JPH06501253A - ヘテロ環状化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ヘテロ環状化合物 本発明は、プリン　ヌクレオシド　ホスホリラーゼ（ＰＮＰ）の阻害剤であるホ スホノアルキルベンジル残基により置換されている窒素含有二環状芳香族環系、 特にプリン化合物、これらの化合物の製造、これらの化合物を含有する医薬組成 物、およびこれらの化合物を医薬として使用することに関するものである。 ＰＮＰは正常なｉｎ　ｖｉｖｏ条件の下では、（デオキシ）イノシンおよび（デ オキシ）グアノシンのようなプリンヌクレオシドの、それらのそれぞれの塩基、 ヒボキサンチンおよびグアニンならびに相当する（デオキシ）リポース−１−ホ スフェートへの可逆的加リン酸分解を触媒するプリン−代謝性酵素である。 ヒトにおけるＰＮＰ不全がＴ−細胞免疫不全と関連していること、およびまたＢ −ｍ胞に対するよりも、Ｔ−細胞に対する選択的毒性がＰＮＰの細胞毒性基質（ デオキシグアノシン）の投与によって、誘発されることは報告されている（Ｊ、 　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、７４　（３）　、９５１−５）。この選択的毒 性はＴ−細胞障害、すなわちＴ−細胞白血病、の処置および自己免疫疾患の処置 、すなわち臓器移植における宿主対移植物応答の抑制、リュウマチ性関節炎、多 発性硬化症、全身性紅斑性狼癒、タイプ■糖尿病および重症筋無力症の処置、お よびまた痛風およびその他の尿酸過剰血状態の処置に有用であることを示唆する 。 ８−アミノ−９−ベンジルグアニンは強力なＰＮＰ阻害剤であることが報告され ている。 ここに、一連のホスホノアルキル　ベンジルグアニン誘導体が強力なＰＮＰ阻害 剤であることが見出だされた。 したがって、本発明は、次式ＣＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上で許 容される塩またはエステルを提式中、ＸＩおよびＸｌは同一または異なっており 、それぞれ窒素または基ＣＨであり、そしてＸｌは窒素または基ＣＲ’であり、 Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロまたは基ＮＨＲ’テアＪ）、Ｒ’は水素、ＣＩ− ４７ＡｙキルマタＩｔＣｌ−４アルキルカルボニル基であり％　Ｘ’　ｌ　Ｘ” およびＸ８のうちの少なくとも一つは窒素である。Ｒ１はアミノまたは水素であ る：　Ｒ２は水素、ハロ、ＳＨ，基Ｎ１（Ｒ”であり、Ｒ１は水素またはＣ５− ４アルキルまたはＣｌ−４アルキルカルボニル基であるか、あるいはＲ２は基Ｏ Ｒ７であり、Ｒ７は水素、ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−、アルコキシアルキルまた はベンジルである；Ｒ８はフェニル基であり、このフェニル基は、そのオルト位 置で、基Ｘ’ＰＯｓＨ２（ここでＸ４は、炭素原子１−３個を含み、１個の二重 結合を含有していてもよく、そしてまたオキソ基により置換されていてもよいア ルキレン鎖であるか、またはＸ４は、１個または２個のメチレン基を含有し、オ キソ基により置換されていてもよく、そしてまた酸素原子、基５（０）ｔ（ここ でｔはＯｌｌまたは２である）または基ＮＲ”　（、ここでＲ８は水素、Ｃ１− ４アルキルまたはベンジルである）を含有していてもよい鎖を表わす〕により置 換されているか、またはこのフェニル基は、そのメタ位置で、基Ｘ″ＰＯｓＨｚ 　（ここでＸ５は、炭素原子２−４個を含み、１個の二重結合を含有していても よく、そしてまたオキソ基により置換されていてもよいアルキレン鎖であるか、 またはＸ６は、２個または３個のメチレン基を含有し、オキソ基により置換され ていてもよく、そしてまた酸素原子、基５（０）ｔ　（ここでｔは０，１または ２である）またはＮＲ”　（ここでＲ１は前記定義のとおりである）を含有して いてもよい鎖を表わす〕により置換されており、このフェニル基はまた、１−４ 個のハロ原子により、Ｃ＋−ａアルキルまたはＣ１−４ハロアルキル基により、 あるいはナフチル基を形成する一ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ＝　ＣＨ−［９により、さ らに置換されていてもよい；あるいはＲ３は、チェニル基であり、この基は、そ のオルトまたはメタ位置で、ツレツレ基Ｘ’ＰＯｓＬまタハ基Ｘ’ＰＯＪ＊　（ コニ　”Ｃ’　Ｘ　’またはＸ５は前記定義のとおりである）により置換されて いてもよい。 式（Ｄで示される化合物の中の一群は次式（Ｉａ）で示される化合物、あるいは その医薬上で許容される塩である二 式中、ＸｌおよびＸ３は同一または異なっており、それぞれ窒素または基ＣＩ（ であり、そしてＸｔは窒素または基ＣＲ’であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハ ロまたは基ＮＨＲ’であり、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アル キルカルボニル基であり、ｘ’、ｘ”およびＸ３のうちの少なくとも一つは窒素 である。Ｒ１はアミノまたは水素である。Ｒ”は水素、ハロ、ＳＨ，基ＮＨＲ＠ であり、Ｒ＠は水素またはＣ１−４アルキルまたはＣ、、アルキルカルボニル基 であるか、あるいはＲ”は基０Ｒ７１であり、Ｒ”は水素、Ｃ１−４アルキルま たはベンジルである；Ｒ３“はフェニル基であり、このフェニル基は、そのオル ト位置で、基Ｘ”　ＰＯコＨ，（ここでＸりは、炭素原子１−３個を含み、オキ ソ基により置換されていてもよいアルキレン鎖であるか、またはＸ４′ｌは、１ 個または２個のメチレン基を含有し、オキソ基により置換されていてもよく、そ してまた硫黄原子または酸素原子または基ＮＲ”（ここでＲ８は水素、ｃｌ−４ アルキルまたはベンジルである）を自存していてもよい鎖を表わす〕により置換 されていか、またはこのフェニル基はそのメタ位置で、基Ｘ”ＰＣＬＨ２（：コ テＸ”ハ、炭素原子２−４４１！ｌ含み、オキソ基により置換されていてもよい アルキレン鎖であるか、またはＸｌは、２個または３個のメチレン基を含有し、 オキソ基により置換されていてもよく、そしてまた硫黄原子または酸素原子また は基ＮＲ’　（ここでＲ１は前記定義のとおりである）を含有していてもよい鎖 を表わす〕により置換されており、このフェニル基はまた、１−４個のハロ原子 により、Ｃ１−４アルキルまたはＣｌ＋４ハロアルキル基により、あるいはナフ チル基を形成する一ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ＝　ＣＨ−鎖により、さらに置換されて いてもよい：あるいはＲ３は、チェニル基であり、この基は、そのオルトまたは メタ位置で、それぞれ基Ｘ”　ＰＯ，Ｈ，＊タハ基Ｘ”　Ｐ（ｈ）ｌｘ　（ココ テＸ”または基Ｘｉ′は前記定義のとおりである）により置換されていてもよい 。 好ましくは、ＸｌおよびＸ３は窒素であり、そしてＸｌは基ＣＨである。 好ましくは、Ｒ１はＮＨ，である。 適当なＲ１およびＲ２１″はヒドロキシまたはハロ、たとえばクロロまたはブロ モ、特にブロモである。 好ましいＲ３およびＲ”はヒドロキシである。 好ましくは、Ｒ３はフェニル基であり、この基は、そのオルト位置で、基Ｘ”Ｐ ＯｓＨｚにより、またはそのメタ位置で、基Ｘ７ＰＯ２Ｈ２（ここでＸ＠および Ｘ？は、それぞれ酸素原子または前記定義のとおりの基５（０）ｔを含有してお り、そしてまた１個または２個のメチレン基を含有している）により置換されて いる。好ましくは、Ｘ＠ＰＯ，Ｈｌは基ＯＣＨ，ＰＯ，Ｈ１であり、モしてｘ’ ｐｏｓＨｔは基ＣＨ，ＳＣＨ，ＰＯ，Ｈ２またはＣＨＪＣＨｔＰＯｓＨ２である 。 好ましくは、Ｒ”はフェニル基であり、この基は、そのオルト位置で、基Ｘ”　 ＰＯＪｚにより、またはそのメタ位置で、基Ｘ”　ＰＯＪｔ　（ここでＸ”　お よＣＯＸ”　は、ツレぞれ酸素原子または硫黄原子を含有し、およびまた１個ま たは２個のメチレン基を含有している）により置換されている。好ましくは、Ｘ ”　ＰＯＪｔは基ＯＣＲ，ＰＯ，）１．であり、そしテＸ”　ＰＯｓＨｚ　１ｔ ｃＨｔＯｃＨｘＰＯｓＦ（＊である。 ハロの用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを意味する。 本発明の化合物の塩は、式（１）のアミノ基から誘導される酸付加塩または式（

【）のヒドロキシ基およびカチオンから誘導されるアニオン塩を包含することが できる。 両種の塩において、治療活性はここに定義されているとおりの本発明の化合物に 由来する部分にあり、他の部分はあまり重要ではないが、治療および予防の目的 に対して、これらの部分は好ましくは、医薬上で許容されるものである。医薬上 で許容される酸付加塩の例には、鉱酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メ タリン酸、硝酸および硫酸から誘導されるもの、および有機酸たとえば酒石酸、 酢酸、三フッ化酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマール酸、安息香酸、グリ コール酸、グルコン酸、コハク酸およびメタスルホン酸、およびアリールスルホ ン酸、たとえばｐ−）ルエンスルホン酸から誘導されるものが包含される。式（ ｒ）で示される化合物およびカチオンから誘導されるアニオン塩の例には、アン モニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリウム塩、アルキル 土類塩、たとえばマグネシウムおよびカルシュラム塩、およびまた、有機塩基、 たとえばモノ−、ジーまたはトリー（低級アルキル）または（低級アルカノール ）アミン類、たとえばトリエタノールアミンおよびジエチルアミノエチルアミン から形成される塩、およびまたへテロ環状アミン類、たとえばピペリジン、ピリ ジン、ピペラジンおよびモルホリンから形成される塩を包含する。医薬上で許容 されない塩とともに、医薬上で許容される塩は、本発明の化合物の単離および（ または）精製に用途を育し、医薬上で許容されない塩はまた、当業者に周知の技 術による医薬上で許容される塩への変換に有用である。 本発明の化合物のエステルは、Ｃ１−＋分枝鎖状または直鎖状アルキル（たとえ ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、等）、Ｃ＋−＊ アルコキシアルキル（たとえばメトキシメチル）、Ｃｔ−＊アラルキル（たとえ ばベンジル）、またはフェニル　エステルを包含し、これらの基はまた、ハロ、 Ｃ１−、アルキル、Ｃ１−、アルコキシ、ニトロまたはアミノにより置換されて いてもよい。本発明の化合物がリン酸塩である場合には、１個または２個のエス テル基が存在しつる。式（１）で示される化合物のエステル類は、式（１）で示 される化合物の製造における有用な中間体である。 本発明の化合物は、プリン　ヌクレオシド　ホスホリラーゼ（ＰＮＰ）に対する 酵素阻害活性を示す。Ｔ−細胞は免疫応答において、重要な役割を演じるから、 本発明の化合物は自己免疫疾患、たとえばリュウマチ性関節炎、痛風性関節炎、 痛風、全身性紅斑性狼癒、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、移植、 乾せん、若年性糖尿病、癌およびウィルス性疾患等の免疫調整に使用が考えられ る。本発明の化合物の用途にはまた、免疫系の不全を伴うウィルス性疾患、たと えばＨＩＶの処置に、および抗腫瘍または抗ウィルス　プリンヌクレオシド化合 物の分解の抑制の用途が考えられる。これらの化合物はまた、抗腫瘍剤または抗 ウィルス剤の強化に使用することができる。したがって、本発明は動物における 異常免疫応答を特徴とする自己免疫疾患などの疾患の処置方法を提供し、この方 法は式０）で示される化合物の可動量を投与することからなる。 式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上で許容される誘導体（以下で、総合 して活性成分と称する）は処置しようとする症状に対し適する経路のいずれによ っても投与することができる。適当な経路には経口、直腸、鼻、局所（口腔およ び舌下を含む）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、照的および 硬膜外を含む）が包含される。好適経路は、たとえば摂取者の症状、によって変 わるが、一般に、経口および非経口投与が好ましい。 上記用途および指示のそれぞれにおいて、活性成分（上記定義のもの）の量は、 処置する症状の重篤度および摂取者の種を包含する多くの因子に依存するが、最 終的には担当医師の裁量にまかせられる。しかしながら、一般に、これらの用途 および指示のそれぞれにおいて、適当な有効投与量は０．１−６００１１Ｉｇ／ 摂取者の体重キログラム７日の範囲、好ましくは７．０−２００ｍｇ／体重キロ グラム／日の範囲である；最適投与量は約５０ｍｇ／体重キログラム／日である （別設の記載がないかぎり、活性成分の重量はいずれも、親の式（［）で示され る化合物として計算されたものである；その塩およびエステルの場合には、これ らの数値は比例して増加する）。望ましい投与量は好ましくは、−日のうちの適 当な間隔で投与される、２回、３回、４回および５回以上の分割用量として提供 される。これらの分割用量は、たとえば単位投与量形態当たりで２００−１５０ ０ｍｇ、好ましくは単位投与量形態当たりで活性成分５００−１０００ｍｇを包 含する。単位投与量形態で投与することができる。 活性成分は単独で投与することができるが、好ましくはこれらの化合物を医薬組 成物中に存在させることができる。本発明の組成物は、上記定義のとおりの活性 成分の少なくとも１種を、許容されるその担体の１種または２種以上および任意 に他の治療成分とともに含有する。 担体（１種または２種以上）は、組成物中の他の成分と適応し、かつまたその摂 取者に対して有害ではないという観点で“許容される”ものでなければならない 。 組成物は経口、直腸、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣、および非経口（ 皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、照的および硬膜外を含む）投与に適するものを包 含する。 組成物は、好ましくは単位投与量形態で提供することができ、調剤技術で周知の 方法のいずれによっても調製することができる。このような方法は、活性成分を １種または２種以上の補助成分を構成する担体と配合する工程を包含する。一般 に、組成物は、活性成分を液状の担体または微粉砕した固形の担体あるいはその 両方と均一にそしてまた緊密に配合し、次いで必要に応じて生成物を成型するこ とによって調製される。 経口投与に適する本発明の組成物は、分離した単位体、たとえばカプセル、カシ ェ、または錠剤として提供することができ、これらはそれぞれ、粉末または顆粒 として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中 油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンとして、活性成分の可動量を含有 する。活性成分はまた、丸塊、砥削またはペーストとして提供することもできる 。 錠剤は、場合により１種または２種以上の補助成分とともに、圧縮または成型す ることによって調製することができる。圧破錠剤は適当な機械において、粉末ま たは顆粒状のような自由流動形態の活性成分を、場合により結合剤（たとえばポ ビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性稀釈 剤、保存剤、崩壊剤（たとえばナトリウム　デンプン　グリコ−レート、交叉結 合したポビドン、交叉結合したナトリウムカルボキシルメチルセルロース）、界 面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することによって調製される。成型錠剤 は、適当な機械において、不活性液体稀釈剤により湿らせた粉末状化合物の混合 物を成型することによって調製される。錠剤は、場合により、被覆することがで き、あるいは刻み目を入れることができ、そしてまたたとえば種々の割合でヒド ロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分のゆっくりした または制御された放出を得て、所望の放出様相が得られるように処方することが できる。 眼またはその他の外部組織、たとえば口および皮膚、の感染の場合に、組成物は 好ましくは、活性成分を、たとえば０．０７５−２０重重量型量％、好ましくは ０．２−１５重重量型量％、最も好ましくはｏ、５−ｉｏ重量／重量％で含有す る、局所用軟膏またはクリームとして施用する。軟膏として調剤する場合には、 活性成分は、ノくラフインまたは水混和性軟膏基剤とともに使用することができ る。別様には、活性成分は水中油型クリーム基剤を用いて調剤することができる 。 所望により、このクリームの水性相は、たとえば少なくとも３０重重量型量％の 多価アルコール、すなわち２個または３個以上のヒドロキシル基を有するアルコ ール、たとえばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトー ル、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール、ならびにその 混合物を含有することができる。局所用組成物は所望により、活性成分の皮膚ま たはその他の影響を受ける領域を経る吸収または浸透を増強する化合物を含有す ることができる。このような皮膚浸透増強剤には、ジメチルスルホキシドおよび 関連類縁化合物が含まれる。 本発明のエマルジョンの油性相は、公知成分から公知方法によって形成すること ができる。この相は、単に乳化剤（これはエマルジョントとしても知られている ）を含有していてもよいが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と脂肪または オイル、あるいは脂肪とオイルとの両方との混合物を含有する。好ましくは、親 水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含有させる。安定剤 とともにまたは安定剤の不存在の下に、乳化剤（１種または２種以上）は、いわ ゆる乳化性ワックスを形成し、脂肪および（または）オイルはこのワックスと一 緒になっていわゆる乳化性軟膏基剤を形成し、この基剤がクリーム組成物の油性 分散相を形成する。 本発明の組成物に使用するのに適するエマルジエントおよびエマルシコン安定剤 には、Ｔｗｅｅｎ　６０．５ｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチ ルアルコール、グリセリル　モノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが 包含される。 上記組成物用に適する脂肪またはオイルの選択は、所望の化粧品的性質の獲得に 依存する。これは、エマルジョン型医薬組成物に好ましいものとして使用される オイルの大部分中における活性成分の溶解度が非常に低いためである。一方、ク リーム剤は好ましくは、チューブまたはその他の容器からの漏出を避けるために 適当な粘度を育すると共に、油こくなく、染色性ではなく、そしてまた洗い流す ことができる製品で在るべきである。