JPH06501272A

JPH06501272A - １７β−置換−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン誘導体の製法

Info

Publication number: JPH06501272A
Application number: JP5502589A
Authority: JP
Inventors: パンツエリ，アキーレ; セリアーニ，ルシオ; グリツジ，ピエールルイジ; ネシ，マルセラ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1991-07-15
Filing date: 1992-07-16
Publication date: 1994-02-10
Also published as: FI931189A0; ZA925371B; HUT67016A; CA2091983A1; US5342948A; AU2326792A; HU9301158D0; AU644542B2; GB9115676D0; KR930702379A; EP0523688A1; IE922329A1; FI931189A7; NZ243564A; MX9204172A; IL102539A0; IL102539A; TW273554B; WO1993002096A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は１７β−置換−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン誘導体の製法に関する。

１７β位にアシルウレイド側鎖を有する１７β−置換−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン誘導体は本出願人の同時係属出願であるＰＣＴ／ＥＰ９１１００２２８に記載されている。本出願では、この誘導体を、最終段階でアシルウレイド鎖を導入することを含む方法で合成する。

ここで、驚くべきことに、１７β−アシルウレイド基は予期しない安定性を持ち、反応性が低いことが判った。このことは、アンルウレイド基を既に有しているステロイドのＡ環部分で、アシルウレイド基に全く悪影響を与えることなく、反応を実施できることを意味している。

本発明によると、式（［）Ｘは酸素またはイオウであり；Ｒ１は水素またはＣＩＣ６アルキルであり。

Ｒ及びＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ，−Ｃ６アルキル、Ｃ−Ｃシクロアルキル、Ｃ６−０９シクロアルキルアルキルであり；Ｒ４は水素、ＣＩＣ６アルキル、Ｃｓ　Ｃ６シクロアルキル、Ｃ−Ｃ９シクロアルキルアルキルまたはアリールであり。

記号−ｍ−＝は一重または二重結合を表す］の化合物の製法を提供し、この製法はａ）式（ＩＩ）：［式中、Ｘ、Ｒ，Ｒ３及びＲ４は上記と同義である］の化合物を酸化して、式（Ｉｎ）：［式中、Ｘ１Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同義である］の化合物を得；ｂ）上記定義の式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）’：Ｒ，−ＮＥ（２（ｒＶ）［式中、Ｒは上記と同義である］の化合物と反応させて、式［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４は上記と同義である］の化合物を得；Ｃ）上記定義の式（Ｖ）の化合物を還元して、式（Ｉ）口式中、−−−−は−重結合であり、Ｘ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４は上記□　１　２　３と同義であるコの化合物を得；ｄ）適宜、式（Ｉ）ｃ式中、二は一重結合であり、ｘ、Ｒ，、Ｒ、Ｒ及びＲ４は上記と同義である］の化合物を脱水素して、式（■）［式中、二は二重結合であり、Ｘ５Ｒ１、Ｒ２、Ｒ及びＲは上記と同義である］の化合物を得、及び／または、所望であれば、ｅ）適宜、異性体混合物を個々の異性体に分離することからなる。

本発明方法の利点は、前駆物質（中間体）にアシルウレイド鎖が存在するために結晶化による精製がさらに容易になることである。このため、最終生成物から未反応中間体の痕跡を完全に除くことができる。もう１つの大きな利点は、本発明方法に従うと、既にβ−アシルウレイド側鎖を含んでいる化合物の５゜６−二重結合を還元することにより、５βが還元された副生成物が生じないことである。

本明細書の式中、点線（１１１曲）はα配置、すなわち環の面の下の置換基を指し、くさび型の線（−）はβ配置、すなわち環の面の上の置換基を指す。

本明細書中、アルキル基並びにアリールアルキル及びシクロアルキルアルキル基の脂肪族部分は直鎖でも分岐鎖でもよい。

Ｒ１は、好ましくは、水素またはメチルもしくはエチル基である。

Ｒ２及びＲ３の各々は、好ましくは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、策三級ブチル、第三級ブチルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである。Ｒ４は、：好ましくは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、第三級ブチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたは２．６−ジクロロフェニルであり、最も好ましくはＲ４は水素原子である。

