JPH06501677A - 腎機能検査のためのテクネチウム−９９ｍ錯化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腎機能検査のためのテクネチウム−９９ｍ錯化合物本発明はテクネチウム−９９ ｍ錯化合物およびその錯化合物の製法に関する。本発明はさらに、この錯化合物 を含有する放射性医薬組成物、腎機能検査のためのこの組成物の使用およびこの ような組成物を製造するためのキットに関する。

放射性標識化合物は、患者の検査用に、例えば内臓の形態と機能の変異および体 内の病的プロセスの存在の確認と定位のために用いられる。この目的のために放 射性化合物を含む組成物を例えば注射用液体の形で患者に投与する。適当な検出 装置、例えばガンマカメラを用い放出される放射線を記録することにより、放射 性化合物が取り込まれた、例えば内臓または病的プロセスの画像が得られる。腎 機能の検査に一般的に用いられる化合物は放射性Ｔｃ　９９ｍ　ＭＡＧｓ　、ヨ ード−ヒップラン（登録商標）および下記で詳しく説明するＴｃ９９ｍ−ジエチ レントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）である。

腎臓では受動的な糸球体ろ過の他に活発な尿細管分泌が行なわれる。腎機能はか なりの程度、この活発なろ過によって決まる。成人では１分間に血漿約１２５ｍ １が糸球体ろ過によって浄化される。これはクリアランスが１２５ｍ１／分であ ることを意味する。腎臓によって行なわれる総クリアランスは１分間に血漿６０ ０〜７００　ｍｌである。上記のＤＴＰＡキレートは１分間に血漿１００ｍ１の 割合で腎臓から浄化されるため、そのキレートは完全にまたはほぼ完全に糸球体 ろ過によって排泄されると考えられ、したがって腎機能の検査にあまり適してい るとは言えない。

特に腎移植患者、事故の犠牲者および血管の大手術後の患者にとって恒久的に使 用できる適当な腎機能検査用組成物の必要性は大きい。

腎機能の検査に一般に用いられる放射性ヨード−ヒップラン化合物の一例はヨー ド−１３１−ヒップラン（登録商標）である。これは尿細管から活発に分泌され 、したがって器官特異性に関して腎機能の検査には非常に適している。

さらに、ヨード−１３１−ヒップランは容易に使用できるため、これらの用途に 特に適している。しかしながら全てのヨード−１３１化合物と同様に、ヨード− １３１−ヒップランは患者に重大な放射線負担を与える。そこで、ヨード−１３ １化合物は制限された量しか患者に投与できず、その結果得られる情報は不十分 で、ガンマカメラによって統計上信頼し得る腎機能の画像を得ることはできない 。

腎機能検査によ（用いられる別の放射性ヨード−ヒップラン化合物はヨード−１ ２３−ヒップランであり、これは器官特異性および制限された放射線負担という 点で楊めて適している。しかしながらヨード−１２３含有組成物は短い半減期（ すなわち１３．３時間）のために、そしてヨード−１２３の製造が必ずサイクロ トロン中で行なわれなければならないために、その使用可能性は制限される。

ヨード−ヒップランに匹敵する尿細管分泌を示すテクネチウム−９９ｍ錯化合物 が欧州特許出願第１７３．４２４号から公知であるっこの出願はＴｃ−９９ｍメ ルカプトアセチルトリグリジン（Ｔ　ｃ　９９ｍ−ＮｉＡ　Ｇ　３　）の製法を 開示しており、この錯化合物は選択的にかつヨード−ヒップランとほぼ同じくら い迅速に腎臓から分泌される。

しかしながら」１記錯化合物の器官特異性はまだ十分とは３えない。これは特に これらの化合物が機能検査のために用いられる場合に欠点となる。改善された器 官特異性を汀する化学的関連化合物が最近公表された欧州特許出願第２５０．０ １３号の対象となっている。

放射性核種の比較的短い半減期に関連して、すぐ使用て自る標識生成物を使用者 に提供することはほとんど不ｉ］能であることが多い。このような場合、いわゆ るキットの中に使用者が自由に使える種々の反応成分を入れることが望ましい。

このキットを使って使用者は自分で所望の時に、臨床病院または臨床検査室で放 射性核種による標識化反応を行なうことができる。これは特にテクネチウム−９ ９ｍ−標識生成物を製造する場合に好ましい。

