JPH06501457A - 新規免疫抑制化合物 - Google Patents

新規免疫抑制化合物

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JPH06501457A
JPH06501457A JP3512655A JP51265591A JPH06501457A JP H06501457 A JPH06501457 A JP H06501457A JP 3512655 A JP3512655 A JP 3512655A JP 51265591 A JP51265591 A JP 51265591A JP H06501457 A JPH06501457 A JP H06501457A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 術後移植片拒絶反応は骨髄移植と臓器移植の成否にかかわる重大な合併症である が、免疫抑制剤療法を用いると、臓器移植における移植片拒絶反応を大幅に減ら すことができる。
様々な疾患が「自己免疫疾患」として特徴づけられる。これらの疾患は、拒絶反 応が自己組織のものであるという点を除いて移植片拒絶反応と似ている。免疫抑 制療法は、この不適当な自己拒絶反応を予防する上でも有用である。
移植片拒絶反応の予防用として広く受け入れられている免疫抑制剤の一つにシク ロスポリンＡ（ＣｓＡ）がある。ＣｓＡは天然のカビ代謝産物であり、臨床の臓 器移植において強力な免疫抑制活性を存することが明らかにされている［Ｃａ１ ｎに広く使われているが、その使用（特に高用量において）には、腎毒性、胛前 性およびその他の中枢神経系障害なとの副作用を伴う場合が多い。
下記の疾瞥がシクロスポリンＡで治療されて好成績か得られており、これらの疾 患において自己免疫成分か重要であること、およびツクロスポリンＡに似た選択 的Ｔ細胞免疫抑制により作用する化合物を用いると効果的な治療か行なえること が確認されている。
ｌ）眼科学：　ブドウ膜炎、ベーチェット病及びグレーゲス病。
注ニジクロスボリンＡは、現在ベーチェット病の治療薬として日本で承認されて いる。この化合物に対する最初の自己免疫疾患への適用である。
２）皮膚病学：乾癖を含む種々の自己免疫性皮膚病。
。アトピー性皮膚疾患。
９８６）。乾麻。
Ｅｌｌｉｓ、　Ｃ，Ｎ、ら、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｍｅｄ、　Ａｓ５ｏｃ、　２５ ６：３１１０−３１１６　（１９８６）。乾癖。
３）血液学：貧血を含む種々の疾病。
Ｔｏｅｔｔｅｒｍａｎ、　Ｔ、　Ｈ，ら、　Ｌａｎｃｅｔ、　６９３　（１９８ ４）。赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）。
Ｓｔｒｙｃｋｍａｎｓ、　Ｐ’、　Ａ、ら、　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍｅ ｄ、　匹６５５−６５６（＋９８４）。再生不良性貧血。
Ｇｌｕｃｋｍａｎ、　Ｅ、ら、Ｂｏｎｅ　Ｍａｒｒｏｗ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ 　３５ｕｐｐ１．　１．２旧（＋９８８）。再生不良性貧血。
４）胃腸病学／肝臓病学：原発性肝硬変、自己免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎、クロ ーン病及びその他の胃腸自己免疫疾患。
Ｗｉｅｓｎｅｒ、Ｒ，Ｈ，ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ　７：１０２５．　Ａｂｓ ｔ、＃９．　（１９８７）。原発性胆嚢硬変。
Ｈｙａｍｓ、Ｊ、Ｓ、ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　９３：８９０− ８９３　（１９８７）。
自己免疫性肝炎。
、八１ｌｉｓｏｎ、　Ｍ、　Ｃ，ら、Ｌａｎｃｅｔ、　９０２−９０３　（１９ ８４）。クローン病Ｂｒｙｎｓｋｏｖ、　Ｊ、ら、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ ｌｏｇｙ９２：１３３０　（１９８７）。クローン病。
Ｐｏｒｒｏ、　Ｇ、　Ｂ、ら、１ｔａ１．　Ｊ、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１ ．　＋９：４０−４１　（＋９８７）。潰瘍性大腸炎。
５）神経病学　筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、　“ロウゲーリ・ツク病”）、重 症筋無力症及び多発性硬化症。
Ａｐｐｅｌ、Ｓ、　Ｈ，ら、Ａｒｃｈ、　Ｎｅｕｒｏｌ、４５：３８１−３８６ 　（＋９８８）　。筋萎縮性側索硬化症 Ｔｉｎｄａｌｌ、Ｒ，Ｓ、　、へ、ら、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、３ １６：７１９−７２４（１９８７）。重症筋無力症。Ａｎｎ、　Ｎｅｕｒａｌ、 　２４．　Ｎｏ、　１．　ｐ、　１６９．ｍＡｂｓｔｒａｃｔ　Ｐ１７４　（＋ ９８８）。多発性硬化症。
Ｄｏｍｍａｓｃｈ、Ｄ、ら、　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　３８５ｕｐｐ１．２．２８ −２９　（１９８８）。多発性硬化症。
６）ネフローゼ症候群、ネフローゼ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ） 及び関連する疾患。
Ｗａｔｚｏｎ、Ａ、　Ｒ，ら、　Ｃｌ１ｎ、　Ｎｅｐｈｒｏｌ、　２５：２７３ −２７４　（１９８６）。
ネフローゼ症候群。
Ｔｅｊａｎｉ、　Ａ、ら、　ＫｉｄｎｅＹ　ｒｎｔ、　３３ニア２９−７３４　 （１９８８）　、ネフローゼ症候群。
Ｍｅｙｒｉｅｒ、Ａ、ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｔ　Ｐｒｏｃ、２０．　５ｕｐｐ１ ．　４　（Ｂｏｏｋ　ｒＩＩ）、　２５９−２６１　（１９８８）。ネフローゼ 症候群。
ＬａＧｒｕｅ、　Ｇ、ら、　Ｎｅｐｈｒｏｎ、　４４：３８２−３８２　（１９ ８６）。ＭＰＧＮ。
７）変形関節炎（ＲＡ） Ｈａｒｐｅｒ、Ｊ、１．　ら、Ｌａｎｃｅｔ　９８１−９８２　（１９８４）　 、　ＲＡｏＶａｎ　Ｒｉｊｔｈｏｖｅｎ、　Ａ、　Ｗ、ら、　Ａｎｎ、　Ｒｈｅ ｕｍ、　Ｄｉｓ、　４５ニア２６−７３１（１９８６）。ＲＡ。
Ｄｏｕｇａｄｏｓ、　Ｍ、ら、　Ａｎｎ、Ｒｈｅｕｍ、　Ｄｉｓ、　４７：１２ ７−１３３　（１９８８）。
ＲＡ。
８）インシュリン依存性真性糖尿病（ｒＤＤＭ）。
Ｂｏｕｇｎｅｒｅｓ、　Ｐ、　Ｆ、ら、　Ｎｅｗ　ＥｎｇＬ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、 　町６６３−６７０　（１多くの獣医疾患も自己免疫疾患として特徴づけられる 。上記列挙したような自己免疫疾患は哺乳類でも見られている〔４０３−４１０ ．４９１−４９７および４９８−５０５（＋９８６）　：犬型唾乳類におけＣｓ Ａが免疫抑制を引き起こす機構はすでに確立されている。イン・ビトロでは、Ｃ ｓＡはインターロイキン２　（ＩＬ−２）なとのリンホカインの放出を阻害する ［Ｂｕｎｊｅｓ、　Ｄ、ら、Ｅｕｒ、　Ｊ、［ｍｍｕｎｏｌ、ｌＩ：６５７−６ ６１　（１９８１）コとともに、ヘルパーＴ細胞および細胞障害性Ｔ細胞のクロ ーン展開（ｃｌｏｎａｌ　ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）を防止する［Ｌａｒｓｓｏｎ、 　Ｅ、　、Ｊ、　［ｍｍｕｎｏｌ、　１２４：２８２８−２８３３　（１９８０ ）コ。ＣｓＡは、細胞質ゾルタンパク質であるシクロフィリンと結合して該タン パク質のプロリル　ペプチジル　シス−トランス　イソメラーゼ（ＰＰＩアーセ ）活性７５　（１９８９）　］。ＰＰＩアーゼは、プロリル残基のペプチド結合 の回転異性体化（ｒｏｔｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）を触媒することによってＴ細 胞活性化に関与することがある。
最近、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）から単離されたＦＫ− ５０６と呼ばれる、もう一つの天然物が強力な免疫−２産土を阻害し、混合リン パ球培養応答を阻害し、イン・ビトロにおける細胞障害性Ｔ細胞増殖をシクロス ポリンＡよも阻害するが、ＣｓＡとは構造的に異なり、シクロフィリンとは別の 結合タンパク質（ＦＫＢＰ）と結合する［　Ｈａｒｄｉｎｇ。
本発明は、ＰＫ−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に対する親和性を有する新 規免疫抑制化合物群に関する。本発明の免疫抑制化合物はこのタンパク質に結合 すると、ＦＫＢＰのプロリル　ペプチジル　シス−トランス　イソメラーゼぐロ タマーゼ）活性を阻害してＴ細胞活性化を阻害するようになる。本発明の化合物 は、骨髄移植および臓器移植における移植片拒絶反応を予防または大幅に減らす ために、またヒトおよびその他の哺乳類における自己免疫疾患の治療において免 疫抑制剤として使用することができる。
図１に、本発明の好ましい化合物を示す。これらの好ましい化合物のそれぞれの 合成については実施例で詳細に説明する。
発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉて示される新規免疫抑制化合物、および薬理学的に許容されるそ れらの塩に関するものである。
上記式中、ＡはＯ，ＮＨ，またはＮ−（ＣＩ−Ｃ４アルキル）を示し、 Ｂは水素、ＣＨＬ−Ａｒ、（ＣＩ−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルキル、（Ｃ Ｉ−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル 、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルまたはＡｒで置換された（ＣＩ−Ｃ６）− アルキルまたはアルケニル、または 上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ水素、（ＣＩ−Ｃ６）−直鎖状または分岐のア ルキルまたは（ＣＩ−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニルを示し、 上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシル、０−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキ ルまたは０−（ＣＩ−Ｃ４）−アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそれ ぞれ選ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロヘキシルを示し、ここで、 Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＦ、、（ＣＩ−０６）−直 鎖状または分岐のアルキルまたは（ＣＩ　−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケ ニル、０−（ＣＩ−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキルまたは○−（ＣＩ−Ｃ ４）−直鎖状または分岐のアルケニル、０−ベンジル、０−フェニル、アミノお よびフェニルから成る群よりそれぞれ選ばれる置換基を１〜３個有する１−ナフ チル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、 ３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より選ばれ、 上記式中、Ｄは水素またはＵであり、Ｅは酸素またはＣＨ−Ｕである。ただし、 Ｄが水素であるとき、ＥはＣＨ−Ｕであり、Ｅが酸素であるとき、ＤはＵであり 、上記式中、Ｕは水素、Ｏ−（ＣＩ−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキルまた はＯ−（ＣＩ−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルケニル、（ＣＩ−Ｃ６）−直鎖 状または分岐のアルキルまたは（ＣＩ−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニル 、（ＣＩ−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキルまたは（ＣＩ−Ｃ４）−直鎖状 または分岐のアルケニルで置換されている（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルまた は（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル、２−インドリル、３−インドリル、［（ Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（ＣＩ−Ｃ４）−アルケニル）］−ＡｒまたはＡ ｒ（Ａｒは上記と同様の意義を有する）を示し、 上記式中、Ｊは水素またはＣＩまたはＣ２のアルキルまたはベンジルを示し、Ｋ は（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキル、ベンジルまたはシクロヘキシ ルメチルを示し、ＪとＫは共同して酸素（０）、イオウ（Ｓ）、Ｓ○またはＳＯ ７置換基を有していてもよい５〜７員の複素環を形成してもよい。
１位（式Ｉ）の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であり、（Ｓ）の方が好ましい。
本発明の化合物は、無機または有機の酸および塩基から得られる塩の形で使用す ることができる。上記酸塩としては、酢酸塩、アンピン酸塩、アルギン酸塩、ア スパラギン酸塩、安息香酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン 酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、 臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、 マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸 塩、シュウ酸塩、バモエート（ｐａｍｏａｔｅ　）　、ペクチン酸塩、過硫酸塩 、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ビバル酸塩、プロピオン酸塩、 コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩な どが挙げられる。塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウ ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ 土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ −グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられ る。また、これらの塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルの 塩化物、臭化物、ヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジメチル、硫 酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸シアミルなどのジアルキル硫酸塩、デシル 、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなとの塩化物、臭化物およびヨウ化物など の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル、臭化フェネチルなどのアラルキルハロゲン 化物などの物質で四級化させることができる。これにより、水または油に溶解ま たは分散する生成物が得られる。