直鎖状または分枝鎖状の、−塩基性または 二塩基性アルキルエステル、たとえばジ−イソアジペート、イソセチルステアレ ート、ヤシ脂肪酸のプロピレン　グリコールジエステル、イソプロピル　ミリス テート、デシル　オレエート、イソプロピル　パルミテート、ブチル　ステアレ ート、２−エチルへキシル　パルミテートまたはＣｒｏｄ、ａｍｏｌ　ＣＡＰと して知られている分枝鎖状エステルの配合物を使用することができる。後の方の ３種は好適なエステルである。これらは、要求される性質に応じて、単独でまた は組み合わせて使用することができる。別様には、軟質パラフィンおよび（また は）液状パラフィンあるいはその他の鉱油類のような高沸点脂質を使用すること もできる。 眼に局所投与するのに適する組成物はまた、活性成分を適当な担体、特に活性成 分用の水性溶剤中に溶解または懸濁した、点眼剤を包含する。このような組成物 において、活性成分は好ましくは、０．５−２０重重量型量％、育利には０．５ −１０％、特に約１．５重量／重量％の濃度で存在する。 口内に局所投与するのに適する組成物は、風味を有する基剤、通常蔗糖およびア ラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含有する甘味入り錠剤：不活 性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリン、または蔗糖およびアラビアゴム中 に活性成分を含有するトローチ剤；および適当な液状担体中に活性成分を含有す る口腔洗浄剤：を包含する。 直腸投与用の組成物は、たとえばカカオ脂またはサリチルレートを含む適当な基 剤を用いて坐薬として提供される。 担体が固体である鼻投与用の組成物は、たとえば２０−５００ミクロンの範囲の 粒子サイズを育する粗い粉末を包含し、これはこの粉末の容器を鼻の近くにもっ て、この容器から鼻の通路を経て迅速に吸入することによるようにして投与され る。担体が液体である、算用スプレィとしてまたは点鼻剤として投与するのに適 する組成物は、活性成分の水性または油性溶液を包含する。 膣内に投与するのに適する組成物は、活性成分に加えて、適当であることが当業 者に知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲ ル、ペースト、フオームまたはスプレィ組成物として提供される。 非経口投与するのに適する組成物は、水性および非水性の無菌注射溶液（これら は酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を意図する摂取者の血液と等張にす る溶質を含有することができる）；および水性および非水性の無菌懸濁液（これ らは懸濁化剤、および増粘剤を含有することができる）を包含する。これらの組 成物は、単位用量または多回用量の容器中で、たとえば密封したアンプルおよび バイアル中で提供することができ、また使用の直前に、無菌液状担体、たとえば 注射用水の添加を要するのみである凍結乾燥（真空凍結乾燥）状態で保存するこ とができる。 好適な単位用量組成物は、上記に示したような一日薬用量または単位−日分割用 量、あるいはその適当な部分の活性成分を含有するものである。 特に前記で挙げた諸成分に加えて、本発明の組成物は、該当組成物の種類に関連 して、当技術で慣用のその他の成分を含有することができるものと理解されるへ きであり、たとえば経口投与に適する組成物は風味付与剤を含有することができ る。 本発明はまた、式Ｉで示される化合物、またはその医薬上で許容される塩または エステルの製造方法を提供する。この方法は下記の方法を包含する：（ａ）　Ｘ ’が窒素である場合には、化合物ＬＣＨ２Ｒ’　（式中Ｒ２は前記定義のとおり であり、そしてそのヒドロキシ基は保護されており、そしてＬは脱離性基である ）を、式中Ｒ＋およびＸｌは前記定義のとおりであり、モしてＲ１におよびＸ！ には前記定義のとおりの基ＲｔおよびＸ！であるか、または適当な保護基により 置換されて（する、このような基である、 で示される化合物と反応させ、次いで場合により、存在するいずれかの保護基を 分離する、 （ｂ）Ｘ’またはＸｌが硫黄原子または酸素原子、あるいは基ＮＲ″を含有する 場合には、化合物、を、式（Ｉ■ｌ）： 式中Ｒ１、Ｒ”、ＸｌおよびＸ！′は前記定義のとおりであり、Ｒ９はＣｌ−ｓ アルキルまたはＣ７−、アラルキル基であり、そしてｒはＬ　２．３または４で あり、Ｘ７およびＸｌの一つは基５（０）ｔＨｌＯＨまたは基ＮＲ”Ｈであり（ ここでｔおよびＲ８は前記定義のとおりである）、そしてＶは０．１２または３ であり、ｒとＶの合計はＸ４の場合には、１，２または３であり、そしてＸ″の 場合には、２．３または４である、 で示される化合物と反応させ、次いで場合により、いずれかの保護基を分離する 、 （Ｃ）式（［）で示される化合物を、別の式（１）で示される化合物に変換する 、例えばＲ１がヒドロキシである場式（ｍ： 式中ＲＩ　ＳＲ２、ＸＩ　、　ＸｔおよびＸ声は前記定義のとおりであり、そし てＲ”はハロである、で示される化合物を加水分解する、 方法（ａ）は、極端でない温度、すなわちＯ’−１２０℃、好ましくは５０°− ９０℃において、ジメチルホルムアミドのような双極性両性溶媒中で、炭酸セシ ウムなどの塩基の存在の下に、適当に行なわれる。脱離性基は適当には、ハロ原 子、あるいは置換スルホニルオキシ基、たとえばメタンスルホニルオキシ基であ る。Ｒ２がヒドロキシまたはチオール基であり、モしてＲ４がヒドロキシ基であ る場合には、これらの基は、アルコキシアルキル基、たとえばメトキシエチル基 によって適当に保護されている。 ホスホネート　エステル保護基は、降下した温度、たとえば−１００℃−０℃の 温度においてブロモトリメチルシランと反応させることによって、好ましく分離 される。この反応は適当には、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、−８０° Ｃ−−６０″Ｃの初期温度において生起する。この反応混合物を次いで、室温ま で温める。 方法（ｂ）は、好ましくは極端でない温度、すなわち、０°−１２０°Ｃで、ジ メチルホルムアミドなどの双極性両性溶媒中で、場合により、強塩基の存在の下 に行なう。 適当な脱離性基は、方法（ａ）に関して上記したとおりである。Ｘｓが５（０） ｔＨ，ＯＨマタハＮＲ”Ｈテア６場合ニハ、この強塩基は、適当ニハ、式Ｘ”（ ＣＨ’ｔ）　、　Ｐ（０）（ｔ］Ｒ’）ｚｃ示すれる化合物とその場で、塩、た とえばナトリウム塩などのアルカリ金属塩を形成させる。 方法（Ｃ）において、基Ｒ”のヒドロキシ基への変換は適当には、極端でない温 度、すなわち０°−１２０℃、適当には７０℃−１００°Ｃにおいて、酸、たと えば濃塩酸またはＩＮ塩酸の存在の下に、行なわれる。 式（Ｉｍおよび式（ＩＶ）で示される中間体は、方法（ａ）と同様の方法で、適 当に製造することができる。 次側は、本発明を説明するためのものである。 例　！ （２−（ぐ２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イ ル）メチル）フェノキシ）この化合物は、ジエチル　ヒドロキシメチルホスホネ ートの製造に関して、Ａ、　Ｆ、　Ｋｌｕｇｅにより叶ｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅ ｓｅｓ　６４．　８０　（１９８５）に開示された方法と同様の方法で製造した 。（標題の化合物は、刊行物：Ｔｒ、　Ｋｈｉｍ、　Ｍｅｔ、Ｉｎ５ｔ、、Ａｋ ａｄ、　Ｎａｕｋ、　Ｋａｚ、　ＳＳＲｌ　９６９゜５、　５０−８　（Ｒｕｓ ｓｉａｎ）；ＣＡ　ｒｅｇ（２４６３０−６８−〇〕で引用されている）。パラ ホルムアルデヒド（１５゜０ｇ、０．５００モル）（ＭＣ＆Ｂ）、ジイソプロピ ルホスファイト（８３，１ｇ＋　０．５００モル＞（ＴＣＩ／東京）およびトリ エチルアミン（５，０６ｇ、　０．０５０モル）　（Ｅａｓ　ｔｍａｎ）の混合 物を、窒素雰囲気の下に磁気撹拌し、次いで１２５−１３０°Ｃに３時間加熱し た。この反応混合物を冷却し、過剰のトリエチルアミンを減圧の下に回転蒸発に より除去した。残留する液体を、高減圧の下に水平分子蒸溜機で蒸溜した。９０ −１００℃で液状フラクションを採取した。周辺温度にまで冷却すると、ジイソ プロピル　ヒドロキシメチルホスホネート６４．９ｇ（６５％）が潮解性結晶と して得られた、融点＝２２゜５−２４．５℃；　ｎｍｒ　（ＣＤＣ１３）　：δ ４．７４　（ｍ、　２Ｈ，２ｘ　０ＣＲ）。 ３．８２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ４．０８　Ｈｚ、　ＣＨｘＰ＞、　３．７８　（広 いｓ、　ＩＨ。 ＯＨ）、　１．３２　（ｄ、　１２）１；　４　ｘ　ＣＨｓ）；　ｍｓ　：　ｍ ／ｅ　１９７　（ＭＨ”　）。 １５５（ＭＨ−ＣＪｓ）”　、　１１３（ＭＨ−２ｘ（ＣｓＨａ））”　。 この化合物は、（ジエチルホスホノ）メチル４−トルエンスルホネートの製造に 関して、Ａ、　Ｈｏ１ｙおよび■。 Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇにより、Ｃｏ１１．、Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍ 、土ユ、３４４７−６３　（１９８２）に開示された方法と同様の方法で製造し た。　Ｓ、　Ｗ、　Ｐｅ１ｌｅｔｉｅｒの方法ＣＣｈｅｍ、　Ｉｎｄ、。 １０３４　（１９５３））によって精製した、ｐ−トルエンスルホニル　クロラ イド（１３，１ｇ、６８．７ミリモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）をジエチルエーテ ル（１００ｍｌ）（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）中に溶解した。生成した溶液を 、−７０℃に冷却した、ジイソプロピルヒドロキシメチルホスホネート（３２Ｕ ９０）（１３，２ｇ、６７．３ミリモル）、トリエチルアミン（９，６０ｍ１． 　６８．９ミリモル）（Ｅａｓｔｍａｎ）　、およびジエチルエーテル（１００ ｍｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気の下に、１時間にわたって、ゆっくり加えた 。この反応混合物を周辺温度にまで温め、次いで１８時間撹拌した。この混合物 を吸引濾過し、この固形物をジエチルエーテル（２０００１１）により洗浄した 。濾液を集め、減圧の下に濃縮し、得られた油状物をジクロロメタン（２０ｍｌ ）中に溶解した。この溶液を、焼結ガラスロート中の５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６ ０　（５ｃｍ）に通して吸引濾過し、このパッドを次いでジクロロメタン（６０ ０ｍｌ）により洗浄した。濾液を集め、減圧の下に濃縮し、１８、６　ｇ重量の 黄色油状物を得た。この油状物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：　１）で湿らせ た５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のカラムに通した。このカラムを酢酸エチル：ヘ キサン（１：　１）（２Ｌ）により溶出し、１００ｍ１づつのフラクションを採 取した。生成物（最低Ｒ７物質）のみを含有するフラクションを集め、減圧の下 に回転蒸発させ、（ジイソプロピルホスホノ）メチル４−トルエンスルホネート １３．１ｇ（５６％）を得た；　ｔｔｃ　、ジクロロメタ（ＡＢ　フォーチット ４Ｈ，ＡｒＨ）、　４．７３　（ｍ、　２８．２　ｘ　０ＣＨ）。 ４．１０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝ｔｏ、ｔ　Ｈｚ、ＣＨＡＰ）、２．４４　（ｓ、３ Ｍ、ＡｒｃＨｓ）。 １．２９（偽像トリブレット１２Ｈ，４ｘ　Ｃｕｔ）；　ｍｓ　：　ｍ／ｅ　３ ５１（ＭＨ”　）、３０９　（ＭＷ−Ｃ，Ｈ，）”　、２６７（ＭＨ−２ｘ　Ｃ Ｊｓ）”　、１９７（ＭＨ−ＣＪ７ＳＯｔ）”　。 Ｃ）　ジイソプロピル（２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチルホスホネ ートの製造 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のペンタン洗浄した水素化ナトリウム （鉱油中の６０％分散液）（１，０６ｇ、２６．６ミリモル）の、０℃に冷却し 、撹拌した分散液に、窒素雰囲気の下に、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ ）中の２−ヒドロキシベンジルアルコール（３，Ｑ　Ｏｇ、　２４．２ミリモル ）　（Ａｌｄｒｊｃｈ）の溶液を加えた。この反応混合物を周辺温度で１．５時 間撹拌し、次いでシリンジにより添加ロートに移した。０℃に冷却した乾燥ジメ チルホルムアミド（３０ｍｌ）中の（ジイソプロピルホスホノ）メチル　４−ト ルエンスルホネート（８゜４７ｇ、２４．２ミリモル）の溶液に、このナトリウ ムフェノキシド／ジメチルホルムアミド溶液を０．５時間にわたって滴下して加 えた。この反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、 水（２５ｍｌ）をゆっくり加え、次いで揮発性物質を高減圧の減圧の下に回転蒸 発させた。残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）により処理し、固形物を吸引濾過 により分離した。この固形物を酢酸エチル（２５ｍｌ）により洗浄し、濾液を集 め、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ２０ｍｌ）により洗浄し、次いで硫酸ナト リウム上で乾燥させた。この混合物を濾過し、次いで揮発性物質を減圧の下に回 転蒸発により分離し、次いで高減圧の下にさらに乾燥し、粗製油状物６゜６５ｇ を得た。この油状物を、酢酸エチル：へキサン（１：　１）により湿らせた５ｉ ｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のカラムに通した。二〇カラムを酢酸エチル二へ牛サン （１：　１）（２，５Ｌ）により溶出し、フラクション１００ｍ１づつを採取し た。生成物を含有するフラクシヨン（最低Ｒ２物質）を集め、減圧の下に回転蒸 発させ、ジイソプロピル２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチルホスホネ ート１．９２ｇ（収率２５％）を淡黄色油状物として得た。 この油状物は、生成物９５％（４１Ｕ９０）および酢酸エチル５％を含有するこ とがｎ［Ｉｌｒにより証明された：ｔｌｃ　、ジクロロメタン：メタノール（１ ９：１）、Ｒ２＝０．４４　；　ｎｍｒ　（ＣＤＣＩり：δ６．８７−７．３１ 　（ｍ、　４Ｈ，Ａｒ）、　４．８２（ｍ、　２Ｈ，２ｘ　０ＣＨ）、　４．６ ８　（ｓ、　２Ｈ，ＣＭり、　４．２６　（ｄ、　２Ｍ。 Ｊ＝９．８　Ｈｚ、　ＣＨ２Ｆ）、　２．９８　（広いｓ、　ＩＨ，ＯＨ）、　 １．３４　（偽像トリブレット１２８．４　Ｘ　ＣＨ２）　：　ｍｓ　：　ｍ／ ｅ　３０３　（ＭＨ”　）。 ２８５　（Ｍ−ＯＨ）”　、　２４３（Ｍ−ＯＣＪ７）”　。 ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のジイソプロピル（２−（ヒドロキシメチル）フ ェノキシ）メチルホスホネート（１，６５ｇ、　５．４６　ミリモル）の水冷却 した溶液に、ジクロロメタン（５ｍｔ）中の塩化チオニル（０，４３８ｍｌ）、 ６．００ミリモル）　（ＥＭ　５ｃｉｅｎｃｅ）を滴下して加えた。 添加の完了後に、反応混合物を１．５時間還流させ、次いで周辺温度において、 １８時間攪拌した。揮発性物質を減圧の下に、回転蒸発により分離し、残留する 油状物をジクロロメタン（２Ｘ５０ｍｌ）と共蒸発させ、ジイソプロピル（２− （クロロメチル）フェノキシ）メチルホスホネーＨ，５６ｇ（８９％）を淡黄色 油状物として得た；　ｔｌｃ　、ジクロロメタン、Ｒｒ　＝０．２４　；　ｎｍ ｒ　（ＣＤＣ１才）：δ６．９２−７．３７　（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　４． ８４　（ｍ、　２Ｈ，２ｘ　０ＣＨ）。 ４．６８　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｘＣｌ）、　４．２８　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝ＩＯ ，Ｉ　Ｈｚ、　ＣＬＰ）。 １．３７　（偽像トリブレット１２Ｈ，４Ｘ　ＣＨ，）：　ｍｓ　：　ｍ／ｅ　 ３２１（ＭＨ“）、　２８５　（Ｍ−ＣＩ）”　、　２４３（Ｍ−（Ｃ１＋　Ｃ Ｊｓ））”　、　２０１（Ｍ（Ｃｔ　＋　２　Ｘ　ｃ念Ｈｓ））”　。 Ｅ）　ジイソプロピル（２−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９− イル）メチル）フェノキシ）メチル）メチルホスホネートの製造 ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のジイソプロピル（２−（クロロメチル）フ ェノキシ）メチルホスホネー）（１，５５ｇ、４．８３ミリモル）の溶液を、２ −アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（０，７４５ｇ１４．３９ミリモル）　（ Ａｌｄｒｉｃｈ）　、炭酸セシウム（１，５７ｇ、４．８３ミリモル）　（Ａｌ ｄｒｉｃｈ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の撹拌した混合物に加え た。この反応混合物を周辺温度で６４時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）中に注 ぎ入れた。この水性混合物を酢酸エチル（４Ｘ　１００ｍ１）により抽出し、有 機抽出液を集め、水（２Ｘ５０ｍｌ）、飽和ブライン（２５ｍｌ）により洗浄し 、次いで硫酸ナトリウムを用いて１８時間乾燥させた。この混合物を濾過し、こ の濾液を、アスピレータ−圧を用いて、減圧の下に回転蒸発させることによって 濃縮し、次いで高減圧の下（二蒸発させ、痕跡量のジメチルホルムアミドを除去 した。 この粗製のコハク色油状物をジクロロメタン（６５ｍｌ）中に溶解し、この溶液 を、ジクロロメタンにより湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のカラムに通し た。このカラムをジクロロメタン５００ｍ１．メタノール：ジクロロメタン（３ ：９７）ＩＬおよびメタノール：ジクロロメタン（１：Ｉ９）５００ｍｌにより 溶出し、フラクション５０１１を採取した。清浄な生成物（最高Ｒｒ主要スポッ ト）を含有するフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発させて、ジイソプロピ ル（２−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）フェ ノキシ）メチルホスホネート（９２％純度）１．９１ｇ（８８％）を、ジイソプ ロピル（２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチルホスホネート７．３％お よびジメチルホルムアミド０．８９％が夾雑した、オフホワイト色固形物として 得た、融点：１０４−１０７°Ｃ；　ｔｔｃ　、ジクロロメタン：メタノール（ ９二１　）　Ｒ，＝０．６３　；　ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）：２ｘ　０ＣＨ ）、　４．４２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９．