JPH08511797A

JPH08511797A - １７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH08511797A
Application number: JP7502609A
Authority: JP
Inventors: トゥバ、ゾルターン; ホルヴァート、ユディト; セーレシュ、ヤーノシュ; ロヴァシュネー、マルシャイ・マーリア; バログ、ガーボル
Original assignee: リチュテル・ゲデオン・ヴェジェーセティ・ジャール・エルテー
Priority date: 1993-06-24
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 1996-12-10
Anticipated expiration: 2017-07-08
Also published as: EP0705273B1; CA2166089A1; RU2103275C1; FI956235A0; US5583228A; FI956235L; DK0705273T3; AU680825B2; ATE215093T1; KR960703134A; AU4352793A; WO1995000532A1; DE69331764D1; DE69331764T2; UA41934C2; KR100255679B1; CA2166089C; ES2173890T3; FI956235A7; EP0705273A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒは水素またはＣ_1-3アルキル基を示し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を示し、結合線----は一重結合または二重結合を示す）の新規４−アザアンドロステン誘導体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】１７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体およびその製造方法本発明は一般式（Ｉ）：（式中、Ｒは水素またはＣ_1-3アルキル基を示し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を示し、結合線----は一重結合または二重結合を示す）で示される新規４−アザアンドロステン誘導体に関する。さらに、本発明は上記化合物の製造方法に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、５α−レダクターゼ酵素を阻害する化合物の製造に有利に使用しうる。本合成目的のために、一般式（Ｉ）の化合物を、第一または第二アルキルアミンと、好ましくはジメチルホルムアミド媒体中、一酸化炭素雰囲気で、酢酸パラジウム（II）、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンの存在下に反応させ、次いで、所望により△¹⁶−１７β−カルボキサミド誘導体の二重結合を接触還元する。（実施例９および１０参照。）５α−レダクターゼ酵素のインヒビターは、テストステロンのジヒドロテストステロンへの転換を防げ、従って、それらはジヒドロテストステロン依存病、例えば前立腺過形成、アクネ、脂漏および女性多毛症を治すのに有用でありうる。デヒドロエピアンドロステロンの１７−ヒドラゾン誘導体とヨウ素元素とをテトラヒドロフラン中、トリエチルアミンの存在下に反応させることにより、１７ −ヨード−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オールが得られることは知られている［J．Chem．Soc.，４７０−４７６頁（1962）］。同様の反応条件下、出発原料としてプレグネノロン−２０−ヒドラゾンを用いることにより、２０ −ヨードプレグナ−５，２０−ジエン−３β−オールを製造することができる。塩基と水の役割を研究することによる上記方法のさらなる発展が他の引用文献で検討されている［Tetrahedron Letters２４，1605−1608頁（1983）］。本発表によれば、同じくデヒドロエピアンドロステロンの１７−ヒドラゾンが出発原料として用いられるが、テトラメチルグアニジンが塩基として採用されている。非ステロイドヒドラゾン誘導体の転換も例示されている。ヒドラゾン誘導体とＮ−ブロモ−またはＮ−クロロコハク酸イミドとの反応が刊行物［Chem.Pharm.Bull.Japan １１，1413−1417頁（1963）］中で検討されており、これによれば、エピアンドロステロンの１７−ヒドラゾン誘導体が出発原料として用いられ、これをＮ−ブロモ−またはＮ−クロロコハク酸イミドと反応させる。本反応は数分で終了し、それは窒素の発生の停止によって観察できる。反応混合物を水に注いだ後、抽出し、次いで生成した「塩化ビニル型」化合物をクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。同様の方法はハンガリー特許第171,166号にも発表されている。この方法では、アンドロスト−２−エン−１７−オンのヒドラゾンを、Ｎ−ハロゲノコハク酸イミドとピリジン中、−３０℃と＋２０℃の間の温度で反応させて「塩化ビニル型」最終生成物を得るものである。本発明によれぱ、一般式（Ｉ）の新規化合物の製造は、工程ａ）一般式（II）：（式中、Ｒおよび結合線----は上記と同じ意味である）で示される化合物とヨウ素元素とを、ハロゲン化炭化水素または芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合物中、またはエーテル型溶媒中、第３アミン塩基の存在下で反応させて、Ｘとしてヨウ素を含む一般式（Ｉ）の化合物を得るか、または工程ｂ）一般式（II）（式中、Ｒおよび結合線は上記の定義の通りである）で示される化合物とＮ−クロロ−またはＮ−ブロモコハク酸イミドとを、溶媒として所望により１またはそれ以上のＣ_1-4アルキル基（複数もあり）によって置換されたピリジン中、−１０℃〜＋１０℃の温度でそれぞれ反応させて、Ｘとして塩素または臭素を含む一般式（Ｉ）の化合物を得ること、を含む。上記工程ａ）によれば、ヨウ素化は好ましくは室温で行う。反応終了後（窒素ガス発生の停止により示される）、第３アミン塩基と過剰のヨウ素を、希塩酸水溶液で、次いでチオ硫酸ナトリウムで処理することによって除去する。