本発明の化合物は、好ましくは約７５０原子量単位（ａ。
ｍ、ｕ、）以下、最も好ましくは約５００ａ、ｍ、υ、以下の分子量を有する。
ＪおよびＫで示される置換基が共同して複素環を形成している化合物の例を表１ と表２に示す。本発明の他の好ましい化合物の例を表３と表４に示す。
表１ ２　ベンノル　フェニル　１　２５μＭ　＞５．０μとコ　ベンノル　フェニル 　２　１．５μＭ　＞２．０μＭ４　アリル　フェニル　２８７ａＭＮＤ５　１ −ナフチル　フェニル　２　０．９μＭＮＤ６　２−ナフチル　フェニル　２　 ７．０μＭ　１．０　μＸ７　ベンノル　２−メチル１ａビル　２　０．９μＭ ＨＤ８　ベンジル　２−メトキノフェニル　２　１７μと　〉７５μＸ９　ベン ジル　３−メトキノフェニル　２　０．３μと　〉１．３μとｌＯベンジル　ム ーメトキノフェニル　２　５．０μＭ　５．０μＨ１ユ　ベンジル　３．５−ノ メトキ／フェニル　２　２．０μＭ　Ｏ，６μＭ１２　ベアニル　２，６−、＋ ／ｆｌ／フェニル　２　５０　μＭ　２５．ＩＪＭ１３　べ、ノル　３．ね、５ −ト１ｊメトキノ−フェニル　２　０．１μＭ　２μに １４　べｈ・ル　Ｕ−フルをロフェニル　２　４・ＯμＭ　１０μＮ工５　べ・ ノル　３−二）ロフェニル　２　１６０μｘ　〉７５μと１６　ベンジル　ムー 二１０フェニル　２　１６０μと　ユ。ＯＪＪＭエフ　ベンジル　２−ビリノル 　２　１３０μに　＞１ｏｏｏμＨ１８ベンノル　２−ビリ９ルーＮ−ｆ＋ｔ（ Ｆ　２　＞５００μＭ　１０μＭ１９　ｔｅｒｔ−７チル　２−７リル　ｌ　２ ００４１Ｍ　＞５００ＩＪＭ表１（続き） ２１　ベンノル　３−インドリル　２　２５μＭ　２０μと２２　ベンノル　２ −ｆオフェニル　２　０．８μＭ　４μＨ２−エニル　フェニル　２　１．５μ Ｍ　ＨＤ”　Ｅ−３−（ＬＬ−ヒＦＣ＋＋ノー　７ｘニル　２６μＭＮＤ２−エ ニル ２５　Ｅ−３−［ンスー（ト　フェニル　２　０．６μＭＨＤ２６　Ｅ−３−［ ）ランス−（’Ｊ−”ニル　２　０．５μＭ　ＮＤ２７　ベンジル　２−ニトロ ベンジル　１　２６μに　〉２５μに２８　水素　ノドキノ　２　ドＤＮＤ ２９　ｔｅｒｔ−ブチル　メトキン　１　６００μＭ　＞ｓｏｏμＭ３°　アリ ル　メトキノ　２　１９０μと　〉２５μＸ３１　ベンノル　メトキ７　２　８ ０才　〉５０μＨ３２２−／クロヘキシルエチル　メトキノ　２　４５μＭ　＞ ４０μに３３　３−シクロヘキシルブロビル　メトキ７　２　２０μＭ　１２μ Ｘ３４　１Ｊ−シクロヘキ／ルブチル　メトキン　２　６ｐＨ２−３μＨ表１（ 続き） プロピル ３６　Ｅ−３−（ＩＪ−メ）＋ン−／）キ’ｉ　２　４０ｐＭ　＞３０ｐＨコア 　Ｅ−３−（３，ＩＪ−ジメー　メトキ７　２　１０ｐＭ　ＮＤトキノフェニル ）−２＝ メチル−プロブ−２−エニル コａ　Ｅ−３−（ムーヒドロキシ−ハキ７　２　６０ｌＭ　ドＤ３９　Ｅ−３− ［ノス−（ｌｌ−／）キノ　２　７０ＪＪＭ　＞２０ＪＪＭ４２　ベンノル　３ −メトキンフェニル　１　５４　Ｅ１０４４３　ベンジル　２−ビリノル　１　 ３００ｌＭＮＤ４４　’ｉ’）ノル　３．ムーノフルオロフェニル　２３４ＮＤ ４５　ベンノル　（Ｅ）−２−（’Ｉ−メ）キノフェニル）−２１４Ｎ。
エチニル ４６　ベン几　１−ヒドロキシ−１−シクロヘキノル　２　１４　２μＭ４７　 ベンノル　２−ナフチル　２　１．５−　〇、３−リ４８　ベンノル　１−ナフ チル　２　１ｌＭ　２Ｉ！Ｍ４９　（Ｓ）−α−メチルベンノル　フェニル　２ 　０．５ｐ　０．６１１Ｍ５ｏ　ベンノル　２１ヒドロキシ−２−２１２４０， ３５＄ｔテトラしドロピラニル 表１（続き） Ｎｏ、　Ｂ　Ｄ　ｎＸｉ：Ｋｄ ｓｌ　（Ｒ）−α−メチルベンノル　フェニル　２　１３ｐＭ　ＩＩ！Ｍ５２　 ベンノル　３−トリフルオロメチルフェニル　２　１ｊ−Ｍ　１．３μＭ５３　 ベンジル　３−ベンノルオキシフェニル　２　ｏ・５ｌＭ　Ｏ，２ｌＭ５４　ベ ンノル　（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルエチニル２９μＭ３Ｉ！ＰＩ１５５　ベ ンノル　２−トリフルオロメチルフェニル　２５１ｌＭＮＤ５６　ＩＪ−シクロ ヘキシルブチル　フェニル　２　０．４４　ＮＯ５７ＩＪ−シクロヘキンルブチ ル　３，１１．５−）リメトキンフェニル　２　０．０４ｌＭ　Ｏ，１−−５８ １１−フェニルベンジル　フェニル　２５ＩＪＭ　Ｎ０５Ｇ　’ｌ−フェニルベ ンジル　３．ＩＪ、５−）リメトキンフェニル　２　２ｌＭＮＤ６ｏ　ベンジル 　□　３−Ｌ）キノフェニル　２　０ｊ６ＩＡＭ　）ＪＤ６１　３−フェノキン ベンノル　３．ム、５−トリットキノフェニル　２　０．０１８ｌＭ　Ｏ，０３ ５ｌＭ６２　３−プエノキンベンノル　フェニル　２　０．０９ｌＭ　Ｏ，１５ ＩＪＭ６３　４−フェニルブチル　３．１１．５−トリットキンフェニル　２０ ・０１９ｌＭＯ・１ｌＭ６４　ローフェニルブチル　フェニル　２　０３５ｌＭ ＮＤ６５　ベンノル　３−（３−プロベニルオキシ）フェニル２　１１．Ｐ、！ 　Ｎっ６６　＜＞ノル　３−（２−ブ○ボキ／）フェニル　２　０．５４　ＮＯ ６７ベンノル　１−メチルプロピル　２　１Ｂ＃　ＮＯ６８２−フェニルブチル 　フェニル　２　１．１ｌＭＮＤ６９　６−フエニルヘキシル　フェニル　２　 ０．５ｐＭ　ＮＤ７０　５−フェニルペンチル　３．ム、５−トリメトキンフェ ニル　２　０．０７．ＪＭ　Ｎｌ）表１（続き） Ｎｏ−Ｂ　Ｄ　ｎ　ＩＣ−Ｉ　Ｘａ ミツ　５−７り０ヘキシルベンｆル　３．１１．５−トリメ）キノフェニル　２ 　０．０９ｐ　０．０８４７５　ベンジル　３−（１−ブトキシ）フェニル　２ 　０．３６ｐ　Ｎ０７６　月＝フェニルブチル　３−（２−プロポキノ）フェニ ル　２　０．１ｐ　ＮＯ７７１１−（ロー３−ドフエニル）ブチル　３，１１． ５−１リメトキノフエニル　２　０．０１６１．Ｍ　Ｏ，０６ｐフ８　ローヨー ドベンノル　３．１１．５−１リメトキ／フエニル　２　．４１．Ｍ　ＮＤ７９ 　２−（２−ナフチル）エチル　３．ＩＩ、５−）リメトキ／フェニル　２　０ ．２２４　ＮＤｓｏ　２−（＋−＋）＋ル）エチＩ＆　３．ＩＪ、５−）リメ目 ノフェニル　２　０．５１．Ｍ　ＮＤＢｌ　１ｌ−７ｘニルブチル　１１−：１ −Ｆ７ｚニル　２　０．Ｂ、！Ｍ　０．２５ｐ８２　ローフェニルブチル　３− ヨードフェニル　２　０．１３田！／　０．２４８３　３−７．ニルブ０ビル　 ３．ム、５−トリ丹キｌフェニル　２　０．１１ｐＭ　ＮＤ８４　３−（３−イ ノドリル）プロピル　３・ム・５−トリットキノフェニル　２　０．０１７ｌＭ 　Ｏ，０５４鉢Ｍ！１５　ロー（ムーメトキ１１ｘニル）ブチル　３，１１．５ −トリメトキンフェニル　２　０．０１３　μＭ　Ｏ，０４９ｐ”　ムーフｘ二 に１ｆ−２−エニル　３．ＩＪ、５−）リメトキ／フェニル　２　０．ＪｔＭ　 ＮＤ８７　ローフェニルブト−３−エニル　３山５−トリメトキン７ニニル　２ 　０．５１ＭＮＤ！１８　１Ｊ−（’ｌ−７０ｊｌミ／７ｚＪ）プロピル　３． ム、５−トリノトキ／フェニル　２　０．０１１ｐ　０．０７，１ＭＢ９　ムー フェニルブロビル　１−／クロヘキセニル　２　０．７８ｐ　ＮＤ９０　ＩＪ− （ＩＩ−／Ｈ）７ｘニル）１）−３−エニル　３．ＩＪ、５−）リメトキノフェ ニル　２　０．０１１　μＭ　Ｏ，６０ｐ９１　”−フェニルプロピル　１−フ ルオロ−１−シクロヘキ／ル　２　０．５４ｌＭＮＤ９２　１１−フェニルプロ ピル　３−１トキノフエニル　２　１．４ｌＭＮＤ９３　３−［３−（Ｎ−ネル ミルインドリル）コブロビ３　３．ｌＪ、５−）１１ハキン１エニル　２　０． ０１５ｌＭ　Ｏ，Ｄ６ｐＡ４ｆｉ４　’Ｉ−（３−イ＞ＦＱｋ）１＋ｋ　３．１ １．５−）’Ｉ／）４／７ｚニル　２　０．０１６ｐＭ　０．０５ｌＭ９５　ロ ーフェニルブチル　ベンノル　２　０．３５ｌＭ　ＮＤ表１（続き） Ｎｏ、　Ｂ　Ｄ　ｎ　Ｘｉ　Ｅ：ｄ ９６　１１−フェニルブチル　３−ビフェニル　２　０ＪＭμＭ　Ｏ，口３３１ Ｍ９７　８−’）ｘ二１ｗ升ｈ　ＩＪ−ｔｅｒｔ−ブチに１ｘ：、ル　２　０． ＪｔＭ　？ＪＤ９８　ローフェニルブチル　／りロヘキシル　２　０．０８　ｐ 　０．１８　＄９９　”−フェニルブチル　シクロヘキシルメチル　２　０．１ ２＄　ＮＤＺｏｏ　ｕ−１ｘニルブチル　３ＩＩＩ−メチレンノオキシフェニル 　２　０．２５ｐＭ　Ｎ０１０１　＋１−フェニルブチル　ローテトラヒドロピ ラニル　２　０．４４ｐＭＮＤ１０３　１１−フェニルブチル　ロー（ｌｌ−メ トキンフェニルオキシ−２０，７ｐＭ　ＮＤメチル）−２−７リル １０４　ｕ−７ｘ二１ｗブチｋ　ｔｅｒｔ−７チル　２　０．ＩＪｔ３ｍｌ　Ｎ Ｏ１０５ｕ−フェニルブチル　エチル　２　１．ｓｚ　？ＪＤ１０６　３−（Ｎ −ベンズイミダゾリル〕プロピル　３．１１．５−）リメトキｌフェニル　２　 ０．１１ｐＭＮＤＩ０７　Ｂ−（Ｎ−プリニル）プロピル　３．ｕ、５−トＩ） トキン１エニｌｙ　２　０．１３＄　ＮＤｌｏｇ　（Ｓ、５）−２−メチル−３ −ヒドロキシ−ＩＪ−３１１１１５−）リメト＋１７ｘ：ｋ　２　０．２５４　 ＮＤ７；ニルブａビル ＮＤは測定しなかったことを意味する。
表２ Ｎｏ、　Ｂ　Ｕ　ｎ　Ｋｉ　Ｋｄ １０９　ベンノル　３１ムーメチレンジオキシフエニル　１　３μＨ〉１５μと １１０　ベンノル　３１ｕ−メチレンンオキシフェニル　２　３μＭ　＞４μＸ １１１　ベンノル　ムーバキンフェニル　１　６μに　＞３０μＸ１１２　ベン ノル　ムーバキンフェニル　２　４μに　〉８μと１１３　ベンノル　２．５− ツバキンフェニル　１　１０μＭＮＤユニ４　ベンノル　２，１１．５−）リメ トキノフェニル　１　２５μＭＮＤ１１５　ベンノル　３．ＩＪ、５−１リメト キノフエニル　１　４５０μと　〉２５μＨ１１６ベンノル　ムーノメチルアミ ノフェニル　２　２０μＭ　＞５μＸ１１７　ベンノル　ム一ニトロフェニル　 ２　１４μに　〉５μに１１８　ベンノル　２−フリル　２　２．５μＭ　ＮＤ １１９　ベンノル　３−フリル　２　２・５μＭＮＤ１２ｏ　ベンツ’＆　３− （ンＦ’ｌル　２　＞６０４Ｍ　＞８μＭ１２１　ベンノル　３−ピリジル　２ 　２５μＭ　ＮＤ１２２　ベン；ｋ　水素　２　コＯＯＪＪＭ　ＮＤユ２３　ベ ンジル　）・ニル　２　ユ１“Ｍ　−表３ Ｎｏ　Ｂ　Ｄ　ＪＫ　ＩＣｉ　Ｋｄ １２５　ベンノル　メトキン　メチル　Ｓ−メチル　４００μＭ　＞２００μＸ １２６　ベンノル　メトキｌ　メチル　Ｓ−イソプロピル　１７０／ＪＭ　＞２ ００μＭ１２７　エチル　ハキノ　ベンノル　水素　＞１．２００μＭ　＞３０ ０μＸユ２８　℃ｅｒｔ−ハキシ　エチル　Ｓ−メチル　＞４００μＭ　＞５０ ０７ＪＭブチル 表４ Ｎｏ　Ｂ　Ｕ　Ｓ　′ＫＫｉ　Ｘｄ １２９　ベンノル　ムーメトキンー　メチル　Ｓ−）チル　８０μＭ　＞１５０ μにフェニル １コＯベンノル　４−メトキン−メチル　Ｓ−イソプロピル　コ。μと　＞２０ μとフェニル ユコｌ　ベンノル　３．＋４−メチレン−メチル　Ｓ−メチル　５０μＭＮＤノ オキシフェニル １３２　ベンジル　３．１１−Ｈレン−水素　５−メチル　６０μＭＮＤノ才キ ノフェニル 本発明の免疫抑制化合物は、リンパ球、特にＴリンパ球の細胞質ゾル（ｃｙｔｏ ｓｏｌ、）中に存在するＦＫ−５０６結合タンパク質に対する親和性を有する。
本発明の免疫抑制化合物はＦＫＢＰに結合すると、該結合タンパク質のプロリル 　ペプチジル　シス−トランス　イソメラーゼ活性を阻害し、ＦＫＢＰが関与す るリンパ球活性化を阻害する作用を示す。ＦＫ−５０６結合タンパク質の一つは Ｈａｒｄｌｎｇ、　Ｍ、Ｗ、ら、Ｎａｔｕｒｅ　３４１・７５８−７６０（１９ ８９）によって同定されており、ＦＫＢＰに対する化合物の結合親和性を評価す る基準として使用することができる。しかし、本発明の化合物は他のＦＫ−５０ ６結合タンパク質に対しても親和性を示すことがある。プロリル　ペプチジル　 シス−トランス　イソメラーゼの阻害は、ＰＫ−５０６結合タンパク質への結合 をも示唆している。
ヒトＦＫ−５０６結合タンパク質は、Ｈａｒｄｉｎｇ、　Ｍ、Ｗ　ら、Ｎａｔｕ ｒｅ　３４］ニア５８−７６０（１９８９）の記載に従って得ることができる。
見かけのＫｃｌ値は、３２−　ｌ１ｌ−”Ｃ）−ベンゾイルＰＫ−５０６を記録 用リガント（ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ　ｌｉｇａｎｄ）として用いるか、５ｉｅｋｉ ｅｒｋａ、　Ｊ、Ｊ、ら、Ｎａｔｕｒｅ　３４１ニア５５−７５７　（１９８９ ）の記載に従って［ｌ　ＨＥジヒドロ−ＦＫ−５０６を用いて、Ｈａｒｃｌｉｎ ｇらの記載（こ従い実施される競争的ＬＨ−２０結合試験によってめることがで きる。本発明の数種の化合物のＦＫＢＰに対する結合親和性を表１〜表４に示す 。データは後者の方法を用いて得たものであり、［３Ｈ］　ジヒドロ−ＰＫ−５ ０６のＦＫ−５０６結合タンパク質との結合に対する無標識化合物の競争的能力 を測定した。
見かけのＫｉ値）もＨａｒｄｉｎｇ、　Ｍ、Ｗ、ら、Ｎａｔｕｒｅ　３４１ニア ５８−７６０（１９８９）または５ｉｅｋｉｅｒｋａ、　Ｊ、　Ｊ、ら、Ｎａｔ ｕｒｅ　３４１ニア５５−７５７　（１９８９）が記載している方法に従って測 定できる。基質のトランス型から４−ニトロアニリドを遊離させるキモトリプシ ンを用いる試験とカップルさせて、モデル基質であるＮ−サクシニル−Ａｌａ− Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド中のプロリン−アラニンペプチド 結合のシス−トランス異性化を分光学的にモニターする。Ｆｉｓｃｈｅｒ、　Ｇ 、ら、Ｎａｔｕｒｅ　３３７：４７６−４７８（＋９８９）。反応の程度に及ぼ す阻害剤の各種濃度の添加の阻害効果を測定し、−次速度定数の変化を阻害剤濃 度の関数として分析すると、見かけのＫｌ値を評価することができる。好ましい 化合物の酵素阻害（Ｋｉ）の程度を表１〜表４に示す。
本発明の化合物は、機能と用途がシクロスポリンＡおよびＦＩＧ−５０６に似て いることが明白となるイン・ビトロ細胞生物学的実験においてさらに特徴付けら れる（表５および表６参照）。