９２　Ｈ２，ＣＨ２Ｆ）、１．２６　 （偽像トリブレット１２Ｈ，４ｘ　ＣＨｓ）；　ｌｌｌ５　：　ｍ／ｅ　４５４ 　（ＭＨ”　）、　４ｔ８（Ｍ−ＣＩ）”　、　２８５（ＭＨ−ＣｉＨａＣＩＮ ｉ）”　、　２４３（Ｃ＋ｉＨ＋５０４Ｐ）”　。 ２０１　（ＣＪＩＪ４Ｐ）”　。 ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）中のジイソプロピル（ ２−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）フェノキ シ）メチルホスホネート（１，４８ｇ、３．２２ミリモル）の、−７５℃に冷却 し、撹拌した溶液に、ブロモトリメチルシラン（２，５５ｍ１，１９．３ミリモ ル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気の下に滴下して加えた。この反応混合 物を周辺温度にまで温め、次いでさらに２０時間撹拌した。揮発性物質を先ず、 アスピレータ−減圧の下に、次いで高減圧（＠０．１ｍｍＨｇ）　（水浴Ｔ＝７ ５℃）を２時間用いて除去し、１．９６ｇ重量の泡状物を得た。この泡状物に塩 酸ＩＮ（５０ｍｌ、５０ミリモル）　（Ｆｉｓｈｅｒ）を加え、この混合物を１ ８時間、おだやかに還流させた。水を減圧の下に回転蒸発させ、ベージュ色固形 物を得た。この固形物を１Ｍ重炭酸アンモニウム（２００ｍｌ）により処理し、 次いで減圧の下に回転蒸発させ、２．１１　ｇの重量のオフホワイト色固形物を 得た。この固形物を蒸留し、脱イオン化した水（２５０ｍｌ）中に溶解し、この 溶液を５ｅｐｈａｄｅｘ　ＤＥＡＥ（重炭酸塩形ＩＱ　）　（Ｐｈａｒｍａｃｉ ａ）のイオン交換カラムに通した。このカラムを線状勾配（０−ＩＭ）の重炭酸 アンモニウムにより溶出した。フラクション（それぞれ、２２ｍ１）を採取し、 ＨＰＬＣによって、純度を分析した。（ＨａｍｉｌｔｏｎＰＲＰ−１，５カラム 、０．１Ｎニリン酸アンモニウム：メタノール（９：　１）により溶出）。イオ ン交換カラムから単離された主要成分に相当するクリーンなフラクションを集め 、揮発性物質を減圧で回転蒸発させた。固形残留物をアセトン（２５０ｍｌ）に より処理し、固形物を吸引濾過により採取し、次いで６０℃で減圧の下に乾燥し 、水（４，５％）および重炭酸アンモニウム（３，０％）が夾雑した、（２−（ （２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチ ル）フェノキシ）メチルホスホン酸モノアンモニウム塩１．０４ｇ（モノアンモ ニウム塩として８１％）を得た、融点：２２０”Ｃ（軟化）；＞３００°Ｃ（分 解）；ＵＶ（０，ＩＮ塩酸）：λ、、、　２５６　（ε９９００）　、２７９　 （ε８５００）　；λ、、、　２３３（ε４０００）、　２６８　（ε８０００ ）　：　（ｐＨ７緩衝液：λ、、、　２５５（ε１０９００）、　２７３　（ε ９９００）　：　λ、、、２３５（ε６０００）。 ２６６（ε９５００）　；　（０，Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム）：λ１．。 ２７２　（ε１１１００）　：λｍｌＮ　２３７　（ε５１００）、　’Ｈ−ｎ ｍｒ　（Ｄ、０）：６７．９４　（ｓ、ＩＨ、プリン　Ｈ−８）、６．８−７． ４　（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）。 ５．２８　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２）、　４．１２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９．８　 Ｈｚ、　ＣＨｚＰ）　：”Ｃ−ｎｍｒ　（０２０）　：　δ　１５８．６８　（ Ｃ−６）、　１５６．７４　（、ｄ、　’Ｊ＝１３゜３　Ｈｚ、　Ｃ−３’）、 　１５３．５０　（Ｃ−４）、　１５１．２５　（Ｃ−２）、　１４０．５２　 （Ｃ−８）、　１２９．６３　＆　１２８．５４　（Ｃ−５’　＆　Ｃ−７′） 、　１２３゜７２　（Ｃ−２’）。 １２０．６７　（Ｃ−６’）、１１５．４７　（Ｃ−５）、１１１．５４　（Ｃ −４’）、６４．７８（ｄ、　’Ｊ＝１５６　Ｈｚ、　Ｃ−Ｐ）、　４２．０５ 　（Ｃ−１’）　；　”Ｐ−ｎｍｒ（Ｄ２０）：δ１３．９３５　；　ｍｓ　： 　ｍ／ｅ　３５２　（ＭＨ”　）、　２４１（Ｍ−ＣＨ１０４Ｐ）”　。 ２０２　（ＭＨ−Ｃ５Ｈ，Ｎｌ０）”　、１８５　（２０２−ＯＨ）”　。 例　２ （（３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９− イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホン酸（化合物２）の製造この化 合物は、例１の方法と同様の方法で製造した。 必要なジイソプロピル（（３−クロロメチル）ベンジルオキシ）メチルホスホネ ートは、以下に記載するように、α、α′−ジクロローｍ−キシレンおよびジイ ソプロピルヒドロキシメチルホスホネート（例ＩＡ参照）から一工程で製造した 。 Ａ）　ジイソプロピル（（３−（クロロメチル）ベンジル）オキシ）メチルホス ホネートの製造ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）中のジ イソプロピルヒドロキシメチルホスホネート（５，００ｇ。 ２５．５ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気の下に撹拌しながら、ペンタン洗浄し た水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１，２２ｇ、３０．６ミリモル） 　（Ａｌｄｒｉｃｂ）とジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）との、水冷却した混 合物に、１時間にわたって加えた。この反応混合物を周辺温度にまで温め、さら に１時間攪拌し、次いでこの反応の内容物をシリンジにより添加ロートに移した 。この溶液を、０℃に冷却した、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のα、α ′−ジクロローｍ−キシレン（１３，４ｇ、７６．５ミリモル）　（Ａｌｄｒｉ ｃｈ）の撹拌した溶液に、３０分間にわたって少しづつ（１〜２　ｍｌ）加えた 。この反応混合物を周辺温度に温め、次いで２０時間撹拌し、次いで水（１００ ｍｌ）中に注ぎ入れた。この水性混合物をジエチルエーテル（４ｘ　１００　ｍ ｌ）　（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）により抽出した。存機抽出液を集め、水（ ４Ｘ５０ｍｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、次いで硫酸ナトリウ ム上に乾燥させた。濾過した混合物を減圧で回転蒸発により黄色油状物に濃縮し た。この油状物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、この溶液を、ジクロ ロメタンにより湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のカラムに通した。このカ ラムをジクロロメタン（７００ｍｌ）により、次いでジクロロメタン：メタノー ル（１９：　１）（ＩＬ）；次いでジクロロメタン：メタノール（９３ニア）（ ５００ｍｌ）により溶出し、フラクション５０ｍ１づつを採取した。 低い方のＲ１物質を含有するフラクションを集め、減圧で回転蒸発させ、夾雑物 としてメタノール４％を含有する淡コハク色油状物として、ジイソプロピル（（ ３−（クロロメチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホネート３．３８ｇ（３８ ％）を得た；ｔｌｃニジクロロメタン：メタノール（１９：　１）、Ｒ，＝　０ ．６０　：　ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）　：δ　７．３−７．４　（ｍ、４Ｈ，Ａ ｒＨ）、４．７６　（ｍ、２Ｈ，２ｘ　０ＣＨ）、４゜６５　（ｓ、２Ｈ，ＯＣ Ｒ，Ａｒ）、４．５８　（ｓ、２Ｈ，Ｃ）１．ｃｌ）、３．７２　（ｄ。 ２Ｈ，Ｊ＝８．６　Ｈｚ、　ＣＨｔＰ）、１．３３　（偽像トリブレット１２Ｈ ，４ｘ　ＣＨｓ）；　ｍｓ　：　ｍ／ｅ　３５５　（ＭＨ”　）、　２９９　（ Ｍ−ＣＩ）　”　、　２９３（ＭＨ−Ｃ，Ｈ，）　１．１３９　（ＣＩＨ＠Ｃ１ ）”　。 この化合物は、例ＩＥの方法と同様の方法で製造した。 クリーンな生成物を含有するクロマトグラフィフラクションを集め、減圧で回転 蒸発させて、夾雑物としてメタノール５．５％、ジメチルホルムアミド３．５％ およびジクロロメタン１％を含有する淡黄色油状物として、ジイソプロピル（（ ３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジル ）オキシ）メチルホスホン酸）３．８４ｇ（６４％）を得た。ｔｌＣ，ジクロロ メタン：メタノール（９：　１）　、Ｒ１＝０．５８　；ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ ａ）　：δ８．２０　（ｓ、　１８．プリンＨ−８）、　７．１−７．４　（ｍ 。 ４Ｈ，ＡｒＨ）、　６．９３　（Ｓ、　２Ｈ，ＮＨｉ）、　５．２８　（Ｓ、　 ２Ｈ，ＮＣＨ２）、　４゜５５　（ｍ、２Ｈ，２ｘ　０ＣＲ）、４．５１　（ｓ 、２Ｈ，ＣＨ＊Ａｒ）、３．７０　（ｄ。 ２Ｈ，Ｊ・８．６　Ｈｚ、　ＣＨｚＰ）、１．１７（偽像トリブレット、１２Ｈ ４ｘ　ＣＨ，）：　ｍｓ　＋　ｍ／ｅ　４６８　（Ｍｌ”　）、　２９９　（Ｍ −ＣａＨｇＣＩＮｇ）　”　。 １４７　（ＣＪ８ＮＳ）”　。 ル）オキシ）メチルホスホン酸の製造 この化合物は、例ＩＦの方法と同様の方法で製造した。 イオン交換カラムからの相当するフラクションを集め、減圧で回転蒸発させた。 残留する固形物を、アセトンを用いて吸引濾過により採取し、次いで乾燥させ、 （（３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９− イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホン酸をモノアンモニウム塩とし て、２．４０ｇ（９０％）を得た； 融点＝１７０°Ｃ（軟化）、＞２３５℃（分解）；ｕｖ（０゜ＩＮ塩酸）λ、、 、　２５５　（ε１１３００）、　２７９　（ε７６００）　；λ、、、２３１ （ε３８００）、　２７４　（ε７５００）；　（ｐＨ７緩衝剤）：λ１．ヨ２ ５５（ε１２１００）　：λ−＋−２２９（ε４３００）；　ｓｈ　２７２（ε ９２００）：　（０，Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム）：λ、、、　２７０（ｅ　１０ ６００）　；λ−＋、　２３４　（ε４８００）　；　’Ｈ−ｎｍｒ　（ＤｚＯ ）　：δ７゜７９（ｓ、　ＩＨ，プリンＨ−８）、　７．１−７．４　（ｍ、　 ４Ｈ，ＡｒＨ）、　５．１６（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＲ２）、　４．５７　（Ｓ、　 ２Ｈ，ＯＣＨ＊Ａｒ）、　３．６１　（ｄ、２Ｈ。 Ｊ＝８．６　Ｈｚ、　ＣＨ２Ｆ）；　”Ｃ−ｎｍｒ　（０２０）　：δ　１５８ ．５４　（Ｃ−６）。 １．５３．４９　（Ｃ−４）、　１５１．１３　（Ｃ−２）、　１３９．６３　 （Ｃ−８）、　１３８．０１（Ｃ−４′）、　１３５．７４　（Ｃ−２’）、　 １２８．８９．１２７．７５．１２７．０３．１２６゜６４　（Ｃ−３″、　Ｃ −５’、　Ｃ−６’、　Ｃ−７’）、　１１５．７０　（Ｃ−５）、　７４．０ ６（ｄ、　３Ｊ＝１１．９　Ｈｚ、　Ｃ−Ｐ）、　６６．５５　（ｄ、’Ｊ＝１ ５６　Ｈｚ、　Ｃ−Ｐ）。 ４６．５４　（Ｃ−１’）　；　”Ｐ−ｎｍｒ　（ＤｔＯ）：δ　１６．２９　 ；　ｍｓ：　ｒａｃｅ　３６６（ＭＨ′″）、　２５５　（Ｍ−ＣＨｚ０４Ｐ） “、　２０２　（Ｍｌ−Ｃｔ）ｌｓＮｓＯ）”　、　１８５　（ＣＪ＋。０□Ｐ ）“、　ｉ５２　（ＣｓＨｇＮｓＯ）　”　、　１１０　（ＣＨ１０４Ｐ）”　 。 例　３ （（２−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９− イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホン酸（化合物３）の製造この化 合物は、例２Ａの方法と同様の方法で、例２Ａにおけるα、α′−ジクロローｍ −キシレンの代わりに、α、α′−ジクロロー〇−キシレン（Ａｌｄｒｉｃｈ） を使用して製造された。クロマトグラフィの後に、相当するフラクションを集め 、減圧の下に回転蒸発させ、ジイソピロピル（（２−（クロロメチル）ベンジル ）オキシ）メチルホスホネート５．１３ｇ（５８％）を、夾雑物としてメタノー ルを含む淡黄色油状物として得た；　ｔｉＧ、ジクロロメタン：メタノール（１ ９：１）、　Ｒｒ　＝０．５８；　ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）　：δ７．３−７． ５　（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、４．７８　（ｓ、２Ｈ，ＯＣＨ＊）、４．７５（ｍ 、２Ｈ，２Ｘ　０ＣＨ）、４．７２（ｓ、２Ｈ，ＣＨＩＣＩ）、３．７３　（ｄ 、２Ｈ。 Ｊ＝８．５　Ｒ２，ＣＨＡＰ）、１．３２（偽像トリブレット、１２Ｈ，４ＸＣ Ｈ２）　；　ｍｓ　＋　ｍ／ｅ　３３５　（ＭＨ”　）、　２９９（Ｍ−Ｃ１） ”　、　２９３　（ＭＨ−ＣＪｓ）　”　、　２５１　（ＭＨ−２ｘ　ＣＪｓ） 　”　。 この化合物は、例ＩＥの方法と同様の方法で製造された。クリーンな生成物を含 有するフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発させ、ジイソプロピル（（２− （（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ〜プリン−９−イル）メチル）ベンジル）オ キシ）メチルホスホネート５゜０７ｇ（７８％）を、少量夾雑物として水１．３ ％およびジメチルホルムアミド０．４６％を含む淡黄色油状物として得た；　ｔ ｔｃ、−ジクロロメタンコメタノール（９：１）、Ｒｒ　＝０．６２；　ｎｍｒ （ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ８．１６（ｓ、ＬＨ，プリンＨ−８）、６．８５−７ ．４５（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、　６．９２（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，ＮＨｚ）、　５ −３４（ｓ、　２Ｈ。 ＮＣＨｔ）、　４．７９（ｓ、　２Ｈ，０ＣＨＪｒ）、　４．６２（ｍ、　２Ｈ ，２ｘ　０ＣＨ）。 ３．８４Ｃｄ、　２Ｈ，ＣＨｔＰ）、１．２６（偽像トリブレット、１２Ｈ，４ ＸＣＬ）：　ｍｓ：　ｍｌｅ　４６８　（ＭＨ”　）、　４３２（Ｍ−ＣＩ）” 　、　４２６　（ＭＨ−ＣｓＨ，）　”　、　２９９（Ｍ−ＣｉＨ＊ＣＩＮｇ） 　”　。 Ｃ）（（２−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン− ９−イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホン酸の製造 この化合物は、例ＩＦの方法と同様の方法で製造された。イオン交換カラムから の相当するフラクションを集め、７２時間凍結乾燥させ、（（２−（（２−アミ ノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジ ル）オキシ）メチルホスホン酸１．８０ｇ（４６％）を、モノアンモニウム塩と して得た、融点：１６０−１５０″Ｃ（軟化）、２７５℃（分解）；ｕｖ（０， ＩＮ塩酸）：λ□、２５６（ε１２２００）　；　λ、１．２３０（ｇ４１００ ）；　ｓｈ　２８０（ε８２００）；　（ｐＨ７緩衝液）：λ、、、　２５４（ ε１３１００）　：　λ−＋−２２９（ε４８００）；　ｓｈ　２７２（ε９８ ００）：　（０，ＩＮ水酸化ナトリウム）：λ、１．２７１（ε１１５００）　 ；　λ、。２３３（ε５３００）＋　’Ｈ−ｎｍｒ（ＤｔＯ＋　Ｎａ０Ｄ）：δ ７．６７（ｓ、１８．　プリンＨ−８）。 ７．２０−７．５５（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）、６．７６−６．７９（ｍ、ＩＨ，Ａ ｒＨ）、５．３８（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨｚ）、　４．７０（ｓ、　２Ｈ，ＯＣＨ ＊Ａｒ）、　３．５３（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＣＨ，Ｐ）；　”Ｃ−ｔ ＋ｍｒ（Ｄ、０　＋　Ｎａ０Ｄ）：δ１６８．３４（Ｃ−４またハＣ−６）、　 １６１．２９（Ｃ−６マたハＣ−４）、　１５１．６７（Ｃ−２）、　１３８． ７６（Ｃ−８）、　１３５．３９（Ｃ−２’　マｔ、−ハｅ−３’　）、　１３ ５．１４（Ｃ−３’　＊　タ＋；！　Ｃ−２’）、１３０．０８．　１２８．８ ０．　１２７．９６．　１２６．７８（Ｃ−４’／Ｃ−５’／Ｃ−６’／Ｃ−７ ″）、　１１７．４９（Ｃ−５）、　７２．２６（ｄ、　’Ｊ＝１１．５Ｈｚ、 　（Ｃ−８’）−Ｐ）。 ６８．６５　（ｄ、’Ｊ＝１５０Ｈ２，（Ｃ−１０’）−Ｐ）、　４３．８７（ Ｃ−１’）；　”Ｐ−ｎｍｒ（ＤｚＯ＋　Ｎａ０Ｄ）：δ１４．１０；　ｍｓ： 　ｍｌｅ　３６６　（Ｍｌ”　）、　２０２ＣＭＨ−ＣｉＨ＊Ｎ＊０）”　、　 １８５（ＣＪ＋ａＯｎＰ）　”　、　１５２（ＣＪａＮｉＯ）”　。 １４０　（ＣＨＪａＰ）”　− （ジェトキシホスホリル）メチルトリフルオロメチルスルホネー）　（Ｄ、Ｐ、 Ｐｈ１ｌｌｉｏｎおよびＳ、　Ｓ、　Ａｎｄｒｅｗ、　Ｔｅｔ。 Ｌｅｔｔ、２ユ（１３）、１４７７−８０　（１９８６））（７，２６ｇ、２４ ．２ミリモル）およびジメチルホルムアミＦ（５ｍｌ）の溶液を、３−ヒドロキ シベンジルアルコール（２，ＯＯｇ、１６．１ミリモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ） 　、重炭酸セシウム（７，８８ｇ、２４．２ミリモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）お よびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の攪拌混合物に加えた。周辺温度で１時 間攪拌した後に、この反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、次いでジエチ ルエーテル（３Ｘ１００ｍｌ）により抽出した。この有機相を集め、水（５０ｍ ｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて 、数時間乾燥させた。この水性相をほとんど乾燥するまで濃縮し、次いで残留物 を酢酸エチル（１００ｍｌ）により抽出して、追加の生成物を得た。この混合物 を、濾過し、濾液を濃縮乾燥させた。この半固体状残留物を、ジクロロメタン（ ５０ｍｌ）により抽出し、この混合物を濾過した。この濾液を、エーテル抽出か ら得られた油状物と一緒に集め、この混合物を減圧の下に油状物にまで濃縮し、 コハク色油状物（５，４５ｇ）を得た。