JPH06501691A

JPH06501691A - キサンチン

Info

Publication number: JPH06501691A
Application number: JP3517400A
Authority: JP
Inventors: バックル，デレク・リチャード; スミス，デイビッド・グリン; フェンウィック，アシュレイ・エドワード
Original assignee: ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-23
Publication date: 1994-02-24
Also published as: KR930702350A; GB9020921D0; MX9101235A; PT99037A; WO1992005176A1; AU8645891A; EP0550559A1; NZ239920A; ZA917611B; IE913351A1; CA2092429A1; AU650679B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ギづンチン本発明は薬理学的活性を有するある種の新規化合物、かかる化合物の製法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬におけるかかる化合物および組成物の使用に関する。

モ１ノキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ）　、第６巻、Ｎ０１０．１９７０．５９７−６０３頁に、１．３−ジメチル−８−ニトロ−キサンチンが開示されている。この化合物は脂肪分解活性を有すると開示されている。アンナレス・デ・シミー（＾ｎｎ、ｃｈｉｍ）４７．３６２　３６５　（１９５７）に、１゜３−ジメチル−８−アミノーキャンチンおよび該化合物を製造しつる方法が開示されている。この化合物について、薬理学的有用性は何ら開示されていない。ドラッグ・レス（ＤｒｕｇＲｅｓ、）　２７　（１）　Ｎｒ　〕９．　１９７７、　４−１４頁において、７７　：／　・ケイ・エッチ・りｌルブラ−（Ｖａｎ　Ｋ、　ｎ、　Ｋｌｉｎｇｌ、ｅｒ）は、単に、フェニルエチルアミノアルキルキザンチンの合成における中間体としてのある種の１゜３・−ジメチル−８−置換キサンチンを開示している。ドラッグ・レス（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　）３１　（１１，）、Ｎｒ、１２．１９８１．アール・ジー・ウニルナ−（Ｒ，Ｇ、　Ｗｅｒｎｅｒ）ら、２０４４−２０４８頁はある種の１．３−ジメチル−８−置換キサンチンを開示してＬ　Ａ４゜これらの化合物についで、薬理学的活性は何ら開示されていない。

欧州特許出願公開番号０３６９７４４号もまた、とりわ１プ、喘息の治療における気管支拡張剤と１−・で用いるためのある種の１，３−またはＣ３，７−８− Ｈシクロアルキルアルキレンキサンチンを開示している。

さらに、欧州特許出願公開番ＭＯ３８９２８２号は、とりわけ、好酸球数の増加に伴う障害の治療または予防に用いるためのある種の１．３−シクロアルキルアルキレンの８−置換キサンチンを開示している。

今回、意外にも、一連の新規な置換キサンチンが、血中好酸球の誘発の抑制剤として特に効果的であることが示され、かくして潜在的に、喘息のような好酸球数の増加に伴う障害、および奪麻疹、湿疹および鼻炎のようなアトピーに伴うアレルギー障害の治療および／または予防において特に有用であることがわかった。

加えて、これらの化合物はホスホジェステラーゼ抑制剤としての活性を示す：これらの化合物は気管支拡張剤活性を有し、かくして可逆性気道閉塞症および喘息のような気道障害の治療において用いる可能性があることが示されている。

これらの化合物は脳代謝抑制の結果に対して防御効果を有している。該化合物は一過性前脳虚血後のデータ獲得および回復を改善するため、学習、記憶および脳老化、多梗塞痴呆症、アルツハイマー型老年痴呆症を包含する認識機能障害に付随する脳血管および神経変性障害、年齢に付随する記憶障害およびパーキンソン病に伴うある種の障害の治療に有用である。

これらの化合物はまた神経保護活性を有することが示されている。したがって、該化合物は、心拍停止、発作による脳虚血を包含する虚血性事象に由来する、さらに手術由来のおよび／または出産の間の障害のような脳虚血性事象後の神経変性に付随する障害の予防において有用である。加えて、これらの化合物での処置が虚血後の脳機能の妨害に由来する機能障害の治療に有益であることが示されている。

さらに、これらの化合物は虚血性骨格筋中の酸素張力の増加において活性である。この特性は虚血性骨格筋を介する滋養血流の増加をもたらし、それは順次、本発明の化合物が間欠性跋行のような末梢血管疾患の治療のための薬剤として用いる可能性があることを示す。

これらの化合物はまた、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における増殖性皮膚疾患の治療において用いる可能性がある。

加えて、これらの化合物は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産の抑制剤としての可能性を有し、そのためヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、急性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、リウマチ様関節炎、リウマチ様を椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎および他の関節炎性症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人の呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、肺炎痙性疾患、１吸収疾患、再潅流損傷、移植片対宿主反応、インフルエンザのような感染による発熱および筋肉痛、感染または悪疾患に従属的な悪液質、ＡＩＤＳに従属的な悪液質、ケロイド形成、搬痕組織形成、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’　５ｄｉｓｅａｓｅ）　、潰瘍性大腸炎またはビレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）を治療する可能性がある。

したがって、本発明は、式（Ｉ）。

［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、式（ａ）：（ＣＨ２）ＩＩＩ−Ａ　（ａ）（式中、ｍは０または整数１，２または３、Ａは置換または非置換の環状炭化水素基を意味する）で示され。

