水素化ジイソブチルアルミニウム（１４，５ｍ１．２１．７８ｍｍ；トルエ ン中に１．５Ｍ）を滴下した。この反応物を一７８℃で各時間撹拌し、−２０° の冷凍庫に入れた。１６時間後、この反応物を室温に加温し、さらに３時間撹拌 した。薄層クロマトグラフィーは、すべての出発物質が消費され、１つの主要な 新しい生成物が形成されたことを示した（ＳｉＯ２，３０％酢酸エチル／ヘキサ ン、ＵＶ＋）。１０％水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を滴下した。

この反応混合物を室温で４０分間撹拌し、濾過した。濾過残渣を塩化メチレン（ ２回）で洗浄し、濾液をＨ２Ｏ（２回）１食塩水（１回）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ， で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて白色の固形物を得た。これは薄層クロ マトグラフィーによると本質的に均買であった。

３（ｃ）　３−ホルミル−２−（ウンデシルチオ）ピリジン実施例３（ａ）の化 合物（２，０ｇ、　７．２ｍｍ）を、塩化メチレン１００ｍ１中におけるジメチ ルスルホキシド（１，２ｇ、　１．１ｍ　ｌ、　１５．６ｍｍ）　、塩化オキザ リル（，９９ｇ、６８ｍ１．７．８ｍｍ）およびトリエチルアミン（３，５８ｇ 。

４、５９ｍ　ｌ、　３５．５ｍｍ）を用いた実施例１（Ｃ）の手順を用いて酸化 した。

３（ｄ）　２．３−エポキシ−３−（３−［２−ウンデシルチオコピリジル）プ ロパン酸メチ匹 実施例３（ｃ）の化合物（１，５５ｇ、５゜２９ｍｍ）を、実施例１（ｄ）の手 順に従って、塩化メチレン６５ｍ１中におけるクロロ酢酸メチル（，８４ｇ、、 ６５ｍ１，７．４ｍｍ）およびナトリウムメトキシド（，３３７ｇ、６．２４ｍ ｍ；メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド１．４３ｍ１）と反応させた。

フラッシュクロマトグラフィー（ペイカー（Ｂａｋｅｒ）　Ｓ　ｉ　Ｏ！、　１ ０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、表題生成物を得た。

３（ｅ）　２−ヒドロキシ−３〜（２−［カルボメトキンエチルチオ）−３−（ ３−［２−ウンデシルチオコピリジル）プロパン酸メチル実施例３（ｄ）の化合 物（１，６ｇ、　４．３８ｍｍ）をメタノール３ｍｌ＋：溶解し、ＭｅＯＨ２ｍ ｌ中におけるメチル−３−メルカプトプロピオネート（１，０５ｇ。

９．６７ｍ１，８．７６ｍｍ）およびトリエチルアミン（１，７７ｇ、２．４５ ｍ１゜１７．５２ｍｍ）の溶液を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下 、室温にて４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて油状物を得た。この油状物をフ ラッシュクロマトグラフィー（ペイカー（Ｂａｋｅｒ）　Ｓ　ｉ　Ｃｈ、　１５ ％酢酸エチル／ヘキサン）に付して所望の異性体を得た。

３（ｆ）　２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキンエチルチオ）−３−（３−Ｃ ２−ウンデシルチオコピリジル）プロピオン酸、ニカリウム塩実施例３（Ｃ）の 化合物（２７０ｍｇ、、　５５７ｍｍ）を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、水 １ｍｌ中の水酸化カリウム（１１０ｍｇ、１．６７ｍｍ）を滴下した。

この反応物を室温で２時間撹拌し、メタノールを蒸発させ、この反応混合物を水 で希釈し、ジエチルエーテル（２回）で洗浄し、酢酸エチルを重ね、希ＨＣＩで ｐＨ２，０に酸性化した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２回）で抽出し た。合わせた有機抽出物を、水（１回）、食塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥させた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ペイカー（Ｂａｋｅ ｒ）Ｓ１０．．３．５％メタノール／クロロホルム−３，５％トリフルオロ酢酸 ）に付して油状物を得た。この油状物をさらにＨ２０１ｍ　ｌ中に溶解し、２３ ０ｍｇ　（８当量）の炭酸水素カリウムで処理した。得られた溶液をオクタデシ ルンランシリカゲル（ペイカー（Ｂａｋｅｒ）○ＤＳ）のカラムにかけ、水（２ ００ｍｌ）　、６０％ｄ９）　−ル／Ｈ２０（１２５ｍｌ）および７０％メタノ ール／ＨｚＯ（１００ｍ１）で順次溶出した。