表５ 薬物（こ対するＪ　ｌクロスボリン　ラバマイノン　ＦＫ−５０６試験及びｒｃ ｓｏ値　Ａ １）　ヒト　ＰＢＬ　＋　＜　１μｇ／ｍｌ　＜　１μｇ／ｍｌ　＜　Ｔμｇ／ ｍｌＴＫ３ ２）Ｔ細胞バイブリド−７＜　Ｔμｇ／ｍｌ　＜　ｉμｇ／ｍｌ　＜　Ｔμｇ／ ｍｌ＋　ＴＣＲ／　ＣＤ２ ３）アボプ）−ノン　１μｇ／ｍ１　１μｇ／ｍｌ　Ｉ　μｇ／ｍ１（Ａｐｏｐ ｔｏｓｉｓ）　において　ブ０７り　において不活性　において　ブ０フクＩＪ ）ＣＴＬＬ増殖　＞ン１μｇ／ｍｌ　＝　０．０１Ｂｇ／ｍｌ　＞＞　ｌμｇ／ ｍｌ＋　工Ｌ−２ 表６：細胞試験結果 Ｎｏ、　ＰＭＡ（ｐＭ）　０ＫＴ３（μＭ）　ＬＢ（μＭ）　ＪＶＭ（μＭ）　 ＣＴＬＬ（μＭ）２　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ３　７．６　４．６　＞１０　ン１０　＞８．５４　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　 ＮＯ ５＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　〉１０６　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ７　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０８　ＮＤ　Ｎｌ）　ＮＤ　ＮＤ　 ＮＤ ９　＞１０　６．５　＞１０　＞ｉｏ　）１０１０　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　 ＮＤ ｌｌ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＯ １２ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＯ １３〉１０　５．９　＞１０　＞ｉｏ　＞１０１ａ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　 ＮＯ １５ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＯ １６）１０　＞１０　）１０　＞１０　＞１０１７　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　 ＮＯ １８ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＯ １９ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＯ ２０ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ 表６（続き） ２１　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＯ ２２：＞１０　＞１０　〉１０　＞１０　＞１０２３　＞ｉｏ　＞１０　＞１０ 　＞１０　＞１０２４　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＯ ２５＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０２５　＞１０　＞１０　＞１０　 ＞１０　＞１０２６　＞１０　６．５　＞１０　＞１０　＞１０２７　ＮＤ　Ｎ Ｄ　ＮＤ　ＮＤ　Ｎ０ ２Ｂ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＯ ２９ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ３０　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＯ ３１ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ３２　ＮＤ　、ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ３３　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ３４　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ３５　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ３６　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ３７　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ３８　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ３９　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ４０　７．０　１．０　＞１０　＞１０　＞１０表６（続き） ４１　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ４２　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ４３　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ４４　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ４５　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０４６　＞１０　＞ｉｏ　＞１０ 　＞１０　＞１０４７　＞１０　＞１０　＞１０　〉１０　＞１０４８　＞１０ 　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０４９　＞１０　６．２　＞１０　＞１０　＞ １０５０　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ５１　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ５２　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０５３　＞１０　Ｅｌ、’Ｏ）１ ０　）１０　Ｂ、０５４　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ５５　ＮＤ　、ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ５６　＞１０　：＞１０　＞１０　６． ５　５．０５７　４．０　４．５　＞１０　８．０　６゜０５８　ＮＤ　ＮＤ　 ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ５９　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ ６０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０表６（続き） ６１　４．０　Ｂ、０　〉１０　＞１０　３．２６２　６．５　＞１０　）１０ 　＞１０　＞１０６３　６．０　３．１　１０　Ｂ、５　３．８６４　１０　６ ．０　＞１０　＞１０　＞１０６５　＞１０　）１０　＞１０　＞１０　＞１０ ６６　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　〉１０６７　＞１０　＞１０　＞１０ 　＞１０　＞１０６８　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　〉１０６９　６．１ 　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０７０　７．０　４．５　＞１０　９．０　４ ．２７１　５．０　５．５　７．５　Ｂ、０　３．８７２　９．０　＞１０　＞ １０　＞１０　５．５７３　８．０　＞１０　４．５　６．０　７．０７４　Ｂ 、０　９．０　１０　１０　５．０７５　Ｂ、０　＞１０　９．０　＞１０　４ ．５７６　５．０　１０　９．０　＞１０　６．０７７　４．５　Ｂ、０　６． ０　７．０　２．１７Ｂ　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０７９１０　 ２．５　＞ｊＯ＞１０　８．０８０　３．０　４．０　１０　１０　６．０表６ （続き） ａｔ　７．０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０８２　１０　＞１０　）１０　 ＞１０　＞１０８３　５．５　５．５　８．５　７．５　５．０Ｂ４　４．５　 ６．０　６．０　＞１０　２．０８５　４．５　４．５　７．０　１０　１．５ ８６　９．０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０８７　７．０　＞１０　）１０ 　＞１０　＞１０８８　２．２　２．２　２．５　４．５　４．０８９　８．０ 　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０９０　Ｂ、０　＞１０　）１０　＞１０　７ ．０９１　＞１０　＞１０　）１０　＞１０　＞１０９２　９．０　＞１０　＞ １０　＞１０　＞１０９３　６．０　７．０　１０　Ｂ、７　３．７９４　５． ０　５．５　＞１０　７．０　４０９５　＞１０　＞１０　〉ｌｏ　＞１０　＞ １０９６　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０９７　＞１０　＞１０　＞ １０　＞１０　６．０９１３　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０９９　 ＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０１００　＞１０　＞１０　＞１０　＞ １０　＞１０１０１　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０１０２　＞１０ 　＞１０　１０　１０　＞１０表６（続き） １０３　７．０　１０　１０　＞１０　ｉ。
１０４　４．０　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０１０５　＞１０　＞１０　＞ １０　＞１０　＞１０１０６　７．０　＞１０　＞ｉｏ　＞１０　３．０１０７ 　６．５　＞１０　＞１０　＞１０　＞１０１０８　＞１０　＞１０　８．０　 ＞１０　＞１０１０９　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤｌｌＯＮＤ　ＮＤ　ＮＤ 　ＮＤ　ＮＤ ｌｌｌ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ１１２　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １１３　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ１１４ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １１５ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １１６　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ１１７　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １１８ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １１９ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １２ＯＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １２１ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １２２ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ 表６（続き） １２３ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １２４　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　’〜　ＮＤ　ＮＤ１２５　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ 　ＮＤ１２６ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １２７ＮＤ　ＮＤＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １２ＢＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １２９ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １３０　ＮＤ′ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ１３１ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ １３２　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　Ｎｏ　ＮＤ表６の化合物はすべて、その免疫抑制活 性よりも高ｕＮａ度で毒性を示した。それは通常１０μＭよりも高い１度であっ た。
ＰＭＡ及び０ＫＴ３−分裂促進剤は、ヒト末梢血リンｌ＜球（ＰＢＣ）の増殖を 刺激するために用いられた。供試化合物はその増殖阻害能について評価された。
た。
ＣＴＬＬ−ＩＬ−２で刺激された細胞障害性Ｔ細胞の増殖の阻害！　）　Ｙｏｓ ｈｊｍｕｒａ、　Ｎ、ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　４７：３５６−３ ５９　（＋９８９）の方法に類似の測定法。測定は、フィコール−ハイバック密 度遠心分離によって単離した新鮮ヒト末梢血リンパ球をＣＤ３との相互作用によ り刺激を行なう０ＫＴ３抗体（抗−ＣＤ３）によって刺激したものを使用する。
刺激は、無阻害対照シグナルを４８，０００〜７５．０００ｃｐｍとして放射性 チミジン［（”Ｈ）ＴｄＲ］の増殖細胞への取り込みによって測定する。ＩＣ５ ゜値は、様々な薬物濃度で見られる増殖阻害から評価する。
２）抗Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）抗体および抗ＣＤ２抗体によって刺激したＴｍｍ ツクローン使用すること以外は上記と同じ測定法。刺激は、無阻害対照シグナル を２３．ＯＯＯｃｐｍとして放射性チミジン［（’Ｈ）ＴｄＲ］の増殖細胞への 取り込みによって測定する。ＩＣ５０値は、様々な薬物濃度で見られる増殖阻害 から評価する。
３　）　Ｓｈｉ、　Ｙ、ら、Ｎａｔｕｒｅ　３３９：６２５−６２６　（１９８ ９）に準じる測定法。測定は、既報のものと類似のＴ細胞ハイブリドーマを使用 する。未成熟胸腺細胞中で見られることが知られている作用を模倣するＴ細胞ハ イブリドーマにおける活性化誘発性（抗ＣＤ３）細胞死（既報に従い染色した後 、生細胞を計数することによって判定する）を測定する。ここでは、シクロスポ リンＡおよびＰＫ−５０６がこの細胞死を阻害する能力をシクロスポリン様およ び／またはＰＫ−５０６様作用機構を有する化合物の指標として用いる。化学的 には関係があるものの機構的には明らかに異なる免疫抑制剤ラバマイシンはこの 測定では不活性であることに注意されたい。
４　）　ＤｕＭｏｎｔ、　Ｆ、ら、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４４＋２５１−２５ ８　（１９９０）に準じる測定法。本測定法は、ｒＬ−２に応答するＣＴＬＬ細 胞の刺激を測定する。増殖は、（２Ｈ）ＴｄＲの取り込みによって測定する。シ クロスポリンＡやＦＫ−５０６と似た機構によって作用を示す免疫抑制剤は内因 性ＩＬ−２の産生を阻害することによって機能するので、このＩＬ−２主導のプ ロセスにおいては阻害作用を示さない。本測定法では、この障壁を打破するため に外因性ＩＬ−２を使用する。化学的に関係があるものの機構的には明らかに異 なる免疫抑制剤ラバマイシンは、この測定法では活性を示すことに注意されたい 。
これらの測定法を用いて本発明の化合物の、細胞活性を調べることができる。し たがって、本発明の化合物は機構的に異なる免疫抑制剤ラバマイシンとは対照的 に、免疫抑制をはじめとする細胞活性がシクロスポリンＡとＦＫ−５０６のいず れにも似ていることがこれらの結果から明白である。さらに、見られた細胞活性 は、ＦＥＢＰ結合および表１に示したＰＰＩアーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害の 場合に見られる活性と量的に一致する。
したがって、本発明の化合物は、臓器拒絶反応の予防や慢性移植片拒絶反応の治 療、および自己免疫疾患の治療の目的で免疫抑制剤として使用することができる 。
本発明の免疫抑制化合物は、骨髄移植や臓器移植を受けた患者に対して、あるい は様々な自己免疫疾患における場合のように患者の免疫応答を大幅に低下ないし 抑制させることが望ましい別の理由がある場合に、定期的に投与することができ る。本発明の化合物は、様々な哺乳類自己免疫疾患の治療を目的としてヒト以外 の哺乳類に投与することもできる。