本発明方法で得られる好ましい化合物の例は次の通りである：１）１−　［４− メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］ −１．３−ジイソプロピル尿素；２）１−　［３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β− カルボニル］−１．３−ジイソプロピル尿素；３）Ｌ−［３−オキソ−４−アザ −５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１．３−ジイソプロピル尿素：４）１−　［４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１．３−ジイソプロピルチオ尿素；５）１−１３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１．３−ジイソプロピルチオ尿素；６）１−　［４−メチル−３−オキソ− ４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１．３−ジシクロヘキシル尿素；７）１−　［：３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−ニンー１７β −カルボニル］−１．３−ジシクロヘキシル尿素；８）１−［３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１．３−ジシクロヘキシル尿素：９）１−　［４−メチル−３−オキソ−４ −アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１，３−ジシクロへキシルチオ尿素；１０）１−　［３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１，３−ジシクロへキシルチオ尿素。

式（ｔ　ｒ）の化合物の酸化は、例えば、有機溶媒中の酸化剤例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム及び過マンガン酸カリウム並びに塩基例えば炭酸カリウム水溶液の存在下で実施できる。室温から約６０℃の温度で、一般に約１時間から約５時間の間酸化するのが好適である。

好ましくは、有機溶媒はメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、イソプロパツール、第三級ブタノールまたはこれらいずれかの混合物である。

反応は、酸化剤例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム及び過マンガン陵カリウム並びに塩基例えば炭酸カリウムの水溶液を式（ＩＩ）の化合物の有機溶媒溶液に加えることにより、またはメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液と過マンガン酸カリウム水溶液を同時に式（ｆ【）の化合物の有機溶媒溶液及び炭酸カリウム水溶液に加えることにより実施するのが好適である。

また、式（Ｉ　ｒ）の化合物の酸化は有機溶媒中でオゾンを使用して実施することもできる。反応は一般に全ての出発化合物が消費されるまで続ける。反応温度は約−７８℃から室温が好適である。次に、酸化剤を反応混合物に加えて、得られたオシニドを破壊する。溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、酢酸エチル、メタノールまたはこれらいずれかの混合物である。酸化、剤は好ましくは過酸化水素である。

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、好ましくは、無水有機触媒中、約６０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施する。約３０分から約４時間反応を続けるのが好適である。

溶媒は、好ましくは、エチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、ジオキサン、酢酸エチルまたはこれらいずれかの混合物である。

オゾンを使用して式（ｒ　ｒ）の化合物を酸化する場合（ステップ（ｂ））、オシニドを含有する反応混合物を一般には過剰の式（ＩＶ）のアミンで処理し、直接式（ｖ）の化合物を得ることによりステップ（ｂ）を実施できる。

式（Ｖ）の化合物の還元は、水添触媒の存在下、約１気圧から約１０気圧の水素圧下で、有機溶媒中で実施するのが好ましい。温度は一般に室温から約１００℃ である。還元時間は一般に約３０分から約５時間である。

好ましくは、溶媒はエタノール、酢酸またはこれらいずれかの混合物であり、水添触媒は酸化白金（アダムス触媒）、５％もしくは１０％の炭担持パラジウムまたは水酸化パラジウムである・。

化合物（１）の化合物の任意の脱水素は、無水有機触媒中、脱水素剤の存在下で実施するのが好ましい。温度は室温から溶媒の還流温度程度が好適であり、反応時間は一般に約２時間から約２４時間である。

好ましくは、溶媒はクロロベンゼン、ジオキサン、ジグリム、キシレン、トルエンまたはベンゼンであり、脱水素剤はタロラニル、無水ベンゼンセレン酸またはジクロ口ジシアノベンゾキノンであり、反応は不活性雰囲気下で実施する。

適宜、脱水素反応をビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドの存在下で実施する。

式（ＩＩ）［式中、Ｒは水素であり、Ｘ、Ｒ及びＲ３は上記と同義である］の化合物は、式（Ｖｌ）　・［式中、Ｘは上記と同義であるコの化合物を式（ＶＩＩ）：Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３（Ｖ　ｒ　Ｉ）［式中、Ｒ及びＲ３は上記と同義であるコの化合物と反応させ、所望であれば、得られた異性体混合物から個々の異性体を分離することにより製造できる。