６０％メタノール／水で溶出する所望の物質を含む画分を合わせ、真空中で少量 に蒸発させ、水で再構成し、凍結乾燥させて白色の吸湿性粉末を得た。

２５０ＭＨｚにおける遊離酸のＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ参照＝ＴＭＳ−０）：δ ８．３８（ｄのｄ、１ｐ）、８．１５（ブロードｓ、　４　ｐ　：　ＯＨ）、　 ８．０（ｄのｄ、１ｐ）。

７、０８（ｄのｄ、１ｐ）、　４．７３（ｄ、１ｐ）、　１．５３−１．７５（ ｍ、２ｐ）１．０５−１．５０（ブロードｍ、１８ｐ）。

実施例４ ２−ヒドロキシ−３−４３−［２−（８−〕二ニルオクチルカルボキシエチルチ オ）プロピオン酸 氾担ーＬ扛ヨ１乙と坦聾パ鉦し三酌乏二包旦長」ニジ洋リジン（０．　９　２　 ｇ．　３．　１ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、りｏ口酢酸メチル（０．　４　７　ｇ。

４、４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を一１５℃に冷却し、アルゴン 雰囲気下に保持した。ナトリウムメトキンド（メタノール中２５ｗｔ．％の０． ８４ｍＬ，３．１ｍｍｏ　Ｉ）を滴下し、撹拌を一１５℃で５分間続けた。室温 に加温し、２時間撹拌した後、ｐＨ７の緩衝溶液を反応混合物に添加した。この 反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、 ５％ＮａＨＣ○，水溶液および食塩水で順次洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ た。溶媒を真空中で除去し、残渣を、３０％酢酸エチエチ石油エーテルで溶出す るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望のエポキシドを得た。

４（ｂ）　２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（８−フェニルオクチル）］ピリ ジルｌ−３−（２−カルボメトキンエチルチオ）プロピオン酸メチル２、３−エ ポキシ−３−＋３−［２−（８−フェニルオクチル）］ピリジル）プロピオン酸 メチル（０．　６　４　ｇ．　１．　７ｍｍｏ　ｌ　）をアルゴン雰囲気下でメ タノールに溶解した。これに、メタノール中における３−メルカプトプロピオン 酸メチル（０．　４　２ｇ，　３．　５ｍｍｏ　Ｉ　）およびトリエチルアミン （０．７ｇ．７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹 拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、５％ ＮａＨＣＯｓ水溶液およびＮａＣ１飽和水溶液で順次洗浄し、（ＭｇＳＯ４で） 乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製して所望のア ルコールを得た。（ｊＭＳ、イソブタン（ｍ／ｅ）：　４８８　（ＭｅＨ）。

４（ｃ）　２−ヒドロキシ−３ｉ３−［２−（８−フェニルオクチル）］ピリジ ニルｌ−３−（２一カルボキシエチルチオ）プロピオン酸，ニカリウム塩メタノ ール（１２ｍＬ）中における２−ヒドロキシ−３−＋３−［２−（８−フェニル オクチル）］ピリジニルｌ−３−（２−カルボメトキンエチルチオ）プロピオン 酸の溶液（１２０ｍｇ．０．３ｍｍｏ　］）に、アルゴン雰囲気下で、希ＫＯＨ 水溶液を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を減圧 下でＳ縮し、残渣をＨ．Ｏおよび酢酸エチルに分配した。有機抽出物をＨ２Ｏで 洗浄し、（ＭｇＳＯｌで）乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチ レンと摩砕した。

沈殿した固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して二重を得た。ＦＡＢＭ３ −ｆ３−［２−（８〜フエニルオクチル）］ピリジニルｌ−３−（２−カルボ上 ジエチルチオ）−プロピオン酸 ５（ａ）　２−ノアノー５−メトキシペンタジェン酸メチル無水酢１１（５０ｍ Ｌ）中におけるマロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）（２４，６ｇ、０ ．１４９ｍｏ＋）の溶液に、ＺｎＣＩｔ　（０，１４ｇ、０．００１ｍ０１）を 添加した。得られた混合物を加熱還流した後、シアノ酢酸メチル（９，９ｇ、０ ．１０ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を一晩加熱還流した。この混合物を室温ま で冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。半固形の残渣をジエチルエーテル／石油 エーテルと摩砕した。固形物をｉ！！通によって除去し、エーテルに溶解し、脱 色した。溶媒を減圧下で除去して半固形の残渣を得た。これをジエチルエーテル ／石油エーテルと摩砕して所望の生成物を得た。ｍ、　ｐ、　９５−９７℃。