と呼ばれるＴ細胞の抗原誘発成長とクローン展開（ｃｌｏｎａｌ　ｅｘｐａｎｓ ｉｏｎ）を抑制する活性に優れる。この活性は、臓器移植拒絶反応の一次予防、 拒絶反応現象の際の移植臓器の保全、および不適当な自己免疫応答と関係がある ことが知られている数種の自己免疫疾患の治療に有用である。これらの自己免疫 疾患としては、ブドウ膜炎、ベーチェット病、グレーヴズ眼病、乾癖、急性皮膚 筋炎、アトピー性皮膚疾患、強皮症、湿疹、赤芽球ろう、再生不良性貧血、原発 性肝硬変、自己免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、 重症筋無力症、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、変形 関節炎、インスリン依存性糖尿病などが挙げられる。上記自己免疫疾患のいずれ においても、症状を減らして疾患の進行を遅らせるのに治療が有効である。イン スリン依存性糖尿病の場合、自然のインスリン産生が完全に停止して外来インス リンに完全に依存するようになる前に投与を開始すれば、下記のような治療が最 も効果的である。
これらの目的のためには、本発明の化合物は、従来の無毒な薬理学的に許容され る担体、アジュバント、ビイクルを含む製剤処方の形で、経口的、非経口的、吸 入噴霧的、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的に、または埋め込みレザ バー（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ　ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ　）を経由して投与することか できる。本明細書で使用する「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内 、胸骨内、および頭蓋内注射法または輸液法を包含する。
本発明の医薬品組成物は、例えば無菌の注射用水性または油性懸濁液などの無菌 注射製剤の形であってもよい。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤と懸濁 剤を用いて自体公知の方法に従って処方することができる。該無菌注射製剤は、 たとえば１．３−ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容される 希釈剤または溶媒に溶解または懸濁させた無菌注射液であってもよい。使用可能 な許容されるビイクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、等張食塩水などが 挙げられる。また、無菌の不渾発性油が溶媒または懸濁媒体として従来から使用 されている。この目的のためには、合成のモノ−またはジ−グリセリドなどあら ゆる緩和な不運発性油が使用できる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセ リド誘導体は、オリーブ油やヒマシ油などの天然の薬理学的に許容される油、特 にそのポリオキシエチル化物と同様に、注射剤の調製に用途がある。これらの油 溶液または油懸濁液は、Ｐｈ、Ｈｅ１ｖや類似のアルコールなどの長鎖アルコー ル希釈剤や分散剤を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、例えばカプセル剤や錠剤などの形で、あるいは水性懸濁液や 水溶液として経口的に投与することができる。経口投与用錠剤の場合、一般に使 われる担体としては乳糖およびコーンスターチなどが挙げられる。ステアリン酸 マグネシウムなどの潤滑剤も添加されるのが普通である。
カプセル側室の場合の経口投与では、有用な希釈剤としては乳糖および乾燥コー ンスターチなどが挙げられる。水性懸濁液が経口用に必要な場合、有効成分を乳 化剤および懸濁剤と合わせる。必要であれば、ある種の甘味料および／または着 香料および／または着色剤を加えてもよい。
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための生薬の形で投与することもできる。
これらの組成物は、薬物を室温では固体であるが直腸温では液化して直腸内で溶 けて薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製すること ができる。このような物質としては、ココアバター、ミツロウ、ポリオキシエチ レングリコールなどが挙げられる。
本発明の化合物は、特に眼、皮膚、あるいは下部腸管の自己免疫疾患など局所投 与しやすい部分や臓器が治療対象となっている場合に、局所的に投与することも できる。適当な局所処方をこれらの部分ごとに容易に調製できる。
眼科用としては、本発明の化合物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の 存在下または非存在下で、等張でｐＨ調整済みの無菌食塩水中の微粒子懸濁液と して、または好ましくは等張てｐＨ調整済みの無菌食塩水中の溶液として処方す ることができる。眼科用の場合、本発明の化合物をワセリンなとの軟膏中に処方 してもよい。
皮膚に局所塗布する場合、本発明の化合物は、例えば下記の物質の１種類以上の 混合物中に懸濁または溶解させた化合物を含有する適当な軟膏の形に処方するこ とができる。鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ボリ オキシエチレンポリオキシブロビレン化合物、乳化性ワックス、水。あるいは、 本発明の化合物は、例えば下記の物質の１種類以上の混合物中に懸濁または溶解 させた化合物を含有する適当なローション剤またはクリーム剤として処方しても よい。鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステ ルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアル コール、水。
下部腸管への局所投与は、直腸生薬処方（上記参照）または適当な浣腸処方の形 で行なうことができる。
１日あたり０．０１〜１ｏ　ｏｍｇ／ｋｇ程度の有効成分化合物の投与量が上記 状態の治療に有用である。単回投与剤室を作るための担体物質と合わせる有効成 分の量は治療対象および投与方法によって異なる。
とはいうものの、特定の患者に対する特定の投与量は、使用する化合物の活性、 年齢、体重、全身状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物組み合わせ、およ び治療中の疾患の程度など様々な因子によって決まると思われる。
本発明の化合物は、さらに免疫抑制作用を強化するために酢酸メチルプレドニゾ ロンなどのステロイドと併用することもできる。該ステロイドは経口的、静脈内 、直腸内、局所的、または吸入によって投与する。１日あたり０，１〜５ｍｇ／ ｋｇの用量（酢酸メチルプレドニゾロンとして）を使用することができる。１０ ０〜５００ｍｇの初期負荷投与が使用できる。ステロイド投与量は、臨床状況に 応じて高用量から低用量に経時的に低下させることができる。本発明の化合物は 、その免疫抑制作用を強化する目的で、ラバマイシン、アザチオプリン、１５− デオキシスペルグアリン、シクロスポリン、ＰＫ−５０６またはこれらを組み合 わせたものなど他の免疫抑制剤とともに投与することができる。ツクロスボリン とＰＫ−５０６の同時投与は、これらの免疫抑制剤の同時投与に起因する禁忌が 報告されているので、避けねばならない。他の免疫抑制薬物の投与量は上記諸因 子および薬物の組み合わせの免疫抑制効果によって決まる。
○ＫＴ３はネズミ抗ヒトＴリンパ球ＣＤ３表面抗原モノクローナル抗体であるが 、特に腎移植における急性の同種移植片拒絶反応からの救済と回復の目的で本発 明の化合物とともに静脈内に投与することができる。
以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施 例によって限定されない。
プロトン核磁気共鳴（’ＨＮ’ＪＲ）スペクトルは、プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ） ＡＣ３００梨装置により３００　Ｍ＋−１，で、またプルカーＡＭＸ５００型装 置により５００−ｔＨ，で測定された。プロトン共鳴に対する化学シフトは）Ｊ ｅ４Ｓｉ（６０，０）に関するパート・バーミリオン（δ）で報告される。分析 用の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ウォータース６００Ｅ嬰また はヒユーレット・パラカード１０５０型液体クロマトグラフ装置のいずれかて行 なわれた。化合物のＨＰＬＣによる同定は、ウォータース・アソシエイツ・デル タ・バク５ミクロン、１５ｃｍカラム上毎分１．５ｍｌの流速で行なった。使用 した溶媒系は、Ａ＝０．１％Ｈ，ＰＯ４／Ｈ！０、Ｂ＝０．１％Ｈｓ　ＰＯ，／ ＣＨ３ＣＮであった。９５％Ａ１５％Ｂから１００％Ｂまで直線的勾配で１５分 間にわたり流し、ついて１００％Ｂで１，５分間流し、２１４ｎＭで検出した。
以下に述べる化合物は図１に例示される。
実施例１ （Ｅ）−３−［シス−４−（ヒドロキシシクロヘキシル）］−］２−メチルプロ ブー２−エニルＮ−（フェニルグリオキシル）−ピベコレイ７５ｍ１の乾燥ベン ゼン中に溶かした（Ｓ）−ピペコリン酸（ｐｉｐｅｃｏｌｉｃ　ａｃｉｄ＞（Ｅ ｇｂｅｒｔｓｏｎ　Ｍ、及びＳ、　Ｊ、　Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ、Ｊ、　Ｏｒ ｇ、　Ｃｈｅｍ、　５４：１１　（１９８９）の酒石酸塩の７．３ｇ（２６，１ ４ｍｍｏｌ）のスラリーにベンジルアルコールの１３．５ｍ１（０，１３ｍｏｌ ）及びｐ−）ルエンスルホン酸モノヒトレイトの５．４８ｇ　（２８，８ｍｍｏ ｌ）を添加した。この反応混合物をディーンースタルク・トラップを付して還流 下に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。この溶液は４００ｍ１のエーテルで 希釈し、４°Ｃで一夜撹拌した。その結果得られた白色の固体を濾過して集め、 ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥して、ベンジル　ビペコレイトのｐ−１−ルエ ンスルホン酸塩（１３４）が９．２ｇ（９０％）得られた。’ＨＮＭＲ（３００ ＭＨ，、Ｄ、０）　δ７．６３（ｄ）　、７゜４１（Ｓ）　、７．２８（ｄ）　 、５．２６（ＡＢｑ）　、４゜８（Ｓ）、４．０３（ｄｄ）、３．９２（ｄｄ） 、３．５１−３．３９（０１）、３．１５−２．９３（ｓ）、２．４０（Ｓ）　 、２．３６−２．２４（ｍ）、１．．９８−１．５３（ｍ）。
ベンジル　ビベコレイトは、この塩の酢酸エチル懸濁液をこの育種物が全部溶解 するまで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理することによる常法によって調製 された。この水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層の抽出液を集め、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、溶媒を留去して、（Ｓ）−ベンジル　ビペコレイト（１３３）を淡 黄色の油状物として得た。
２、　（Ｓ）−Ｎ−（フェニルグリオキシル）ピペコリン酸（１３５）１８、０ ｍｌのメチレンクロリド中に４．９５ｇ（１７，７２ｍｍｏｌ）のＬ−（Ｓ）− ピペコリン酸の酒石酸塩を溶解した０°Ｃの溶液に、ジイソプロピルエチルアミ ンの２０．４ｍ１（１１７，ｌＯｍｍｏｌ）を添加し、ライで１２、４ｍ１（９ ７，７ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを加え、得られた溶液を０°Ｃで１ ５分間撹拌した。この混合物に１７．７２ｍｍｏｌのベンゾイルホルミルクロリ ドを添加した。このベンゾイルホルミルクロリドは、別の反応フラスコ中で、触 媒量のジメチルホルムアミドを含む１８．０ｍｌのメチレンクロリド中に溶解さ れた２゜６６ｇ（１７，７２ｍｍｏｌ）のペンゾイルホルミックアシッドと２゜ ３ｍ１（２６，３７ｍｍｏｌ）のオキザリルクロリドとから室温で調製された新 鮮なものであった。この反応混合物は、２５°Ｃで一夜撹拌した後、１．ＯＮの ＨＣｌ中に注入した。水層を捨て、有機層は重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で二 度洗浄した。水層を集め、メチレンクロリドで洗浄し、濃塩酸でｐＨ２，０まで 酸性とし、次いでエーテルで繰り返し抽出した。フラッシュクロマトグラフィー 　（Ｓｔｉｌｌ、　Ｗ、　Ｃ，ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　 ４３：２９２３　（１９７８）（１％酢酸を含むｌ：１酢酸エチル−へキサンで 溶出）により、回転異性体混合物として、（Ｓ）−Ｎ−（フェニルグリオキシル ）−ピペコリン酸（１３５）の２．３ｇが得られた。’ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ 　、ＣＤＣｌ５）δ１１．４−１１．１　（ｂｒ　Ｓ）、８．０２　（ｄ）、７ ．９８　（ｄ）、７．６５　（ｔ）、７．５８−７．４３　（ｍ）　、　５．４ ５　（ｄ）、４゜６４　（ｄｄ）　、４．４３（ｄ）、３．５２　（ｄｄ）　、 ３．２５　（ｄｄｄ）、３．０１（ｄｄｄ）　、２．４２　（ｄ）、２゜２４　 （ｄ）、１．８６−１．７８　（ｍ）　、　１．６８−１．３８　（ｍ）。
４５ｍ１のメチレンクロリドに３．４３ｇ（２１，７ｍｍｏｌ）のシス−及びト ランス−メチル　４−ヒドロキシシクロヘキサン　カルボキシレイト　（Ｎｏｙ ｃｅ、　Ｄ、　Ｓ、及びり、　Ｂ、　Ｄｅｎｎｅｙ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ 、　Ｓａｃ、７４：５９１２　（１９５２））を溶解した０℃の溶液に、２．６ −ルチジンの３．０ｍ１（２６，０ｍｍｏ１）を添加し、続いて５．５ｍ１（２ ３，８）　ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル　トリフルオロメタンス ルホネイトを添加した。アイスバスを除き、反応混合物を２５°Ｃで２時間撹拌 した後、この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に注入した。二層に分配せ しめ、有機層は硫酸鋼の飽和水溶液で洗い、水で洗い、次いでＭｇ５Ｏｔで乾燥 して、５゜９ｇの粗メチルエステル（複数）を得た。この混合物の５．７２ｇ（ ２１，０ｍｍｏｌ）を４５ｍ１の無水ＴＨＦに溶解した溶液をリチウム　アルミ ニウム　ハイドライドの４００ｍｇ　（１０，５ｍｍｏｌ）で処理した。
この反応混合物を２５°Ｃで０．５時間撹拌し、次いてロッシェル塩の飽和溶液 をゆっくり添加して反応を止めた。混合物をエーテルで希釈し、２層に分配せし め、水層は酢酸エチルで２回洗浄した。有機層の抽出物を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　 Ｏ４で乾燥し、濃縮して、ノアステオマーとして存在するアルコールを４゜９ｇ 得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（１：５酢酸エチル−ヘキサンで溶出） により　（１３６）の６５０ｍｇと（１３７）の１．　Ｌｏｇ及び両者の混合物 の２．４０ｇが得られた。（１３６）に対するデータ　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ　、　ＣＤＣ１ｚ）δ　３．９９−３．９２　（ｍ）、　３．４６　（ｄ）、 １、．７２−１．５８　（ｍ）　、１．５７−１．３６　（ｍ）　、０．８６　 （ｓ）、０．０８　（Ｓ）。（１３７）に対するデータ・’ＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ　、ＣＤＣｌ１）δ　３．４７　（ｄｄｄｄ）、３．３８　（ｄ）、１．８ ６−１．６７　（ｍ）　、１．４７−１．１６軸）　、１．０５−０．７７　（ ｍ）　、０．７２　（ｓ）、−０，０２（Ｓ）。