この油状物をジクロロメタン（２５１１ ）中に溶解し、この溶液を、ジクロロメタンで湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　 ６０　（４０−６３ｕ＞のフラッシュカラム（直径５０ｍｍ）に加えた。このカ ラムを先ず、ジクロロメタン（５００ｍｌ）により、次いでメタノール：ジクロ ロメタン（１：　９９）　（５００ｍ１）により：次いでメタノール・ジクロロ メタン（２：　９８）　（５００ｍ１）により；次いでメタノール：ジクロロメ タン（３：９７）　（５００＋ｎｌ）により溶出し、フラクション２５ｍ１づつ を採取した。中間尺、物質を２成分混合物として得た。 この生成物を同様に製造した物質と一緒に集め、総合で４、１９　ｇの収量のコ ハク色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、次 いで溶出剤として、ジクロロメタン（５００ｍｌ）を；次いでメタノール：ジク ロロメタン（２：　９８）　（５００ｍりを：最後にメタノール：ジクロロメタ ン（５：９５）（５ｏ。 ｍｌ）を用いて前記のとおりに再−クロマトグラフィ処理した。最高Ｒ，の物質 を採取し、集めたフラクションを減圧で回転蒸発させ、１．６％水を含有する淡 く着色した油状物として、ジエチル（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メ チルホスホン酸Ｈ，４２ｇ（１７％）を得た；　ｔｉｃ、ジクロロメタン：メタ ノール（１９：１）、　Ｒ１＝０．３６；　ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）：δ６．８５ −７．３２（ｍ、　４Ｈ，Ａｒｃ）、　４．６７（ｓ、　２Ｈ。 ＣＨＪｒ）、　４．１５−４．３０（ｍ、　６Ｈ，ＣＨ２Ｆ　＋　２　ｘ　ＯＣ Ｈり、　１．３６（ｔ。 ６８、２　ｘ　ＣＨ，）　；　ｍｓ：　ｍｌｅ　２７５（ＭＨ”　）、　２５７ ＣＭ−ＯＨ）”　、　１０７この化合物は、例ＩＤの方法と同様の方法で製造さ れた。仕上処理し、ジクロロメタンとともに共蒸発させた後に、ジエチル（３− （クロロメチル）フェノキシ）メチルホスホネート１．３ｇ（１００％）を淡黄 色油状物として得た；　ｔｉｅ、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）、Ｒ ，＝０゜５１；　ｎｍｒ（ＣＤＣ１ｚ）：δ６．８８−７．３５（ｍ、４８．　 ＡｒＨ）、４．５５（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｚＣｌ）、　４．１５−４．３３（ｍ、 　６Ｈ，Ｃ）１２Ｐ　＋　２　Ｘ　ＯＣＨ，）。 １．３６（ｔ、　６Ｈ，２ｘ　ＣＨｚ）　：　ｍｓ：　ｍｌｅ　２９３（ＭＨ” 　）、　２５７（Ｍ−ＣＩ）　”　、　１０７（Ｃ１Ｈ，０）　”　。 Ｃ）ジエチル（３−（（２−アミノ−６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル） メチル）フェノキシ）メチルホスホネートの製造 この化合物は、例ＩＥの方法と同様の方法で製造された。クリーンな生成物を含 有するクロマトグラフィフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発させ、ジエチ ル（３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−、プリン−９−イル）メチル）フ ェノキシ）メチルホスホネート１．２８ｇ（６０％）を、夾雑物として、ビス（ ジエチルホスホノメチル）エーテル１９％およびジメチルホルムアミド６．０％ を含む淡黄色油状物として得た；　ｔｉｅ、ジクロロメタン：メタノール（１９ ：１）、　Ｒ，＝０．３０；　ｒ＋ｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ８．２４（ｓ、 ＩＨ，プリンＨ−８）、６．８−７．４（ｍ、　４Ｈ，Ａｒｃ）、６．９６（ｂ ｒ　ｓ、　２Ｈ，ＭＨ２）、　５．２５（Ｓ、　２Ｈ，ＣＨ＊Ａｒ）、　４．４ ０（ｄ、　２Ｈ。 ’Ｊ＝９．９Ｈｚ、　ＣＨ２Ｆ）、　４．１０（ｑ、　４Ｈ，２ｘ　０ＣＨｔ） 、１．２３（ｔ、　６Ｈ。 ２　ｘ　ＣＨ２）；　ｍｓ：　ｍ／ｅ　４２６（Ｍｆ（”　）、　３９０（Ｍ− ＣＩ）”　、　２７５　（ＭＨ−ＣＪ＋ｔＯｓＰ）　”　、　２５７　（Ｍ−Ｃ ｓＨＪｓＣｌ）”　−Ｄ）（３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキ ソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）フェノキシ）メチルホスホン酸の製造 この化合物は、例ＩＦの方法と同様の方法で製造された。イオン交換カラムから の相当するフラクションを集め、４８時間凍結乾燥させ、（３−（（２−アミノ −１゜６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）０％）を、部分ア ンモニウム塩として得た、融点＝２９５−３００°Ｃ（分解）；ｕｖ（０，ＩＮ 塩酸）：λ、、、　２５５（ｅ　１０１００）　；λ、、、　２３４（ｇ　５９ ００）；　ｓｈ　２７９（ε９１００）；　（ＰＨ７緩衝液）：λ、、、　２５ ４（ε１１６００）　；λ、１．２３６（ε７２００）　；ｓｈ　２７３　（ε １０１００）　；　（０，Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム）：λ３．８２７２（ε１１ ３００）　；λ１．２３８（ε５７００）；　ｓｈ　２５９（ε９８００）　； ’Ｈ−ｏｍｒ（ＤｚＯ）　：δ７．８１（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，プリンＨ−８）、６ ．７８−７．３０（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　５．１８（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２Ａ ｒ）、　４．０６（ｄ、　２Ｈ，’Ｊ＝９゜６Ｈｚ、　ＣＨ２Ｆ）；　”Ｃ−ｎ ｍｒ（ＤｔＯ）：δ１５９．３１．１５９．１４．１５８．８４（Ｃ−６／Ｃ− ４／Ｃ−４’）、　１５３．６５（Ｃ−２）、　１３７．３２（Ｃ−８）、　１ ３０．０６（Ｃ−３’　＆　Ｃ−５’）、　１１９．８４（Ｃ−２″＆　Ｃ−６ ’）、　１１３．９９．１１３．５８（Ｃ−５／Ｃ−７’）、　６４．０４（ｄ 、　’Ｊ＝１５８Ｈｚ、　Ｃ−８’）、　４６．５８（Ｃ−１’）；”　Ｐ−ｎ ｍｒ（ＤｔＯ）　：　δ１４．９４；　ｍｓ：　ｔｎ／ｅ　３５２　（ＭＨ”　 ）。 例　５ （４−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イ ル）メチル）フェノキシ）メチルホスホン酸（化合物５）の製造 この化合物は、例ＩＣの方法と同様の方法で、例ＩＢの（ジイソプロピルホスホ ノ）メチル４−トルエンスルホネートの代わりに、（ジエチルホスホノ）メチル ４−トルエンスルホネート（Ａ、　Ｈｏ１ｙおよび１．　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ。 Ｃｏ１１．　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　４７　、　３４４７−６ ３　（１９８２））を使用し、そして反応を４０°Ｃの代わりに周辺温度で攪拌 して製造した。クロマトグラフィフラクションを減圧で回転蒸発させ、ジエチル （４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチルホスホネート２．１８ｇ（２８ ％）を、夾雑物として、（ジエチルホスホノ）メチル５−４−トルエンスルホネ ート１６％を含む淡色油状物として得た；　ｔｉｅ、ジクロロメタン：メタノー ル（１９：１）。 Ｒ＋　＝０．３１；　ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）　：δ　７．１０（ＡＢクオーテ ット４Ｈ。 Ａｒｃ）、　４．６２（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）、　４．１５−４．３５（重 複マルチブレット、７Ｈ，ＣＨＩＰ／２　ｘ　０ＣＨ２１０Ｈ）、１．３２（ｔ 、６Ｈ，２ｘ　ＣＨ２）；　ｍｓ　：　ｍ／ｅ　２７５　（ＭＨ”　）、　２５ ７（Ｍ−ＯＨ）”　、　２４５（Ｍ−Ｅｔ）″。 この化合物は、例ＩＤの方法と同様の方法で製造された。仕上処理し、ジクロロ メタン（２Ｘ５０ｍｌ）とともに共蒸発させた後に、ジエチル（４−（クロロメ チル）フェノキシ）メチルホスホネート２．４９ｇ（１０４％）を、（ジエチル ホスホノ）メチル４−トルエンスルホネート１４％を夾雑物として含有する淡黄 色油状物として得た；　ｔｉｃ、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）、　 Ｒ，＝０．７４　；　ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）　：δ７．１２（ＡＢりオーチット ４Ｈ，ＡｒＨ）。 ４．５５（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）、　４．１−４．３（重複マルチブレット 、６Ｈ。 ＣＨ，Ｐ／２　Ｘ　０ＣＨｚ）、　１．３２（ｔ、　６Ｈ，２ｘ　ＣＨｚ）　； 　［ＤＳ　：　ｍ／ｅ　２９３（ＭＨ“　）、　２５７（Ｍ−ＣＩ）”　、　１ ０７（ＣＪり”　−Ｃ）ジエチル（４−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プ リン−９−イル）メチル）フェノキシ）メチルホスホネートの製造 この化合物は、例ＩＥの方法と同様の方法で製造された。相当するクロマトグラ フィフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発させ、ジエチル（４−（（２−ア ミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）フェノキシ）メチルホス ホネート１．２４ｇ（３７％）を、ジメチルホルムアミド１．３％、アセトン２ ．５％、ジクロロメタン１８％および水１．３％が夾雑した淡色油状物として得 た；　ｔｉｅ、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）、　Ｒｌ−０，３２： 　ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　８．１８（Ｓ、ＩＨ，プリンＨ−８）、７． １１（ＡＢりオーチット４Ｂ、　ＡＪ−Ｈ）、　６．９２（Ｓ、　２Ｈ，ＮＨｚ ）、　５．１９（Ｓ。 ２８、　ＣＨ２Ａｒ）、　４．３６（ｄ、　２８．　Ｊ＝９．８Ｈｚ、　ＣＨ２ Ｆ）、　４．１０（ｍ、　４Ｈ。 ２　ｘ　０ＣＨ２）、　１．２１（ｔ、　６Ｈ，２ｘ　ＣＨｓ）。 Ｄ）（４−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９ −イル）メチル）フェノキシ）メチルホスホン酸の製造 この化合物は、例ＩＦの方法と同様の方法で製造された。イオン交換カラムから の相当するフラクションを集め、９６時間凍結乾燥させ、（４−（（２−アミノ −■。 ６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）フェノキシ）メ チルホスホン酸０．６４５ｇ（７９％）を、モノアンモニウム塩として得た、融 点：２８０−２８５°Ｃ（分解）；ｕｖ（０，ＩＮ塩酸）、λ、、、　２５４（ ε９６００）　：λ、、、　２３８（ε６９００）、　ｓｈ　２７８（ε６７０ ０）；　（ｐＨ７緩衝液）：λ１．ヨ２５２（ε９９００）　：λ−＋−２４１ （ε８２００）：　ｓｈ　２７１（ε５ｏｏｏ）：　（０，ＩＮ水酸化ナトリウ ム）；λ−，，２７０（ε９１００）　；　λｍｌａ　２４２（５６０００）： 　ｓｈ　２５９（ε８２００）；　’Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ、Ｏ）：δ７．８０（ｂｒ 　ｓ、　１８．プリンＨ−８）、　７．１０（ＡＢクオーテット４Ｈ，ＡｒＨ） 、　５．１４（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｔＡｒ）、　４．１０（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９． ９Ｈ２，ＣＨｔＰ）；　”Ｃ−ｎｍｒ（０，０）：　１５８．９０／１５８．６ ４／１５３．７３（Ｃ−６／Ｃ−４／Ｃ−２）、１３５．１５（Ｃ−５’）、１ ２８．８７（Ｃ−８＆　Ｃ−４’　＆　Ｃ−６’）、１２８．５１（Ｃ−２’） 、１１４．８７（Ｃ−５＆　Ｃ−３’　＆　Ｃ−７’）、　６４゜１５（ｄ、　 Ｊ＝１５８Ｈｚ、　Ｃ−９’）、　４６．３７（Ｃ−１’）；　”Ｐ−ｎｃｎｒ （Ｄ２０）：δ１５．０８１　；　ｍｓ：　ｍ／ｅ　３５２（Ｍｌ”　）、　２ ５７　（ＭＨ−ＣＨ，０ｓＰ）”　。 例　に の化合物は、例２Ａの方法と同様の方法で製造された。カラムクロマトグラフィ からの相当するフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発させ、ジイソプロピル （（４−（クロロメチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホン酸）４．０６ｇ（ ３９％）を、ビス−４−ジイソプロピル（（（ホスホノ）メトキシ）メチル）ベ ンゼン１７％が夾雑した蛍光黄色油状物として得た；　ｔｉｅ、ジクロロメタン ：メタノール（１９：１）、　Ｒｒ　＝０．６３；　ｎｍｒ（ＣＤＣ１ｚ）：δ ７．３−７．４（ＡＢクオーテット、４Ｈ，ＡｒＨ）、４．７７（ｍ、２Ｈ，２ ｘ　０ＣＨ）、　４．６４（ｓ、　２Ｈ，ＯＣＲ，）、　４．５７（ｓ、　２Ｈ ，ＣＨ，ＣＩ）、　３．７０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、ｅＨ，Ｐ）、１．３ ３（ｄ、６Ｈ，２ｘ　ＣＨ，）；　１−３１（ｄ、６Ｈ，２ｘ　ＣＨｓ）　。 Ｂ）ジイソプロピル（（４−（（２−アミノ−６−クロロ−９８−プリン−９− イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホネートの製造 この化合物は、例ＩＥの方法と同様の方法で製造された。カラムクロマトグラフ ィからの相当するフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発させ、ジイソプロピ ル（（４−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベ ンジル）オキシ）メチルホスホネ−）３．０９ｇ（６０％）を、緑黄色固形物と して得た；融点：ＩＯ３−１０６℃；　ｔｉｃ、ジクロロメタン：メタノール（ ９：ｆ）、　Ｒ、＝０．６６：　ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、ルδ８．２１Ｃｓ、　 ＩＨ，プリンｆ（−８）、　７．２６（ＡＢクオーテット４Ｈ，ＡｒＨ）、　６ ．９２（ｂｒ　ｓ。 ２Ｈ，ＮＨ＊）、　５．２７（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨ＊）、　４．５４（ａ＋、　 ２Ｈ，２ｘ　０ＣＨ）。 ４．５２（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｔＡｒ）、　３．７０（ｄ、　２８．　Ｊ＝８．４ Ｈｚ、　ＣＨｔＰ）、　１゜２１（ｄ、　６Ｈ，２ｘ　ＣＨｘ）、　１．１９（ ｄ、　６Ｍ、　２　ｘ　ＣＨｓ）；　１Ｉｌｓ：　ｍ／ｅ４６８（ＭＨ”　）、 　４３２（Ｍ−ＣＩ）”　、　４２６　（ＭＨ−ＣＩＨ＠）　”　。 Ｃ）（（４−（ＩＩ：２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリ ン−９−イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホン酸の製造 この化合物は、例ＩＦの方法と同様の方法で製造された、ただしＱ　５ｅｐｈａ ｒｏｓｅを用いる、不充分のイオン交換精製は、成功すると考えられた５ｅｐｂ ａｄｅｘ　ＤＥＡ８を用いて行った。イオン交換カラムからの相当するフラクシ ョンを集め、４８時間凍結乾燥させ、次いで７０℃で減圧の下に乾燥させ、（（ ４−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル ）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホン酸０．３２９ｇ（１５％）を、部 分アンモニウム塩として得た、融点：１６０”Ｃ（軟化）、＞２６０℃（分解） ；ｕｖ（０，ＩＮ塩酸）：λ、□２５３．５（ε１１８００）；　２７ｇ（ε７ ７００）：λ１．２３０．５（Ｃ４゜００）：　（ｐＨ７緩衝液）：λ、、ｘ２ ５２（ε１２８００）　：　λ１．２２９．５（ε４６００）；　ｓｈ　２７３ （ε９２００）；　（０，ＩＮ水酸化ナトリウム）：λ、、、　２６７（δ１． １４００）＋　λ１．２２７．５（ε２１００）＋　ｓｈ　２５６（ε１０５０ ０）　；　’）ｔ−ｎｍｒ（ＤｔＯ＋　Ｎａ０Ｄ）　：δ７．７３（ｓ、１）１ ．　プリンＨ−８）、　７．２１（ＡＢ　フォーチット４Ｈ，ＡｒＨ）、　５． １０（ｓ、　２Ｈ。 ＮＣＨ２）、　４．５５（Ｓ、　２Ｈ，ＣＨＪｒ）、　３．５４（ｄ、　２Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ。 ＣＨｚＰ）；　”Ｃ−ｎｍｒ（ＤｚＯ＋　Ｎａ０Ｄ）　：δ１５８．８８（Ｃ− ６）、　１５３．８５（Ｃ−４）、　１５１．１２（Ｃ−２）、　１３９．５８ （Ｃ−８）、　１３７．７９（Ｃ−５’）、　１３４゜９８（Ｃ−２’）、　１ ２８．４２　＆　１２７．１７（Ｃ−３’／Ｃ−４’、　Ｃ−６’／Ｃ−７’） 。 １１５．８１（Ｃ−５）、　７３．９４（ｄ、　３．１’１１．５Ｈ２，Ｃ−８ ’）、　６８．４３（ｄ。 ’Ｊ＝１５１Ｈｚ、　Ｃ−１０°）、　４６．４３（Ｃ−１’）；　”Ｐ−ｎｏ ｒ（ＤｔＯ＋Ｎａ０Ｄ）　：δ１４．１１＋　ｍ／ｓ：　ｍ／ｅ　３６６　（Ｍ Ｈ”　）。 −才キソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジル）オキシ）エチルホスホ ン酸（化合物７）の製造Ａ）ジエチル２−　（（３−（ヒドロキシメチル）ベン ジル）オキシ）エチルホスホネートの製造ジエチルビニルホスホネート（６，１ ８ｍｌ　３９．０ミリモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１．３−ベンゼンジメタ ツール（５，００ｇ、３５．５ミリモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリ ウム（０，４９１ｇ、３−５５ミリモル）　（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）の磁 気攪拌した混合物に加えた。この反応混合物を、１１０−１２０℃で２０時間加 熱し、周辺温度にまで冷却し、次いでジエチルエーテル（２００ｍｌ）により抽 出した。傾斜により得た液相を水（２ｘ２５ｍｌ）により洗浄し、次いで硫酸ナ トリウムを用いて１８時間乾燥させた。 この混合物を濾過し、濾液をアスピレータ−加圧により減圧の下に回転蒸発させ 、油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（７５ｍｌ）中に溶解し、この溶液を 酢酸エチルで湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｔ　６０のカラムに通した。