Ｒ３は置換または非置換のアリールであるか、または置換アルキル基であり：Ｒ４は水素または基−ＣＯＲ’　（ここで、Ｒ５は置換あるいは非置換アルキルであるか、または置換あるいは非置換アリールであるか：またはＲ３とＲ５が一緒１こなって置換または非置換の０２−、ポリメチレン鎖を意味する）であり；およびＡＩは水素または置換または非置換アルキルを意味する］で示される化合物または適当ならばその医薬上許容される塩：またはその医薬上許容される水和物を提供する。

適当には、Ａは非置換である。好ましくは、Ａは置換または非置換の０３−８７クロアルキル基、特にＣ３−６ンクロアルキル基を意味する。

特に、Ａは置換されているか、または好ましくは置換されていないノクロブロビル、ンクロブチル、ノクロベンチルまたはシクロヘキシル基を意味する。

好ましくは、Ａはシクロプロ警し基またはシクロブチル基を意味する。

好ましくは、Ａはシクロプロビル基を意味する。

適当には、Ｒ３は置換アルキル基である。特に、アルキル基はカルボキシ基によって置換されている。好ましくは、Ｒ３は末端置換されたアルキル基、特に、末端置換のエチルまたはプロピル基である。

Ｒ３の好ましい例は、置換アルキル基の２−カルボキシエチルである。

別の態様において　Ｒ３の例は置換アリール基、０−カルボキシフェニルである。

１の態様において、Ｒ４は水素である。

さらなる態様において　Ｒ４は−ＣＯＲ’　（ここで、Ｒ５は置換あるいは非置換アルキルであるか、または置換あるいは非置換アリールであるか；またはＲ３とＲ５が一緒になって置換または非置換の０２−３ポリメチレン鎖を意味する）である。

Ｃ２−３ポリメチレン鎮についての適当な任意の置換基は、以下のアリール基に関して言及されている５個まで、好ましくは３個までの置換基を包含し、特にＣ２ポリメチレン鎖について、Ｃ２−３ポリメチレン鎖の隣接する炭素原子の置換基が置換または非置換フェニレン基の残基を形成する。

Ｒ３がＲ５と一緒になって１換または非置換ポリメチレン鎖を示す場合、それは、適当には、置換または非置換のＣ２ポリメチレン鎖、例えば、　ＣＨ２ＣＨ２ −であるか、または置換または非置換のフェニレン基であるＡ１が置換アルキル基を意味する場合、後記のアルキル基に関して言及されているようにそれは置換されていてもよい。

Ａ１によって表される適当に１換されたアルキル基は、アラルキル基（ここで、アリール基は置換されていてもまたは置換されていな（でもよい）を包含する。

ＡＩによって表される適当に置換されたアラルキル基は、置換されたベンジル基、適当にはメトキシベンジル基、例えば、４−メトキシベンジル基である。

好ましくは、Ａ１は水素である。

適当には、ｍはＯまたは整数１である。

好ましくは、ｍは１である。

適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される塩基塩と医薬上許容される酸伺加塩である。式（Ｎ）の化合物の適当な医薬上許容される塩基塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩のような金属塩、またはエチレンジアミンで得られる塩のような有機アミン塩からなる７−Ｎ塩基塩を包含する。

式（Ｉ）の化合物の適当な酸付加塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸姫、塩酸塩および臭化水素酸塩のような医薬上許容される無機塩および酢酸塩、４酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コ／’ｔり酸塩、安息香酸、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩のような医薬上許容される有機酸付加塩を包含する酸付加塩である。好ましくは、該酸付加塩は塩酸塩である。

医薬上許容される溶媒和物は水和物のような慣用の溶媒和物を包含する。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物は慣用手段を用いて製造される。

本明細書中で用いる場合、「環状炭化水素基」なる語は、中塊が８個までの炸素原子、適当には６個までの炭素原子、例えば、３．４．５または６個の炭素原子を含有する脂環式炭化水素の単環および縮合環を包含する。

いずれかの環状炭化水素基についての適当な任意の置換基はＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を包含する。

本明細書中で用いる場合、「アリール」なる語は、所望により、５個までの、好ましくは３個までのハロゲン、アルキル、フΣニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル６、アルコキンカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基から選択さする基で置換されてい丁もよいフェニルおよびナフチルを包含する。

本明細書中で用いる場合、単独で用いる場合であろうと、あるいは別の基の一部として（例えば、アルキルカルボニル基中のように）用いる場合であろうと、「アルキル」なる語は、１〜１２個の炭素原子、適当には１〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを包含する。いずれかのアルキル基についての適当な任意の置換基は、了リール基について前記されている５個までの、好ましくは３個までの置換へを包含する。

本明細書中で用いる場合、「増殖性皮膚疾患」なる語句は、不完全な皮膚分化に伴う、表皮、真皮またはその付属体における細胞分裂の促進により特徴付けられる良性および悪性の増殖性皮膚疾患を意味する。このような疾患は；乾癖、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、−次刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚の基底および扁平上皮細胞癌、層状魚鱗癖、表皮はく離性角質増殖症、前悪性日光誘発角化、非悪性角化症、アクネ、およびヒトにおける脂漏性皮膚炎および家畜動物におけるアトピー性皮膚炎および疹癖を包含する。

式（Ｉ）の化合物は医薬上許容される形態であることが好ましい。医薬上許でされる形態とは、とりわり、希釈剤および担体のような正規の医薬添加剤を除温：し、正常な用量レベルで毒性であると考えられる物質を含まない医薬上許容されるレベルの純度であることを意味する。医薬上許容されるレベルの純度とは、一般に、正規の医薬添加剤を除外して少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％である。