次いで溶媒を留去し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーおよび再結晶により精製する。ヨウ素化反応は、好ましくはハロゲン化または芳香族炭化水素溶媒中、好ましくはクロロホルム、ベンゼンまたはこれら溶媒の混合物またはエーテル型溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、第３アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはテトラメチルグアニジンの存在下で、室温にて行う。上記工程ｂ）によれば、好ましくは、Ｘとしてそれぞれ塩素または臭素を含む一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（II）の化合物をピリジンに溶解し、次いで上記溶液に、−１０℃〜＋１０℃の温度で、Ｎ−クロロ−またはＮ−ブロモコハク酸イミドをそれぞれ少しずつ加えることにより製造される。窒素ガス発生の停止によって示される反応の終了後、粗生成物は水を加えることにより沈殿させ、濾過し、ピリジンがなくなるまで水で洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィー、ついで再結晶により精製する。Ｎ−クロローまたはＮ−ブロモコハク酸イミドによるハロゲン化は、それぞれ好ましくは０℃で実施する。本発明による方法において、出発原料として用いる一般式（II）の１７−ヒドラゾン誘導体は以下のように製造される。４−アザ−５α−アンドロスタン−３,１７−ジオン、４−アザアンドロスト −５−エン−３,１７−ジオンまたは４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン［引用文献、J.Pharm.Sci.６３，１９〜２３頁（1974）；J.Med.Chem.２７，1690頁（1984）；J.Org.Chem.４６，1442〜1446頁（1981）から公知］をそれぞれアルコールに溶解後、この溶液にトリエチルアミンとヒドラジンヒドラートを加え、得られる反応混合物を還流下に沸騰させる。反応終了後、過剰のヒドラジンヒドラートとトリエチルアミンを（反応混合物を元の容量の約１/１０まで蒸発させることにより）留去する。残査は水を加えることにより沈殿させ、沈殿物を濾取し、中性になるまで水で洗浄し、乾燥する。得られた粗生成物は何ら精製することなく一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いることができる。本発明は、以下の実施例により詳細に説明されるが、これに限定されるものではない。実施例１１７−ヒドラゾノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの製造エタノール１００ml中に４−アザ−５α−アンドロスタン−３,１７−ジオン１０g（０.０３４６モル）を含む懸濁液に、トリエチルアミン１４ml（０.１モル）とヒドラジンヒドラート５０ml（１.０モル）を加え、混合物を還流下３時間沸騰させる。（反応の進行は薄層クロマトグラフィーにより追跡する）反応終了後、反応混合物を冷却し、溶液を元の容量の１/１０まで蒸発させ、約１０倍容量の水を加えることにより生成物を沈殿させる。沈殿物を堆積させた後、濾過し、水で中性になるまで洗浄、乾燥し、標題化合物を得る。収量：９．４４g（９０％）、融点：２５４−２５８℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０.８６（s，３Ｈ，１８− ＣＨ₃），０.９３（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２.４１（m，２Ｈ，Ｈ−２），３ .０７（dd,１Ｈ，Ｈ−５），４.７７（br，２Ｈ，ＮＨ₂），５.７４（br，１Ｈ，ＮＨ）。実施例２１７−ヒドラゾノ−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オンの製造４−アザアンドロスト−５−エン−３,１７−ジオンを出発物質として用いる以外、実施例１に記載される方法に従って標題化合物を得る。収率：３５％、融点：３７９−３８２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ν：1633（Ｃ＝Ｃ），1661（Ｃ＝Ｎ），1693（Ｃ＝Ｏ），3200（ＮＨ），3350（ＮＨ₂）cm^-1。実施例３１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの製造出発物質として４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンを用いる以外、実施例１に記載される方法に従って標題化合物を得る。収率：７５％、融点：２１１−２１８℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０.８６（s，３Ｈ，１８− ＣＨ₃），０.９１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２.９３（s，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３.０５［dd（J＝３.６；Ｊ＝１２.６），１Ｈ，Ｈ−５］，４.７８（v br，２Ｈ，ＮＨ₂）。実施例４１７−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オンの製造１：１クロロホルム／ベンゼン混合物1200ml中に１７−ヒドラゾノ−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン９．１g（０.０３モル）を溶解し、トリエチルアミン９０mlを加えた後、ベンゼン１１０mlに溶解したヨウ素１１.４g（０. ０４５モル）を上記溶液に滴下しながら加える。反応混合物を室温でさらに６０ −９０分間撹拌する。（反応の進行は薄層クロマトグラフィーにより追跡する。）反応の終了後、得られた溶液をクロロホルム５００mlで希釈し、１０％水性塩酸溶液、水、５％水性チオ硫酸ナトリウム溶液、水、５％水性炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残査を溶出液として初めにクロロホルム、次いで９５：５クロロホルム／アセトン混合液を用いることによるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物をエタノールから再結晶して標題化合物を得る。