このカラ ムを酢酸エチルＩＬ、メタノール：酢酸エチル（１：４９）ＩＬ、メタノール： 酢酸エチル（１：２４）ＩＬ、メタノール：酢酸エチル（１：１９）ＩＬ、およ びメタノール：酢酸エチル（１：　９）２Ｌにより溶出し、フラクション５０ａ ＋１づつ採取した。クリーンな生成物を含有するフラクション（最高Ｒ，主要ス ポット）を集め、減圧の下に回転蒸発させ、ジエチル２−　（（３−（ヒドロキ シメチル）ベンジル）オキシ）エチルホスホネート１．９８ｇ（１８％）を、水 ２．１％が夾雑した淡色油状物として得た：　ｔｉｅ、酢酸エチル：メタノール （１９：１）、　Ｒ，＝０．６２；　ｎｍｒ（ＣＤＣ１ｚ）：δ７．２−７．４ （ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、４゜６８Ｃ５，２Ｈ，ＯＣＨり、　４．５２（Ｓ、　 ２Ｈ，０ＣＨｚ）、　４．０８（ｌｎ、　４８．２ｘ　ＣＨ，）、３．７２（ｍ 、２）１．　０ＣＲｓ）、２．４（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，’　ＯＨ）、２．１２（ｍ 、２Ｈ，ＣＨ２Ｆ）、１．２９（ｍ、６Ｈ，２ｘ　ＣＨｓ）　：　ｍｓ：　ｍ／ ｅ　３０３（Ｍｌ”　）、　２８５（トＯＨビ、　２１１（Ｃ＋ｏＨ＋ｚＯｓＰ ）“。 この化合物は、例ＩＤの方法と同様の方法で製造された。仕上処理の後に、ジエ チル２−　（（３−（クロロメチル）ベンジル）オキシ）エチルホスホン酸）　 （ｎｍｒによる純度９８％）２．４４ｇ（１０２％）を油状物として得た；　ｔ ｌｃ、ジクロロメタン・メタノール（１９・１）、Ｒ，＝０．３３；　ｎｍｒ（ ＣＤＣＩｓ）：　δ７．２−７．４（ｍ、４Ｈ，Ａｒｃ）、４．５９（ｓ、２Ｈ ，ＣＨ２Ｃｌ）、４．５３（ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２）、４．１０（１４Ｈ，２ｘ　 ＣＨ２）。 ３．７６（ｍ、　２Ｈ，ＧＣＨｚ）、　２．１６（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚＰ）、　 １．３１（ｍ、　６８゜２　Ｘ　ＣＨ３）：　ｍｓ：　ｍ／ｅ　３２１（ＭＨ” 　）、　２８５（Ｍ−ＣＩ）”　、　１６６（Ｃｓｌ（ｌＢＯ３Ｐ）”　、　１ ３９（ＣＩＬＣｌ）　’″。 この化合物は、例ＩＥの方法と同様の方法で製造された。クリーンな生成物を含 有するクロマトグラフィフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発させ、ジエチ ル２−（（３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル ）ベンジル）オキシ）エチルホスホネート２．０７ｇ（６８％）を、ジメチルホ ルムアミドＯ１状物として得た：　ｔｔｃ、ジクロロメタン：メタノール（９： １）；　Ｒ、＝０．５７；　ｎｌｌｌｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ８．２４（ｓ、 ＩＨ，プリンＨ−８）、　７．１−７．４（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　６．９６ （ｓ、　２Ｈ，ＮＨｚ）、　５．３１（Ｓ、　２Ｈ，ＣＨｚ）、　４．４６（ｓ 、２Ｈ，０ＣＨｔ）、　３．９７（ｍ、　４Ｈ，２ｘＣＨｉ）、　３．６１（ｍ 、　２Ｈ，０ＣＲ１）、　２．１０（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｆ）；　１．２２（ｍ 。 ６Ｈ，２ｘ　Ｃ）Ｉｓ）：　ｍｓ：　ｍ／ｅ　４５４（ＭＨ”　）、　４１８（ Ｍ−Ｃ１）”　、　２８５（Ｃ＋Ｊ２ＪａＰ）　”、 この化合物は、例ＩＦの方法と同様の方法で製造された。イオン交換カラムから の相当するフラクションをアセトンによるすすぎを用いて集め、減圧の下で回転 蒸発させた。残留する固形物を脱イオン化した蒸留水（１５０ｍｌ）中に溶解し 、次いでこの混合物に濃水酸化アンモニウム（１ｍｌ）を加えた。この溶液を凍 結乾燥させ、２−　（（３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー ９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジル）オキシ）エチルホスホン酸１．３ ４ｇ（７７％）を、モノアンモニウム塩として得た、融点＝１００℃（軟化）、 〉１６０℃（分解）；ｕｖ（０，ＩＮ塩酸）：λ−ｗ　２５５（ε１３２００） ：　λ、、、　２３０（ε４５００）；　ｓｈ　２７８（ε８９００）；　（ｐ Ｈ７）：λ、、、　２５４（ε１３５００）　；　λ、、、　２２７（ε１００ ）；　ｓｈ　２７０　（ε１０５００）；　（０，ＩＮ）　：　λ１．８２６９ （ε１２６００）　；　λ＝、、　２３２（ε５６００）；　ｓｈ　２５７（ε １１７００）；　’Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ７．７８（ｓ、　ＩＨ。 Ｈ−８）、７．０−７．４（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、６．７３（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ ，ＮＨｚ）、５゜１８（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｚ）、　４．４０（Ｓ、　２Ｈ，０Ｃ Ｈ２）：　３．５９（ｍ、　２Ｈ。 ＯＣＲ，）、１．７５（ｍ、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ、　ＣＨｚＰ）；　”Ｃ−ｎｍ ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１５７．１０（Ｃ−６）、　１５３．９４　（Ｃ−４ ）、　］、５１．２６（Ｃ−２）、　１３９．１３（Ｃ−４°）、　１３７．４ ０（Ｃ−８）、　１３７．２１（Ｃ−２’）、　１２８．４６．１２６．６０． １２６．１５．１２５．８２（Ｃ−３’、Ｃ−５’、Ｃ−６’、Ｃ−７’）、１ １６．３６　（Ｃ−５）、７１．１６（Ｃ−８’）、６６．６０（Ｃ−１０’） 、４５．６６（Ｃ−１’）、３０．５４（ｄ、’Ｊ＝１２６Ｈｚ、Ｃ−Ｐ）；　 ”Ｐ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　δ７．５１；　ｍｓ：ｍ／ｅ　３８０（Ｍ Ｈ’″）、２５４（ＭＨ−Ｃ２Ｈｇ０４Ｐ）”　。 例　８ この化合物は、Ｊ、　ＫｊｅｌｂｅｒｇおよびＮ、　Ｇ、　Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ により記載された方法（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　 ８（２）、２２５−２５６　（１９８９））により製造した。 α、α′−ジクロローｍ−キシレン（０，２５０ｇ、１．４３ミリモル）を、周 辺温度において窒素雰囲気の下に、２−アミノ−６−（２−（メトキシエトキシ ）−９Ｈ−プリン（０，１００ｇ、　０．４７８ミリモル）、無水炭酸セシウム （０，１７１ｇ、　０．５２６ミリモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）および乾燥ジメ チルホルムアミド（２ｍｌ）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）の磁気攪拌した混合物に、１ ８時間の間に加えた。この反応混合物を５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のパッドに 通し、このパッドはジクロロメタン（２ｘ　７５　ｍｌ）により洗浄した。濾液 を集め、アスピレータ−圧による減圧の下に、次いで高減圧の下に、回転蒸発し 、コハク色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、 この溶液をジクロロメタンで湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｔ　６０のカラムに通 した。このカラムを、ジクロロメタン１００ｍ１により、次いでメタノール：ジ クロロメタン（１：１９）１５０ｍｌにより溶出し、フラクションを２０ｍ１づ つ採取した。クリーンな生成物を含有するフラクション（中間Ｒ，スポット）を 集め、減圧の下に回転蒸発し、α。 α′−ジクロローｍ−キシレン１０％およびメタノール３％が夾雑したガラス様 白色固形物として２−アミノ−９−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（ ２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン０．０４１ｇ（２３％）を得た、融点： １．２３−１２５℃；　ｔｔｃ、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）：　 Ｒｒ　□０．２５；　ｎＩｌｌｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ７゜９８　（ｓ、ＩＨ ，プリンＨ−８）、７．１−７．４　（＋ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、６．４５（ｂ ｒ　Ｓ、　２Ｈ，ＮＨ２）、　５．２７　（Ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨ２）、　４．７ ３　（Ｓ、　２Ｈ。 ＣＨ２Ｃｌ）、　４．５３　（ｍ、　２Ｈ，０ＣＲ＝）、　３．７０　（ｍ、　 ２８．０ＣＨｚ）、　３゜３１　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）　；　ｍｓ　：　ｍ ／ｅ　３４８　（ＭＨ”　）、　３１２（Ｍ−ＣＩ）”　。 ＋３９　（Ｃ１ｌ（、ＣＩ）″。 Ｃ）ジイソプロピル（アセチルチオ）メチルホスホネートＧ、に、Ｆａｒｒｉｎ ｇｔｏｎ、　Ａ、　ＫｕｍａｒおよびＦ、　Ｃ，ｌ１ｆｅｄｌｅｒにより開示さ れた方法（Ｏｒｇ、　Ｐｒ、　Ｐｒｏｃｅｄ、　Ｉｎｔ、２１　（３）　、３９ ０−３９２　（１９８９））によりチオール酢酸およびバラホルムアルデヒドか ら２工程で製造されたブロモメチルアセチルスルフィド（１０，２ｇ１６０．３ ミリモル）に、トリイソプロピルホスファイト（１５，７０＋１．６０．３ミリ モル）を加えた。磁気攪拌した、この混合物を、ＤｅａｎＳｙａｒｋ　）ラップ を用いて、１３０℃で３時間加熱し、２−ブロモプロパン副生成物を分離した。 この混合物を次いで、数フラクションに蒸留した。二つの最もクリーンなフラク ションを採取し、総合して８．９ｇの生成物を得た。これらの高沸点フラクショ ンから、無色液状物として、ジイソプロピル（アセチルチオ）メチルホスホネー ト２．７ｇ（１８％）を得た。沸点：】１５〜１２５℃（０，６５ｍｍＨｇ）； 　ｎａ＋ｒ（ＣＯＣｌ婁）：δ４．７１Ｃｔｎ、２Ｎ、２　ｘ　ＱＣ）Ｉ）。 ３．１８　（ｄ、　２Ｈ，ＣＨｚＰ）、２．３７（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ−）、１． ３１（ｍ、　１２Ｈ。 ４　ｘ　ＣＨｔ）；　ｆｉｔｓ：　ｍｌｅ　２５５（ＭＨ”　）、　２１３（Ｍ Ｈ−ＣｓＨ＊）　”　、　１７１（ＭＨ−２Ｘ　ＣＪ＊）　”　− Ｄ）ジイソプロピル（（３−（（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）− ９１４−プリン−９−イル）メチル）ベンジル）チオ）メチルホスホネートの製 造ナトリウム金属（０，０８９ｇ、３．９ミリモル）０、５　ｍｌ）の混合物中 に、温めながら溶解した。この溶液に、ジイソプロピル（アセチルチオ）メチル ホスホネート（０，９８９ｇ、３．８９ミリモル）を滴下して加えた。 １５分後に、この溶液を、周辺温度で、２−アミノ−９−（３−（クロロメチル ）ベンジル）−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン（１，２３ｇ、３ ．Ｏｌミリモル）および乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）（Ａｌｄｒｉｃ ｈ）の溶液に加えた。この混合物を周辺温度で１８時間、磁気攪拌し、次いで水 （１００ｍｌ）中に注ぎ入れた。この水性混合物を、エマルジョンの分解のため に飽和ブラインを使用して、ジクロロメタン（３Ｘ１２５ｍｌ）により抽出した 。有機抽出液を集め、水（２Ｘ５０ＩＩｌｌ）、ブラインにより洗浄し、次いで 硫酸ナトリウム上で２時間、乾燥させた。濾過した混合物を、アスピレータ−圧 による減圧の下に、次いで高減圧の下に、回転蒸発し、黄色油状物を得た。この 油状物をメタノール：ジクロロメタン（１：１９）２５ｍｌ中に溶解し、この溶 液をメタノール：ジクロロメタン（ｌ　二Ｉ　９）で湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇ ｅｌ　６０のカラムに通した。二〇カラムを、メタノール：ジクロロメタン（１ ：　１９）　５００ｍ１．メタノール：ジクロロメタン（７：　９３）５００ｍ ｌ、　ついでメタノール：ジクロロメタン（１：９）５００ｍｌにより溶出し、 フラクションを５０＋ｎｌづつ採取した。最高Ｒ８主要スポットを含むフラクシ ョンを集め、６５℃で０．５時間、高減圧の下に、減圧回転蒸発し、メタノール ６％が夾雑した淡黄色油状物としてジイソプロピル（（３−（（２−アミノ−６ −（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジル）チ オ）メチルホスホネート０．３６　ｇ、（２１％）を得た；　ｔｌｃ、ジクロロ メタン：メタノール（９：１）　、Ｒｒ　＝０．０５　；　ｕｖ（ＣＨａＯＨ） ：λ、、、　２８３．２４８　、λｍｌ＋＋　２６２．２３３；　ｎ１ｌｌｒ　 （ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ７゜９６（ｓ、１Ｂ、プリンＨ−８）、　７．１−７． ４（ｍ、　４Ｈ，Ａｒ）り、６．４４（ｂｒｓ、　２１（、ＮＨｚ）、　５．２ ６（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨｔ）、　４．５６（ｍ、　４Ｈ，２ｘ　ＯＣＲ＋　ＱＣ Ｈｘ）、３．８８　（ｓ、２）１．　ＳＣＨり、３．７０　（ｍ、２Ｈ，ＱＣ） １．）。 ２．６７　（ｄ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｆ）、　１．２４　（ｍ、　１２Ｈ，４ｘ　Ｃ ＨＩ）　；　ｍｓ：　ｍｌｅ　５２４（ＭＨ”　）、　４９２（Ｍ−ＯＣＨｓ） ”　、　２１３（ＣＪ＋＊０ｓＰＳ）”　、　１７１（Ｃ４Ｈ１！０ｓＰＳ）　 ”　、　１２９（ＣＨ＠Ｏ！ＰＳ）”　。 Ｅ）（（３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン− ９−イル）メチル）ベンジル）チオ）メチルホスホン酸の製造 この化合物は、例ＩＦの方法と同様の方法で製造された。イオン交換カラムから の相当するフラクションを集め、アセトンによるすすぎを用いて集め、減圧の下 で回転蒸発させた。この白色固形物を脱イオン化した蒸留水（５（１ｍｌ）中に 溶解し、次いで、この溶液を凍結乾燥させた。この固形物を９０°Ｃで６時間、 減圧の下に６時間乾燥させ、部分アンモニウム塩・１水和物として、（（３−（ （２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチ ル）ベンジル）チオ）メチルホスホン酸０．１４１ｇ（４９％）を得た。融点＝ １５４−１６０℃（軟化）、≧２００℃（分解）；ｕｖ（０゜ＩＮ塩酸）；λ、 □２５４（ε１２５００）　：　λ、、、　２３２（ε６７００）　；ｓｈ　２ ７９　（ε８３００）；　（ｐＨ７緩衝液）：λ、、、　２５５（ε１１９００ ）。 λ、、、　２３０（ε８６００）；　ｓｈ　２７１（ε９７００）：　（０，Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム）：λ、、、　２６９（ε２１８００）　、λ−＋−２３５ （ε７３００）　；ｓｈ　２５６　（ε１１１００）　：　’Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭ ＳＯ−ｄｓ）：δ１０．８（ｂｒ　ｓ、ＩＮ。 ＮＨ）、７．８０（ｓ、ＩＨ，プリンＨ−８）、　７．０−７．４（ｍ、４Ｈ， ＡｒＨ）。 ６．６５（ｂｒ　ｓ、２Ｈ，ＮＨｉ）、５．１７（ｓ、２Ｈ，ＮＣＨ２）、３． ８２（Ｓ、２Ｈ，５ＣＨｓ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２Ｆ） ：　”Ｃ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　コδ１５７．２７（Ｃ−６）、１５４． １２（Ｃ−４）、１５１．５８（Ｃ−２）、１３９．４１（Ｃ〜２′またはＣ− ４°）、　１３７．７９（Ｃ−１１１）、　１ｇ７．５７（Ｃ−４’　またはＣ −２’）、１２８．９２．　１２８．５８．　１２８．３０．　１２５．６５（ Ｃ−３’、Ｃ−５’。 Ｃ−６°、Ｃ−７’）、１１６゜７５（Ｃ−５）、４５．９８（Ｃ−１’）、３ ６．０２（Ｃ−８’）。 ２７．２６（ｄ、’Ｊ霧１３８Ｈｚ、Ｃ−Ｐ）　；　”Ｐ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ− ｄｓ）：　δ１７゜ハ：　ｍｓ：　ｍｌｅ　３８２　（Ｍｌ　”　）、　２５５ （ＭＨ−ＣＨａ０２ＰＳ）　”　−口−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル） メチル）フェニル）−２−プロペニルホスホン酸（化合物９）アリルブＣ７マイ ド（１０，０ｍｌ、０．１１６モル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリイソプロピ ルホスファイト（３０゜１ｍｌ、　０．１１６モル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）の磁 気攪拌した混合物を、３時間１２０°Ｃで加熱した。２−ブロモプロパン副生成 物はＤｅａｎ　５ｔａｒｋ）ラップで採取した。この反応混合物を高減圧の下に 蒸留し、数フラクションを得た。採取した最後のフラクションのみがトリイソプ ロピルホスファイトを含んでおらず、ジイソプロピル２−プロペニルホスホネー ト８．６ｇ（３６％）を無色液体として生成した。沸点＋５１−５６℃（０−５ −０，６ｍｍＨｇ）；　ｎｍｒ（ＣＤＣ１ｉ）：６５．７８（ｍ、　ＩＨ，ビニ ルＨ）、　５．１７（ｍ、　２１（、ビニルＣＨ，）、　４．６８（ｍ、　２Ｈ ，２ｘ　０ＣＨ）、　２．５５（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｔＰ）、　１．３０（ｍ、　 １２Ｈ，４Ｘ　ＣＨｓ）。 この化合物は、Ｙ、　Ｘｕ　、　Ｘ、　Ｊｉｎ、　Ｇ、　ＨｕａｎｇおよびＹ。 Ｈｕａｎｇにより５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　７．　５５６−５５８　（１９８３）に 、アリールブロマイド化合物とジエチルビニルホスホネートとからの２−アリー ルエテンホスホネートの製造に関して開示された方法と同様の方法で製造した。 この例においては、３−ヨウドベンジルアルコールをジエチルビニルホスホネー トと縮合させた。