本発明は、さらに：ａ）Ｒ’が置換または非置換アリールまたは置換アルキルであり、Ｒ４が水素または−ＣＯＲ５（ここで、Ｒ５は置換あるいは非置換アルキルまたは置換あるいは１１置換アリールである）である式（１）の化合物の場合、式（ＴＩ）　・［式中、Ｒ’”は式（Ｉ）に関して定義されているよつなＲ１またはＲ＋に変換可能な基であり、Ｒ２′は式（Ｉ）に関して定義されているようなＲ２またはそれに変換可能な基であり、Ａ２は式（Ｉ）に関して定義されているようなＡ１またはそれに変換可能な基であり、Ｒ６は水素、基−ＣＯＲ”　（ここで、Ｒ５°は非置換アルキルまたは基−ＣＯＲ”であり、Ｒ５ｂは置換アルキルまたは置換あるいは非置換アリールである）を意味するコで示される化合物を、式（■）：Ｒ７Ｃ０Ｌ’　（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる、ここで、化合物（ＩＩ）中のＲ６が水素または基ＣＯＲ’°である場合、その場合Ｒ７は置換アルキルまたは置換あるいは非置換アリールであるか、またはＲ６が基−ＣＯＲ５１′である場合、その場合Ｒ７は置換あるいは非置換アリールまたは置換あるいは非置換アルキルを意味し、Ｌｌは離脱基を意味する。またはｂ）Ｒ３がＲ５と一緒になって置換または非置換Ｃ２−３ポリメチレン鎖を意味する式（１）の化合物である場合、式（ｒＶ）　・［式中、Ｒ＋−１Ｒ２“およびＡ２は式（ＩＩ）に関する記載と同じ、Ｚは式（Ｔ）に関して定義されているような置換または非置換Ｃ２−３ポリメチしノン鎖またはその保護形であり、およびＪ−２は離脱基を意味する］で示される化合物を環化し、その後、要すれば以下の−（ｉ）いずれかの基Ｒ１−をＲ１に、および５／またはＲ２“をＲ２に、および／またはＡ２をＡ１に変え。

（ｉｌ）式（１）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変え。

（ｍ）式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩および／′またはその医薬上許容される溶媒和物に変える、１またはそれ以上の任意工桿を実施することからなる、式（Ｉ）の化合物または適当ならばその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物の製法を提供する。

適当な離脱基１．１はハロ原子、例えば、臭素または塩素原子である。

適当には、Ａ２はハロ原子、例えば、臭素または塩素原子、またはヒドロキシル基を表す。

好ましくは、Ａ２はヒドロキシル基を表す。

式（ｎ）の化合物（Ｒ６は一〇〇Ｒ５”であり、Ｒ５−は非置換アルキルを表す）は、式（ｎ）の化合物（Ｒ６は水素である）を前記の式（ｍ）の適当な化合物と反応させることにより製造することができる。

式（］ＩＩと（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、慣用のアシル化条件を用いて、例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、所望の生成物を適当な比率で形成させる、例えば、０℃〜］、００℃の範囲の温度、都合よくは室温にて実施することができる。

化合物（ｎ）と（ｍ）の間の反応において、化合物（ＩＩ）の８−アミノ基は、適当には活性化形であり、好ましくは塩の形態のようなアニオン形、例えば、アルカリ金属塩の形態である。

別法としてかつ好ましくは、式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物の間の反応を、トリエチルアミンの存在下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、０ ℃〜１００℃の範囲の温度で実施する。

化合物（ＩＶ）の環化は、好ましい非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、適当ならば、化合物（Ｉｌ）と（ｍ）の間の反応に類似する条件下で実施することができる。

Ｒ６が水素である式（ｎ）の化合物は、式（Ｖ）［式中、Ｒ＋・、Ｒ２°およびＡ２は式（■）に関する記載と同じ］で示される化合物を還元し、その後、要すれば、Ｒ”をＲ’ｌこ、および／まｔこ（まＲ２′をＲ２に、および／またはＡ２をＡ１に変えること（こより製造することができる。

化合物（Ｖ）の還元は、いずれか適当な慣用の還元方法、ｆｉｌえ（ず、スズ粉末と濃塩酸を室温で用いることにより、または水性メタノール中、室温１こて亜ジチオン酸ナトリウムを用いることにより実施することができる。

式（Ｖ）の化合物は、前記の式（■）：［式中、Ｒｌｏ、Ｒ２°およびＡ２は式（Ｉｌ）に関する記載と同じ］で示される化合物をニトロ化し、その後、要すれ：ぼ、ＲｌｏをＲ’ｌこ、および／またはＲ２°をＲ２に、および／またはＡ２をＡＩに変えること１こより製造すること力（できる。

化合物（ＶＩ）のニトロ化は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、所望の生成物を都合のよい比率で形成させるいずれかの温度で、都合よ＜（マ室温で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、いずれか適当な慣用のニトロイヒ斉１、俳１え（ば、硝酸／酢酸の混合物を用いて実施することができる。

式（ｒＶ）の化合物は、式（１１）の化合物（ここて、Ｒ’ｌｔ水素である）を、式（■）。

［式中、Ｚは式（ＩＶ）に関する記載と同じ、Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して離脱基であるか、またはＲ３はＲ４と一緒になって酸素原子を意味する］で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、Ｒ１“をＲ１に、および／またはＲ４１をＲ２に、および／またはＡ２をＡＩに変えることにより製造することができる。

Ｒ３およびＲ４が離脱基を表す場合、各基は前記と同じ基Ｌ２を意味する。

式（ｎ）の化合物（ここで、Ｒ６は水素である）と式（■）の化合物（ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して離脱基を意味する）の間の反応は、式（ｒＶ）の化合物の環化に用いる条件に類似する条件下で実施することができる。