５．０ｍｌのメチレンクロリドに（４６５ｕ　１．５．３３ｍｍｏｌ）のオキザ リルクロリドを溶解した一７８°Ｃの溶液にジメチルスルホオキシド（７５５μ １．　ｉｏ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５分間撹拌し、次いて ５．０ｍｌのメチレンクロリドに溶かした上記アルコール（１３６）の６５０ｍ ｇ　（２，６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応、混合物を一７８°Ｃで４５分 間撹拌した後、２．２ｍ１．　（１６，０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加 し、この溶液を放置して室温にまで温めた。反応は１．０ＮＨＣ１で止め、水層 を３部に分けたメチレンクロリドで抽出した。有機抽出層を集め、ＭｇＳＯ４で 乾燥し、蒸発乾固して中間体のアルデヒドを６２０ｍｇ得た。これは、５．０ｍ ｌのメチレンクロリド中の（カルボエトキシエチリジン）トリフェニルホスホラ ン１．２２ｇ　（３，３６ｍｍｏｌ）で直接処理された。その結果得られた反応 混合物は室温で一夜撹拌し、次いで水中に注入した。二層に分配させ、水層はメ チレンクロリドで２回抽出した。有機層を集め、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃 縮して粗生成物を１．５５ｇ得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（１・２０ 　エーテル−ヘキサンで溶出）により、３００ｍｇのエノエイト（１３８）が油 状物として得られた。
５、（Ｅ）−３−［シス−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロ ヘキシル）］−］２−メチルプロブー２−エンー１オール（１３９）上記エノエ イト（１３８）の３００ｍｇ　（０，９５ｍｍｏｌ）を２．０ｍｌの無水テトラ ヒドロフランに溶かした２５°Ｃの溶液に１８ｍｇ　（０，４３ｍｍｏｌ）のリ チウム　アルミニウム　ハイドライドを添加し、得られた混合物を３０分間撹拌 した。この反応はロッシェル塩の飽和溶液をゆっくり添加して停止させ、酢酸エ チルで希釈した。二層を分離させ、水層は２部に分けた酢酸エチルで抽出した。
集めた有機抽出層を水及びブラインで洗浄し、次いでＭｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥した 。溶媒を留去し、フラッシュ・クロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル−ヘキ サンで溶出）により、２２０ｍｇのアリリック　アルコール（ａｌｌｙｉｃ　ａ ｌｃｏｈｏｌ）（１３９）が得られた。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ，、ＣＤＣ１， ）６５．３４　（ｄ）、３．９６　（ｄ）、３゜８５　（ｍ）、２．２６−２． １８　（ｍ）　、１．６４　（ｄ）、１．６１−１．３４　（ｍ）　、１．８２ （ｓ）、Ｏ，Ｏ（Ｓ）　。
６８ｍｇ　（０，２４ｍｍｏｌ）のアリリック　アルコール（１３９）、４２． ３ｍｇ　（０，Ｉ６ｍｍｏ１）の酸（＋３５）及び３９．８ｍｇ　（０，２０ｍ ｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド 　ヒドロクロリド（ＥＤＣ）を２．０ｍｌの無水メチレンクロリド中に溶解した 溶液に触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加し、得られた混合物を室温で 一夜撹拌した。次いで反応混合物を水中に注入し、二層に分配せしめ、水層をメ チレンクロリドで２回抽出した。有機抽出層を集め、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し 、濃縮して黄色の油状物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン中 の１５％酢酸エチルで溶出）により、９．２ｍｇのエステル（１４０）が回転異 性体の混合物として得られた。′ＨＮＭＲ（５００１ＪＨ２、ＣＤＣｌりδ　８ ．０１　（ｄ）　、７．９４　（ｄ）、７．５９−７．５２（ｍ）　、７．４６ −７．３９　（ｍ）　、７．１９　（ｄ）、７．１２　（ｄ）、６．８２　（ｄ ）、６゜５１　（ｓ）、６．３８　（Ｓ）、５．４３　（ｃｌ）、４．７８　（ ＡＢｑ）、４．６２　（ｄｄ）　、４゜５８　（ｓ）、４．４１　（ｄ）、３． ５１　（ｄｄ）　、３．２３　（ｄｄｄ）、３．０１　（ｄｄｄ）、２．４１　 （ｄ）、２．２４　（ｄ）、１．９１　（Ｓ）、１．８４−１．７６　（ｍ）　 、１．６５−１．４８　（ｎ＋）　、０．９６　（ｓ）、０．１８　（Ｓ）。
シブロブ−２−エニルＮ−（フェニルグリオキシル）−ビペコレイ９．２ｍｇ　 （０，０２ｍｍｏｌ）のエステル（１４０）を１．０ｍｌのアセトニトリルに溶 解した２５°Ｃの溶液にアセトニトリル＝４８％フッ化水素酸が９５：５の混合 物から成る溶液を滴下し、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失が示される まで撹拌下に反応を行なった。この反応は炭酸カリウムの飽和溶液の添加により 停止した。反応混合物は、３部に分けた酢酸エチルで抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４ で乾燥後、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン中３５％酢酸 エチルで溶出）により、エステル（２５）の６．１ｍｇ　（８２％）が回転異性 体の混合物として得られた。’ＨＮＭＲ（５００１ＪＨ，、ＣＤＣ１３）δ８． ０２　（ｄｄ）、７．９７　（ｄｄ）　、７．６７−７゜５９　（ｍ）　、７． ５６−７．４８　（ｍ）　、５．４９　（ｄ）、５．４４　（ｄ）、４．６１　 （ＡＢｑ）、４．４４　（Ｓ）、４．４１　（ｄ）、３．９８−３．９１　（ｍ ）　、３．５　（ｂｒ　ｄ）、３．２６　（ｄｄｄ）、３．１１　（ｄｄｄ）、 ２．４３−２．１８　（ｍ）　、１．８６−１．３７　（ｍ）、１．７２　（ｄ ）、Ｒｆ　Ｏ，５７（３：１酢酸エチル−ヘキサン）。
実施例２ 新たに調製された（Ｓ）−ベンジルビベコレイト（＋３３）（実施例１に記述） の４３ｍｇ（０，１９ｍｍｏｌ）を２．０ｍｌの無水メチレンクロリドに溶解し た溶液に４４＋ｎｇ（０，２９ｍｍｏｌ）のペンゾイルホルミックアシッドと５ ６ｍｇ　（０，２９ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３− エチルカルボジイミド　ヒドロクロリド（ＥＤＣ）を添加し、得られた混合物を 一夜室温で撹拌した。反応混合物を水中に注入し、二層に分配せしめ、水層はメ チレンクロリドで２回抽出した。抽出有機層を集め、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し 、濃縮して黄色の油状物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（ｌ：３エー テル−ヘキサンで溶出）により、４９ｍｇ（７２％）のケト−アミド（３）が回 転異性体混合物として得られた。
’ＨＮｌｔｌＲ（５００ＭＨ，、ＣＤＣｌり６７．９８　（ｄ）、７．９１　（ ｄ）、７．５８　（ｔ）、７．４１−７．３０　（ｍ）　、　５．４５　（ｄ） 、５．２１　（ＡＢｑ）、５．０６　（ＡＢＱ）、４，６１（ｄｄ）　、４．４ ２　（ｄ）、３．４８　（ｄｄ）　、３．１９　（ｄｄｄ）、２．９６　（ｄｄ ｄ）、２．４０　（ｄ）、２．２１　（ｄ）、１．８３−１．７２　（ｍ）　、 １．６１−１．４９　（ｍ）　、１゜４６−１．３３　（ｍ）　、Ｒｆ　Ｏ，５ ５（１：１　ｚ−チル−ヘキサン）。
実施例３ 上記のケト−アミド（９）を４５ｍｇ（０，２０５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ベンジ ル　ピベコレイト（１３３）（実施例１に記述）と５５ｍｇ（０，３０６ｍｍｏ ｌ）の３−メトキシベンゾイルホルミック　アシッド（Ｂａｒｎｉｓｈ。
Ｔ、ら、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２４：３３９　（１９８１））とから 実施例２に記述したように調製した。フラッシュ・クロマトグラフィー（１：４ エーテル−ヘキサンで溶出）により、７３ｍｇ　（９３％）の（９）が回転異性 体混合物として得られた。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ，、ＣＤＣｌ、）６７．５９ −７．１０　（ｍ）　、５．４２　（ｄ）、５．２３　（ＡＢＱ）、５．０９　 （ＡＢｑ）、４．５９　（ｄｄ）　、４．３８　（ｄ）、３．８２　（ｓ）、３ ．８１　（Ｓ）、３．４８−３．４０（ｍ）　、３．２０　（ｄｄｄ）、２．９ ８　（ｄｄｄ）、２．３９　（ｄ）、２．２１　（ｄ）、１．８２−１．７０　 （ｍ）　、１．６１−１．２２　（ｍ）　、　Ｒｆ　Ｏ，４５（１：１エーテル −ヘキサン）。
実施例４ ４０ｍ１のアセトニトリルに４１２ｍｇ（１，０３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）ベンジル ビベコレイト塩（１３４）（実施例１で記述）を溶解したＯ″Ｃの溶液に１９８ μｌ（１，１４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、１７４ｍｇ（１，２ ４ｍｍｏｌ）のα−オキソ−２−フランアセチック　アシッド、５７９ｍｇ　（ １，２４ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア ミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェートを添加し、次いで２１６μｌ （１，２４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。得られた反応 混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで蒸発乾固した。残留物を１５０ｍ１の 酢酸エチルに溶解し、５０ｍ１の０．５Ｎ　ＨＣ１，５０ｍ１の飽和ＮａＨＣＯ ｚ　、５０ｍ１のブラインで順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ３で乾燥した後、濃縮 した。フラッシュ・クロマトグラフィー（メチレンクロリド中の２％エーテルで 溶出）により、１６３ｍｇ（４６％）のケト−アミド（２０）が油状物として得 られた。この化合物（７）’ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ＊ ）は回転異性体混合物としての生産物と一致した。Ｒｆ　Ｏ，２（メチレンクロ リド中の２％エーテル）。ＨＰＬＣＳＲｔ＝＋２．８３分。
実施例５ １４５ｍｇ（０，３７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ベンジル　ピペコレイト塩（１３４ ）（実施例１に記述）を８．０ｍｌのメチレンクロリド中に溶解した溶液に、１ ０２ｍｇ（０，５７ｍｍｏｌ）の４−メトキシシンナミック　アシッド、１０７ ｍｇ（０，５５ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド　ヒドロクロリド（ＥＤＣ）及び１３０μｍ（０，７４ｍｍｏｌ ）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。得られた溶液は室温で１２時間撹 拌し、次いで減圧下に濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（１：１酢酸 エチル−ヘキサンで溶出）により、９１ｍｇ（６５％）のアミド（１１２）が無 色の油状物として得られた。’ＨＮＩＪＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣＩｚ）δ　 ７．６６　（ｄ）、７．５０　（ｄ）、７．３５　（ｍ）、６．９０　（ｄ）、 ６．８２　（ｄ）、６．６３　（ｄ）、５．５５（ｄ）、５．２０　（ｂｒ　ｓ ）　、４．８６　（ｂｒ　ｓ）　、４．６７　（ｂｒ　ｄ）　、４．０３　（ｂ ｒ　ｄ）　、３．８３　（Ｓ）、３．３７　（ｄｔ）　、２．７８　（ｄｔ）　 、２．３３　（ｂｒ　ｄ）、１．７４　（ｍ）、１．４３　（ｍ）。Ｒｆ　Ｏ， ４０（１：１エーテル−ヘキサン）実施例６ チレンジオキシフエニル）−プロブ−２−エノイルアラニン　ベンジルエステル （１３２）の合成 １９２ｍｇ（１，０ｍｍｏｌ）の３，４−メチレンジオキシシンナミック　アシ ッド、１２１ｍｇ（０，５ｍｍｏ　１）のプロリンベンジルエステルヒドロクロ リド及び１０８ｍｇ（０，５ｍｍｏｌ）のアラニンベンジルエステルヒドロクロ リドを６ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液を、０゜３５ｍ１（２，０ｍｍｏ ｌ）のジイソプロピルエチルアミン及び４４３ｍｇ（１゜０ｍｍｏｌ）のベンゾ トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサ フルオロホスフェートで順次処理した。この混合物を１６時間撹拌し、次いで減 圧下に濃縮した。残留物を１０ｍ１のジクロロメタンに溶解し、３倍量のジエチ ルエーテル中に注入した。この混合物を水、重硫酸カリウムの１０％溶液、水、 重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、溶出液としてヘキサ ン中の酢酸エチル３０％、３５％、４０％、及び４５％の段階的勾配を用いるシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。エステル（１０９）の１４ ２ｍｇが無色の油状物として得られた。Ｒｆ＝０．４（ヘキサン中４０％酢酸エ チル）：　ＨＰＬＣのＲｔ＝１２．２６：　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ！　）はそ の構造と一致した。また、エステル（１３２）の１６２ｍｇが無色の油状物とし て得られた。ＴＬＣのＲｆ＝０．２２　（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）：　 ＨＰＬＣのＲｔ＝　１１．８４分：　’ＨＮＭＲ（３００）Ｊｌ（、）はその構 造と一致した。
実施例７ （Ｓ）−Ｎ−３−（４−メトキシフェニル）−プロブ−２−エノイル−Ｎ−１， ５５ｇ　（１５，０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−メチルアラニンと９．３１（９０ ，０ｍｍ。
ｌ）のベンジルアルコールを３０ｍ１　トルエンに懸濁した液を３．００ｇ（１ ５，８ｍｍｏｌ）のｐ−１−ルエンスルホン酸モノヒトレートで処理した。混合 物をディーンースタルク　トラップ（Ｄｅａｎ−Ｓ　ｔａｒｋｔｒａｐ）により 水を除去しつつ還流下に１９時間加熱した。冷却後、反応溶液を２００ｍ１のエ ーテル中に注入すると、黄色の油状物が沈澱した。溶媒をデカントし、残留物を 酢酸エチルに溶かし、濃縮して、粘稠な淡黄色の油状物（１４１）を得た。ＴＬ Ｃ：Ｒｆ＝０．３４（９５：５：０．５のＣＨ２ＣＩ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ。
ＯＨ）　；　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ！　）はその構造と一致した。