５（ｂ）　２−ブロモ−５−カルボメトキシピリジンアルゴン雰囲気下で、酢酸 （８ｍＬ）中における２−シアノ−５−メトキシペンタジェン酸メチル（１，６ ｇ、９．５８ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を４０℃に加温し、ＨＢ「で飽和させた酢酸（ １６ｍＬ）を滴下し、温度を４０℃に維持した。添加に続いて、反応混合物を５ ０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却させた。沈殿した固形物を濾過し、 エーテルで洗浄し、５％Ｎａ２Ｃｏ３水溶液で処理した。分離した油状物をジエ チルエーテルに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。脱色炭で処理した後、溶 媒を真空中で除去して、こは（色の油状物を得た。

５（ｃ）　１−フェニル−１，７〜オクタジインアルゴン雰囲気下で、テトラヒ ドロフラン（６３ｍＬ）中におけるフェニルアセチレン（３，１９ｇ、３１．３ ｍｍｏｌ）の溶液を一５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ溶液の１２ ．５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）、次いでテトラヒト０７ラン中のＨＭＰＴを徐々 に添加した。得られた暗紫色溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中 の１−ヘキサ−５−イニル−叶トルエンスルホネート（７，９ｇ、３１．３ｍｍ ｏ　１）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温させ、 −晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有 機抽出物を（ＭｇＳＯイで）乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、１５％ジエチルエーテル／石油エ ーテルで溶出することによって精製し、所望の物質を得た。

５（ｄ）　２−（８−フェニルオクタ−１，７−ジイニル）−３−カルボメトキ シピリジントリエチルアミン（５０ｍＬ）中における２−プロモル３−カルポメ トキシピリジン（３，５ｇ、　１７．３ｍｍｏ　１　）およびｌ−フェニル−１ ，７−オクタジイン（２，５ｇ、　１３．７ｍｍｏ　Ｉ　）の溶液に、ビス（ト リフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（０，１９ｇ、　ｏ、　２７ｍｍｏ 　Ｉ）およびヨウ化銅（２６ｍｇ。

ＣＬ１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で８０℃に ２時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテルを 残渣に添加した。脱色炭で処理した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーに付し、３０％ジエチルエーテル／石油エーテルで溶出し て所望の生成物を得た。

５（ｅ）　２−（８−フェニルオクチル）−３−カルボメトキシピリジン酢酸エ チル（５０ｍＬ）中における２−（８−フェニルオクタ−１，７−ジイニル）− ３−カルボメトキシピリジン（１，０ｇ、　３．１ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、活性 炭（０，２ｇ）上の１０％パラジウムを添加した。得られた混合物をアルゴンで パージし、次いで大気圧の水素下で１５分間撹拌した。この混合物をｗｌ：Ａシ 、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。

５（ｅ）　２−［３−［２−（８−フェニルオクチル）］１−３−ヒドロキシメ チルピリジン−７８℃、アルゴン雰囲気下で、トルエン（２０ｍＬ）中における ２−（８−フェニルオクチル）−３−カルボメトキシピリジン（１，０ｇ、３． １ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤｉＢＡＬ　（１Ｍ溶液の１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍ ｏ　］）を滴下した。得られた混合物を一７８℃で１時間撹拌し、次いで室温ま で昇温させ、数時間撹拌した。メタノールを徐々に添加し、この混合物をさらに １５分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下でａ縮した。残渣を ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、（ＭｇＳＯうで）乾燥させた。溶媒を除去して、アルコ ールを得たが、これはさらに精製することな（用いた。

ルオクチル）１１−３−ヒドロキシメチルピリジンの溶液に、Ｍｎ０ｚ（８〜ｇ ）を添加し、得られた混合物を、室温、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。こ の反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残漬をジエチルエーテルで希 釈し、脱色炭で処理した。溶媒を真空中で除去し、トルエンと共沸させて（２回 ）処理して所望のアルデヒドを得た。

５（ｆ）　３−ヒドロキシ−３−ｆ３−［２−（８−フェニルオクチル）］ピリ ジル１プロピオウム（２，５Ｍ溶液の１．４２ｍＬ、３．６ｍｍｏ＋）を滴下し 、得られた溶液を５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中における酢 酸ｔ−ブチル（０，４１ｇ、　３．６ｍｍｏ　ｌ　）の溶液を滴下した。−７８ ℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中におｌヲる２−（８− フェニルオクチル）−３−ホルミルピリジン（０，７ｇ、　２．４ｍｍｏ　！　 ）の溶液を滴下した。この混合物を一７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで昇 温させ、−晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、この混合物をジエチル エーテルで抽出した。有機抽出物をＨｚＯで洗浄し、乾燥させた。真空中で溶媒 を除去して所望の物質を得た。