式（ｎ）の化合物（ここで、Ｒ６は水素である）と式（■）の化合物（ここで、Ｒ３とＲ４が一緒になって酸素原子を意味する）の間の反応は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、２０〜８０℃の範囲にあるような、適当には６０℃で、所望の生成物を適当な比率で形成させるいずれかの温度で、好ましくはトリエチルアミンのような塩基の存在下で実施することができる。

好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ６は水素である）と式（■）の間の反応体から単離せず、系内にて式（１）の化合物に変換する。

さらに、式（■）の化合物を、特にＲ３とＲ４が一緒になって酸素原子を形成する場合、式（ｎ）の化合物（ここで、Ｒ６は水素である）と反応させて式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、Ｒ’は水素であり、Ｒ３はＲ３がＮ−ＣＯＲ’基のカルボニルに結合している炭素原子に対してオルト位に付着しているカルボキシル基を有する置換または非置換フェニル基である）を得る。

式（Ｉ）のある化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換は、以下の操作を包含する：１）式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａ１は水素である）を式（Ｄの化合物（ここで、ＡＩは置換または非置換アルキルを意味する）に変えるか：またはｉｆ）　Ｒ ”がＲ５と一緒になって置換または非置換のＣ３−３ポリメチレン鎖である化金物を加水分解し、例えば、Ｒ３がＲ５と一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、Ｒ４が水素であり、Ｒ３が−ＣＨｚＣＨｚ−ＣＯ２Ｈである式（１）の化合物を得るか、またはＲ３とＲ５が一緒になってフェニレン基である場合、Ｒ４が水素で、Ｒ３が０−カルボキシフェニルである式（Ｉ）の化合物を得る。

アルキル化反応（１）は、慣用のアルキル化方法、例えば、式（Ｉ）の適当な化合物を、以下に記載の式（■）の化合物（ここで、Ａ３はＡ１である）のハロゲン化アルキルと反応させることにより行うことができる。

加水分解法（ｉｌ）において、式（１）の適当な化合物の加水分解は、いずれか適当な加水分解操作、例えば、水性テトラヒドロフラン中、室温にて水酸化リチウムで処理することにより行うことができる。

Ｒｌ　°、Ｒ２″およびＡ２についての適当な基は、各々、Ｒ１，Ｒ２およびＡＩまたはベンジル基のような窒素保護基を包含する。

Ｒｌｏ、Ｒ２“またはＡ２が、各々、Ｒ１、Ｒ２またはＡ１以外を意味する場合、前記のＲｌｏのＲ＋への、Ｒ２°のＲ２へのおよびＡ２のＡＩへの変換は適当な常套手段を用いて実施することができる。例えば、Ｒ＋−１Ｒ２”およびＡ２がベンジル基のような窒素保護基である場合、該保護基は接触水素添加のような適当な常套手段を用いて除去することができ、得られた生成物を、式（■）：Ｘ −Ａ３　（■）［式中、Ａ３はＲ１またはＲ”　（Ｒ”をＲ１に、またはＲ２°をＲ２に変換する場合）であるか、またはＡ３はＡ’　（Ａ”をＡＩに変換する場合）であり、ＲＩＳＲ２およびＡ１は式（１）に関する記載と同じであって、Ｘはハライドのような離脱基、例えば、プロミドまたはヨードを意味するコで示される化合物と反応させる。

キサンチンの窒素原子のような、いずれかの反応基または原子の保護は、前記の方法中のいずれかの適当な段階で実施することができる。適当な保護基は、保護されるべき個々の基または原子について、当該分野において慣用的に用いられているものを包含し、例えば、キサンチンの窒素原子についての適当な保護基はベンジル基である。

そういう事情で、可変ＡＩがベンジル基または置換ベンジル基であり、Ｒ１”および／またはＲ２１が窒素保護基を意味する場合、選択される個々の保護基はＡ１に影響を及ぼすことなく製造され、かつ除去できる基であり、このような保護基の例はｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリル基のようなトリアルキルシリル基である。

好ましくは、Ａ１がベンジルまたは置換ベンジルである式（Ｉ）の化合物では、その場合、Ｒ１”はＲ１であり　Ｒ２“はＲ２である。

保護基は適当な慣用操作を用いて製造しかつ除去することができる。

例えば、Ｎ−ベンジル保護基は、式（ｎ）の適当な化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化ベンジルで処理することにより製造することができ、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基もまた用いることができる。Ｎ−ベンジル保護基は、エタノールのような適当な溶媒中、都合よくは高温でパラジウム活性炭のような適当な触媒を用いる接触水素添加により、または乾燥ベンゼン中、室温で無水塩化アンモニウムで処理することにより除去することができる。トリアルキルシリル保護の窒素基は、適当な化合物を、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシリル、例えば、塩化トリメチルシリルで処理することにより製造することができる。Ｎ−トリアルキルシリル保護基は、温和な塩基性加水分解によりまたはテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフルオリトイオンの供給源で処理することにより除去することができる。

式（ｎ）の化合物、特にＡ２および／またはＲ６が水素以外である化合物、式（ｒ’／）および（Ｖ）、特にＡ２が水素以外である化合物は新規な化合物であり、それ自身が本発明の部分を形成する。式（ＶＴ）の化合物（ここで、Ａ２は水素以外の基である）は新規な化合物であり、従って本発明の部分を形成する。