反応は好適な無水有機溶媒中で、適宜有機塩基例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で実施するのが好ましい。

温度は一般に０℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は一般に約２時間から約４８時間である。

好適な有機溶媒には、例えば、ジエチル、エーテル、ベンゼン、ジオキサン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びこれらいずれかの混合物が含まれる。

また、式（Ｉｆ）［式中、ＸＳＲ及びＲ３は上記と同義であり、Ｒ４は水素である］の化合物は、式（Ｖｒｌｌ）：［式中、Ｒ２は上記と同義である］の化合物を式（ＩＸ）：Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３（Ｉ　Ｘ）［式中、Ｘ及びＲ２は上記と同義であるコの化合物と反応させて製造できる。

好ましくは、反応は有機溶媒中、溶媒の還流温度で、不活性雰囲気下で実施する。反応時間は一般に約１時間から約４８時間である。

溶媒は、好ましくは、ジオキサン、トルエン、キシレンまたはピリジンである。

式（ＩＩ）［式中、Ｘ、Ｒ，Ｒ及びＲ４は上記定義の通りである］の化合物は式（Ｘ）：の化合物を式（ＸＩ）［式中、Ｘ、ＲＳＲ及びＲ４は上記と同義である］の化合物と反応させて製造できる。

好ましくは、反応は無水有機溶媒中、有機塩基及び適宜ジメチルアミノピリジンの存在下で実施する。温度は一般に約Ｏ℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は約３０分間から約７８時間が好適である。

溶媒は塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはこれらいずれかの混合物であるのが好ましい。

化合物（Ｖｌ）、（ｖＩＩ）、（ｖｚＢ、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）は公知の化合物であるかまたは公知の方法で得られる。

本発明方法で得られる化合物はテストステロン５α−還元酵素を特異的に阻害する。従って、これらの化合物は強力な抗アンドロゲン剤であり、５α−還元酵素阻害によりアンドロゲンの作用を選択的に低下させることが望ましい状況で治療上有用である。このような状況の例には、良性の前立腺過形成、前立腺癌及び乳癌、並びにある種の皮膚−毛髪状態例えばにきび、脂漏、女性の多毛症、男性型禿頭症を含んでいる。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。

実施例１１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ　（Ｎ’　−イソプロピルカルノくモイル）カルバモイル］−５−オキソー４−ツルー３，５−セコアンドスタン−３−オイック酸コンデンサ、温度計、滴加漏斗及び機械的撹拌器を具備する２１四つロフラスコに１−［３−オキファントロスト−４−二シー１フβ−カルボニル］−１，３− ジイソプロピル尿素５０ｇ１イソプロピルアルコール７５０ｍ１及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液８８ｍ１を入れ、懸濁液を約６０℃まで加熱する。

得られた溶液を、２％過マンガン酸カリウム１５０ｍ１及び１．８Ｍメタ過ヨウ素酸ナトリウム３１０ｍ　ｌを３０分間かけて同時に１１１加して、処理する。

得られた！Ｉ！１ｌｌｌ＆を１時間撹拌し、次に、室温に冷却し、濾過する。得られた溶液を真空下で約８００ｍ１まで濃縮し、撹拌しながら水１０１００Ｏに注ぎ、ｐＨ３−４まで酸性化する。

３０分間撹拌した後、沈澱を濾過して集め、水で洗い、真空下、６０℃で乾燥させると、標記化合物４５ｇが白色の固体として得られる（収率８６％）。

融点　１８５−１８６℃ Ｃ２６Ｈ４２Ｎ２０５の測定値　Ｃ＝６７．０６　；Ｈ＝９．２３　；Ｎ＝５．９６必要値　Ｃ＝６７．５０　、Ｈ＝９．１５　；Ｎ＝６．０５［α］、＋４４“　（Ｃ＝０．１　ＤＭＦ）同様の方法で下記の化合物が得られる：１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ’　−シクロへキシルカルバモイル）カルバモイル］−５−オキソー４−ツルー３゜５−セコアントロスタン−３ −オイック酸；１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ　（Ｎ’　−イソプロピルチオカルバモイル）カルバモイル］−５−オキソー４−ツルー３．５−セコアントロスタン−３−オイック酸；１７β−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ’　−シクロへキシルチオカルバモイル）カルバモイルゴー５−オキソ−４−ツルー３．５ −セフアントロスタン−３−オイック酸。