適当に仕上げ処理した後に、この粗製油状物（１０，８ｇ）を ジクロロメタン１００ｍ１に溶解し、この溶液をジクロロメタンで湿らせた５ｉ ｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のカラムに通した。このカラムをジクロロメタン５００ ｍ１．メタノール：ジクロロメタン（ｆ：９９）５００ｍｌ、メタノール：ジク ロロメタ（３：　９７）５００ｍｌ、メタノール：ジクロロメタン（１：２４） ５００ｍｌおよびメタノール：ジクロロメタン（１：１９）ＩＬにより溶出し、 フラクション５０ｍ１づつを採取した。主要スポットを含むフラクションを集め 、減圧の下に回転蒸発し、ジイソプロピル２−プロペニルホスホネート７％が夾 雑した金色油状物として、（Ｅ）−ジイソプロピル（３−（３−（ヒドロキシメ チル）フェニル）−２−プロペニル）ホスホネートの９．６４ｇ（８７％）を得 た；　ｔｉｅ、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）Ｒｒ　工０．２３；　 ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ２）　：６７．２−７．４　（ｍ、　４Ｈ。 ＡｒＨ）、　６．５０　（ｍ、　ＩＨ，ビニルＨ）、　６．１８　（ｍ、　ＩＨ ，ビニルＨ）。 ４．６８　（ｍ、４Ｈ，０ＣＲ１＋　２　ｘ　０ＣＨ）、２．７１　（ｍ、２Ｈ ，ＣＨＩＰ）。 ２．０５　（ｂｒ　Ｓｔ　ＬＨ，ＯＨ）、　１．３０　（ｍ、　１２Ｈ，４Ｘ　 ＣＨＩ）：　ＩＩｓ　：ｍ／ｅ　３１３（ＭＨ”　）、　２９５（Ｍ−ＯＨ）” 　、　２７１（ＭＨ−ＣｓＨｓ）”　、　２０７（ＣｓＨｔｏＯｓＰ）”　、　 １６５　（ＣＩ［１４０！Ｐ）”　、　ｔ２ｓ（ＣｓＨｓＯ＊Ｐ）”　。 この化合物は、例ＩＤの方法と同様の方法で製造された。仕上げ処理した後の粗 製油状物を、溶出溶剤としてジクロロメタン：メタノールを用いて、不充分に精 製した。生成物を含む相当するフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発した。 残留する油状物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、この溶液を、酢酸エ チル（３×２５０ｍ１）による順次洗浄を使用して、５ｉｌｔｃａ　Ｇｅｔ　６ ０の２−インチパッドに通して吸引濾過した。酢酸エチル濾液を集め、減圧の下 に回転蒸発して、酢酸エチル１．３％および水１．３％が夾雑した黄色油状物と して、（Ｅ）−ジイソプロピル３−　（３−（クロロメチル）フェニル）−２− プロペニルホスホネート２．５７ｇ（７９％）を得た；　ｔｉｅ、ジクロロメタ ン：メタノール（１９：１）Ｒ１＝０．５２；　ｒ＋ｍｒ（ＣＤＣＩｓ）：　δ ７．２−７．４（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、６．５０（ｍ、ＩＨ，ビニルＨ）、　６ ．１９（Ｉｎ、ＩＨ，ビニルＨ）、　４．７２（ｍ、　２Ｈ，２ｘＯＣＨ）、４ ．５７（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚＣｌ）、２．７２（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚＰ）、ｉ、、３ ２（ｍ。 ＋２　Ｈ，４ｘ　ＣＨｓ）；　［Ｄｓ：　ｍ／ｅ　３３１（ＭＨ”　）、　２９ ５（Ｍ−ＣＩ）”　、　２８９０ｉ１１−ＣＪｓ）”　、　２４７（ＭＨ−２ｘ 　ｃｓＨｓ：ｒこの化合物は、例ＩＥの方法と同様の方法で製造された。クリー ンな生成物を含有するクロマトグラフィフラクションを集め、７０°Ｃで０．５ 時間、高減圧の下に回転蒸発し、水２％が夾雑した無色ガラス状物として、（Ｅ ）−ジイソプロピル３−　（３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン− ９−イル）メチル）フェニル）−２−プロペニルホスホネート２．１８ｇ（６８ ％）を得た。 ｔｉ仁フジクロロメタンメタノール（９：１）　、Ｒ、＝０．５５　；ｎｍｒ（ ＤｌｊＳＯ−ｄａ）　：δ　８．２６　（ｓ、ＩＨ，プリンＨ−８）、７．１− ７．４（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　６．９７　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，ＮＨｚ）、 　６．５３　（ｍ、　ＩＨ，ビニルＨ）、　６．０９　（ｍ、　ＩＨ，ビニルＨ ）、　５．３１　（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨ２）。 ４．５６　（ｍ、２Ｈ，２ｘ　０ＣＨ）、２．７５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚＰ）、 １．２２　（ｍ。 １２Ｈ，４ｘ　ＣＨｓ）　；　ｍｓ　：　ｍ／ｅ　４６４（ＭＷ　”　）、　４ ２８（Ｍ−Ｃ１）”　。 ４２２（ＭＨ−ＣＩＨ＃）” この化合物は、例ＩＦの方法と同様の方法で製造された。イオン交換カラムから の相当するフラクションを集め、減圧の下で回転蒸発し、残留する固形物を脱イ オン化した蒸留水（１５０ｍｌ）中に溶解し、次にこの混合物に濃水酸化アンモ ニウム１ｍｌを添加して、解離させた。 この溶液を、７２時間凍結乾燥させ、モノアンモニウム塩、１．５水和物として 、（Ｅ）−３−（３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ− プリン−９−イル）メチル）フェニル）−２−プロペニルホスホン酸１．０８ｇ （６２％）を得た；融点＝１８０℃（軟化）、＞２００°Ｃ（分解）；ｕｖ（０ ，ＩＮ塩酸）：λ、、、　２５４（ε３］、１００）；　λ、、、　２２９（ε １１６００）：　ｓｈ　２８３　（ε１０６００）；　（ｐＨ７緩衝液）：λ、 、、　２５５（ε３２７００）　；　λ１．２２９（ε８２００）：　ｃｏ、　 Ｉ　Ｎ塩酸）：λ３１．２５９（ε３１４００）　；　λ、１゜２３２（、！： 　１１７００）；　’Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：δ７．７７（ｓ、　ＩＨ ，プリンＨ−８）、　６．９−７．４（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　６．７４（ｂ ｒ　ｓ、　２Ｈ，ＮＨｚ）、　６゜２９（ｍ、　２Ｈ，２Ｘ　ビニルＨ）、　５ ．１１（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨ２）、　２．４０（ｍ。 ２Ｈ，ＣＨｇＰ）：　目Ｃ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ１５７．１６（Ｃ −６）、１５３．９２（Ｃ−４）、１５１．２１（Ｃ−２）、　１３７．９５（ Ｃ−２’　またはＣ−４’）、　１３７゜３７（Ｃ−８）、　１３７．２６（Ｃ −４’またはＣ−２’）、　１２９．８５（ｄ、’Ｊ＝１３Ｈｚ。 Ｐ−Ｃ−８’）、１２６．４６（ｄ、’Ｊ＝ＩＯＨｚ、Ｐ−Ｃ−９’）、１２８ ．６５．　１２５゜１３．　１２４．８６．　１２４．５９（Ｃ−３’、Ｃ−５ ’、Ｃ−６’、Ｃ−７’）、１１６．３３（Ｃ−５）、４５．７０（Ｃ−１’） 、　３５．０２（ｄ、’Ｊ＝１３２Ｈｚ、Ｃ−Ｐ）：　”Ｐ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ −ｄａ）：　δ１７．８５；　ｍｓ：　ｍ／ｅ　３６２　（ＭＨ”　）、２８２ （ＭＨ−ＨＯ，Ｐ）　”　。 例ＩＯ ノ）−２−オキソエチルホスホン酸（化合物１０）のクロロアセチルクロライド （６，４７ｍｌ　８２．７ミリモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジクロロメタ ン（５０ｒＢｌ）の溶液を、５℃において、３−アミノベンジルアルコール（５ ゜００ｇ、３９．４ミリモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−ジメチルアミノピリ ジン（０，４８６ｇ、３．９４ミリモル）（Ａｌｄ−ｒｊｃｈ）　、）リエチル アミン（１１，５ｍｌ、８２．７ミリモル）　（Ｅａｓｔｍａｎ）、およびジク ｔ＝ｙｏメタン（５０ミリ）の磁気攪拌した混合物に滴下して加えた。この添加 が完了した後に（４５分間）、この反応混合物を、周辺温度で７２時間攪拌した 。この反応混合物を氷／水スラッシュ（１５０ミリ）中に注ぎ入れ、混合物をジ クロロメタン（１５０ミリ）により抽出した。このジクロロメタン抽出性相を集 め、ジクロロメタン（１００ミリ）により逆抽出し、有機相を集め、減圧で回転 蒸発させた。残留する油状物を、ジクロロメタン（１００ミリ）中に溶解し、こ の溶液を、ジクロロメタンで湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のカラムに通 した。このカラムを、ジクロロメタン５００ｍ１．メタノール：ジクロロメタ： ／（１：９９）５００ミリ。 メタノール：ジクロロメタン（１：４９）５００ミリ、およびメタノール：ジク ロロメタン（３：９７）ＩＬにより溶出し、フラクション５０ｍ１づつを採取し た。クリーンな生成物（最高Ｒ２主要スポット）を含有するフラクションを集め 、減圧の下に回転蒸発させ、淡黄色固形物５．８７ｇを得た。この固形物の一部 分（０，１３８ｇ）をヘキサン：酢酸エチル（２０ｍｌ　：　Ｉ　０ｍ１）から 再結晶させ、次いでヘキサン（１０ミリ）により稀釈した。氷上で冷却した後に 、固形物を濾別し、５０″Ｃにおいて減圧の下に乾燥させ、３−（２−クロロア セトアミド）ベンジル２−クロロアセテート０．０９３１ｇ（６７％）を得た、 融点：８４−８５°Ｃ；　ｔｉｃ、ジクロロメタン：メタノール（１９：　１） 　、　Ｒ，＝０．６５；　ｎｍｒ　（ＣＤＣ１ｚ）　：　６８．２６　（ｂｒｓ 、　ＩＨ，ＮＨ）、　７．１５−７．６５　（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　５．２ ２　（Ｓ、　２Ｈ。 ＱＣＨｔ）、　４．２０　（ｓ、　２Ｈ，０（ＣＯ）ＣＨｚ）、　４．１２　（ ｓ、　２Ｈ。 Ｎ（ＣＯ）ＣＨ２）：　ｍｓ：ｍ／ｅ　２７５　ＣＭ”　）、　１８３　（Ｍ− ＣＪｓＣＩＮＯ）　”　。 １８２　（Ｍ−Ｃ，Ｈ２Ｃｌ０１）　”。 Ｂ）３−（２−（ジイソプロポキシホスホロイル）アセトアミド）ベンジル２− （ジイソプロポキシホスホロイル）アセテートの製造 トリイソプロピルホスファイト（１０，５ｍｌ、４２，５ミリモル）　（Ａｌｄ ｒｉｃｈ）および３−（２−クロロアセトアミド）ベンジル２−クロロアセテ− １−（５，５９ｇ、２０．２ミリモル）の混合物を、開口フラスコ中で４時間、 １１０−１２０℃で加熱した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ミリ） 中に溶解し、この溶液を、ジクロロメタンで湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６ ０のカラムに通した。生成物の混合物を、溶出剤としてメタノール：ジクロロメ タンを用いて、不充分に分割した。生成物を自存するフラクションを集め、減圧 の下に回転蒸発させ、残留する油状物を酢酸エチル（１００ミリ）中に溶解した 。この溶液を、酢酸エチルで湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のカラムに通 した。このカラムを、酢酸エチル２Ｌ、メタノール：酢酸エチル（１：４９）５ ００＋ｎｌ、メタノール：酢酸エチル（３：　９７）５００ミリ、メタノール： 酢酸エチル（１：　２４）　５００ｍｌおよびメタノール：酢酸エチル（１：１ ９）ＩＬにより溶出し、フラクションを５０ｍ１づつ採取した。クリーンな生成 物（最低Ｒ１主要スポット）を含むフラクシヨンを集め、減圧の下に回転蒸発さ せ、酢酸エチル３％および水２％が夾雑した。淡いオレンジ色の油状物として、 ３−（２−（ジイソプロポキシホスホロイル）アセトアミド）ベンジル２−（ジ イソプロポキシホスホロイル）アセテート５．３２ｇ（４７％）を得た；ｔｉｅ 、ジクロロメタン：メタノール（１９：１　）　Ｒｔ　＝０．２　；　ｎｍｒ　 （ＣＤ０１ｇ）：　δ９．０５　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ。 ＮＨ）、７．１−７．６　（０１，４Ｈ，ＡｒＨ）、５．１３　（ｓ、２Ｈ，Ｑ ＣＨｔ）、４．７３　（ｍ、２Ｈ，２ｘ　０ＣＲ）、２．９８　（ｄ、２Ｎ、Ｃ ）ＩｉＰ）、２．９６　（ｄ、２Ｈ，ＣＨｙＰ）、１．３２　（ｍ、２４Ｈ，８ ｘ　ＣＬ）：　ａｓ：　ｔａｌｅ　５３６（ＭＨ”　）、４９４　（ＭＨ−ＣＪ ｓ）　”　、４５２　（ＭＨ−２ｘ　ＣＪｓ）　”　。 Ｃ）ジイソプロピル２−（３−ヒドロキシメチル）アニリノ）−２−オキソエチ ルホスホネートの製造金属ナトリウム（０，１９７ｇ、８．５５ミリモル）（Ａ ｌｄｒｉｃｈ）を無水エタノール（２５ミリ）中に溶解した。 無水エタノール（２５ミリ）中の３−　（２−（ジイソプロポキシホスホロイル ）アセトアミド）ベンジル２−（ジイソプロポキシホスホロイル）アセテート（ ４，１６ｇ。 ７．７７ミリモル）を、磁気攪拌したナトリウムエトキシド／エタノール溶液に 、５分の間に滴下して加えた。周辺温度で３時間攪拌した後に、この反応混合物 にＩＮ塩酸（８，５５ｍｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を減圧で回転蒸 発させ、残留物をジエチルエーテル（２×１５０ｍ１）とすりまぜ、抽出した。 有機抽出液を集め、減圧の下に回転蒸発させ、黄色油状物を得た。この油状物を 酢酸エチル（１００ミリ）中に溶解し、この溶液を酢酸エチルで湿らせた５ｉｌ ｉｃａ　Ｇｅｔ　６０のカラムに通した。 このカラムを、酢酸エチルＩＬおよびメタノール：酢酸エチル（１：　１９）　 １．５Ｌにより溶出し、フラクションを５０ｍ１づつ採取した。クリーンな生成 物（Ｊ！に低Ｒ，主要スポット）を含むフラクションを集め、アスビレータ−圧 を用いる減圧で、次いで高減圧で、６０℃において回転蒸発させ、酢酸エチル４ ％および水２．５％が夾雑した、淡黄色油状物として、ジイソプロピル２−　（ ３−（ヒドロキシメチル）アニリノ）−２−オキソエチルホスホネート２．１２ ｇ（７７％）を得た、ｔｌｃ　、　ジクロロメタン：メタノール（１９：　１） 　、Ｒｒ　＝０．１８　：ｎｍｒ（ＣＤＣ１，）　：δ９．１７　（ｂｒ　ｓ、 　ＩＨ，ＮＨ）、　７．０−７．５　（ｍ、　４Ｈ。 ＡｒＨ）、　４．７６　（ｍ、　２Ｈ，２Ｘ　０ＣＲ）、　４．６２　（ｓ、　 ２Ｈ，０ＣＨｚ）、　２゜９９　（ｄ、　２Ｈ，ＣＨＡＰ）、　１．８　（ｂｒ 　ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）、　１．３６　（ｍ、　１２Ｈ。 ４　ｘ　ＣＨｘ）　；　ｍｓ　：　ｍ／ｅ　３３０（ＭＨ”　）、　３１２（Ｍ −ＯＨ）”　、　２８８　（ＭＨ−ＣＪｓ）　”　、　２４６　（ＭＨ−２ｘ　 ＣｓＨ＊）　”　。 この化合物は例ＩＤの方法と同様の方法で製造した。 仕上げ処理後に得られた残留油状物を酢酸エチル（７５ｍｌ）中に溶解し、この 溶液を酢酸エチルで湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のカラムに通した。こ のカラムを、酢酸エチル２Ｌにより溶出し、最初のフラクション５０ｍ１（＃１ −８）を、次いでその後のフラクションを２５ｍ１づつ採取した。クリーンな生 成物（最高Ｒ２主要スポット）を含むフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発 させ、白色固形物１．７１ｇを得た。この固形物の一部分（０，１００ｇ）をヘ キサン（２０ｍｌ）から再結晶させ、この溶液を氷上で冷却した。この固形物を 、濾過によりイソプロピル２−　（３−（クロロメチル）アニリノ）−２−オキ ソエチルホスホネート０．０７３８ｇ（７４％）を白色固形物として得た、融点 ：１０６−１０８℃；ｔＩＣ，ジクロロメタン：メタノール（１９：１）、Ｒ＋ ＝０、２３　；　ｎｔｔｒｒ　（ＣＤＣ１ｚ）　：δ９．０２　（ｂｒ　ｓ、　 ＩＨ，ＮＨ）、７．１−７．７　（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　４．７６　（ｍ、 　２Ｈ，２ｘ　０ＣＨ）、　４．５６　（ｓ。 ２Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ）、　２．９７　（ｄ、　２Ｈ，ＣＨ，Ｐ）、　１．３６　（ ｍ、　１２Ｂ、　４　ｘＣＨｓ）　；　ｍｓ　：　ｔｎ／ｅ　３４８　（ＭＨ” 　）、　３１２　（Ｍ−ＣＩ）　”　、　３０６　（ＭＨ−ＣＪｓ）　”　、　 ２６４　（ＭＨ−２ｘ　ＣＩ４）、　１４１　（ＣｔＨ＊ＣＩＮ）　”　。 Ｅ）ジイソプロピル２−　（３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン− ９−イル）メチル）アニリノ）−２−オキソエチルホスホネートの製造 この化合物は、例ＩＥの方法と同様の方法で製造した。 仕上げの後に得られた黄色油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、この 溶液を、メタノール：酢酸エチル（１：　１９）により湿らせた５ｉｌｉｃａ　 Ｇｅｌ　６０のカラムに通した。このカラムを、メタノール：酢酸エチル（１： １９）ＩＬおよびメタノール：酢酸エチル（ｌ：９）２Ｌにより溶出し、フラク ションを５０ｍ１づつを採取した。クリーンな生成物（最高Ｒ，主要スポット） を含むフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発させ、白色泡状物１．４３ｇ（ ６６％）を得た。この固形物の一部分（０，１２０ｇ）を酢酸エチル／ヘキサン ／メタノールから再結晶させ、この溶液を氷上で冷却した。この固形物を濾過に より採取し、７０°Ｃで減圧の下に１８時間乾燥させ、酢酸エチル１．８％が夾 雑した白色固形物として、ジイソプロピル２−　（３−（（２−アミノ−６−ク ロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）アニリノ）−２−オキソエチルホスホ ネート０．０９１４ｇ（７６％）を得た、融点：ｌ９４−１９５°Ｃ；　ｔｉｃ 　、ジクロロメタン：メタノール（９：　１　）　；　Ｒ，＝０．３６；　ｎｍ ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ１０゜０３（ｂｒ　ｓ、　ｆＨ，ＮＨ）、　８．２ ５　（ｓ、　ＩＨ，プリンＨ−８）、　６．９−７．６（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ） 、　６．９８　（ｂｒ　Ｓ、　２Ｈ，ＮＨり、　５．３３　（Ｓ。 ２Ｈ，ＣＬ）、　４．６３　（Ｉｌｌ、　２Ｈ，２Ｘ　０ＣＲ）、２−９９　（ ｄ、　２Ｈ。 ＣＩ（２Ｐ）、　１．２４　（ｍ、　１２Ｈ，４ｘ　ＣＨｔ）；　ｍｓ：　ｍ／ ｅ　４８１　（ＭＨ”　）。 ４４５　（Ｍ−ＣＩ）”　、　４３９　（Ｍ−ＣｓＬ）”　。 この化合物は、例ＩＦの方法と同様の方法で製造した。 イオン交換カラムからの相当するフラクションを集め、次いで減圧の下に回転蒸 発させた。この残留固形物を、エタノール（２ｘ５ｏｍｌ）とともに共蒸発して 乾燥させ、次いで脱イオン化した蒸留水（５００１１）中に溶解した。 