収量：５.９g（５０％）、融点：２７８−２８２℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０.７３（s，３Ｈ，１８− ＣＨ₃），０.９１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），３．１（dd，１Ｈ，Ｈ−５），６．１８（m，１Ｈ，Ｈ−１６），６.９（br，１Ｈ，ＮＨ）。上記反応でトリエチルアミンの代わりに同量のテトラメチルグアニジンを用いることにより、上で示したのと同じ物理特性の標題化合物が６５％の収率で得られる。実施例５１７−ヨード−４−アザアンドロスタ−５,１６−ジエン−３−オンの製造出発物質として１７−ヒドラゾノ−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オンを用いる以外、実施例４に記載の方法に従って標題化合物を得る。収率：５７％、融点：２２７−２３０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０.７８（s，３Ｈ，１８− ＣＨ₃），１.１３（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），４.９［dd（Ｊ＝２.４；Ｊ＝５. １），１Ｈ，Ｈ−６］，６.１５［dd（Ｊ＝３.２；Ｊ＝１.７），１Ｈ，Ｈ−１６］，８.２７（br，１Ｈ，ＮＨ）。実施例６１７−ヨード−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オンの製造１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを出発物質として用い、反応をベンゼン中で実施する以外、実施例４に記載の方法に従う。標題化合物が５２％の収率、融点：１７６−１８１℃で得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０.７４（s，３Ｈ，１８− ＣＨ₃），０.９２（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２.９４（s，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３.０７［dd（Ｊ＝３.７；Ｊ＝１２.６），１Ｈ，Ｈ−５］，６．１３［dd（Ｊ＝３.２；Ｊ＝１.７），１Ｈ，Ｈ−１６］。実施例７１７−クロロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オンの製造無水ピリジン４０ml中１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン４g（０.０１２６モル）を含む溶液を０℃に冷却し、激しく撹拌しながらピリジン４０ml中Ｎ−クロロコハク酸イミド３.２g（０.０２４モル）の溶液を滴下しながら加える。激しい窒素ガス発生の停止後、反応混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで水８００mlに滴下する。沈殿物を静置後、粗生成物を濾取し、中性になるまで水で洗浄し、減圧下、室温で五酸化リン上で乾燥する。得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルムを用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。石油エーテルから蒸発残査を再結晶後、標題化合物が２.１５g（５３％）の収量、融点：１３９−１４０℃で得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０.８８（s，３Ｈ，１８− ＣＨ₃），０.９３（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２.８９（s，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３.０（dd，１Ｈ，Ｈ−５），５.５３（m，１Ｈ，Ｈ−１６）。実施例８１７−ブロモ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オンの製造出発物質として１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンおよび反応物としてＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて、実施例７に記載の方法に従って標題化合物を得る。収率：５５％、融点：１５９−１６１℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０.８２（s，３Ｈ，１８− ＣＨ₃），０.９１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２.８６（s，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３.０（dd，１Ｈ，Ｈ−５），５.６８（m，１Ｈ，Ｈ−１６）。実施例９３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−（Ｎ−第３級ブチルカルボキサミド）の製造ジメチルホルムアミド１５０ml中、１７−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン３.９９g（０.０１モル）を含む溶液に、酢酸パラジウム（II）０.２２４g（０.００１モル）、トリフェニルホスフィン０.５２４ g（０.００２モル）、トリエチルアミン１０mlおよび第３級ブチルアミン１５ml （０.１４モル）を加えて、混合物を一酸化炭素下、６０℃で９０−１２０分間加熱する。（反応の進行は薄層およびガスクロマトグラフィーにより追跡する。）反応終了後、アミンとジメチルホルムアミドを減圧下に留去し、次いで残査をクロロホルム１５０mlに溶解し、続けて、水、５％水性塩酸溶液、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水性飽和塩化ナトリウム溶液で中性になるまで洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させた後、残査を溶出液として酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。