式（Ｖｌ）の化合物（Ａ２が水素である）は公知化合物であり、ＥＰＯ３６９７４４に開示されている方法に従って製造することができる。

式（■）および（■）の化合物は公知化合物であるか、または公知化合物を製造するのに用いる方法、例えば、ジエイ・マーチ、アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｍａｒｃｈ、　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒい、第３版（１９８５）、ワイリー・インターサイエンス（’Ｆｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に開示されている方法に従って製造される。

前記のように、本発明の化合物は有用な治療掌上の特性を有することが示されており：したがって、本発明は、活性治療物質として用いるための式（Ｉ）の化合物、または適当ならばその医薬上許容される塩：またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

かくして本発明は、喘息のような好酸球数の増加に伴う障害、および奪麻疹、湿疹および鼻炎のようなアトピーに伴うアレルギー障害の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物：または適当ならばその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

さらなる態様において、本発明はまた、ホスホジェステラーゼ抑制剤として用いるための式（Ｉ）の化合物：または適当ならばその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

特定の態様において、前記されているように、本発明は、可逆性気道閉塞症および喘息のような気道障害の治療に用いるための式（１）の化合物または適当ならばその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

さらに特定の態様において、本発明は学習、記憶および認識機能障害に付随する脳血管および神経変性障害、末梢血管性疾患または増殖性皮膚疾患のような前記の治療に用いるための、または虚血性事象に由来する神経変性に付随する障害の予防のための、または例えば、ヒト免疫不全ウィルスの治療における腫瘍壊死因子の生産を抑制するための式（Ｉ）の化合物、または適当ならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

式（１）の化合物１または適当ならばその医薬上許容される塩：またはその医薬上許容される溶媒和物は、それ自体を投与してもよく、または好ましくは、さらに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物として投与してもよい。

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物；または適当ならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。

活性化合物はいずれか適当な経路による投与用に処方してもよく、その好ましい経路は治療が必要とされる障害に依存し、単位投与形またはヒト患者が単独で１回の用量で投与することができる形態であることが好ましい。有利には、該組成物は経口、直腸内、局所内、非経口、静脈内または筋肉内投与に、または気道を介する投与に適している。製剤は活性成分の徐放性を得るように設計することができる。

本発明の組成物は、錠剤、カプセル、サツシュ、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンジ、座剤、復元可能な粉末、または経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液状調製物の形態であってもよい。適当ならば、局所処方もまた考えられる。

投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与形であることが好ましい。

経口投与用の単位用量供給形は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン：充てん剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン：錠剤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラートまたは微結晶セルロース、またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される湿潤剤のごとき慣用賦形剤を含有していてもよい。

固形経口組成物は、ブレンド、充てん、錠剤化などの常法により製造することができる。繰り返しブレンド操作を用い、該活性成分を多量の充てん剤を用いている組成物全体に分配させることができる。

このような操作は、もちろん、当該分野における慣用操作である。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた方法に従って、特に腸溶性コートで被覆することができる。

経口液状調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として提供することができる。このような液状調製物は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタン・モノオレＩ−トまたはアカシア、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、分別ココヤノ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのような油状エステル、保存剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ　−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸：および所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用的添加剤を含有していてもよい。

さらに、組成物は、適当には、噴霧器用のエアロジルまたは溶液またはスナッフとして、または吸入用の微細粉末として、単独でまたはラクトースのような不活性担体と組み合わせて気道に投与することができる。このような場合、活性化合物の粒子は、適当には、０１〜５０ミクロンのような５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下、例えば、１〜１０ミクロン、１〜５ミクロンまたは２〜５ミクロンの直径を有する。適当であれば、少量の他の抗−喘息剤および気管支拡張剤、例えば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリンのような交感神経作用性アミン、プレドニゾロンのようなフルチコステロイドおよびＡＣＴＨのような副腎刺激剤が含まれていてもよい。

非経口投与の場合、流状単位投与形を該化合物と滅菌ビヒクルを用いて製造し、用いる濃度に依存して該ビヒクルに懸濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとすることができる。溶液を製造する場合、該化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充てんする前に滅菌濾過して密封することがてきる。

有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒクルに溶かすことができる。安定性を増大させるために、該組成物をバイアルに充てんし、真空下で水を除去した後に凍結させることができる。非経口懸濁液は、該化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌処理を濾過により達成することができないことを除いて、実質的に同じ方法により製造することができる。該化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに照射して滅菌処理することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含有させ、該化合物の均一な分配を容易にする。

組成物は、投与方法に依存して、０，１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。

さらに、式（Ｉ）の化合物、または適当であればその医薬上許容される塩を、通常の局所成分と組み合わせた局所処方として投与してもよい。

局所処方は、例えば、軟こう、クリームまたはローション、含浸包帯、ゲル、ゲルスティック、スプレーおよびエアロゾルとして供給でき、保存剤、薬剤浸透性を補助するための溶媒、軟こうおよびクリーム中に皮膚軟化剤のような適当な慣用添加剤を含有させてもよい。該処方は、クリームまたは軟こう基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような相溶性の慣用担体を含有していてもよい。

式（１）の化合物または適当であればその医薬上許容される塩のために用いることができる適当なりリーム、ローション、ゲル、スティック、軟こう、スプレーまたはエアロジル処方は、当該分野においてよく知られた、例えば、レオナルト・ヒル・ブックス（Ｌｅｏｎａｒｄ　１ｌｉｌｌ　Ｂｏｏｋｓ）発行のバリーのコスメティコロジ−（Ｈａｒｒｙ’　ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ）　、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａ　−ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　、ならびに英国および米国薬局方のような医薬および化粧品の標準テキストブックに記載されているような慣用処方である。