何故ならば、大抵の近代的な臨床病院または臨床検査室はそれらの自由になるモ リブデン−テクネチウム発生器を持っており、それから所望量のテクネチウム− ９９ｍをペルテクネテート溶液の形で非常に容易に得ることができるからである 。使用者は提供されたキットから幾つかの簡単な手順で、面倒な操作なしに、し かも病院で彼の自由になる設備を使用してテクネチウム−９９ｍ−標識生成物を 作ることができる。その他、標識生成物の安定性が非常に重要である。実際、安 定性か不十分であると、患者の腎機能検査の注意深い準備とそれの実施のために 使える時間が足りなくなる。その上、貯蔵寿命をオーバーすると汚染組成物か患 者に投与され、検査の結果がもはや信頼できなくなるというリスクが常にある。

前記の欧州特許出願に記載のテクネチウム−９９ｍ錯化合物の貯蔵寿命は、使用 する錯化合物形成リガンドおよび標識化法により、せいぜい数時間であることか わかった。実際にはこれでは不十分であることが多い。何故ならば、１日中いつ でも直ちに使用できる適当な組成物があることが望ましいからである。その上、 放射性組成物は１日１回だけ作る必要があることか望ましい。また、使用者がキ ットから標識生成物を作らなければならない反応条件はあまり好ましいものでは ない。実際、欧州特許出願に記載のテクネチウム−９９ｍ錯化合物を作るために は、キット構成物質をモリブデン−テクネチウム発生器からの溶出物と共に沸騰 水浴中で少な（とも５分間加熱し、テクネチウム−９９ｍ錯化合物の生成をもた らす所望の反応を起こさなければならない。この操作を行なう場合、放射性物質 が放出される事故の可能性は非常に高い。

腎機能検査のためのテクネチウム−９９ｍ錯化合物は米国特許第４．９２５．６ ５０号に記載されており、これは参考文献として本明細書に組込まれる。この特 許には、一般式〔式中、Ｚは硫黄原子または一般式Ｒ１７Ｎ　（Ｒ＋ｓ）　ｈ（ 式中、ｋは０またはｌであり、そしてＲ１□およびＲ１１は記号Ｒｌ”　Ｒ１ｇ と同じ意味を有する）のアミノ基であり、 各記号Ｒ１〜Ｒ１６はそれぞれ水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝鎖状の未置換もしくは置換アルキルおよびＡＣＯＯＨ（式中、Ａは０〜４個 の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の未置換もしくは置換アルキルである ）からなる群より選択され、さらに、Ｒ６はＲ６と一緒になってまたはＲ１はＲ ３゜と−緒になって酸素原子を形成してよ（、Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表 し、 ｔは０またはｌであり、そして ｎは０またはｌである。但し、 （ａ）　Ｒ＋ｓ、Ｒ１６、Ｒ１？および／またはＲＳＳがＡＣＯＯＨならば、Ａ は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の未置換もしくは置換アル キルであり、（ｂ）　記号Ｒ３〜Ｒａｓの少なくとも１個はＡＣＯＯＨであり、 そして （Ｃ１ｔが１ならば、記号Ｒ，〜Ｒ１１の少なくとも２個はＡＣＯＯＨである〕 のテクネチウム−９９ｍ錯化合物またはこの化合物の薬学的に許容し得る塩が記 載されている。

本発明の１つの目的は高い器官特異性と改善された安定性を有し、キットからの 製造に適し、腎機能検査用として適当なテクネチウム−９９ｍ錯化合物を提供す ることである。

本発明の目的は、本発明の１態様に従って、上記の一般式（Ａ）で定義される錯 化合物と類似しているが特定の置換がなされているテクネチウム−９９ｍ錯化合 物を提供することにより達成することができる。

特に、本発明は一般式 〔式中、各記号Ｒ１〜ＲＩＢはそれぞれ水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状の未置換もしくは置換アルキル、ＡＣＯＯＨ，ＡＳＯ２Ｈおよ びＡＰＯ。