トリエチルアミン（０，３８ｇ、　３．６ｍｍｏ　Ｉ　）の溶液に、−１０℃、 アルゴン雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド（０，２１ｇ、　１．８ｍｍｏ 　ｌ）を滴下した。得られた混合物を室温まで昇温させ、４８時間撹拌した。溶 媒を真空中で除去した。残渣をＣＨ，Ｃ１，に溶解し、Ｈ２Ｏ，３ＮＨＣＩおよ びＨ２Ｏで順次洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させた。真空中で溶媒を除去して エポキシドを得た。

メタノール（５ｍＬ）中における３−［３−［２−（８−フェニルオクチル）］ ビリノル）桂皮酸ｔ−ブチル（０，４ｇ、　１゜Ｏｍｍｏ＋）および３−メルカ プトプロピオン酸メチル（０，７ｇ、５．９ｍｍｏ　１）の溶液に、０℃で、ト リエチルアミン（１，１９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を 室温まで昇温させ、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した 。残渣をＣＨｔＣｌｇに溶解し、Ｈ，Ｏで洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で 除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキ サンで溶出することによって精製し、混合エステルを得た。

ジルｌ−３−（２−カルボメトキシエチルチオ）プロピオン酸ｔ−ブチル（０， ４ｇ。

Ｏ５８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩加熱還流した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣 をトルエンと共沸させて（２回）処理した。この残渣をメタノールに溶解し、乾 燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、１ Ｍピペリジンで処理した。この混合物を室温で２時間撹拌し、濾過して微細な白 色粉末を得た。これをイソプロピルアルコールから再結晶した。ＦＡＢ　ＭＳ（ ＋ｅ／ｚ）　：　４４４　（Ｍ＋Ｈ）。

２−メトキシ−３−（４−カルボキシフェニルチオコー３−＋３−［２−（７− フニニｌしへブチル）チオコピリジル ６ａ）　２．３−エポキシ−３−ｆ３−［２−（７−フェニルへブチル）チアｉ ］ビリジ／Ｌ４プロピオンアミド エタノール（５０ｍＬ）中におけるアンモニアの飽和溶液に、−２０℃で、ベン ゼン（５ｍＬ）中における２．３−１ポキシー３−［３−Ｃ２−（７−フェニル へブチル）チオコピリジル）プロパン酸メチル（２．　０　ｇ．　５．　２ｍｍ ｏ　］　）の溶液を滴下した。

得られた混合物を室温まで徐々に昇温させ、−晩撹拌した。溶媒を真空中で除去 して白色の固形物を得た。これはさらに精製することなく用いた。

６（ｂ）　２−ヒドロキシ−３−［４−（カルボメトキシル）フェニルチオ］− ３−＋３−［２−（７−フェニルヘプチル ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における２．３−エポキシ−３−＋３−［２−（７−フェ ニルヘプチル）チオコピリジル１プロピオンアミド（０．５４ｇ．１．５ｍｍｏ ＋）の溶液に、−１０℃、アルゴン雰囲気下で、チタンイソプロポキッド（１． ４６ｇ．５．１ｍｍｏ１）を添加し、次いでＴＨＦ　（５ｍＬ）中における４− メルカプト安息香酸メチル（０．　３　７　ｇ．　２．　２ｍｍｏ　］　）およ びＮａＨ　（５０Ｈ油分散体の１０ｍｇ、０、　２　１ｍｍｏ　Ｉ　）の溶液を 滴下した。得られた混合物を０℃で９０分間撹拌し、次いでＥｔ．ＯとＮａ２Ｓ ○，飽和水溶液とに分配させ、セライトを通して濾過した。有機相を（ＭｇＳＯ ｓで）乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル）に付し、Ｅｔ．Ｏで溶出することによって精製［、７、ガラス状の固形物 を得た。

９０ＭＨｚ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌｓ）：６８．２５（ｄｄ．ＬＨ．Ｊ＝４Ｈｚ． Ｊ＝ＩＨｚ）；　７．９５（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝７Ｈｚ．Ｊ＝ＩＨｚ）：　７．８ ５（ｄ、２Ｈ．Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３５（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝８Ｈｚ）＋７．２０（ ｂｒ　ｓ．５Ｈ）：６．８８（ｄｄ、ＩＨｊ＝９Ｈｚ．Ｊ＝３Ｈｚ）：６．５０ （ｂｒ　ｓ．ＩＨ）；６．０８（ｂｒ　ｓ．ＩＨ）＋５、２８（ｄ．ＬＨ．Ｊ＝ ３Ｈｚ）；　４．７０（ｃｌ．ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）：　４．５０（ｄｄ。