収量：３.１６g（８５％）、融点：２９２−２９７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０.９３（s，３Ｈ，１９− ＣＨ₃），１.０（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），１.４（s，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃），２.１５（m，２Ｈ，Ｈ−１５a＋Ｈ−１５b），２.４（m，２Ｈ，Ｈ−２），３. ０８［dd，（J＝４.５；Ｊ＝７.０），１Ｈ，Ｈ−５］，５.４８（br s，１Ｈ，ＮＨ），５.６（br s，１Ｈ，ＮＨ），６.１８［dd（Ｊ＝１．７；Ｊ＝１．４），１Ｈ，Ｈ−１６］。実施例１０３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−（Ｎ−第３級ブチルカルボキサミド）の製造水６mlにパラジウム炭素触媒１gを含む懸濁液を、ギ酸４０ml中３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−（Ｎ−第３級ブチルカルボキサミド）１gを含む溶液を窒素雰囲気下に加える。不均一混合物を室温で４ −５時間撹拌する。反応の進行は薄層クロマトグラフィーにより追跡する。反応が終了したのち、触媒を溜去し、クロロホルム／メタノールの１：１の混合物で洗浄する。混合した溶液を蒸発乾固させた後、残査を水で粉砕し、沈殿を濾過し、水で洗浄して標題化合物を得る。収率：９０％、融点：２８３−２８６℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者セーレシュ、ヤーノシュハンガリー、ハー―1096ブタペスト、ハルレル・ウー82番 (72)発明者ロヴァシュネー、マルシャイ・マーリアハンガリー、ハー―1145ブダペスト、ウィヴィデーク・テール５番 (72)発明者バログ、ガーボルハンガリー、ハー―1181ブダペスト、チョントヴァーリ・カー・テー・ウー18番

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：（式中、Ｒは水素またはＣ_1-3アルキル基を示し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を示し、結合線----は一重結合または二重結合を示す）で示される新規４−アザアンドロステン誘導体。２．１７−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン、１７−ヨード−４−アザーアンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オン、１７−ヨード−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オン、１７−クロロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オンおよび１７−ブロモ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６ −エン−３−オンからなる群から選択される化合物。３．一般式（Ｉ）：（式中、Ｒは水素またはＣ_1-3アルキル基を示し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を示し、結合線----は一重結合または二重結合を示す）の新規４−アザアンドロステン誘導体の製造方法であって、工程ａ）一般式（II）：（式中、Ｒおよび結合線----は上記と同じ意味である）で示される化合物とヨウ素元素とを、ハロゲン化炭化水素または芳香族炭化水素溶媒中またはそれらの混合物中、またはエーテル型溶媒中、第３アミン塩基の存在下で反応させて、Ｘとしてヨウ素を含む一般式（Ｉ）で示される化合物を得ること、または、工程ｂ）一般式（II）（式中、Ｒおよび結合線----は上記と同じ意味である）で示される化合物とＮ−クロロ−またはＮ−ブロモーコハク酸イミドとを、溶媒として所望により１個またはそれ以上のＣ_1-4アルキル基で置換されたピリジン中、−１０℃〜＋１０℃の温度で、それぞれ反応させて、Ｘとして塩素または臭素を含む一般式（Ｉ）で示される化合物を得ること、を特徴とする方法。４．工程ａ）において、ハロゲン化炭化水素溶媒としてクロロホルムを、芳香族溶媒としてベンゼンを、またはエーテル型溶媒としてテトラヒドロフランを用いることを含む、請求項３記載の方法。５．工程ａ）において、第３アミン塩基としてトリエチルアミンまたはテトラメチルグアニジンを用いることを含む、請求項３または４記載の方法。６．工程ｂ）において、溶媒としてピリジンを用いることを含む、請求項３記載の方法。７．工程ｂ）において、反応を０℃で実施することを含む、請求項３または６記載の方法。８．工程ａ）において、出発原料として１７−ヒドラゾノ−４−アザ−５α− アンドロスタン−３−オン、１７−ヒドラゾノ−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オンまたは１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンをそれぞれ用いることを含む、１７−ヨード−４−アザ−５α −アンドロスト−１６−エン−３−オン、１７−ヨード−４−アザアンドロスタ −５，１６−ジエン−３−オンまたは１７−ヨード−４−メチル−４−アザ−５ α−アンドロスト−１６−エン−３−オンの製造のための請求項３〜５のいずれか１項記載の方法。９．工程ｂ）において、出発原料として１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４− アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを用いることを含む、１７−クロロ−４ −メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オンまたは１７− ブロモ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オンの製造のための請求項３、６および７のいずれか１項記載の方法。