Ｈ，（式中、Ａは０〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の未置換も しくは置換アルキルであり、モしてＨは適当な薬学的に許容し得る陽イオン例え ばＮａ＋、Ｋ”、Ｌｉ”、Ｃａ２＋またはＳｒ”＋と置換され得る）からなる群 より選択され、 Ｚは硫黄原子または一般式Ｒ１７Ｎ　（Ｒ＋ｓ）ｂ　（式中、ｋは０または１で あり、そしてＲ１７およびＲ１８は記号Ｒ１〜Ｒ１６と同じ意味を有する）のア ミン基であり、さらに、Ｒ８はＲ４と一緒になって、Ｒ５はＲ６と一緒になって 、Ｒ３はＲＩＧと一緒になってまたはＲ１１はＲ１２と一緒になって酸素原子を 形成してよく、Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し、 ｎは０またはｌであり、そして ｍはＯまたはｌである。但し、 （ａｌ　記号Ｒ＋５−”Ｒ＋８の何れかがＡ　ＣＯＯＨ、Ａ　Ｓ　ＯｓＨおよび ＡＰＯ，Ｈ，ならば、Ａは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の 未置換もしくは置換アルキルであり、 （ｂｌ　記号Ｒ３〜Ｒ＋８の少なくとも１個はＡＣＯＯＨであり、そして （Ｃ）　記号Ｒ１−Ｒ，、（７）少な（とも１個はＡｓ０３ＨまたはＡＰＯｓＨ ｚである〕のテクネチウム−９９ｍ錯化合物に関する。

上記の記号ｋが１である場合、アミノ−ＮとＴｃの間に配位結合が存在する。上 記式（Ｉ）中の配位結合はＺが硫黄原子の時も生じる。

上記の記号が置換アルキル基を表すかまたはこれを含む場合、このような置換基 は好ましくはヒドロキシ基および酸基またはこれらの塩から選択され、そして好 適な酸基の例はカルボキシ基である。

薬学的に許容し得る塩はアルカリ金属、アルカリ土類金属または適当な遷移金属 のイオンとの塩である。

新規なテクネチウム−９９ｍ錯化合物は通常、生物学的性質の異なる立体異性体 を持って生じる。立体化学的に最も好適な錯化合物形成リガンドから出発するこ とによって、意図する目的のために最も好ましい特性を有するテクネチウム錯化 合物立体異性体を製造することができる。

本発明のテクネチウム−９９ｍ錯化合物は米国特許第４゜９２５、６５０号に記 載のものと類似しているが、今般、以前に開示されていない特定の置換をこれら の錯化合物において行なうことを見出した。特に、本発明の錯化合物はＲ１〜Ｒ ＋６部位にスルホネートまたはホスホネート基を含む。本発明の好ましいテクネ チウム−９９ｍ錯化合物は一般式 〔式中、各記号Ｒ′１、Ｒ′１、Ｒ’　ｓ、Ｒ′。、Ｒ゛１０、Ｒ”１１、Ｒ′ １．およびＲ“４．はそれぞれ水素、メチル、（ＣＨ，）。

Ｃ００Ｈ１（ＣＨ，）。ＳＯ，Ｈおよび（ＣＨｔ）−Ｐ　ＯｓＨｔ（式中、ｑは ０またはｌである）からなる群より選択され、そして Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表す。但し、（ａ）　記号Ｒ′３．またはＲ゛１ ６の何れかが（ＣＨり、Ｃ００Ｈ１（ＣＨ＊）−Ｓ　Ｏｓ　Ｈまたは（ＣＨ２） 、ＰＯ，Ｈ２ならば、ｑはｌであり、 （ｂ）　記号Ｒ’　＋、Ｒ’　ｓ、Ｒ’　ｓ、Ｒ′。、Ｒ゛１１、Ｒ°１３、Ｒ ′１．またはＲ′１６の少なくとも１個は（ＣＨｚ）、Ｃ０ＯＨであり、 （Ｃ）　記号Ｒ’１、Ｒ’　ｓ、Ｒ’ｓ、Ｒ’　ｓ、Ｒ’　＋いＲ′１８、Ｒ” １．またはＲ′１．の少な（とも１個は（ＣＨ２）、ｓ□。

Ｈまたは（ＣＨｔ）−Ｐ　ＯｓＨ２であり、そして（ｄｌ　記号Ｒ’　ｒ、Ｒ′ いＲ′５、Ｒ’　ｓ、Ｒｏｌｌ、Ｒ°１８、Ｒｏｌ、またはＲ“１６の多くとも ４個は（ＣＨＩ）、Ｃ００Ｈ１（ＣＨｔＬ　Ｓ　Ｏｓ　Ｈまたは（ＣＨｔ）−Ｐ 　ＯｓＨ２である〕を有する。