ＬＨ．Ｊ＝６Ｈｚ．Ｊ＝３Ｈｚ）；３．８２（ｓ．３Ｈ）：３、１　８（ｍ．　 ２Ｈ）　：　２５４（ｔ．２Ｈ．Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．８０−１．２０（ｍ．Ｉ ＯＨ）。

６（ｃ）　２−ビトロキン−３−１４−（カルボメトキシル）フェニルチオ）− ３−１３−Ｃ２−（７−フェニルヘプチル メタノール（１００ｍＬ）中におけるａ−Ｃ４−＜カルボメトキシル）フェニル チオ］−２−ヒドロキシ−３−＋３−［２−（７−フェニルヘプチル）チオコピ リジル）プロピオンアミド（０．　４　４　ｇ．　０．　８ｍｍｏ　１）を、２ ５％ＨＣＩ水溶液（５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を一晩加熱撹拌した。炭酸 カリウムを添加し、この混合物を傾瀉し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ と５％Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　）とに分配した。

有機相をＮａＣＩ飽和水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯうで）乾燥させた。真空中で 溶媒を除去して無色の油状物を得た。

９０ＭＨｚ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌｓ）：６８．２０（ｄ．ＬＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）； ７．９０（ｍ．２Ｈ）＋　７．５０−６．８０（ｍ．９Ｈ）；　５．２０（ｄ． ＩＨ．Ｊ＝５Ｈｚ）；　４．６０（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝３Ｈｚ）：　３．８０（ｓ． ３Ｈ）：　３．６５（ｓ，３Ｈ）；　３．２０（ｍ。

２Ｈ）＋２．６０（ｔ，２Ｈ．Ｊ＝５Ｈｚ）＋１．８０−１．２０（ｍ．１０Ｈ ）。

６（ｄ）　２−メトキシ−３−［４−（カルボメトキシル）フェニルチオ］−３ −＋３−［２−（７−フェニルヘプチル １　：　１０　ＤＭＦ／ＴＨＦ　（４．５ｍＬ）中における３−［４−（カルボ メトキシノリフェニルチオコ−２−ヒドロキシ−３−４３−［２−（７−フェニ ルヘプチル）チオコピリジル）プロパン酸メチル（０．　１０　ｇ．　０．　１ 　８ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ　（５０Ｈ油分 散体の１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（２３μＬ．　０． 　３　６ｍｍｏ　］　）を添加した。得られた溶液を室温まで昇温させ、−晩撹 拌した。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をＨ，ＯとＣＨ，ＣＩ□とに分配した 。有機相を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマ トグラフィー（シリカゲノりに付し、１０％ＥｔｚＯ／ヘキサンで溶出すること によって精製し、無色の油状物を得た。

９　０　ＭＨ　ｚ　ＮＭＲ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ　３）　：６８．３０（ｄｄ．Ｌ Ｈ．Ｊ＝５Ｈｚ．Ｊ＝ＩＨｚ）ニア、８０　（ｍ．２Ｈ）＋７．３０（ｄ．ＩＨ ．Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（ｂｒ　ｓ．５Ｈ）＋　６．９０（ｄｄ．］、’Ｈ． Ｊ＝７Ｈｚ．Ｊ＝４Ｈｚ）：　５．２０（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝５Ｈｚ）；４、２０（ ｄ．ＬＨ．Ｊ＝５Ｈｚ）：　３．８７（ｓ．３Ｈ）：３．６５（ｓ．３Ｈ）：３ 、４０（ｓ．３Ｈ）：　３．２０（ｍ．２Ｈ）；　２．６０（ｔ．２Ｈ．Ｊ＝７ Ｈｚ）：　１．９０−１．２０（ｍ．１０Ｈ）。

６（ｅ）　２−メトキノ−３−［４−カルボキシフェニルチオ］−３ｉ３−Ｃ２ −（７−フェニルヘプチル）チオコピリジル）プロピオン酸１・ＩＨｚ○／ＣＨ ，ＯＨ　（２ｍＬ）中における３−Ｃ４−（カルボメトキシルニルチオコー２ー メトキン−３−＋３−［２−（７−フェニルヘプチルパン酸メチル（７０ｍｇ． ０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ　（３２ｍｇ．０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を 、室温で３６時間撹拌した。この溶液を真空中でＳ縮し、ＣＨｊＯＨを除去し、 ３ＮＨＣＩでｐＨを３〜４に調節した。得られた沈殿物を濾過によって集め、乾 燥させた。無定形の固形物（６０ｍｇ）をピペラジン（１当量）で処理し、白色 の固形物を得た。ｍ．ｐ．１８２℃。