実施例２１−［４−メチル−３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−１７β− カルボニル］　−１，３−ジイソプロピル尿素ジオキサン２５０ｍ１中１７β〜［Ｎ−イソプロピル−Ｎ（Ｎ’−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］− ５−オキソー４−ツルー３，５−セコアントロスタン−３−オイック酸５０ｇの懸濁液をオートクレーブに入れ、次に、約１８℃で撹拌しながら無水メチルアミン１６ｇを加える。

添加が終わったら、懸濁液を約８０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却する。

窒素流により過剰のメチルアミンを除去した後、反応溶液を真空下で約１５０ｍ１まで濃縮し、得られた懸濁液を撹拌しながら水２３０ｍ１に注ぐ。

得られた懸濁液を濾過し、沈澱を水で洗う。真空下、約６０℃で乾燥させると、標記化合物が３８ｇ得られる（収率７６．８％）。

融点　１５２−１５４℃ 測定値　Ｃ＝７０．６２．Ｈ＝９．５１Ｎ＝９．０９Ｃ２７Ｈ１３Ｎ３０３の必要値　Ｃ＝７０．８６：Ｈ＝９，４７；Ｎ＝９．１７Ｅα］Ｄ−１１０”　（Ｃ＝０．１　ＤＭＦ）同様の方法で、以下の化合物が得られる：１−［３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボニル］−１．３−ジイソプロピル尿素：１−［４−メチル−３−オキソ−４− アザ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボニル］−１．３−ジシクロヘキシル尿素；１−［３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボニル］ −１．３−ジシクロヘキシル尿素；１−［４−メチル−３−オキソ−４−アザ− アンドロスト−５−ニンー１７β−カルボニル］−１３−ジイソプロピルチオ尿素：１−［３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボニル３〜１．３−ジインプａビルチオ尿素；ｌ−［４−メチル−３−オキソ−４−アザ −アンドロスト−５−エン−１７β−カルボニル］−１，３−ジシクロへキシルチオ尿素；１−［３〜オキソ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボニル］〜１，３−ジシクロへキシルチオ尿素。

実施例３１−［４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１．３−ジイソプロピル尿素無水エタノール８００ｍ１中１−［４ −メチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボニル］−１．３ −ジイソプロピル尿素５０ｇの溶液を１０％の炭担持パラジウム２９ｇで処理する。

得られた懸濁液を約１００℃、低圧で、約４時間水素添加し、室温に冷却し、濾過する。得られた溶液を真空下で濃縮し、得られた懸濁液を冷却しながら２時間攪拌する。

濾過後、未精製生成物を酢酸エチル４００ｍ１から結晶化すると、純粋な生成物が３１β得られる（収率６１，２％）。

融点１７３−１７４℃ 測定値　Ｃ＝７０．４６；Ｈ＝９．８３；Ｎ＝９．０３Ｃ２７Ｈ４５Ｎ３０３の必要値　Ｃ＝７０．５５．Ｈ＝９．８７゜Ｎ＝９．１３［α］Ｄ＋３０°　（Ｃ＝０．Ｉ　ＤＭＦ）同様の方法で、下記の化合物が得られる・１−［３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１，３−ジイソプロピル尿素　融点２１〇−２１２℃；１−［４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１．３−ジシクロヘキシル尿素融点１８２−１８３℃；１−〔３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］− １．３−ジシクロヘキシル尿素　融点２１５−２１７℃　：１−［４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１．３−ジイソプロピルチオ尿素　融点１６７−１６９℃；１−［３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］− １．３−ジイソプロピルチオ尿素　融点１７９−１８１℃；１−［４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１，３−ジシクロへキシルチオ尿素；１−［３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］− １，３−ジシクロへキシルチオ尿素。