本発明のテクネチウム−９９ｍ錯化合物は一般に腎機能検査のために適した組成 物の形態で用いられる。このような放射性医薬組成物は通常、放射性錯化合物の 他に薬学的に許容し得る液体状担体物質、好ましくは生理的食塩水を含有する。

放射線診断上の検査はこのような組成物を用いて、患者にこの組成物を体重７０ ｋｇあたり０．１〜３　ｍｃｉ、好ましくは０．５〜１０　ｍｃｉの量で投与し 、次いで動物（ｌｉｖｉｎｇ　ｂｅｉｎｇ）が放出する放射線を例えばガンマカ メラで記録することによって行なうことができる。

本発明はさらに、ペルテクネテートの形態のテクネチウム−９９ｍを還元剤およ び場合によっては適当なキレート化剤の存在下で一般式 〔式中、記号ｎおよびＲ１〜ＲＩＢは上記式（Ｉ）と同じ意味を有しＺ゛は硫黄 原子または一般式Ｒ１？　Ｎ　Ｒ１８（式中、Ｒ＋７およびＲ１８は上記式（Ｉ ）と同じ意味を有する）のアミノ基であり、 Ｙは水素原子または適当な保護基であり、そしてｌは０またはｌである。但し、 （ａ）　Ｚ’　が硫黄原子ならばｌ＝１であり、そして（ｂｌＺ’　がアミン基 ならば１＝Ｏである〕のリガンドと反応させることによって本発明のテクネチウ ム−９９ｍ錯化合物を製造する方法に関する。

メルカプト基のための適当な保護基Ｙの例は、アセチル、トリフルオロアセチル 、ヒドロキシアセチル、カルボキシアセチル、アセトアミドメチル、ベンゾイル 、ベンジル、ベンゾイルアミノメチルなどである。

還元剤を用いて、モリブデン−テクネチウム発生器から生理的食塩水に溶出する Ｔｃ−９９ｍペルテクネテートを還元する。適当な還元剤は例えば亜ジチオン酸 塩、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノエタンジスルフィン酸塩、またはＳ ｎ　（ＩＩ）　、Ｆｅ　（ＩＩ）　、Ｃｕ　（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）もしくは５ ｂ（Ｉ［Ｉ）のような適当な金属還元剤である、ここで５ｎ（ＩＩ）が特に好適 であることが証明されている。

上記の錯化合物生成反応では、テクネチウム−９９ｍは塩としてまたは比較的弱 いキレート化剤と結合したキレートの形態で上記のリガンドと反応させられる。

後者の場合、所望のテクネチウム−９９ｍ錯化合物はリガンド交換によって生成 する。放射性核種のために適したキレート化剤の例は、ジカルボン酸、ポリカル ボン酸またはヒドロキシカルボン酸例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレ イン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸 、サリチル酸もしくはこれらの誘導体、リン化合物例えばピロリン酸塩、または エノラートである。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸また はこれらの酸の誘導体がこの目的のために特に適したキレート化剤である。何故 なら、テクネチウム−９９ｍとこれらのキレート化剤の１つとのキレートは、所 望のリガンド交換を特に受けやすいと考えられるからである。

上記の錯化合物形成反応は室温で定量的に起こる、すなわち放射線化学収量が９ ８％以上であることがわかった。

そのため、所望のテクネチウム−９９ｍ錯化合物に完全に変換させるために反応 混合物を加熱する必要がない。

本発明の放射性医薬組成物は非常に容易にかつ簡単に製造することができるため 、使用者は自分でたやすく製造することができる。したがって、本発明は（１） 場合によっては乾燥状態の上記一般式■のリガンド（ここで、各記号は前記の意 味を有し、また場合によってはこれに不活性の薬学的に許容し得る担体および／ または補助物質が加えられている）、（２）還元剤および場合によってはキレー ト化剤（成分（１）および（２）は場合によっては混合される）　、（３）所望 ならば、成分（１）および（２）をペルテクネテート溶液の形態のテクネチウム −９９ｍと反応させる上記の方法を実施するための処方を備えた使用説明書をも 含んで成る、いわゆるキットにも関する。

上記キットのために適した還元剤およびキレート化剤の例は前記している。ペル テクネテート溶液は使用者が自分で使用できるモリブデン−テクネチウム発生器 から自分で簡単に得ることができる。上記の成分（１）および（２）はそれらが 相溶性である場合、混合することもできる。