９６ｍｇ（０，５ｍｍｏｌ）の４−メトキンシンナミック　アシッドと１２１ｍ ｇ（０，５ｍｍｏｌ）の（１４１）の６ｍｌジクａロメタン中への懸濁液を窒素 気流下、氷水浴中で冷却した。この混合物を０．２６ｍ１（１，５ｍｍｏ　ｌ　 ）のジイソプロピルエチルアミンと１３５ｍｇ（０，５３ｍｍｏ１．）のＮ、　 Ｎ’−ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリドで 処理し、次いてゆっくりと室温まで温めながら１６時間撹拌した。混合物を３倍 量のジエチルエーテル中に注入し、次いで水、重硫酸カリウムの１０％溶液、水 、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水および塩化ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄 した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残 留物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶出液として用いる調製用厚層シリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製した。４０ｍｇのエステル（１２９＞が黄色 の油状物として得られた。ＴＬＣのＲｆ＝０．２４　（ヘキサン中の３５％酢酸 エチル）：　ＨＰＬＣのＲｔ＝　ｉ３．３４分、　’ＨＮＩｉｌＲ（３００ＭＨ ，）はその構造と一致した。
実施例８ （Ｓ）−Ｎ−メチルオキサリル−Ｎ−二チルアラニン　ベンジルエ８４８ｍｇ（ ２，５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−エチルアラニンのジクロロメタ ン１０ｍ１中への懸濁液を、４３６　μｌ（５，０ｍｍｏｌ）のオキザリル　ク ロリドで、続いて触媒量（１滴）のジメチルホルムアミドで処理した。混合物を １時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。黄色の油状の残留物をｌｏｍｌのトル エン、続いて５１７ｍｇ（０，５ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール及び６６９ｍ ｇ（５，０ｍｍｏ　ｌ）のシアン化銀で処理した。この混合物を８０″Ｃの油浴 上で激しく撹拌しながら２０分間加熱し、次いで冷却し、珪藻土のパッドを通し て濾過した。濾液を濃縮し、残留物を溶出液としてヘキサン中の１０％アセトン を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。８１０ｍｇのエ ステル（１４２）が無色の油状物として得られた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８　（ ヘキサン中１５％アセトン）：’ＨＮＭＲ（３００μｌ、　）はその構造と一致 した。
０、２５ｇ（０，５８ｍｍｏｌ）の（１４２）を３ｍｌのアセトニトリルに溶解 した溶液をジエチルアミン３ｍｌで処理し、この混合物を２０時間放置した。混 合物を減圧下に濃縮し、残留物を１０ｍ１のアセトニトリルに溶解し、再度溶媒 を留去した。この操作を繰り返した後、残留物を４ｍｌのジクロロメタンに溶か し、窒素気流下、氷水浴中で冷却し、１１１μｌ（０，６４ｍｍｏｌ）のジイソ プロピルエチルアミンで処理し、続いて約１分間のうちに５４μｌ（０、６４ｍ ｍｏｌ）のメチル　オキサリル　クロリドで処理した。この混合物をゆっくりと 室温まで温めながら一夜撹拌した。次いで３倍量のエーテル中に注入した。混合 物を、水、重硫酸カリウムの１０％溶液、水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水 、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物は、（１ニア）アセトン−ヘキ サン混液を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
１４７ｍｇのエステル（＋２７）が無色の曲状物として得られた。Ｒｆ＝Ｏ。
３６（ヘキサン中３５％７セ）　：／）；　ＨＰＬＣノＲｔ＝１２．１９分；’ ＨＮＭＲ（３００μｌ、　）はその構造と一致した。
実施例９ （Ｓ）−３−シクロペンチルプロピル　Ｎ−（２−メチルオキサリルこの酸（１ ４３）は、（Ｓ）−Ｎ−（フェニルグリオキシル）ピベコリック　アシッド（１ ３５）の製造のために実施例１に記述した如く、メチル　オキザリル　クロリド から調製された。すなわち、３．１６ｇ（１１，３２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ピペ コリックアシッド酒石酸塩と１．１９ｇ（１２，４５ｍｍｏｌ）のメチル　オキ サリル　クロリドとがら、１．２５ｇ（５１％）の酸（１４３）が黄褐色の固体 として得られた。
’ＨＮＭＲ（３００μｌ、　、　ＣＤＣｌ５）６５．３１　（ｄ）　、４．６２ 　（ｄ）、４．４９　（ｂｒｄ）　、３．６１　（ｂｒ　ｄ）　、３．９０　（ Ｓ）、３．８８　（Ｓ）、３．４６　（ｄｔ）　、２゜９７　（ｄｔ）　、２． ４０−１．４０　（ｍ）。
このエステル（３５）は、実施例２に記述の通り、３−シクロペンチル−プロパ ン−１−オールと酸（＋４３）とから調製された。
フラッシュ・クロマトグラフィー（メチレンクロリド中の２％エーテルで溶出） により、７２ｍｇ（４８％）の（３５）が無色の油状物として得られた。この化 合物の’ＨＮＭＲスペクトル（３００μｌ！、ＣＤＣｌ５）は、回転異性体とし ての生産物と一致した。Ｒｆ＝　０．５６（メチレンクロリド中の１０％エーテ ル）。ＨＰＬＣのＲｔ＝１４．３０分。
ロイコバック（Ｌｅｕｋｏ　Ｐａｋ）細胞、または無差別正常献血者（旧■試験 陰性、肝炎試験陰性）の全血から新鮮末梢血リンパ球（ＰＢＬ、　）を分離し、 ヒストバク　＋０７７　（Ｓｉｇｍａ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　Ｓｔ、　Ｌ ｏｕｉｓ、　ＭＯ）を用いる密度遠心分離法によって分別された。ネズミのＣＴ ＬＬ細胞障害性Ｔ株化細胞及びヒトのジュルカット（Ｊｕｒｋａｔ）　Ｔ株化細 胞はＡＴＣＣから入手している（ＣＴＬＬ−２ＡＴＣＣＴ［Ｂ２１４．　ＪＵＲ ＫＡＴ　クローンＥ６−Ｉ　ＡＴＣＣＴ［Ｂ１５２）。新鮮ＰＢＬ、の活性化に 用いられたヒトのアロゲネイック（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ）　Ｂ株化細胞は、二 つの完全に異なったＨＬＡハブロタイブを持った正常備康成人献血者からのＥＢ Ｖ−形質転換リンパ球である。すべての株化細胞は、ギブコマイコテクト　テス ト　キット（Ｇｉｂｃｏ　Ｍｙｃｏｔｅｃｔ　ｔｅｓｔ　ｋｉｔ）を用いてマイ コプラズマ汚染の有無を常法により試験した、マイコプラズマ−フリーのもので ある。培養培地は、ペニシリン（５００／ｍｌ）とストレプトマイシン（５０μ ｇ／ｍｌ）　、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、２−メルカプトエタノール（５ＸＩＯ弓 ）、１０％の熱失活されたＦｅ２及びｌ０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＴ１６ ４０（Ｇｉｂｃｏ、　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、ＮＹ）から成る。
化合物溶液及び滴定 すべての貯蔵化学試薬はＤＭＳＯに溶解した。化合物の滴定は、個々の試験が行 なわれた培地中へなされた。すなわち、１μＭまたは１０ｇＭのストック溶液か ら累積３倍希釈を用いて、最終希釈濃度にされた完全ＲＰＭＩ又はＨＢ　１０４ 培地へである。
ＭＴＴ試験 ＭＴＴ試験は、増殖中のリンパ球様のまたは非リンパ球様の株化細胞に対する供 試化合物の毒性を測定するための比色定量技法であって、インタクトのミトコン ドリアによるテトＮＡ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃ　Ｉｎｃ、）中で供試化合物の各種濃 度の存否における細胞の生育可能性は、Ｍ　Ｔ　Ｔ　（３−［４，５−ジメチル −チアゾイル−２−イル１２，５−ジフェニル−テトラゾリウム　ブロマイド） を用いて評価された。３日間の毒性試験培養期間の終了４時間前に、色素ＭＴＴ の２０　ａ　１　（ｐＨ７，２のＰＢＳ中に５ｍｇ／ｍｌ含有）をマイクロタイ ターの各ウェルに加えた。インキュベーション時間の終了時に、培地の大部分を 各ウェルから注意して吸引した。次いで（０，０４Ｎ　ＨＣ１で）酸性にしたイ ソプロピルアルコールの１００μｌを加えて該色素を溶解し、光学密度を５７０ ｎｍと６３０ｎｍの差として読み取った（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ 　Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ　ｐｌａｔｅ　ｒｅａｄｅｒ　及びＳｏｆｔｍａｘ　ｓｏ ｆｔｗａｒｅ　ｐｒｏｇｒｍ、　Ｍｅ口ｌｏ　Ｐａｒｋ、　ＣＡ）。結果は、対 照群（薬物無添加培地）の平均ＯＤ値と比較した。そして５０％毒性（ＴＣｌ。
）を惹起する投与量を計算した。
分裂促進性試験（ＭｉｔｏＨｅｎｅｓｉｓ　Ａｓ５ａｙｓ）（“ＰＭＡ−及び０ ＫＴ３”）分裂促進剤（ｍｉ　ｔｏｇｅｎｓ）に応答して生ずるヒトＰＢＬｓの 増殖に対する供試化合物の阻害効果（Ｗａｉｔｈｅ、　Ｗ、　Ｋ、及びに、　Ｉ （ｉｒｓｃｈｈｏｒｎ、　Ｈａｎｄｂｏｏｄ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ 　［ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第３版Ｂｌａｃｋｗｅ［ｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　 Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、　０ｘｆｏｒｄ　（１９７８）；　ＭｉｓＣＡ　（ １９８０））は、各種濃度の供試化合物や対照薬物（ＣｓＡ、　ＦＫ５０６、パ ガマイシン）の存在下または非存在下に、９６大丸底プレートの各ウェル当り２ ００μｍの最終容量となるように調整して、５ＸＩＯ’個の細胞を０ＫＴ３　（ １０−’最終希釈）またはＰ　Ｍ　Ａ　（１０ｎｇ／ｎ＋１）とイオノマイシン （２５０ｎｇ／ｍｌ）とで刺激することにより評価された。４８時間のインキュ ベーション（３７°Ｃ１５％Ｃ０２）の後に、細胞を１μＣｉの３Ｈ−チミジン で、＜ルスし、２４時間後にＴｏｍ　Ｔｅｋ細胞収穫機で細胞を集め、ＬＫＢβ −シンチレーションカウンターで測定した。この結果（Ｃｐｍ）を、培地のみて 行なわれた対照群と比較し、そしてカウント数の５０％減少をもたらす濃度（Ｉ Ｃ６゜）を計算した。
ＭＬＲバイオ７７セイ（”ＬＢ’及び”ＪＶＭ’）主混合リンパ球反応（ｐｒｉ ｍａｒｙ　ｍ１ｘｅｄ　ＩＹｍｐｈｏｃｙｔｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）中での抗原 により活性化されたＰＢＬｓの増殖を、各種濃度の供試化合物や対照薬物の存在 下または非存在下に評価した。５Ｘ１０’個の新鮮なＰＢＬｓを、５Ｘ１０”個 のマイトマイシンＣ処理−アロゲネイック（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ）Ｅ　Ｂ　Ｖ −形質転換β−リンホグラストイド（ｌｙｍｐｈｏｇｌａｓｔｏｉｄ）細胞、Ｌ Ｂ及びＪＶＭで刺激した（Ｍｉｓｈｅｌｌ、　Ｂ、　Ｂ、及びＳ、　Ｍ、　Ｓｈ ｉｉｇｉ、　５ｅｒｅｃｔｅｄ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　［ ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　Ｗ、　Ｈ，Ｆｒｅｅｍａｎ　ａｎｄＣｏ、、Ｓａｎ　Ｆｒ ａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ　（１９８０）；　Ｎｅ１ｓｏｎ、Ｐ、Ａ、　ら、　Ｔｒ ａｎｓｐＩａｎｔａｔｉｏｎ　５０　：　２８６　（１９９０））。試験は９６ 大丸底プレート中の各ウェル当り２００μｌの最終容量に調整して行った。培養 は、６日目にパルスし、２４時間後に収穫し、前述の通り計測した。
ＩＬ−２ミクロアツセイ（“ＣＴＬＬ”）供試化合物がサイトカイン利用の後期 Ｔ細胞活性化過程を阻害するか否かを決定するために、ＩＬ−２依存性０ＣＴＬ Ｌ−２０ネズミＴ株化細胞（ＡＴＣＣ）の増殖応答を評価した（Ｇｉｌｌｉｓ、 　Ｓ、　ら、　Ｊ、　１ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　１２０：２０２７　（１９７８） ）。ＣｓＡ及びＦＫ５０６は活性化Ｔ細胞による］Ｌ−２の産生を阻害するが、 一方ラバマイシンはＩシー２の利用を妨害する。すなわち、ラバマイシンはＣＴ ＬＬｓのＩＬ−２依存性増殖を阻害し、そしてＣｓＡとＦＫ５０６は阻害しない （Ｄｕｍｏｎｔ、　Ｆ、　Ｊ、ら、　Ｊ、［ｍｍｕｎｏｌｏｇＹ　＋４４＋２５ １　（１９９０））。３Ｘ１０’個のＣＴＬＬ　ｓを、ヒト組み換え体［Ｌ−２ （Ｇｅｎｚｙｍｅ、　ｒｌＬ−２）のＩ　Ｕ／ｍｌの存在下に各種濃度の供試化 合物や対照薬物と２４時間接触させた。薬物添加後４時間経過時に細胞をｌμＣ ｉの３Ｈ−チミジンでパルスし、さらに２０時間（３７℃、５％Ｃ０７）インキ ュベートした。次いで細胞を集め、前述の通り計測した。
図ＩＦ 図ＩＩ　図ＩＪ 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４年１２月２９日 −

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ＦＫ−５０６結合タンパク質に対する親和性を有し、かっ約７５０ａｍｕ以 下の分子量を有する免疫抑制化合物（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ　ｃ ｏｍｐｏｕｎｄ）。
  2. ２．ＦＫ−５０６結合タンパク質のプロリル　ペプチジルシス−トランス　イソ メラーゼ活性を阻害することができる、請求項１記載の免疫抑制化合物。
  3. ３．約５００ａｍｕ以下の分子量を有する、請求項１記載の免疫抑制化合物。