適当には、式（Ｉ）の化合物、または適当であればその医薬上許容される塩は、処方の約０．５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０％、例えば、２〜５％からなる。

本発明の治療に用いる化合物の用量は、普通には、疾患の激しさ、患者の体重、化合物の相対的効能で変化するであろう。しかしながら、一般的には、適当な単位用量は、０．５〜２００．０．５〜１００または０．５〜１０ｍｇ、例えば、０゜５．１．２．３．４または５ｍｇのような０．１〜１０００ｍｇであってもよく；このような単位用量は、１日に１回以上、例えば、好ましくは１日当たり１または２回であるが、１日に２．３．４．５または６回投与してもよく、その結果、７０ｋｇの成人に対する日用量の合計は約０．１〜１０００ｍｇの範囲にあり、ｔ　ｆ；　ｂ　ｔ＋、０．００７〜３．０．００７〜１．４．０．００７〜０．１４まり＋：ｏ、。

１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１．０．０２．０．０４．０．０５．０゜０６．０．０８．０．１また１ま０．２ｍｇ／ｋｇ／日のような約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあり：このような療法を数週間または数カ月続けてもよい。

本明細書中で用いる場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび動物使用の両方に適する物質を包含する。

前記の用量範囲にある式（１）の化合物について、毒物学的効果は確立されていない。

以下の薬理データおよび実施例は本発明を説明する。以下の操作は式（Ｉ）の新規化合物の中間体の製造を説明する。

実施例１および２１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（Ｎ−フタルイミド）キサンチンお去り１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（２−カルボキシベンゾイル）アミ（実施例１）　（実施例２）８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（２，７ｇ、１０ミリモル）、無水フタル酸（１，４８ｇ、１０ミリモル）およびトリエチルアミン（３ｍｌ　２．２当量）を、ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中、６０℃で４８時間撹拌した。冷却後、その混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に加え、有機溶液を希塩酸（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカ（アセトン／ヘキサン　グラジェント）上のクロマトグラフィーに付し、１．３−ジ（シクロプロピルメチル’Ｉ　−８−（Ｎ−フタルイミド）キサンチン（１゜０６ｇ、２６％）を得た。融点２４４〜５℃、ｖ、、、（ＫＢｒ）１７４５　（ｓ）、１７０５　（ｓ）　、１６５２　（ｓ）および１５０４　（ｓ）ｃｍ−’；δ（ＣＤＣＩｇ）０．１４〜０．１９　（２Ｈ，ｍ）　、０．２２〜０．２９　（２Ｈ，ｍ）　、０．３２〜０．５４　（４Ｈ，ｍ）　、１．１１〜１．１９　（ＬＨ，ｍ）　、１．３４〜１．４４　（ＩＨ，ｍ）、３．７７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、４．０５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、７．９０　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ）　、８．０４　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．５．３．０Ｈｚ）　、１２．６０　（ＬＨ，ｂｒｓ）；ｍ／ｅ４０５　（Ｍ＋、１００％）、２６７　（５０）　、２８１　（３４）　、３７７　（３３）；元素分析：Ｃ２１ＨＩＩＮ５ｏ４として、測ｆ（ｉ（％）：Ｃ，６２，２８；Ｈ，４，６５；Ｎ、　１７．３５、計算値（％）：Ｃ，６２，２１；Ｈ，４，７２；Ｎ、１７．２８つづいて、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（２−カルボキシベンゾイル）アミノキサンチン（０，７９ｇ、１９％）を得た。融点１８５〜１８８℃（ｄ）；ν、、、（ＫＢｒ）３４２８　（ｍ）、１７０６　（ｓ）、１６４５　（ｓ）、１６３４　（ｓ）および１５３５　（ｓ）ｃｍ−’；δ（ＣＤＣ１３／ｄａ−ＤＭＳＯ）０．３９〜０．４７　（８Ｈ，ｍ）　、１．２６〜１．３８　（２Ｈ，ｍ）　、３．８６　（４Ｈ。

ｔ（重複しているｄ）、Ｊ＝６．５Ｈｚ）　、５．８６　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、７．５３　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．０．３．５Ｈｚ）　、７．７２　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．０．３．５Ｈｚ）、１０．９１　（ＩＨ，ｂｒｓ）；ｍ／ｅ１８５　（１００％）、９３　（７８）　、２７６（７６Ｌ　４２４　（ＭＨ”、４０）：元素分析：Ｃ２□Ｈ２１Ｎ５０５・Ｈ２Ｃとして、測定値（％）　：Ｃ，５７，１５；Ｈ，５゜１２；Ｎ、１５．７５、計算値（％）　：Ｃ，５７，１３；Ｈ，５，２５；Ｎ、１５，８７１．３−ジ（シクロプロピルメチル’）−８−（Ｎ−スクシンイミド）キサンチン８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（：２．７　ｇ、　１０ミリモル）、無水コハク酸（２，４ｇ、２０ミリモル）およびトリエチルアミン（３ｍｌ、２．２当量）を、ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中、６０℃で４８時間−緒に撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカ（メタノール／クロロホルム１：２０）上でクロマトグラフィーに付し、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（Ｎ−スクシンイミド）キサンチン（２，４６ｇ、７０％）を得た。