このような−成分系キット（混合された成分は好ましくは凍結乾燥される）は使 用者が簡単な方法でペルテクネテート溶液と反応させるのに非常に適している。

上記キットの成分（１）は溶液として、例えば生理的食塩水の形態でまたは何れ かの緩衝溶液の形態で提供されてもよいが、好ましくは乾燥状態、例えば凍結乾 燥状態で提供される。注射用液の成分として用いる場合は、それは無菌でなけれ ばならない。例えばもしその成分が乾燥状態で存在する場合は、使用者は溶媒と して滅菌生理的食塩水を用いるべきである。所望ならば、上記の成分を一般的方 法で、例えばアスコルビン酸、ゲンチシン酸またはこれらの酸の塩などの適当な 安定剤で安定化するか、あるいは他の補助物質例えばグルコース、ラクトース、 マンニトール、イノシトールなどの充填剤を加えてもよい。

本発明のキットは好ましくは一般式 〔式中、各記号Ｒ’　＋、Ｒｏｌ、Ｒ’　ｓ、Ｒ′。、Ｒ′１０、Ｒ’＋３、Ｒ ′１．およびＲ′、６は上記式（ＩＩ）と同じ意味を有し、そしてＹは水素原子 または適当な保護基である〕のリガンドを含む。これらの錯化合物形成リガンド は非常に容易に所望のテクネチウム−９９ｍ錯化合物に変換できる。

テクネチウム−９９ｍ錯化合物の立体化学的配置は出発物質である」二記一般式 ■または■のリガンドの配置によって決まる。これらのリガンドの種々の立体異 性体は例えば再結晶および／またはクロマトグラフィー法のような公知の技術を 用いて互いに分離することができる。所望ならば、分離のために立体異性体混合 物を適当なアミン、カルボン酸などの立体化学的に純粋なり一またはＬ−異性体 で変換させ、その後異性体分離を行ない、引き続き使用したアミン、カルボン酸 などを除去する。立体化学的に純粋なりガントを製造する別の、しかもやはり非 常に適した方法は、すでに立体化学的に純粋で、立体異性体として容易に入手ま たは得ることができる出発物質を合成のために用いており、また目的とするリガ ンドの合成中に立体化学的純度が失われず、すなわちラセミ化が生じないことを 保証する方法である。

これまで本発明の好ましい態様について説明してきたが、これらの記載は決して 本発明を限定するものではない。また、詳細にわたる多くの変更、変形および変 化は本発明の範囲内である。