９０ＭＨｚ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ　＋３）：６８．４２（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝５Ｈｚ ．Ｊ＝ｌＨｚ）：　７．９０　（ｍ．２Ｈ）＋　７．５０（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝８Ｈ ｚ）：　７．２５（ｂｒ　ｓ．５Ｈ）：　７．２０（ｍ．３Ｈ）；　５．３２（ ｄ．ＬＨ．Ｊ＝６Ｈｚ）；　４．３０（ｄ．ＬＨ．Ｊ＝６Ｈｚ）；　３．４５（ ｓ．３Ｈ）：　３．２３（ｔ．２Ｈ．Ｊ＝６Ｈｚ）；　２．５８（ｔ．２Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ）＋　１．９０−１．２０（ｍ．１０Ｈ）。

実施例７ ２−ヒドロキシ−３−［４−（カルボキンフェニル）チオ］−３−１３−Ｃ２− （７−フェニルへブチル）チオごピリジル）プロピオン酸７（ａ）　２−ヒドロ キシ−３−Ｃ４−（カルボキンフェニル）チオＥ−３−（３−〔２−Ｃ７−ｙ； −・電へブチル）千オ］ピリジニル）プロピオン酸１　：　３　Ｈ．Ｏ／ＣＨ， ＯＨ　（４ｍＬ）中における３−Ｃ４−（カルボメトキシル）フェニルチオ］− ２−ヒドロキシ−３　−　（３　−Ｃ　２　−（　７−フェニルヘプチルロパン 酸メチル（０．　１２　ｇ．　ｏ．　２ｍｍｏ　ｌ　）およびＮａＯＨ　（４０ ｍｇ．１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３６時間撹拌した。この溶液を真三中 で濃縮し、３ＮＨＣＩでｐＨを３〜４に調節した。この混合物をＣＨＣ　］　３ で（２互）珀出し、合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ，で）乾燥させた。溶媒を 真空中で除去してガラス状の固形物を得た。

９０ＭＨｚ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３戸６８．４０（ｄｄ．ＬＨ．Ｊ＝６Ｈｚ．Ｊ ＝ＩＨｚ）；　８．００−７．００（ｍ．１１Ｈ）：　５．２０（ｄ．ＬＨ．Ｊ ＝７Ｈｚ）：　４．７０（ｄ。

ＩＨ．Ｊ＝７Ｈｚ）：３．３０（ｔ．２ＨＪ＝８Ｈｚ）＋２．６０（ｔ．２Ｈ． Ｊ＝８Ｈｚ）：　１．９０−１．２０（ｍ．１０Ｈ）。

上記の物質をピペラジン（１当量）で処理して塩を得た。ｍ．ｐ．２０４〜６℃ ６、実施例８ ２−（４−カルボキシフェノキシ）−２−Ｃ３−ｃ２−ウンデノルチオ）ピリジ ル〕酢酸８（ｉ）　２−クロロ−２−［３−（２−ウンデシルチオ）ピリジル酢 酸メチル２−ドデシルベンズアルデヒドからの２−クロロ−２−（２−ドデシル フェニル）酢酸メチルの調製に関する米国特許第　４．　８２０．　７１９号に 与えられた手順に従って、３−ホルミル−２−（ウンデシルチオ）ピリジン［３ （ｃ）］から表題化合物を調製する。

８（ｉｉ）　２−（４−カルボキシフェノキシ）−　２　−［　３　−（　２− ウンデシルチオ）ピリジル］酢酸 ツメチルホルムアミド中の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび炭酸カリウムと 反応させ、二のジエステルをケン化することによって、２−クロロ〜２−［３− （２〜ウンデシルチオ）ピリジル酢酸メチルから表題化合物を調製する。

実施例９ 本発明の化合物を含有する薬剤用途の配合物は、多くの賦形剤を用いて様々な形 態に調製することができる。このような配合物の実施例を以下に示す。

吸入用配合物 式Ｉの化合物、１〜１０ｍｇ／ｒｎｌを等張性の食塩水に溶解し、使用毎に所望 量の薬剤を供給するように調節された空気流で操作する噴霧器から噴霧する。

錠剤 １．有効成分 （式■の化合物）　４０．０ｍｇ　４００．０ｇ２、コーンスターチ　２０．０ ｍｇ　２００．０ｇ３、アルギン酸　２０．０ｍｇ　２００．０ｇ４、アルギン 酸ナトリウム　２０．０ｍｇ　２００．０ｇ５、ステアリン酸Ｍｇ　１．３ｍｇ 　１３．Ｑｇｌｏｌ、３ｍｇ　１０１３．０ｇ 錠剤成形の手順。