融点２３５〜６℃；　ｖ、、、（ＫＢｒ）１７３９　（ｓ）　、１７０３　（ｓ）　、１６５３（ｓ）　、１６０５　（ｗ）および１５０５　（ｓ）ｃｍ−’； δ（ＣＤＣ１３）　０．３５−０．５６　（８Ｈ，ｍ）　、１．２２−１．４４　（２Ｈ，ｍ）　、３．００　（４Ｈ，ｓ）、３．９２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、４．０３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、１２゜２５　（ＬＨ，ｂｒ）：ｍ／ｅ　３５８　（Ｍ＋、１００％）　、３５　（６７）　、ＣＩ？Ｈ１９Ｎ５０４として測定値・３５８．１５１８、計算値　３５８．１５１６元素分析：ＣｕＨ＋５ＮｓＯ４として、測定値（％）：Ｃ，５７，２９：Ｈ，５，１９；Ｎ、１９．５７、計算値（％）　＋Ｃ，５７，１３；Ｈ，５，３６；Ｎ、１９．６０実施例４１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（３−カルボキシプロパノイル）ア１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（Ｎ−スクシンイミド）キサンチン（０，１８ｇ、０．５ミリモル）および水酸化リチウム・−水和物（０，０４２ｇ、１ミリモル）を、水／ＴＨＦ混合物（１：１．３ｍ１）中で一緒に撹拌した。

室温で０．５時間後、溶液を希塩酸で中和し、濾過し、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（３−カルボキシプロパノイル）アミノキサンチン（０，１９ｇ、１００％）を得た。融点１８３〜４６Ｃ；　ｖ、、、（ＫＢｒ）３４４１　（ｓ）　、３０５１　（ｍ）　、１７０９　（ｓ）　、１７００　（ｓ）　、１６３３　（ｓ）および１５２３　（ｓ）　ｃｍ−’：δ（ｄａ　ＤＭＳＯ）　０．３０−０．５０　（８Ｈ，ｍ）　、１．１３−１．２９　（２Ｈ，ｍ）　、２．４９−２．６７　（４Ｈ，ｍ）　、３．７７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、３．８３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、１１．７７　（ＬＨ，ｂｒ）　、１２．１３　（２Ｈ，ｂｒ）＋ｍ／ｅ　３５　（１００％）、３５８　（３５）、２７６（８）　、３７６　（ＭＨ＋、４）　、ＣＩ？８２２Ｎ５０５として、測定値３７６．２３９９、計算値３７６．１６２１実施例５１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−８−（Ｎ１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−８〜（Ｎ−フタルイミド）キサンチン（融点１９０〜１９２℃）を、収率８２％で、実施例１の方法に類似する方法にて１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７− （４−メトキシベンジル）キサンチンより製造した。δ（ＣＤＣＩｓ）　０．４４−０．５１　（８Ｈ，ｍ）　、１．２９−１．５８　（２Ｈ，ｍ）　、３．６７　（３Ｈ，ｓ）　、３゜９５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、４．００　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、５．４９　（２Ｈ，ｓ）　、６．６６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、７．０７　（２Ｈ，ｄｊ＝８．８Ｈｚ）および７．８０−７．９４　（４Ｈ，ｍ）；　ν、、、（ＫＢｒ）１７９５　（ｗ）　、１７４２　（ｓ）　、１７０２　（ｓ）　、１６６３　（ｓ）　、１５１３　（ｓ）および７２４（ｍ）ｃｍ−’：ｍ／ｅ　１２１　（１００％）　、５２５　（Ｍ’、３０）；元’Ｘ分析：　Ｃ２＊ＨｚｔＮｓＯｓ＋！：ＬＴ、測定値（％）：Ｃ，６６，０８；Ｈ，５，１６：Ｎ、　１３．１２、計算値（％）：Ｃ，６６，２７：Ｈ，５，１８；Ｎ、１３゜３３実施例６８−（２−カルボキンベンゾイルアミノ）−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）８−（２−カルボキンベンゾイルアミノ）−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（融点１６５〜６℃）を、収率９０％で実施例４の方法に類似する方法にて１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−８−（Ｎ−フタルイミド）キサンチンより製造した。δ（ＣＤＣＩｇ）　０．０９０．１２　（２Ｈ，ｍ）　、０．２５　０．２６　（２Ｈ，ｍ）　、０．３７−０．４９　（４Ｈ，ｍ）　、０．９１− ０．９６　（ＬＨ，ｍ）　、１．２１−１．３０　（ＩＨ，ｍ）　、３．６７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、３．７８　（３Ｈ。

ｓ）　、３．９２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、５．８９　（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ）　、６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　７．３２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８．５Ｈｚ）　、７．５３−７．９１（４Ｈ，ｍ）および１０．６９　（ＬＨ，ｂｒｓ）＋　ｖ、、、（ＫＢｒ）３３５９　（ｗ）、２９５０　（ｗＬ　１７４０　（ｓ）、１６９５　（ｓＬ　１６５０　（ｓＬ　１６０３（ｓ）、１５１９　（ｍ）　、１４５９　（ｍ）および１２３２　（ｍ）ｃｍ−’ ；ｍ／ｅ（ＦＡＢ、Ｎａ）１５４　（１００％）、１７６　（８０）、１３６　（７６）　、２３９　（２５）、１２１　（２４）、８９　（２０）、３０７　（１８）、５６６　（ＭＮａ”。