無水ジグリム（３０ｍｌ）中の１−［３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボニル］−１．３−ジイソプロピル尿素（３０６ｍｇ）と無水ベンゼンセレニン酸（３６０ｍｇ）の混合物を１２０℃に１４時間加熱する。

溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／アセトン（６０／４０）で溶出すると、標記化合物が１３５ｍｇ得られる。

融点２８５−２８７℃ 測定値　Ｃ＝７Ｑ、２３．Ｈ＝９．３１；Ｎ＝９．３８Ｃ２６Ｈ４１Ｎ３０３の必要値　Ｃ＝７０．３９；Ｈ＝９．３２；Ｎ＝９．４７同様の方法で下記の化合物が製造できる・１−［３−オキシ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−カルボニル］−１．３−ジ第三級ブチル尿素　融点２７３−２７６℃（分解）；１−［３−オキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボニル］−１３−ジシクロヘキシル尿素　融点２９０−２９２℃。

実施例５１−［３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル］−１．３− ジイソプロピル尿素コンデンサ、温度計、及び機械的撹拌器を具備する１１四つロフラスコにアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル５０ｇ１メタノール２５０ｍ１及び水３１ｍ１中水酸化カリウム３１ｇの溶液を入れ、混合物を還流温度で撹拌しながら３時間加熱する。

１０℃に冷却した後、混合物に水２５０ｍ１を加え、撹拌しながらｐＨ４−５に酸性化する。次に、懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗うと、生成物が１００ｇ残る。

得られた残った生成物を酢酸エチル１３００ｍｌに溶解し、溶液をトリエチルアミン３５ｍ１．Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド３８ｍ１で処理し、還流温度で撹拌しながら１時間加熱する。

５℃に冷却した後、懸濁液を濾過し、透明な溶液を最初は酸性溶液で、次に塩基性溶液で、最後に水で洗う。

有機相を最終容量的５００ｍ１まで濃縮し、濾過し、６０℃、真空下で乾燥させると、標記化合物が６０β得られる（収率８６％）。

融点　１７２−１７５℃ 測定値　Ｃ＝７３．２９；Ｈ＝９．５８；Ｎ＝６．３０Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２０３の必要ｆｌｌ　Ｃ＝７３．２６．８＝９．５６゜Ｎ＝６．　３３［α］Ｄ＋８９°　（Ｃ＝０．１　；　ＤＭＦ）同様の方法で下記の化合物が製造できる：１−［３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル］ −１．３−ジシクロヘキシル尿素　融点１７８−１８０℃；　［α］Ｄ＋７７° 　（Ｃ＝１　、ＤＭＦ）。

１−［３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル］−１．３− ジ第三級ブチル尿素　融点１７５−１７７℃：［α］、＋５３°　（Ｃ＝０．５；ＤＭＦ）；及び１−［３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル］−１，３−ジイソプロピルチオ尿素　融点１８０−１８３℃；　［α］Ｄ＋１４６°　（Ｃ＝１　；ＤＭＦ）。

トルエン７４５ｍ１．アンドロスト−５−エン−３β−オール−１７β−カルボン酸メチル５０ｇ、シクロへキサノン４２ｍ１を２１容の四つロフラスコに入れ、混合物を還流温度に加熱する。蒸留してトルエン約１００ｍ１を除去した後、トルエン１００ｍ１中アルミニウム１５０イソプロポキシド５０ｇの懸濁液を加え、得られた混合物を還流温度で９０分間加熱する。