  4. ４．下記の式によって表される免疫抑制活性を有する化合物及び薬理学的に許容 されるその塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、ＡはＯ、ＮＨ、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を示し、 上記式中、Ｂは水素、ＣＨＬ−Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアル キル、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）−シク ロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルまたはＡｒで置換された（Ｃ１ −Ｃ６）−アルキルまたはアルケニル、または▲数式、化学式、表等があります ▼ を示し、 上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のア ルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニルを示し、 上記式中、ＴはＡｒ、または水素、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ ルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニルおよびカルボニルから成る群よりそれ ぞれ選ばれる置換基を３位と４位に有する置換シクロヘキシルを示し、ここで、 Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）−直 鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニ ル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ４ ）−直鎖状または分岐のアルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、アミノおよ びフェニルから成る群よりそれぞれ選ばれる置換基を１〜３個有する１−ナフチ ル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３ −ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから成る群より選ばれ、 上記式中、Ｄは水素またはＵであり、Ｅは酸素またはＣＨ−Ｕであり、ただし、 Ｄが水素であるとき、ＥはＣＨ−Ｕであり、Ｅが酸素であるとき、ＤはＵであり 、上記式中、Ｕは水素、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキルまた はＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖 状または分岐のアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖状または分岐のアルケニル 、（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状または分岐のアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖状 または分岐のアルケニルで置換されている（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルまた は（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル、２−インドリル、３−インドリル、［（ Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニル）］−ＡｒまたはＡ ｒを示し、 上記式中、Ｊは水素またはＣ１またはＣ２のアルキルを示し、Ｋは（Ｃ１−Ｃ４ ）−直鎖状または分岐のアルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルを示し 、ＪとＫは共同して酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）、ＳＯまたはＳＯ２置換基を有し ていてもよい５〜７員の複素環を形成してもよく、そして上記式中、１位の炭素 の立体化学はＲまたはＳである。
  5. ５．ＦＫ−５０６結合タンパク質に対する親和性を有する、請求項４記載の免疫 抑制化合物。
  6. ６．ＦＫ−５０６結合タンパク質のプロリルペプチジルシス−トランスイソメラ ーゼ活性を阻害することができる、請求項４記載の免疫抑制化合物。
  7. ７．約７５０ａｍｕ以下の分子量を有する、請求項４記載の免疫抑制化合物。
  8. ８．約５００ａｍｕ以下の分子量を有する、請求項７記載の免疫抑制化合物。
  9. ９．１位の炭素の立体化学がＳである、請求項４記載の免疫抑制化合物。
  10. １０．ＪとＫが結びついて次式により表される、請求項４記載の免疫抑制化合物 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、ｎは１または２である。
  11. １１．Ｂがベンジル、アルキル、ナフチル、ｔｅｒｔ−ブチル、水素、Ｅ−３− フェニル−２−メチル−プロプ−２−エニル、Ｅ−３−（４−ヒドロキシフェニ ル）−２−メチル−プロプ−２−エニル、Ｅ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキ シル）−２−メチル−プロプ−２−エニル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキ シルプロピル、Ｓ−ｓｅｃ−フェネチル、シクロヘキシルブチル、シクロペンチ ルプロピル、Ｅ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロプ−２−エ ニル、Ｅ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチループロプ−２−エ ニル及びＥ−３−〔シス−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）〕−２−メチル− プロプ−２−エニルからなる群より選ばれ、かつ Ｄがフェニル、メトキシフェニル、シクロヘキシル、エチル、メトキシ、ニトロ ベンジル、チオフエニル、インドリル、フリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキ シド、ニトロフェニル、フルオロフェニル、トリメトキシフェニル、及びジメト キシフェニルから成る群より選ばれる、請求項１０記載の免疫抑制化合物。
  12. １２．ＪとＫが結びついて次式により表される、請求項４記載の免疫抑制化合物 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、ｎは１または２である。
  13. １３．Ｕがメトキシフェニル、水素、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニ ル、ジメチルアミノフェニル、ニトロフェニル、フリル、インドリル、ピリジル 及びメチレンジオキシフェニルから成る群より選ばれる、請求項１２記載の免疫 抑制化合物。
  14. １４．図１に示される構造式のいずれかにより表され、免疫抑制活性を有し、か つＦＫ−５０６結合タンパク質に対する親和性を有する化合物。
  15. １５．ＦＫ−５０６結合タンパク質に対する親和性を有し、かつ約７５０ａｍｕ 以下の分子量を有する免疫抑制化合物の免疫抑制量を、生理学的に許容され得る ビイクル中に含有して成る、個体の免疫応答を抑制するための組成物（ｃｏｍｐ ｏｓｉｔｉｏｎ）。
  16. １６．抑制されるべき免疫応答が自己免疫応答である、請求項１５記載の組成物 。
  17. １７．抑制されるべき免疫応答が移植片拒絶反応と関連する免疫応答である、請 求項１５記載の組成物。
  18. １８．シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ−５０６、１５−デオキシスペルグ アリン、ＯＫＴ３及びアザチオプリンから成る群より選ばれる免疫抑制物質をさ らに含んで成る、請求項１５記載の組成物。
  19. １９．ステロイドをさらに含有して成る、請求項１５記載の組成物。
  20. ２０．ＦＫ−５０６結合タンパク質に対する親和性を有し、かつ約７５０ａｍｕ 以下の分子量を有する請求項４記載の化合物の免疫抑制量を、生理学的に許容さ れ得るビイクル中に含有して成る、個体の免疫応答を抑制するための組成物。
  21. ２１．免疫抑制化合物が表１、２、３または４に掲げる化合物のいずれかにより 表される、請求項２０記載の組成物。
  22. ２２．免疫抑制化合物が図１に示す構造式で表される、請求項２０記載の組成物 。
  23. ２３．抑制されるべき免疫応答が自己免疫応答である、請求項２０記載の組成物 。
  24. ２４．抑制されるべき免疫応答が移植片拒絶反応と関連する免疫応答である、請 求項２０記載の組成物。
  25. ２５．ＦＫ−５０６結合タンパク質に対する親和性を有し、かつ約７５０ａｍｕ 以下の分子量を有する請求項４記載の化合物の免疫抑制量を、生理学的に許容さ れ得るビイクル中に含有して成る、個体における骨髄移植または臓器移植の際の 移植片拒絶反応を予防または著しく軽減するための組成物。
  26. ２６．免疫抑制化合物が図１に示される構造式により表される、請求項２５記載 の組成物。
  27. ２７．シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ−５０６、１５−デオキシスペルグ アリン、ＯＫＴ３及びアザチオプリンから成る群より選ばれる免疫抑制物質をさ らに含んで成る、請求項２５記載の組成物。
  28. ２８．ステロイドをさらに含んで成る、請求項１５記載の組成物。
  29. ２９．ＦＫ−５０６結合タンパク質に対する親和性を有し、かつ約７５０ａｍｕ 以下の分子量を有する請求項４記載の化合物の免疫抑制量を生理学的に許容され 得るビイクル中に含有して成る、哺乳類の自己免疫応答を予防または著しく軽減 するための組成物。
  30. ３０．免疫抑制化合物が図１に示す構造式により表される、請求項２９記載の組 成物。
  31. ３１．哺乳類がヒトである、請求項２９記載の組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007308517A (ja) * 1995-06-08 2007-11-29 Vertex Pharmaceut Inc ニューライトの成長を刺激するための方法および組成物
JP2011006439A (ja) * 1998-06-03 2011-01-13 Gpi Nil Holdings Inc 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるａｚａ−複素環式化合物

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040049014A1 (en) * 1988-12-28 2004-03-11 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
US5620971A (en) * 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
KR100244372B1 (ko) * 1991-05-09 2000-03-02 조슈아 에스.보저 신규한 면역 억제성 화합물
US5723459A (en) * 1991-05-09 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
US5397703A (en) * 1992-07-09 1995-03-14 Cetus Oncology Corporation Method for generation of antibodies to cell surface molecules
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US20020099067A1 (en) * 1993-07-08 2002-07-25 Ulrich Posanski Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents
ES2065290B1 (es) * 1993-07-29 1995-11-01 Consejo Superior Investigacion Utilizacion de inhibidores enzimaticos para el tratamiento de enfermedades causadas por parasitos.
US6566386B2 (en) 1993-08-09 2003-05-20 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Immunomodulating and antiinflammatory agent
JP3193205B2 (ja) * 1993-08-09 2001-07-30 日本臓器製薬株式会社 好酸球増多抑制剤
US5453431A (en) * 1993-10-29 1995-09-26 Gilman; Andrew L. Use of hydroxychloroquine for treatment of graft-versus-host disease
ATE149485T1 (de) * 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
NZ270267A (en) * 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US20030036654A1 (en) * 1994-08-18 2003-02-20 Holt Dennis A. Synthetic multimerizing agents
US6133456A (en) * 1994-08-18 2000-10-17 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Synthetic multimerizing agents
US6150527A (en) * 1994-08-18 2000-11-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Synthetic multimerizing agents
US6204053B1 (en) * 1994-11-08 2001-03-20 Diacrin, Inc. Porcine cortical cells and their use in treatment of neurological deficits due to neurodegenerative diseases
US6277372B1 (en) 1994-11-08 2001-08-21 Diacrin, Inc. Porcine neural cells and their use in treatment of neurological deficits due to neurodegenerative diseases
US6294383B1 (en) 1994-11-08 2001-09-25 The Mclean Hospital Corporation Porcine neural cells and their use in treatment of neurological deficits due to neurodegenerative diseases
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
GB2332673A (en) * 1995-06-07 1999-06-30 Guilford Pharm Inc Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AT500192B1 (de) * 1995-06-07 2008-05-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
AT500193B1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
US5833987A (en) * 1995-06-07 1998-11-10 Trustees Of Dartmouth College Treatment of T cell mediated autoimmune disorders
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
JPH0959180A (ja) 1995-08-11 1997-03-04 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 活性化免疫グロブリン
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
JP3089350B2 (ja) 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