この混合物に、濃水酸化アンモニウム（０，５ｍｌ）を加え、解離させ、この溶 液を１８時間凍結乾燥させ、部分（０゜７５）アンモニウム塩２水和物として、 ２−　（３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン− ９−イル）メチル）アニリノ）−２−オキソエチルホスホン酸０．２５８ｇ（２ ４％）を得た、融点、２０５−２２５℃（分解）；ｕｖ（０，ＩＮ塩酸）：λ、 、８２４９（ε２２３００）　；λ、、、　２２６　（ε１１３００）　；　Ｓ ｈ　２７８　（ε９７００）　：　（ｐＨ７緩衝液）：λ、、、　２４９　（ε ２４０００）　；λ１１゜２２４（ε６３００）　；Ｓｈ　２７４　（ε１１５ ００）　；　（０，Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム）：λｌＩ、、　２４９　（ε２１ ８００）　；λ、、、　２２８　（ε１３２００）　；　ｓｈ　２６９　（ｅ　 １５０００）　；　’Ｈ−ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ１０゜７３　（ｂ ｒ　ｓ、　ＬＨ，プリンＮＨ）、　７．７５　（ｓ、　ＩＨ，プリンＨ−８）　 、６．７−７．６　（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、　６．６０　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ，Ｎ Ｈり。 ５．１４　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）、　２．５７　（ｄ、”Ｊ＝２０Ｈｚ、　２Ｈ ，ＣＨ２Ｆ）　；１コＣ−ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ１６７．３５　（ ｄ、　”Ｊ＝４Ｈｚ、　Ｃ−８’アミ　ド）　、　１５７．１４　（Ｃ−６）、 １５３．９０　（Ｃ−４）、１５１　。３７　（Ｃ−２）。 １３９．９３　（Ｃ−２’またはＣ−４’　）、　１３７．６４　（Ｃ−８）、 １３７．６０（Ｃ−４’　またはＣ−２’　）、　１２８．９０．１２０．９５ ．１１８．０２．１１７゜４８　（Ｃ−３’　、Ｃ−５’　、Ｃ−６’　、Ｃ− ７’　）、１１６．４６　（Ｃ−５）。 ４５．８２　（Ｃ−１’　）、４０．３２　（ｄ、Ｊ＝　１１７　Ｈｚ、Ｃ−９ ’　）　；　コＩＰ−ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ１１．６１　；　ｍｓ 　：　ｔｎ／ｅ　３７９　（ＭＨ”　）。 例１１ ３−（（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソこの化合物は、Ｃ，Ｆ、　 Ｂｉｇｇｅ等によりＪ、Ｍｅｄ。 Ｃｈｅｍ、３２．　１５８０　（１９８９）に、ジエチル３−（クロロメチル） ベンジルホスホネートの製造に関して記載された方法と同様の方法で製造した。 α、α′−ジクロローｍ−キシレン＜１０．４ｇ、５９．４ミリモル）（Ａｌｄ ｒｉｃｈ）およびトリイソプロピルホスファイト（４，８９ｍ１．　１９．８ミ リモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１３０″Ｃで２時間、加熱した。２− クロロプロパン副生成物を反応容器から揮発させた。初めに周辺温度に冷却した 後に、反応混合物に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、この溶液を、ジクロ ロメタンで湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のカラムに通した。このカラム を、ジクロロメタン５００ｍ１およびメタノール：ジクロロメタン（５：９５） ＩＬにより溶出し、フラクシヨン５０ｍ１づつを採取した。生成物（中間Ｒ１主 要スポット）を含むフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発させ、水３％およ びメタノール０．４％を含有する淡黄色油状物として、ジイソプロピル３−（ク ロロメチル）ベンジルホスホネート５．５９　ｇ（８９％）を得た；　ｔｉｅ　 、　ジクロロメタン：メタノール（１９：　１）　、Ｒｔ　＝０．６　；ｒ＋ｍ ｒ（ＣＤＣＩｓ）：δ７．２−７．４　（ｍ。 ４Ｈ，ＡｒＦＩ）、４．５９　（ｍ、２Ｈ，２ｘ　０ＣＲ）　、４．５６　（ｓ 、２Ｊ（。 ＣＨ２Ｃ１）、　３．１０　（ｄ、　Ｊ＝２２Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｆ）、　１ ．２１　（ｍ、　１２Ｈ。 ４　Ｘ　ＣＨ，）　；　ｍｓ：　ｍ／ｅ　３０５（ＭＷ”　）、　２６９（Ｍ− ＣＩ）”　、　２６３　（ＭＨ−ＣＩＬ）　”　、　２２１（Ｍ）ｆ−２Ｘ　Ｃ Ｊｓ）”　。 Ｂ）ジイソプロピル３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル ）メチル）ベンジルホスホネートの製造 この化合物は、例ＩＥに記載された方法と同様の方法で製造した。クリーンな生 成物を含むクロマトグラフィアラクシ３ンを集め、減圧の下に回転蒸発させ、淡 黄色油状物を得た。この油状物は充分には精製されていない。 この油状物の一部分（３，８ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、この 溶液を、酢酸エチルで湿らせた５ｉｌｉｃａＧｅ１６０のカラムに通した。この カラムを、酢酸エチル５００ｍ１．メタノール：酢酸エチル（１：　４９）５０ ０ＩＩ＋１、メタノール：酢酸エチル（３：　９７）５００ｍＬメ９／−ル：酢 酸エチル（１：　２４）５００ｍｌ　メタノール：酢酸エチル（１：　１９）５ ００ｍＬ　メタ／−／に：ｌｉ−酸エチル（３：４７）５００ｍｌ、およびメタ ノール：酢酸エチル（７：９３）５００ｍｌにより溶出し、フラクション５０ｍ １づつを採取した。クリーンな生成物を含むフラクションを集め、減圧の下に回 転蒸発させ、油状物３゜０８ｇ（４９％）を得た。この油状物はゆっくり結晶化 した。この固形物の一部分（３ｇ）を、酢酸エチル：ペンタン（７５ｍｌ：２５ ０ｍ１）から再結晶させた。上記溶液を水冷却し、２時間後に、固形物を濾過に より採取し、次いで減圧の下に５０℃で３時間乾燥させて、白色固形物として、 ジイソプロピル３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メ チル）ベンジルホスホネート２．５０　ｇを得た、融点：９９−１０２℃；　ｔ ｌｃ。 ジクロロメタン：メタノール（１９：　１）　、　Ｒｒ　＝０．２２；ｕｖ（０ ，ＩＮ塩酸）：λ、、、　３１２　（ε７５００）　；λ、、、　２６Ｂ　（ε １５００）；　ｓｈ　２４５　（ε６１θ０）　；　（ｐＨ７緩衝液）：λ１． よ３０９（ε７６００）　：λ、、、　２６６　（ε１２００）　；ｓｈ　２４ ７　（ε５４００）　；　（０，Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム）：λ、、ｌＩ　３０ ９　（ε７４００）　：　λ、、、　２６６　（ε１１００）　；　Ｓｈ　２４ ７（ｅ　５３００）　；　ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：６８．１ｇ　（ｓ、 　ＩＨ，プリンＨ−８）、７．０−１．４　（ｍ、４Ｈ，Ａｒｃ）、６．９０　 （ｓ、２Ｈ，ＭＨ２）。 ５．２５　（ｓ、２Ｈ，ＣＨＩ）、４．３８　（Ｉｌｌ、２８．　２　ｘ　ＱＣ ）Ｉ）、３．０９　（ｄ。 Ｊ＝２２　Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｔＰ）＋　１．０５　（ｍ、１２）１．　４　ｘ　 Ｃ）ｆｓ　）　：　ｍｓ　：ｔｎ／ｅ　４３８　（Ｍｌ　”　）、４０４　（Ｍ Ｈ２−ＣＩ）　”　。 Ｃ）３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９− イル）メチル）ベンジルホスホン酸の製造 この化合物は、例ＩＦに記載された方法と同様の方法で製造した。イオン交換カ ラムからの相当するフラクションを集め、減圧の下に回転蒸発させた。この残留 物を脱イオン化した、蒸留水（８０ｍｌ）に溶解し、この溶液を４８時間、凍結 乾燥させた。この固形物を減圧の下に５０℃で乾燥させて、部分（０，７５）ア ンモニウム塩、部分（１，６）水和物として、３−（（２−アミノ−１゜６−シ ヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジルホスホン酸０ ．８５９ｇ（８８％）を得た、融点：２３０℃（軟化）、２６５−３００℃（分 解）；ｕｖ（０，ＩＮ塩酸）：λ、、、　２５４　（ｇ６９００）　：λ、、、 　２３０　（ε２５００）　；ｓｈ　２７８　（ε４７００＞　：　ＣｐＨ７緩 衝液）：λ、、、　２５３　（ε７５００）　：λ−１，２３１（ε３３００） 　：Ｓｈ　２７０　（ｇ５７００）　；　（０，１Ｎ水酸化ナトリウム）。 λ、、　２８８　Ｃｅ６８００＞　：　λ−＋−２３６（ｅ　３４００）　；　 ｓｈ　２５６（ε６３００）；　’Ｈ−ｎｍｒ　（ＤｔＯ）　：δ７．７１　（ ｓ、　ＩＨ，プリンＨ−８）　、７．２−７．３　（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）、６． ８８　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ）。 ５．１９　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚ）、２．８１　（ｄ、Ｊ＝２０　Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ ＨＡＰ　）　；”Ｃ−ｎｍｒ　（０２０）　：　６１６８．１８　（Ｃ−６）、 １６１．１６　（Ｃ−４）、１５１．３８　（Ｃ−２）、１３９．１０　（ｄ、 ”Ｊ＝８　Ｈｚ、Ｃ−４’　）、１３８．５２　（Ｃ−８）、１３５．９６　（ Ｃ−２’　）、１２９．０２．　１２８．５０．　１２８．３２．　１２３．３ ６　（Ｃ−３’　、Ｃ−５’　、Ｃ−６’　、Ｃ−７’　）、１１７．４１　（ Ｃ−５）。 ４６．５４　（Ｃ−１’　）、３７．１２　（ｄ、’Ｊ＝１２２　Ｈｚ、Ｃ−Ｐ ）　；　”Ｐ−ｎｍｒ（Ｄ、０）　：　ＦＩＯＩ　ｄｌ　７．９３　；　ｏｓ　 ：　ｍ／ｅ　３３６（ＭＨ”　）、１８６　（Ｍｌ〜Ｃ５ＨａＮｓＯ）”　。 例１２ （（３−（（２−アミノ−８−ブロモ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ− プリン−９−イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホン酸（化合物１ド ロー６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチル ホスホン酸の製造（（３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９ Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホン酸モノアン モニウム塩（０，８８ｇ。 ２、３０　ミリモル）および水（１００ｍｌ）の磁気攪拌した溶液に、周辺温度 で飽和臭素水（１７ｍｌ）を滴下して加えた。沈殿が生成した。この混合物を、 減圧下の回転蒸発により２５０！１まで濃縮した。この混合物を、氷上で３０分 間冷却し、この固形物を濾過により採取した。パッド上に黄色ガム状物が残った 。濾液を減圧の下に回転蒸発させ、淡黄色固形物を得た。この固形物を脱イオン 化した、蒸留水（５００ｍｌ）に溶解し、次いでこの混合物に濃水酸化アンモニ ウム（０，５ｍ１）を添加して、解離を生じさせた。この溶液を、例ＩＦの方法 と同様の方法でクロマトグラフィに付した。イオン交換カラムからの相当するフ ラクションを集め、減圧下に回転蒸発させた。 この残留する固形物を脱イオン化した、蒸留水（５０ａｔ１）に溶解し、この溶 液を６４時間、凍結乾燥させ、モノアンモニウム塩、１水和物として、（（３− （（２−アミノ−８−ブロモ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン− ９−イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホン酸０．３６９ｇ（３４％ ）を得た、融点：〉１９２°Ｃ（分解）：ｕｖ（０，ＩＮ塩酸）：λ、、、　２ ５９（ｅ　１４５００　）　：λ、、、　２２８　（ε５１００）　；　ｓｈ　 ２７７　（ε１０４００）；（ｐｉ（７緩衝液）：λ、、、　２５９　（ε１４ ７００　）　：λ１ゎ２２７　（ε１８００）　；　Ｓｈ　２７６　（ｅ　１１ ０００）　；　（０，ＩＮ水酸化ナトリウム）：λ□！２７３（ε１２４００　 ）　：λ１，２３４（ε５５００）　；　ｓｈ　２６３　（ε１１５００）　； 　リドｒ＋ｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｔ）　：δ７゜２−７．４　（ｍ、　３Ｈ，Ａ ｒｃ）、　６．９７　（ｂｒ　ｓ、　３Ｈ，ＮＨｚ　＋　ＡｒＨ）、　５゜１３ 　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｚ）、　４．５０　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｚＯ）、　３．３ ７　（ｄ、　’Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨｚＰ）　；　”Ｃ−ｎｍｒ　（ＤＭＳ Ｏ−ｄｓ）　：δ１５５．９６．１５４、．５３．１５２．７５　（Ｃ−２，Ｃ −４，Ｃ−６）、　１３９．４１　（Ｃ−４’　）、　１３５゜８８　（Ｃ−２ ’　）、１２８．４８．　１２６．８２．　１２６．４８．　１２５．３７　（ Ｃ−３’　。 Ｃ−５’　、Ｃ−６’　、Ｃ−７’　）、１２０．６８　（Ｃ−８）、１１６． ７２　（Ｃ−５）。 ７２．７８　（ｄ、”Ｊ＝ｌＯＨｚ、Ｃ−８’　）、６６．７６　（ｄ、’Ｊ冨 １７１　Ｈｚ。 Ｃ−Ｐ）、４６．４１　（Ｃ−１’　）　；　ｉｓ　：　ｍ／ｅ　４４４　（” Ｂｒ）、４４６（”Ｂｒ）、（ＭＨ”　）。 例１３ ジイソプロピル（（３−（（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリンー９−イル ）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホネート（１，１７ｇ、　３．６５ミ リモル）および乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）の磁気攪拌した溶液に、周辺温 度で１．４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（０，８８６ｇ、　７．６ ６ミリモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。４時間後に、追加の１，４−ジア ザビシクロ（２，２，２）オクタン（０，４４３ｇ、３．８３ミリモル）を加え た。１時間攪拌した後に、この混合物に、ｌ。 ８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７（０゜６０１［＋１１．４． ０２ミリモル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、攪拌を１８時間継続した。揮発物 を減圧の下に回転蒸発させ、残留物を、アセトン；水（５０ｍｌ　：　５ｍ１） 　、アセトン（３０ｍｌ）、およびジクロロメタン（２’ｘ　３０　ｍｌ、）と ともに共蒸発させた。残留する黄色油状物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶 解し、この混合物をジクロロメタンで湿らせた５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０のカ ラムに通した。このカラムを、ジクロロメタン５００［＋１１、メタノール：ジ クロロメタン（１：９９）５００ｍｌ、メタノール：ジクロロメタン（１・４９ ）５００ｍｌ、メタノール：ジクロロメタン（＋、：　Ｉ　９）ＩＬ、メタノー ル：ジクロロメタン（７：９３）５００ｍｌ、およびメタノール：ジクロロメタ ン（１：９）ＩＬにより溶出し、フラクション５０ｍ１づつを採取した。生成物 （最高Ｒ９主要スポット）を含むフラクションは、■、８−ジアザビシクロ（５ ，４゜０〕ウンデセン−７塩酸塩を含有していた。生成物フラクションを集め、 減圧下に回転蒸発させ、淡黄色油状物１．７ｇを得た。この油状物を水：アセト ン（３５ｍｌ：５ｍ１）により処理し、この混合物を氷上で１０分間冷却した。 この白色固形物を濾過により採取し、パッドは冷水（１５ｍ１．）で洗浄した。 １８時間吸引乾燥させた後に、この固形物をアセトン：メタノール（５０ｍｌ　 ：　２＋ｎｌ）から再結晶させ、次いでこの熱い溶液を濾過した。この濾液に水 を加え、減圧下の回転蒸発により、この溶液の容積を１０ｍ１に減少させた。こ の溶液に、イソプロパツール（５ｍｌ）を加え、その容積を再度、減圧の下の回 転蒸発により５ｍｌに減少させた。この混合物を、トルエン（２５ｍｌ）により 処理し、次いで減圧下に回転蒸発させ、湿った固形残留物を得た。この固形物を ジエチルエーテル（１００ｍｌ）とすり混ぜ、濾過により採取し、次いで減圧の 下に７０°Ｃにおいて１８時間乾燥させ、水２％が夾雑した白色固形物としてジ イソプロピル（ＩＩ：３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９ Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジル）オキシ）メチルホスホネート０．３ ８９ｇ（２３％）を得た、融点二８〇−８４°Ｃ（軟化）、９０−１００°Ｃ； 　ｔｉｃ　、ジクロロメタン：メタノール（９：　１）　、Ｒ１＝０．２８　； 　ｕ　ｖ　（０゜ＩＮ塩酸）：λ、１□２５５（ε１２７００　）、λ、、、２ ３０（ε５１００）　；　ｓｈ　２７９　（ｅ　８６００）　；　（ｐＨ７緩衝 液）：λ、、、　２５４　（ε１４３００）　；λ１．，２２７（ε２８００） 　：　ｓｈ　２７１　（ε１１０００）；　（０，ＩＮ水酸化ナトリウム）：λ 、、、　２６８　（ε１１３００）　；λ１．２３７　（ε６４００）　；　ｓ ｈ　２５７　（ε１０６００）　；　ＩＨ−ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ １０．５６　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、　７．７５　（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−８ ）　、　７．１−７．４　（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　６．４５　（ｂｒ　ｓ、 　２Ｈ。 ＮＨ２）、　５．１９　（Ｓ、　２Ｈ，ＣＨＩ）　、　４．５９　（ｍ、　２Ｈ ，２ｘ　０ＣＨ）　。 ４．５４　（ｓ、　２Ｈ，０ＣＲ２）、　３．７４　（ｄ、、　’Ｊ＝８　Ｈｚ 、　２Ｈ，ＣＨｔＰ）　。 １．２２　（ｍ、　１２Ｈ，４ｘ　ＣＨり　；　１２Ｃ−ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ− ｄｓ）　：　δ１５６．７７　（Ｃ−６）、　１５３．６３　（Ｃ−４）、　１ ５１．２０　（Ｃ−２）、　１３７．９２　（Ｃ−８）、　１３７．４０　（ｄ 、　’Ｊ＝２　Ｈｚ、　Ｃ−４’　）　、　１２８．６７、１２６．９６゜１２ ６．４８．１２６．