国際調査報告 １＋１−？内＋ｌ＋＋＋−内１１ｐ＋＋ｌ＋ｎＭｓｔｌｃＴＩＩＩ！；Ｑｌ／ｎ Ｔ１７６国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ１〜Ｒ１６はそれぞれ水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状の未置換もしくは置換アルキル、ＡＣＯＯＨ、ＡＳＯ３Ｈおよ びＡＰＯ３Ｈ２（式中、Ａは０〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 の未置換もしくは置換アルキルであり、そしてＨは適当な薬学的に許容し得る陽 イオン例えばＮａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ２＋またはＳｒ２＋と置換され得る） からなる群より選択され、 Ｚは硫黄原子または一般式Ｒ１７−Ｎ−（Ｒ１８）ｋ（式中、ｋは０または１で あり、そしてＲ１７およびＲ１８は記号Ｒ１〜Ｒ１６と同じ意味を有する）のア ミノ基であり、さらに、Ｒ３はＲ４と一緒になって、Ｒ５はＲ６と一緒になって 、Ｒ９はＲ１０と一緒になってまたはＲ１１はＲ１２と一緒になって酸素原子を 形成してよく、Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し、 ｎは０または１であり、そして ｍは０または１である。但し、 （ａ）記号Ｒ１５〜Ｒ１８の何れかがＡＣＯＯＨ、ＡＳＯ３ＨおよびＡＰＯ３Ｈ ２ならば、Ａは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の未置換もし くは置換アルキルであり。 （ｂ）記号Ｒ１〜Ｒ１８の少なくとも１個はＡＣＯＯＨであり、そして （ｃ）記号Ｒ１〜Ｒ１８の少なくとも１個はＡＳＯ３ＨまたはＡＰＯ３Ｈ２であ る〕の腎機能検査のためのテクネチウム−９９ｍ放射性医薬錯化合物。 ２．置換アルキル基はヒドロキシ基、酸基およびこれらの塩からなる群より選択 される請求の範囲第１項記載の錯化合物。 ３．酸基はカルボキシ基である請求の範囲第２項記載の錯化合物。 ４．塩はアルカリ金属、アルカリ土類金属または適当な遷移金属のイオンとの薬 学的に許容し得る塩である請求の範囲第２項記載の錯化合物。 ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、Ｒ′１３、Ｒ′１ ５およびＲ′１６はそれぞれ水素、メチル、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、（ＣＨ２） ｑＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｑＰＯ３Ｈ２（式中、ｑは０または１である）から なる群より選択され、そして Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表す。但し、（ａ）記号Ｒ′１５またはＲ′１６ の何れかが（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｈまたは（ＣＨ２）ｑＰ Ｏ３Ｈ２ならば、ｑは１であり、 （ｂ１記号Ｒ′　１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、Ｒ′１３、Ｒ′１５ またはＲ′１６の少なくとも１個は（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨであり、 （ｃ）記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、Ｒ′１３、Ｒ′１５ま たはＲ′１６の少なくとも１個は（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｈまたは（ＣＨ２）ｑＰＯ ３Ｈ２であり、そして（ｄ）記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、 Ｒ′１３、Ｒ′１５またはＲ′１６の多くとも４個は（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、（ ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｈまたは（ＣＨ２）ｑＰＯ３Ｈ２である〕を有する請求の範囲 第１項記載の錯化合物。 ６．放射性医薬錯化合物の製造に有用な式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ１〜Ｒ１６はそれぞれ水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状の未置換もしくは置換アルキル、ＡＣＯＯＨ、ＡＳＯ３Ｈおよ びＡＰＯ３Ｈ２（式中、Ａは０〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 の未置換もしくは置換アルキルであり、そしてＨは適当な薬学的に許容し得る陽 イオン例えばＮａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ２＋またはＳｒ２＋と置換され得る） からなる群より選択され、 Ｚ′は硫黄原子または式Ｒ１７−Ｎ−Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は記号 Ｒ１〜Ｒ１６と同じ意味を有する）のアミノ基であり、 さらに、Ｒ５はＲ６と一緒になってまたはＲ９はＲ１０と一緒になって酸素原子 を形成してよく、ｎは０または１であり、そして １は０または１である。但し、Ｚ′が硫黄原子ならばｍは１であり、そしてＺ′ がアミノ基ならばｍは０である〕のリガンドを含有する化合物。 ７．Ｙはアセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、カルボキシア セチル、アセトアミドメチル、ベンゾイル、ベンジルおよびベンゾイルアミノメ チルからなる群より選択される適当な保護基である請求の範囲第６項記載の化合 物。 ８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、Ｒ′１３、Ｒ′１ ５およびＲ′１６はそれぞれ水素、メチル、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、（ＣＨ２） ｑＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｑＰＯ３Ｈ２（式中、ｑは０または１である）から なる群より選択され、そしてＹは水素または適当な保護基である〕を有する請求 の範囲第６項記載の化合物。 ９．放射性核種溶液を還元剤の存在下で、式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ１〜Ｒ１６はそれぞれ水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状の未置換もしくは置換アルキル、ＡＣＯＯＨ、ＡＳＯ３Ｈおよ びＡＰＯ３Ｈ２（式中、Ａは０〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 の未置換もしくは置換アルキルであり、そしてＨは適当な薬学的に許容し得る陽 イオン例えばＮａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ１＋またはＳｒ２＋と置換され得る） からなる群より選択され、 Ｚ′は硫黄原子または式Ｒ１７−Ｎ−Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は記号 Ｒ１〜Ｒ１６と同じ意味を有する）のアミノ基であり、 さらに、Ｒ５はＲ６と一緒になってまたはＲ９はＲ１０と一緒になって酸素原子 を形成してよく、ｎは０または１であり、そして １は０または１である。但し、Ｚ′か硫黄原子ならばｍは１であり、そしてＺ′ がアミノ基ならばｍは０である〕のリガンドと反応させることを含む放射性医薬 錯化合物の製造法。 １０．放射性核種溶液はペルテクネテート溶液である請求の範囲第９項記載の方 法。 １１．還元剤は亜ジチオン酸塩、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノエタン ジスルフィン酸塩、またはＳｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（Ｉ ＩＩ）もしくはＳｂ（ＩＩＩ）のような適当な金属還元剤からなる群より選択さ れる請求の範囲第９項記載の方法。 １２．リガンドは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、Ｒ′１３、Ｒ′１ ５およびＲ′１６はそれぞれ水素、メチル、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、（ＣＨ２） ｑＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｑＰＯ３Ｈ２（式中、ｑは０または１である）から なる群より選択され、そしてＹは水素または適当な保護基である〕を有する請求 の範囲第９項記載の方法。 １３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ１〜Ｒ１６はそれぞれ水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状の未置換もしくは置換アルキル、ＡＣＯＯＨ、ＡＳＯ３Ｈおよ びＡＰＯ３Ｈ２（式中、Ａは０〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 の未置換もしくは置換アルキルであり、そしてＨは適当な薬学的に許容し得る陽 イオン例えばＮａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ２＋またはＳｒ２＋と置換され得る） からなる群より選択され、 Ｚ′は硫黄原子または式Ｒ１７−Ｎ−Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は記号 Ｒ１〜Ｒ１６と同じ意味を有する）のアミノ基であり、 さらに、Ｒ５はＲ６と一緒になってまたはＲ９はＲ１０と一緒になって酸素原子 を形成してよく、ｎは０または１であり、そして １は０または１である。但し、Ｚ′が硫黄原子ならばｍは１であり、そしてＺ′ がアミノ基ならばｍは０である〕のリガンドおよび還元剤を含む、放射性医薬錯 化合物の製造のためのキット。 １４．リガンドは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、Ｒ′１３、Ｒ′１ ５およびＲ′１６はそれぞれ水素、メチル、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、（ＣＨ２） ｑＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｑＰＯ３Ｈ２（式中、ｑは０または１である）から なる群より選択され、そしてＹは水素または適当な保護基である〕を有する請求 の範囲第１３項記載のキット。 １５．還元剤は亜ジチオン酸塩、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノエタン ジスルフィン酸塩、またはＳｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（Ｉ ＩＩ）もしくはＳｂ（ＩＩＩ）のような適当な金属還元剤からなる群より選択さ れる請求の範囲第１３項記載のキット。 １６．さらに薬学的に許容し得る担体を含む請求の範囲第１３項記載のキット。 １７．担体は滅菌生理的食塩水である請求の範囲第１６項記載のキット。 １８．さらに安定剤および充填剤を含む請求の範囲第１３項記載のキット。 １９．安定剤はアスコルピン酸、ゲンチシン酸またはこれらの酸の塩である請求 の範囲第１８項記載のキット。 ２０．充填剤はグルコース、ラクトース、マンニトール、イノシトールなどであ る請求の範囲第１８項記載のキット。 ２１．さらにキレート化剤を含む請求の範囲第１３項記載のキット。 ２２．キレート化剤はジカルボン酸、ポリカルボン酸またはヒドロキシカルボン 酸例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ 酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、グルコヘプトン酸 もしくはこれらの酸の誘導体、リン化合物例えばピロリン酸塩、またはエノラー トからなる群より選択される請求の範囲第２１項記載のキット。 ２３．さらにキット成分を放射性核種溶液と反応させるための処方を備えた使用 説明書を含む請求の範囲第１３項記載のキット。 ２４．リガンドおよび還元剤か混合され、凍結乾燥状態で提供される請求の範囲 第１３項記載のキット。 ２５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ１〜Ｒ１６はそれぞれ水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状の未置換もしくは置換アルキル、ＡＣＯＯＨ、ＡＳＯ３Ｈおよ びＡＰＯ３Ｈ２（式中、Ａは０〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 の未置換もしくは置換アルキルであり、そしてＨは適当な薬学的に許容し得る陽 イオン例えばＮａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ２＋またはＳｒ２＋と置換され得る） からなる群より選択され、 Ｚ′は硫黄原子または式Ｒ１７−Ｎ−Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は記号 Ｒ１〜Ｒ１６と同じ意味を有する）のアミノ基であり、 さらに、Ｒ５はＲ６と一緒になってまたはＲ９はＲ１０と一緒になって酸素原子 を形成してよく、ｎは０または１であり、そして １は０または１である。但し、Ｚ′が硫黄原子ならばｍは１であり、そしてＺ′ がアミノ基ならばｍは０である〕のリガンドを含むキットを準備し、そしてこの キットを放射性核種溶液と混合することを含む方法であって、リガンドが放射性 核種と結合して放射性医薬錯化合物を生成することを特徴とする、キットから放 射性医薬錯化合物を製造する方法。 ２６．リガンドは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、Ｒ′１３、Ｒ′１ ５およびＲ′１６はそれぞれ水素、メチル、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、（ＣＨ２） ｑＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｑＰＯ３Ｈ２（式中、ｑは０または１である）から なる群より選択され、そしてＹは水素または適当な保護基である〕を有する請求 の範囲第２５項記載の方法。 ２７．放射性核種溶液はペルテクネテート溶液である請求の範囲第２５項記載の 方法。 ２９．放射性医薬錯化合物は腎機能検査のために有用である請求の範囲第２５項 記載の方法。 ２９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ１〜Ｒ１６はそれぞれ水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状の未置換もしくは置換アルキル、ＡＣＯＯＨ、ＡＳＯ３Ｈおよ びＡＰＯ３Ｈ２（式中、Ａは０〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 の未置換もしくは置換アルキルであり、そしてＨは適当な薬学的に許容し得る陽 イオン例えばＮａ＋Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ２＋またはＳｒ２＋と置換され得る）か らなる群より選択され、 Ｚは硫黄原子または式Ｒ１７−Ｎ−（Ｒ１６）ｋ（式中、ｋは０または１であり 、そしてＲ１７およびＲ１８は記号Ｒ１〜Ｒ１６と同じ意味を有する）のアミノ 基であり、さらに、Ｒ３はＲ４と一緒になって、Ｒ５はＲ６と一緒になって、Ｒ ９はＲ１０と一緒になってまたはＲ１１はＲ１２と一緒になって酸素原子を形成 してよく、Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表し、 ｎは０または１であり、そして ｍは０または１である。但し、 記号Ｒ１５〜Ｒ１８の何れかがＡＣＯＯＨ、ＡＳＯ３ＨおよびＡＰＯ３Ｈ２なら ば、Ａは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の未置換もしくは置 換アルキルであり、 記号Ｒ１〜Ｒ１８の少なくとも１個はＡＣＯＯＨであり、そして 記号Ｒ１〜Ｒ１８の少なくとも１個はＡＳＯ３ＨまたはＡＰＯ３Ｈ２である〕の 放射性医薬錯化合物を準備し、この放射性医薬錯化合物を動物に投与し、そして この動物を検出装置で走査して投与した放射性医薬錯化合物を検出することを含 む、放射性医薬錯化合物を使用する腎機能検査法。 ３０．錯化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、Ｒ′１３、Ｒ′１ ５およびＲ′１６はそれぞれ水素、メチル、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、（ＣＨ２） ｑＳＯ３Ｈおよび（ＣＨ２）ｑＰＯ３Ｈ２（式中、ｑは０または１である）から なる群より選択され、そして Ｔｃはテクネチウム−９９ｍを表す。但し、（ａ）記号Ｒ′１５またはＲ′１６ の何れかが（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｈまたは（ＣＨ２）ｑＰ Ｏ３Ｈ２ならば、ｑは１であり、 （ｂ）記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、Ｒ′１３、Ｒ′１５ま たはＲ′１６の少なくとも１個は（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨであり、 （ｃ）記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、Ｒ′１３、Ｒ′１５ま たはＲ′１６の少なくとも１個は（ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｈまたは（ＣＨ２）ｑＰＯ ３Ｈ２であり、そして（ｄ）記号Ｒ′１、Ｒ′３、Ｒ′５、Ｒ′９、Ｒ′１１、 Ｒ′１３、Ｒ′１５またはＲ′１６の多くとも４個は（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、（ ＣＨ２）ｑＳＯ３Ｈまたは（ＣＨ２）ｑＰＯ３Ｈ２である〕を有する請求の範囲 第２９項記載の方法。 ３１．錯化合物は７０ｋｇの体重あたり０．１〜３０ｍＣｉの量で投与される請 求の範囲第２９項記載の方法。 ３２．錯化合物は７０ｋｇの体重あたり０．５〜１０ｍＣｉの量で投与される請 求の範囲第３１項記載の方法。