得られた懸濁液を６０℃に冷却し、先ずＩＮ塩酸２４０ｍ１で、次に水１２４ｍ１で洗う。

冑様相を真空下で蒸発させ、残りの溶媒を共沸蒸留で除去し、最初に水１７０ｍ１で、次にトルエン１８０ｍ１で洗う。

得られた固体の残渣をシクロヘキサン１９０ｍ１に懸濁して洗い、沈澱を濾過して集め、真空下、６０℃で乾燥させると、標記化合物が４０ｇ得られる（収率８０，５％）。

融点　１２８−１３０℃ 測定値　Ｃ＝７６．２８；Ｈ＝９．０５Ｃ２１Ｈ３００３の必要値　Ｃ−７６，３２；Ｈ＝９．１５［α　コ　Ｄ−１５２°　（Ｃ＝０．　１．　ＤＭＦ）メタノール２５０ｍ１中ナトリウムメトキシド６．７ｇの懸濁液にプレグ−５−エン −３β−オール−２０−オン−２１−ピリジニウムヨウ化物塩５０ｇを撹拌しながら、窒素流下で加える。還流温度で９０分間加熱した後、混合物を１０℃に冷却し、水２５０ｍ１及び２３％塩酸５ｍｌで処理すると、懸濁液が得られる。

沈澱を濾過して集め、イソプロパツール／水（７０／３０）の混合物に懸濁して洗い、次に真空下、６０℃で乾燥させると、標記化合物が２５ｇ得られる（収率７８．５％）。

融点　１７５−１７７℃ 測定値　Ｃ＝７５．７４；Ｈ＝９．７５必要値　Ｃ＝７５．８６；Ｈ＝９．７０［α］　、−１６℃（Ｃ＝０．１．ＤＭＦ）コンデンサ、温度計及び機械的撹拌器を具備した５００ｍ１四つロフラスコに、プレグ−５−エン−３β−オール− ２０−オン５０ｇ、ピリジン１５０ｍ１及びヨウ素６０ｇを入れる。

得られた混合物を還流温度で２時間加熱し、次に１０℃に冷却し、水１５０ｍ１で処理する。

得られた懸濁液を１０分間撹拌し、固体生成物を濾過して集め、アセトン１２０ｍ１に懸濁して洗い、再度濾過し、真空下、６０℃で乾燥すると、標記化合物が６５ｇ得られる（収率８０％）。

融点　２４３−２４５℃（分解を伴う）測定値　Ｃ＝５９．６７、Ｈ＝６．９４；Ｎ＝２．８５Ｃ２６Ｈ３６Ｎｏ２　Ｉの必要値　Ｃ＝５９．８８；Ｈ＝６．９６；Ｎ＝２．６８〔α　コ　Ｄ　＋　４０　°　（Ｃ＝０．　１．　ＤＭＦ）無水トルエン（２ｍｌ）中のアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（９５ｍｇ）の混合物に塩化オキサリル（０，２４ｍ１）をゆっくりと加える。

混合物を室温で３０分間撹拌し、次に加熱することなく真空下で溶媒を除去する。残渣をピリジン（１，３６ｍ１）に溶解し、次に第三級ブチル尿素（３５ｍｇ）を加える。

２時間撹拌した後、反応混合物を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を合わせ、ＩＮ塩酸、塩水及び水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水する。

溶媒を蒸発させると、褐色の油が０．１１０ｇ残り、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレン／アセトン（６０／４０）＋１％トリエチルアミン）にかけると標記化合物が７０ｍｇ得られる。

実施例１０１−［３−オキシ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボニル］−１−第二級ブチル−３−エチル尿素無水トルエン（６ｍｌ）中の１７β−（Ｎ−第二級ブチルカルバモイル）−アンドロスト−４−エン−３−オン（３００ｍｇ）及びイソシアン酸エチル（１，１６ｍ　ｌ）の混合物を２４時間還流する。

反応混合物を蒸発させると油が得られ、これをクロロホルムに溶解し、塩水で数回洗い、硫酸ナトリウムで脱水する。

溶媒を真空下で除去し、未精製化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／アセトン（９０／１０）で溶出すると、標記化合物がＬ５０ｍｇ得られる。

１）樗！　ｔｍ　本　親　委自−！、１１３．１１．．．ＬＡ７１１．−４．・ＰＣＴ／ＥＰ９２１０１６２０フロントページの続き（５１）　Ｉｒｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５６　ＡＥＪ　９３６０−４ＣＣＯ７Ｊ　３１００　９０５１−４Ｃ４１１００９０５１−４Ｃ（７２）発明者　グリッジ、ピエールルイジイタリー国、ミラノ、２００５２・モンツア、ビア・デラ・ガララナ、４Ｉ（７２）発明者　ネジ、マルセライタリー国、２０１００・ミラン、ビア・マリオ・ドナティ、１２