１９　（Ｃ−２’　、　Ｃ−３’　、　Ｃ−５’　、　Ｃ− ６’　、　Ｃ−７’　）、　１１６．５０　（Ｃ−５）　、　７３．６９　（ｄ 、　’Ｊ・１３　Ｈｚ、　Ｃ−８’　）　。 ７０．１７　（ｄ、　”Ｊ＝６　Ｈｚ、　２　ｘ　Ｃ−１３’　）　、　６４． １２　（ｄ、’Ｊ＝１６５Ｈｚ、Ｃ−１０’　）　、４５．６０　（Ｃ−１’　 ）　、２３．７２　（４ｘ　Ｃ−１４’　）；月Ｐ−ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ ）　：δ２０．１９　：　ａｓ　：　ｔｎ／ｅ　４５０（ＭＨ”　）、４０８　 （ＭＨ−Ｃ＊Ｈ＠）”　、１９４　（ＣｔＨ１１０４Ｐ）”　、１５３（Ｃ，Ｈ ，Ｏ，Ｐ）　“。 例１４ ル）プロピルホスホン酸の製造 Ａ）３−　（３−（（２−アミノ−！、６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリ ン−９−イル）メチル）フェニル）プロピルホスホン酸の製造 （Ｅ）−３−（３−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プ リン−９−イル）メチル）フェニル）−２−プロピルホスホン酸モノアンモニウ ム塩（０，４８８ｇ、１．３５ミリモル）、酸化白金水和物（０゜２００　ｇ） 　（ＥＭ　５ｃｉｅｎｃｅ　）および５０％水性エタノール（５０ｍｌ）の混合 物を、Ｐａａｒ水素添加装置上の壁厚ガラスボトル中で、３気圧の水素圧の下に 、２０時間振り混ぜた。この反応混合物を、セライトフィルター補助部品の１イ ンチのパッドに通して濾過し、次いで無水エタノール（５０ｍｌ）により洗浄し た。集めた濾液に、濃水酸化アンモニウム（０，１ｍｌ）を加え、次いでこの溶 液を減圧の下に回転蒸発させた。この残留物を、無水エタノール（ｌＸ２５ｍｌ ）とともに共蒸発させ、白色固形物ｍｌ）に溶解した。この混合物に、濃水酸化 アンモニウム（０，１ｍｌ）を加え、次いでこの混合物を温めて解離させた。こ の溶液を細長い濾紙に通して濾過し、濾液を１８時間、凍結乾燥させ、部分アン モニウム塩（０，５モル）水和物（１，９５モル）として、３−　（３−（（２ −アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチル） フェニル）プロピルホスホン酸０．３５３ｇ（７２％）を得た、融点：１６５− １７５℃（軟化）、＞２４９°Ｃ；ｕｖ（０，ＩＮ塩酸）：λ、、、　２５５（ ａ　１２．０００）　；λ−＋−２３０（ε４４００）　；　（ｐＨ７緩衝液ル λ１．ヨ２５４（ε１２，２００）　；λ、、、２２８（ε２０００）　；　（ ０゜ＩＮ水酸化ナトｌＪウム）　：　λ、、、　２６９　（εｌＯ，９００）　 ；λｍｌｓ　２３２　Ｃｅ４６００）　；　’Ｈ−ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ） ：δ７，７５（ｓ、　ＩＨ，プリンＨ−８）　、　６．９−７．２　（ｍ、　４ Ｈ，Ａｒｃ）、　６．７５（ｂｒ　Ｓ、　２Ｈ，ＮＨ＊）　、５．１１　（Ｓ、 　２Ｈ，ＮＣＨり、　２．５４　（ｔ、　２Ｈ。 ＣＨｚＡｒ）、　１．７０　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨＡＰ）、　１．３５（ｍ、　２ Ｈ，ＣＨ，）　：　１３Ｃ−ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：δ１５７．４９　 （Ｃ−６）、　１５４．２９　（Ｃ−４）、　１５１．６５　（Ｃ−２）、　１ ４２．９６　（Ｃ−２’　また１ＩＣ−４’　）、　１３７．７２　（Ｃ−８） 、　１３７．３４　（Ｃ−４’　またはＣ−２’　）、　１２８．７７、１２７ ．９５゜１２７．８２．１２４．８２　（Ｃ−３’　、　Ｃ−５’　、　Ｃ−６ ’　、　Ｃ−７’　）。 １１６．７２　（Ｃ−５）、　４６．０６　（Ｃ−１’　）、　３６．４０　（ ｄ、　Ｊ＝１５　Ｈｚ、　Ｃ−８’　）、　２８．８０　（ｄ、　’Ｊ＝１３６ 　Ｈｚ、　Ｃ−Ｐ）、　２５．７７　（ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ、　Ｃ−９’　） 　；　”Ｐ−ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ２２．８４３　；　ｍｓ　：　 ｍ／ｅ　３６４　（ＭＨ＋）。 プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰａｓｅ）を、Ａｇａｒｗａｌ等の方 法（１）によって、ヒト赤血球から精製した。使用前に、ＰＮＰａｓｅおよびキ サンチンオキシダーゼを脱塩した。この脱塩した酵素試料は、１０ｍＭ　Ｔｒｉ ｓ−ＨＣＩ緩衝液、ｐｉ（７，５中で一７０℃において保存した場合に、少なく とも６ケ月間安定であった。ＰＮＰａｓｅは公知方法（２）によってスペクトル 測定法で分析した。ＰＮＰａｇｅに加えて、この反応混合物は、０．１　ｍＷイ ノシン、１ｍＭリン酸カリウム、１００ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７ ，５）および０゜２ｕ／ｍｌキサンチンオキシダーゼを含有していた。イノシン の加リン酸分解を２９３ｎｍで測定した（ΔΣ＝１２゜５　ｍＭ−’ｃｍ−’） 。単一濃度の阻害剤によるＰＮＰの阻害％（％Ｔ）を測定した（３）。はぼ５０ ％の阻害％を生じさせることができるのに充分な阻害剤を反応混合物に加えた。 見掛は上の阻害定数（Ｋｉ）を、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）およびそ の類縁体、ならびにそれらのホスホリル化誘導体に係り見出されている競合阻害 （２）を仮定して、阻害％から計算した。 １、　Ａｇａｒｗａｌ、　Ｒ，Ｐ、、　Ａｇａｒｗａｌ、　Ｋ、Ｃ，、およびＰ ａｒｋｓ、　Ｒ，Ｅ、。 Ｊｒ、（１９７ｇ）　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ、　５１．　５８１− ５８６゜ ２、　Ｔｕｔｔｌｅ、　Ｊ、Ｖ、、およびＫｒｅｎｉｔｓｋｙ、　Ｔ、Ａ、（１ ９８４）Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ　２５９．　４０６５−４０６９゜式中、 〔Ｉ〕＝阻害剤濃度、〔Ｓ〕；イノシン、濃度＝０、１　ｍＭ、そしてＫｍ’　 ＝イノシンに係る見掛は上のＫｍ＝０．０４　ｍＭ。 プリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害化合物番号　Ｋｉ（μＭ） 化合物１　０．ＯＩ３ 化合物３　０．２２ 化合物４　０．９０ 化合物２　０．００６ 化合物５　６８ 化合物６５．８ 化合物７　０．０９１ 化合物８　０．００１１ 化合物９　０．０７３ 化合物ｌθ　０．１５０ 化合物１１　０．４６０ 化合物１２　０．００４６ 化合物１３　１．４ 次例は本発明に係る医薬組成物を例示するものである： 注射溶液 下記の成分を混合することによって、筋肉内注射用溶液を調製することができる ： 式（１）で示される化合物　９．５重量部ジメチルスルホキシド　１９．０重量 部ソルビタンモノオレエート４．５重量部トウモロコシ油　６７．０重量部 式（１）で示される化合物　５　重量部Ｎ−メチル−ピロリドン　４８．３重量 部Ｔｗｅｅｎ８０　’　２　重量部 ５ｐａｎ　８０　４．７重量部 ＭｉｇｌＹｏ１８１２　４０　重量部 式（１）で示される化合物　２５．０　ｍｇ乳糖Ｂ　Ｐ　４８．５　ｍｇ 微結晶セルロースＢ　Ｐ　１０．０　ｍｇ（＝Ａｖｉｃｅｌ　ｐｆ（１０１”　 ）低置換度ヒドロキシプロピル：　１０．　ＯｍｇセルロースＢＰ （”ＬＨＰＣＬＨ−１１“） ナトリウムデンプングリコレート　３．　ＯｍｇＢ　Ｐ　（”Ｅｘｐｌｏｔａｂ ’　） ステアリン酸マグネシウムＢ　Ｐ　０．５　ｍｇ式ＣＩ）で示される化合物　ｓ ｏｍｇ シコ糖シロップ　３．５　ｍｌ メチルヒドロキシベンゾニー）　５ｍｇ着色剤　０．Ｏ１重量／容量％ チェリイ風味付与剤　０．１容量／容量％Ｔｗｅｅｎ　８０　０．２容量／容量 ％水　全量を５ｍｌにする量 注射用懸濁液 式（１）で示される化合物　・　１００ｍｇポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　 １７０ｏ＋ｇＴｗｅｅａ　８０　０．２容量／容量％メチルヒドロキシベンゾエ ート　０．１重量／容量％注射用水　全量を３ｍｌにする量 カプセル剤 式（Ｉ）で示される化合物　１００ｍｇデンプン１５００　１５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２．５　ｍｇ硬質ゼラチンカプセルに充填。 ネブライザー用懸濁液 式（【）で示される化合物、無菌　１．０　ｍｇ注射用水　全量をＩ　Ｏ，Ｏｍ ｌにする量無菌容器内で、予め殺菌した注射用水中に、式（Ｉ）で示される化合 物を溶解する。無菌条件の下に、無菌ガラスアンプル中に、１０ｍ１／アンプル の量で充填し、次いで各アンプルをガラス溶融によって密封する。 式（Ｉ）で示される化合物　１．０　ｍｇ（微粉砕したもの） エアゾル推進剤　全量を５．０　ｍｌにする１微粉砕した式（Ｄで示される化合 物を、エアゾル推進剤中に懸濁する。この懸濁液を、予め形成されているエアゾ ル容器に、加圧下に、パルプロを経て５ｍ１／容器の量で充填する。 粉末吸入剤 式（１）で示される化合物　１．０ｍｇ（微粉砕したもの） 乳糖　２９．０　ｍｇ 微粉砕した式（［）で示される化合物を乳糖とすりまぜ、配合する。生成する粉 末状配合物を硬質ゼラチンカプセル殻中に、３０ｍｇ／カプセルの量で充填する 。 点鼻剤 式（Ｉ）で示される化合物　１００．０＋ｎｇメチルヒドロキシベンゾエート　 １０．０　ｍｇ注射用水　全量を１０．０　ｍｌにする１式（１）で示される化 合物およびメチルヒドロキシベンゾエートを注射用水中に分散する。この懸濁液 を適当な滴下ボトル中に、１０ｍ１／ボトルの量で充填し、滴下ノズルおよびボ トルキャップを固くとめ付けることによって、封をする。 平成５年Ｓ月２６日

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬上で許容される塩あるいは エステル： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｘ１およびＸ３は同一または異 なっており、それぞれ窒素または基ＣＨであり、そしてＸ２は窒素または基ＣＲ ４であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロまたは基ＮＨＲ５であり、Ｒ５は水素 、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル基であり、Ｘ１，Ｘ２お よびＸ２のうちの少なくとも一つは窒素である；Ｒ１はアミノまたは水素である ；Ｒ２は水素、ハロ、ＳＨ、基ＮＨＲ６であり、Ｒ６は水素またはＣ１−４アル キルまたはＣ１−４アルキルカルボニル基であるか、あるいはＲ２は基ＯＲ７で あり、Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキルまたはベン ジルである；Ｒ３はフェニル基であり、このフェニル基は、そのオルト位置で、 基Ｘ４ＰＯ３Ｈ２〔ここでＸ４は、炭素原子１‐３個を含み、１個の二重結合を 含有していてもよく、そしてまたオキソ基により置換されていてもよいアルキレ ン鎖であるか、またはＸ４は、１個または２個のメチレン基を含有し、オキソ基 により置換されていてもよく、そしてまた酸素原子、基Ｓ（Ｏ）ｔ（ここでｔは ０、１または２である）または基ＮＲ６（ここでＲ７は水素、Ｃ１−４アルキル またはベンジルである）を含有していてもよい鎖を表わす〕により置換されてお り、またはこのフェニル基は、そのメタ位置で、基Ｘ５ＰＯ３Ｈ２〔ここでＸ５ は、炭素原子２‐４個を含み、１個の二重結合を含有していてもよく、そしてま たオキソ基により置換されていてもよいアルキレン鎖であるか、またはＸ５は、 ２個または３個のメチレン基を含有し、オキソ基により置換されていてもよく、 そしてまた酸素原子、基Ｓ（Ｏ）ｔ（ここでｔは０、１または２である）または 基ＮＲ８（ここでＲ８は前記定義のとおりである）を含有していてもよい鎖を表 わす〕により置換されており、このフェニル基はまた、１‐４個のハロ原子によ り、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキル基により、あるいはナフチル 基を形成する―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−鎖により、さらに置換されていてもよ い；あるいはＲ２は、チエニル基であり、この基は、そのオルトまたはメタ位置 で、それぞれ基Ｘ４ＰＯ３Ｈ２または基ＸｓＰＯ３Ｈ２（ここでＸ４またはＸ５ は前記定義のとおりである）により置換されていてもよい。
2. ２．下記式（Ｉａ）で表わされる化合物またはその医薬上で許容される塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）式中、Ｘ１およびＸ３は同一または 異なっており、それぞれ窒素または基ＣＨであり、そしてＸ２は窒素または基Ｃ Ｒ４であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロまたは基ＮＨＲ５であり、Ｒ５は水 素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＩ−４アルキルカルボニル基であり、Ｘ１，Ｘ２ およびＸ２のうちの少なくとも一つは窒素である；Ｒ１はアミノまたは水素であ る；Ｒ２ａは水素、ハロ、ＳＨ、基ＮＨＲ６であり、Ｒ６は水素またはＣ１−４ アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル基であり、あるいはＲ２ａは基ＯＲ ７ａであり、Ｒ７ａは水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルである；Ｒ３ａは フェニル基であり、このフェニル基は、そのオルト位置で、基Ｘ４ａＰＯ３Ｈ２ 〔ここでＸ４ａは、炭素原子１‐３個を含み、オキソ基により置換されていても よいアルキレン鎖であるか、またはＸ４ａは、１個または２個のメチレン基を含 有し、オキソ基により置換されていてもよく、そしてまた硫黄原子または酸素原 子あるいは基ＮＲ３（ここでＲ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルであ る）を含有していてもよい鎖を表わす〕により置換されているか、またはこのフ ェニル基は、そのメタ位置で、基Ｘ５ａＰＯ３Ｈ２〔ここでＸ５ａは、炭素原子 ２‐４個を含み、オキソ基により置換されていてもよいアルキレン鎖であるか、 またはＸ５ａは、２個または３個のメチレン基を含有し、オキソ基により置換さ れていてもよく、そしてまた硫黄原子または酸素原子あるいは基ＮＲ■（ここで Ｒ■は前記定義のとおりである）を含有していてもよい鎖を表わす〕により置換 されており、このフェニル基はまた、１‐４個のハロ原子により、Ｃ１−４アル キルまたはＣ１−４ハロアルキル基により、あるいはナフチル基を形成する−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−鎖により、さらに置換されていてもよい；あるいはＲ２ は、チエニル基であり、この基は、そのオルトまたはメタ位置で、それぞれ基Ｘ ４ａＰＯ３Ｈ２または基Ｘ５ａＰＯ３Ｈ２（ここでＸ４ａまたはＸ５ａは前記定 義のとおりである）により置換されていてもよい。
3. ３．Ｘ１およびＸ３が窒素である、請求項１または２のどちらかに記載の化合物 。
4. ４．Ｘ２が基ＣＨである、請求項１‐３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１はＮＨ２である、請求項１‐４のいずれか一項に記載の化合物。
6. ６．Ｒ２およびＲ２ａがヒドロキシである、請求項１‐５のいずれか一項に記載 の化合物。
7. ７．Ｒ３がフェニルであり、この基はそのオルト位置で、 基Ｘ６ＰＯ３Ｈ２により、またはそのメタ位置で、基Ｘ７ＰＯ３Ｈ２により（こ こでＸ４およびＸ７はそれぞれ、酸素原子または前記定義のとおりである基Ｓ（ Ｏ）ｔを含有している）により置換されており、そして１個または２個のメチレ ン基を含有する、請求項１または３‐６のいずれか一項に記載の化合物。
8. ８．（（３−（（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン− ９−イル）メチル）ベンジル）チオ）メチルホスホン酸。
9. ９．請求項１‐８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上で許容される 塩またはエステルの製造方法であって、 （ａ）Ｘ３が窒素である場合には、化合物ＬＣＨ２Ｒ３（式中Ｒ２は前記定義の とおりであり、そしてそのヒドロキシ基は保護されており、そしてＬは脱離性基 である）を、式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中Ｒ１およびＸ１は前記定義のと おりであり、そしてＲ２ｂおよびＸ２ｂは前記定義のとおりの基Ｒ２およびＸ２ であるか、または適当な保護基により置換されている、このような基である、 で示される化合物と反応させ、次いで場合により、存在するいづれかの保護基を 分離する、 （ｂ）Ｘ４またはＸ５が硫黄原子または酸素原子、あるいは基ＮＲ■を含有する 場合には、化合物、▲数式、化学式、表等があります▼ を、式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｘ１およびＸ ２ｂは前記定義のとおりであり、Ｒ■はＣ１−６アルキルまたはＣＴ−■アラル キル基であり、そしてｒは１、２、３または４であり、Ｘ７およびＸ■の一つは 基Ｓ（Ｏ）ｔＨ、ＯＨまたは基ＮＲ■Ｈであり（ここでｔおよびＲ■は前記定義 のとおりである）そしてｖは０、１、２または３であり、ｒとｖの合計はＸ４の 場合には、１、２または３であり、そしてＸ５の場合には、２、３または４であ る、 で示される化合物と反応させ、次いで場合により、いずれかの保護基を分離する 、 （ｃ）式（Ｉ）で示される化合物を、別の式（Ｉ）で示される化合物に変換する 、例えばＲ２がヒドロキシである場合に、 式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およ びＸ３は前記定義のとおりであり、 そしてＲ１０はハロである、 で示される化合物を加水分解する、 ことからなる製造方法。
10. １０．請求項１‐９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、医薬 上で許容される担体とともに含有する、医薬組成物。
11. １１．医薬に使用するための請求項１‐９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示 される化合物。
12. １２．請求項１‐９のいずれか一項に記載の化合物を、自己免疫疾患の免疫調整 に使用するための医薬の製造に使用すること。
13. １３．ヒトを含む動物における自己免疫疾患の処置方法であって、請求項１‐９ のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することから なる方法。
14. １４．ヒトを含む動物における免疫系の不全を付随するウィルス性疾患の処置方 法であって、請求項１‐９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の 有効量を投与することからなる方法。