DE19616509A1 (de) * 1996-04-25 1998-01-15 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Immunsuppressiva
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5958949A (en) * 1996-12-31 1999-09-28 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of piperidyl thioesters
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
NZ335480A (en) 1996-12-31 2001-04-27 Guilford Pharm Inc Neurotrophic low molecular weight N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters and their use as inhibitors of immunophilin proteins
US5935989A (en) * 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
JPH10212246A (ja) 1997-01-30 1998-08-11 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) * 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
WO1999062511A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
WO1999062487A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
IL140040A0 (en) 1998-06-03 2002-02-10 Guilford Pharm Inc N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6306891B1 (en) 1998-06-03 2001-10-23 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
CN101245043B (zh) * 1998-06-03 2013-02-13 Gpinil控股公司 N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物
HUP0102532A3 (en) * 1998-06-03 2002-06-28 Gpi Nil Holdings Inc Wilmingto Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6380249B1 (en) 1998-06-03 2002-04-30 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US6262055B1 (en) 1998-06-03 2001-07-17 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
EP1842845B1 (en) * 1998-06-03 2014-07-16 GliaMed, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
CA2329134A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 David L. Clark Hiv integrase inhibitors
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
ES2226409T3 (es) 1998-07-17 2005-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos, composiciones y procedimientos para estimular el crecimiento y elongacion neuronales.
GB9816358D0 (en) * 1998-07-27 1998-09-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Enzyme inhibitors
WO2000006529A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US7410995B1 (en) 1998-08-14 2008-08-12 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
WO2000009108A2 (en) * 1998-08-14 2000-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) * 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6444205B2 (en) 1998-09-30 2002-09-03 Diacrin, Inc. Transplantation of neural cells for the treatment of chronic pain or spasticity
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP2000143536A (ja) 1998-11-13 2000-05-23 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 抗浮腫剤
PL348596A1 (en) * 1998-12-25 2002-06-03 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having hiv integrase inhibiting activities
US20020006901A1 (en) * 1999-02-05 2002-01-17 Aldo T. Iacono Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease
US6734211B1 (en) * 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
JP2003508512A (ja) * 1999-09-08 2003-03-04 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 非ペプチド性サイクロフィリン結合化合物とその用途
DE60016250T2 (de) * 1999-09-20 2005-12-01 Charlotte-Mecklenburg Hospital Doing Business As Carolinas Medical Center Lösung zur konservierung von herzen
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US20030130298A1 (en) * 1999-12-21 2003-07-10 Chapdelaine Marc Jerome Cd45 inhibitors
EP1244670B1 (en) 1999-12-21 2006-03-08 MGI GP, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
WO2001046125A2 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Astrazeneca Ab Cd45 inhibitors
EP1125925A1 (en) * 2000-02-15 2001-08-22 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Amine derivatives for the treatment of apoptosis
US7288551B1 (en) 2000-09-19 2007-10-30 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Solution for the preservation of hearts
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
WO2003062773A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Pei Electronics, Inc. Compact integrated infrared scene projector
JP4544991B2 (ja) * 2002-06-14 2010-09-15 ローマ リンダ ユニヴァーシティ メディカル センター 血管の創傷をふさぐ装置および方法
DK1539157T3 (da) 2002-09-18 2013-10-07 Univ Pennsylvania Fremgangsmåde til hæmning af choroidal neovaskularisering
KR20060085246A (ko) * 2003-09-18 2006-07-26 마커사이트, 인코포레이티드 경공막 전달
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
EP1838288A4 (en) * 2004-12-20 2010-08-04 Ariad Pharma Inc THERAPEUTIC MATERIALS AND METHODS
DK1848431T3 (en) * 2005-02-09 2016-04-18 Santen Pharmaceutical Co Ltd LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
KR20140093764A (ko) 2006-02-09 2014-07-28 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
US7943775B2 (en) * 2006-06-21 2011-05-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Small molecules for imaging protein-protein interactions
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
US20080306098A1 (en) * 2006-11-06 2008-12-11 Mutz Mitchell W Pharmacokinetics of protease inhibitors and other drugs
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
US20090054334A1 (en) * 2007-05-23 2009-02-26 Mutz Mitchell W Combinatorial improvement of bifunctional drug properties
US20090053245A1 (en) * 2007-05-29 2009-02-26 Mutz Mitchell W Pharmacokinetics and Efficacy of Anti-Angiogenic Drugs and Drugs Treating Diseases of the Blood
US20100284993A1 (en) * 2007-10-24 2010-11-11 Mutz Mitchell W Enhancing the Efficacy of Anti-Infective Therapeutics
KR101909711B1 (ko) 2009-05-06 2018-12-19 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
WO2011031926A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl]amino]-n-[3-(4-pyridyl)-1-[2-[4-pyridyl)ethyl]propanamide and uses thereof
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3646061A (en) * 1968-06-10 1972-02-29 Ajinomoto Kk Method of preparing n-alkoxalyl and n-formyl derivatives of alpha-amino acid esters
DE2328391A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-10 Degussa Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007308517A (ja) * 1995-06-08 2007-11-29 Vertex Pharmaceut Inc ニューライトの成長を刺激するための方法および組成物
JP2011006439A (ja) * 1998-06-03 2011-01-13 Gpi Nil Holdings Inc 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるａｚａ−複素環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0537269A1 (en) 1993-04-21
BR1100732A (pt) 2000-06-06
AU8285591A (en) 1992-01-23
KR930701403A (ko) 1993-06-11
JP2000143599A (ja) 2000-05-23
ES2109269T3 (es) 1998-01-16
BR1100764A (pt) 2000-02-08
US5516797A (en) 1996-05-14
HK1004066A1 (en) 1998-11-13
DK0537269T3 (da) 1998-06-02
TW215055B (ja) 1993-10-21
DE69127970T2 (de) 1998-03-05
US5192773A (en) 1993-03-09
DE69127970D1 (de) 1997-11-20
US5622970A (en) 1997-04-22
AU3309395A (en) 1996-01-11
US5665774A (en) 1997-09-09
EP0537269B1 (en) 1997-10-15
JP3360054B2 (ja) 2002-12-24
JP3095247B2 (ja) 2000-10-03
SG49663A1 (en) 1998-06-15
KR100197306B1 (ko) 1999-06-15
ATE159247T1 (de) 1997-11-15
WO1992000278A1 (en) 1992-01-09
AU692915B2 (en) 1998-06-18
AU660623B2 (en) 1995-07-06
CA2086428A1 (en) 1992-01-03
GR3025918T3 (en) 1998-04-30
US5330993A (en) 1994-07-19

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