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘは酸素またはイオウであり；Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５もしくはＣ６シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ９シクロアルキルアルキルであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５もしくはＣ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ９シクロアルキルアルキルまたはアリールであり；記号■は一重または二重結合を表す］の化合物の製法であって、この製法はａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同義である］の化合物限酸化して、式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同義である］の化合物を得；ｂ）上記定義の式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：Ｒ１−ＮＨ２（ＩＶ）［式中、Ｒ１は上記と同義である］の化合物と反応させて、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同義である］の化合物を得；ｃ）上記定義の式（Ｖ）の化合物を還元して、式（Ｉ）［式中、■は一重結合であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同義である］の化合物を得；ｄ）適宜、式（Ｉ）［式中、■は一重結合であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同義である］の化合物を脱水素して、式（Ｉ）［式中、■は二重結合であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同義である］の化合物を得、及び／または、所望であれば、ｅ）適宜、異性体混合物を個々の異性体に分離することからなる製法。
２．Ｒ１が水素またはメチルもしくはエチル基であり、Ｒ２及びＲ３の各々が独立して水素またはメチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチル、第三級ブチルメチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘキシルメチル基であり、Ｒ４が水素またはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、第三級ブチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルもしくは２，６−ジクロロフェニル基である請求項１の製法。
３．酸化ステップ（ａ）を、有機溶媒中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム及び過マンガン酸カリウム及び炭酸カリウム水溶液の存在下で実施する、または有機溶媒中のオゾンの存在下で実施し、次に反応混合物に酸化剤を加えて実施する請求項１または２の製法。
４．ステップ（ｂ）を、無水有機溶媒中、６０℃から溶媒の還流温度で実施する請求項１から３のいずれかの製法。
５．式（ＩＩ）の化合物を有機溶媒中のオゾンと反応させ、得られたオゾニド含有反応混合物に式（ＩＶ）の化合物を加えて式（Ｖ）の化合物を直接製造することによりステップ（ａ）及び（ｂ）を実施することからなる請求項１または２の製法。
６．還元ステップ（ｃ）を、有機溶媒中、１０１−１０１０ｋＰａ（１気圧−１０気圧）の水素圧下、水添触媒の存在下で実施する請求項１から５のいずれかの製法。
７．任意の脱水素ステップ（ｄ）を、無水有機溶媒中、脱水素剤の存在下、室温から溶媒の還流温度で実施する請求項１から６のいずれかの製法。
８．請求項１に定義の式（ＩＩＩ）の化合物を請求項１に定義の式（ＩＶ）の化合物と反応させ；得られた請求項１に定義の式（Ｖ）の化合物を還元して、式（Ｉ）［式中、■は一重結合であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１と同義である］の化合物を得；所望に応じて、前記式（Ｉ）［式中、■は一重結合である］の化合物を脱水素して、対応する式（Ｉ）［式中、■は二重結合であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同義である］の化合物を得；及び／または、所望に応じて、異性体混合物を個々の異性体に分離することからなる、請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の製法。
９．（ｉ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｘは上記と同義である］の化合物を式（ＶＩＩ）：Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２及びＲ３は上記と同義である］の化合物と反応させ、所望に応じて、得られた異性体混合物を個々の異性体に分離する；または（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ２は上記と同義である］の化合物を式（ＩＸ）：Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３（ＩＸ）［式中、Ｘ及びＲ２は上記と同義である］の化合物と反応させることからなる請求項１に定義の式（ＩＩ）［式中、Ｒ４は水素であり、Ｘは請求項１と同義であり、Ｒ２及びＲ３は請求項１または２と同義である］の化合物の製法。
１０．式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記と同義である］の化合物と反応させることからなる請求項１に定義の式（ＩＩ）［式中、Ｘは請求項１と同義であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１または２と同義である］の化合物の製法。