工程１　成分Ｎｏ、１、Ｎｏ、　２、Ｎｏ、　３およびＮ０９４を適当なミキサ ー／配合機で混合する。

工程２　工程１の配合物に充分な水を少しずつを添加する。ただし、添加する毎 に、注意深く混合する。塊が一体になるまで、このような水の添加および混合を 行うと、湿った顆粒になる。

工程３　この湿った塊を、Ｎｏ、　８メツツユ（２，３８ｍｍ）のスクリーンを 用いた振動造粒機に通過させることによって、顆粒に変換する。

工程４　次いで、この湿ったｇ粒を、乾燥するまで、１１０’Ｆ（６０℃）のオ ーブン内で乾燥させる。

工程５　乾燥した顆粒を成分Ｎｏ、　５で潤滑する。

工程６　潤滑した顆粒を適当な打錠機で圧縮する。

有効成分 ２、ポリエチレングリコール　１３５０．Ｏｍｇ　１．３５０　０ｇ３　ポリエ チレングリコール ４０００　４５０．０ｍｇ　４５００ １８４０．０ｍｇ　１．８４０　０ｇ 手順・ 工程１．成分ＮＯ１２およびＮ０１３を一緒に溶融させ、均一（二なるまで撹拌 する。

工程２．工程１の溶融した塊に成分Ｎ０１１を溶解し、均一１＝なるまで撹拌す る。

工程３．工程２の溶融した塊を座薬の型１：注ぎ入れ、冷却する。

工程４．型から座薬を取り出し、包装する。

国際調査報告 トゆ１−ＰＣ丁Ａｋ）１０イｍ１ｍ１２１１．Ｍａｔ２１０シ１ｉ国際調査報告 ＵＳ　９１０６４９４ フロントベージの続き （７２）発明者　グリーソン、ジョン・ジエラルドアメリカ合衆国ペンシルベニ ア州１９３５５、ダウニングタウン、ヘロン・ヒル・ドライブ８番 （７２）発明者　ホール、ラルフ・フロイドアメリカ合衆国ペンシルベニア州１ ９０８５、ビラツバ、プロスペクト・ヒル１３１１番（７２）発明者　キンジグ 、チャールズ・マイケルアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９０６６、メリオン ・ステーション、エツジヒル・ロード２２１番 （７２）発明者　ユージレス力、イレーネ・ニジョールアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９０８５、ビラツバ、バッサ−・サークル１５４番

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．２つのピリジル置換基のいずれもがピリジル窒素上で置換されていない式（ Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ＸはＯまたはＳ（Ｏ）ｑ（ここで、ｑは０、１または２であるが、ｑが１または ２のとき、Ｒ１はアルキルチオおよびフェニルチオアルキルではない）；Ｒ１は Ｃ８〜Ｃ１３アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルチオ、 Ｃ１０〜Ｃ１２１−アルキニル、１０−ウンデシニルオキシ、１１−ドデシニル 、フェニル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、フェニル−Ｃ３〜Ｃ９アルコキシ、フェニ ルチオ−Ｃ３〜Ｃ９アルキル（ここで、各フェニルは、所望により、ブロモ、ク ロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、メチルチオまたはトリフル オロメチルチオで−置換されていてもよい）、フリル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、 トリフルオメチル−Ｃ７〜Ｃ１２アルキルまたはシクロヘキシル−Ｃ４〜Ｃ１０ アルキル；ＹはＲ２、ＣＨ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍＲ２、ＣＨ（Ｒ３）−テトラゾ ール−５−イル、またはテトラノール−５−イル； Ｒ２は−ＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＥ（ここで、Ｅは薬学的に許容 されるカチオンまたは薬学的に許容されるエステル形成基である）、−ＣＮ、− ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＲ４、ま たは−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＲ４、あるいはＲ２は−ＣＯＮ（Ｒ５）２（ここで、 Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるい は２つのＲ５基は一緒になって炭素数３〜５の環式基を形成する））； Ｒ３は水素、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒ８ はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、フェニルまたは置換フェニル；ｍは０、１、または ２； Ｒは−（ＣＨ２）ｎＤ、−（ＣＨ２）ｎＡｒＤ（ここで、ｎは０〜６、Ａｒはフ ェニルまたは置換フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、テトラゾール −５−イルまたはチアゾリル、Ｄは−（ＣＨ２）１Ｒ２（ここで、１は０〜３） ）、またはテトラゾール−５−イル］で示される化合物またはその薬学的に許容 される塩。
2. ２．ＸがＳまたはＳ（Ｏ）２である請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒが−（ＣＨ２）ｎＤ（ここで、ｎは１または２、Ｙは−ＣＯＲ４または− ＣＨ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍＣＯＲ４（ここで、ｍは０または１、Ｒ３は−ＯＨま たはＨ））である請求項２記載の化合物。
4. ４．２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（３−（ ７−フエニルヘプチルチオ））ピリジル］ブロピオン酸である請求項３記載の化 合物またはその薬学的に許容される塩。
5. ５．２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［３−（２−（ ７−フエニルヘプチルチオ）ピリジル］ブロピオン酸である請求項３記載の化合 物またはその薬学的に許容される塩。
6. ６．３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［３−（２−（８−フェニルオク チル））ピリジル］ブロピオン酸である請求項３記載の化合物またはその薬学的 に許容される塩。
7. ７．２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（３−（ ８−フェニルオクチル））ピリジル］ブロピオン酸、２−ヒドロキシ−３−（２ −カルボキシエチルチォ）−３−［２−（３−（８−フェニルオクチル））ピリ ジル］ブロピオン酸である請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容される 塩。
8. ８．３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（３−（８−フェニルオク チル））ピリジル］ブロピオン酸、３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［ ３−（２−（８−フェニルオクチル））ピリジル］ブロピオン酸である請求項３ 記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. ９．２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［３−（２−（ ウンデシルチオ）ピリジル］ブロピオン酸である請求項３記載の化合物またはそ の薬学的に許容される塩。
10. １０．Ｒが−（ＣＨ２）ｎＡｒＤ（ここで、ｎは１または２、Ａｒはフェニル） 、Ｙが−ＣＨ２（Ｒ３）ＣＯＲ４（ここで、Ｒ３はＨ、ＯＨまたはメトキシ）で ある請求項１記載の化合物。
11. １１．２−ヒドロキシ−３−（４−カルボキシフェニルチオ）−３−［３−（２ −（８−フェニルオクチル））ピリジル］ブロピオン酸、２−ヒドロキシ−３− （［４−カルボキシ−２−フルオロベンジル］チオ）−３−［３−（２−（８− フェニルオクチル）ピリジル〕ブロピオン酸、２−メトキシ−３−［４−（カル ボキシフェニル）チオ］−３−｛３−［２−（７−フエニルヘプチル）チオ］ピ リジル｝ブロピオン酸、２−メトキシ−３−（４−（カルボキシベンジルチオ） −３−［３−（２−（８−フェニルオクチル）ピリジル］ブロピオン酸、２−ヒ ドロキシ−３−［４−（カルボキシフェニル）チオ］−３−｛３−（２−（７− フエニルヘプチル）チオ］ビジル｝ブロピオン酸である請求項１０記載の化合物 またはその薬学的に許容される塩。
12. １２．ＸがＯ、ＹがＣＯＲ４またはＣＨ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍＣＯＲ４（ここで 、Ｒ３はＨまたは−ＯＨ、ｍは０または１）、Ｒが−（ＣＨ２）ｎＤ、または− （ＣＨ２）ｎＡｒＤ（ここで、ｎは１または２）である請求項１記載の化合物。
13. １３．２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−［３−（２ −（８−フェニルオクチル））ピリジル］ブロピオン酸または２−ヒドロキシ− ３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−［２−（３−（８−フェニルオクチ ル））ピリジル］ブロピオン酸である請求項１２記載の化合物またはその薬学的 に許容される塩。
14. １４．請求項１記載の化合物および薬学的に許容される担体からなる薬剤組成物 。
15. １５．経口投与、非経口投与、局所投与、あるいは吸入による投与に適した形態 である請求項１４記載の組成物。
16. １６．Ｈ１遮断薬を含有する請求項１４記載の組成物。
17. １７．薬学的な担体または希釈剤、抗原誘発性の呼吸器系アナフィラキシ−の阻 害をもたらすのに充分な非毒性量の請求項１記載の化合物、およびヒスタミンＨ １−レセプター拮抗薬からなる抗原誘発性の呼吸器系アナフィラキシ−を阻害す るための薬剤組成物。
18. １８．ロイコトリエンを要因とする疾患の治療を必要とする被験体に、有効量の 請求項１記載の化合物を単独で投与するか、あるいは薬学的に許容される賦形剤 と組合せて投与することからなるロイコトリエンを要因とする疾患の治療方法。