４）：元素分析：　Ｃ２ｅ　Ｈ２９Ｎ　ｓ　Ｏｅとして、測定１　（％）　：　Ｃ，６３，６８：Ｈ，５゜３１：Ｎ、１２．７８、計算値（％）　：　Ｃ，４４，０８；Ｈ，５，３８＋Ｎ、１２．８９実施例７８−（２−カルボキシベンゾイルアミノ）−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン８−（２−カルボキシベンゾイルアミノ）−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（融点１６５〜６℃）を、収率９０％で実施例４の方法に類似する方法にて１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル） −８−（Ｎ−フタルイミド）キサンチンより製造した。δ（ＣＤＣＩｓ）０．０９−０．１２　（２Ｈ，ｍ）　、０．２５−０．２６　（２Ｈ，ｍ）、領３７− ０．４９　（４Ｈ，ｍ）　、０．９１−０．９６　（ＩＨ，ｍ）　、　１．２１ −１．３０　（ｌＨ，ｍ）　、３．６７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、３．７８　（３Ｈ。

ｓ）　、３．９２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、５．８９　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．３２　（２Ｈ，ｄＪ　＝８．５Ｈｚ）　、７．５３−７．９１（４Ｈ，ｍ）および１０．６９　（ＩＨ，ｂｒｓ）：　ｖｌｌ、、（ＫＢｒ）３３５９　（ｗ）。

２９５０　（ｗＬ　１７４０　（ｓ）、１６９５　（ｓ）、１６５０　（ｓ）、１６０３（ｓ）　、１５１９　（ｍ）　、１４５９　（ｍ）および１２３２　（ｍ）ｃｍ−’；ｍ／ｅ（ＦＡＢ、Ｎａ）１５４　（１００％）　、１７６　（８０）、１３６　（７６）、２３９　（２５）、１２１　（２４）、８９　（２０）、３０７　（１８）、５６６　（ＭＮａ”。

４）；元素分析：Ｃ２５ＨｚｓＮｓ○６として、測定値（％）　：Ｃ，６３，６８：Ｈ，５，３１＋Ｎ、１２．７８、計算値（％）　：Ｃ，４４，０８；Ｈ，５，３８；Ｎ、１２．８９実施例８Ｂ−ｔ−ブチルアミド−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチンカリウムｔ−ブトキシド（１，１２ｇ、１０５９モル）を、室温でジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（２，７ｇ、１０ミリモル）の撹拌溶液に加えた。２時間後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、タロロメチルーピバロアート（１，５２ｇ、１０ミリモル）の溶液をゆっくりと加え、撹拌を一夜続けた。その混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に加え、希塩酸（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトンで抽出した。抽出液をシリカ（ヘキサン／アセトン　グラジェント）上のクロマトグラフィーに付し、８−１− ブチルアミド−１，３〜ジ（シクロプロピルメチル）−７−ピバロイルオキシメチルキサンチン（０，４０ｇ、８％）を得た。融点１５７〜８℃；δ（ＣＤＣＩｓ）０．４２−０．５１　（８Ｈ，ｍ）　、１２２　（９Ｈ，ｓ）　、１．２２ −１．４５　（２Ｈ，ｍ）　、１．３９　（９Ｈ，ｓ）　、３．９３　（２Ｈ，ｄｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、６．０２　（２Ｈ，ｓ）および９．２８（ＩＨ。

ｓ）；シーｘ（ＫＢｒ）１６９９　（ｓ）、１６４７　（ｓＬ　１５２２　（ｍ）、１４５６　（ｍ）　、１２６３　（ｍ）および１０９２　（ｍ）　ｃｍ−’ 　；　ｍ／ｅ　（Ｃ１，ＮＨ，＞３７２　（１００％）　、４７４　（ＭＨ′″ 、４７）、３６０　（２８）＋ＭＨ’測定値４７４．２６９０、ＣｘａＨｓａＮｓＯｓとして計算値４７４．２７１７：元素分析：　Ｃ２４Ｈ３５ＮＳＯ６として、測定値（％）：Ｃ，６０，８７；Ｈ，７，５５＋Ｎ、１４．６５、計算値（％）　：Ｃ，６０，８７：Ｈ，７，４５：Ｎ、１４．７９つづいてＢ−’ｔ−ブチルアミドー１．３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（０゜５２ｇ、１４．５％）を得た。融点１７８〜９℃；δ（ＣＤＣ１ｓ）　０４２−０．５１　（８Ｈ，ｍ）　、１．２７．−１．５７　（２Ｈ，ｍ）　、１．３３　（９Ｈ，ｓ）、３．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、３．９２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、８．７７（ＩＨ，ｓ）および１１．２４　（ＩＨ，ｓ）：　！／、、、（ＫＢｒ）１７０７　（ｓ）、１６４９　（ｓ）、１５０１　（ｓ）および１１５７　（ｍ）ｃｍ−寛：ｍ／ｅ（ＣＩ。

ＮＨ３＞　３６０　（ＭＨ”、１００％）　ＭＨ’″測定値３６０．２０３６、ＣＩｓＨ２Ｃｌ５Ｈ２として計算値３６０．２０３６：元素分析：　ＣＩａ　Ｈ２ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして、測定値（％）：Ｃ，６０，１０：Ｈ，７，１７：Ｎ、１９．５１、計算値（％）　：Ｃ，６０，１５；Ｈ，７，０１；Ｎ、１９．４９実施例９８−ベンズアミド−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン水素化ナトリウム（油中の６０％分散液０．３０ｇ、７．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（１，０ｇ、３．６ミリモル）の懸濁液に加えた。０．５時間後、塩化ベンゾイル（０，５６ｇ、１．１当量）を加え、撹拌をさらに１６時間続けた。

その反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注いで中和した。沈澱物を濾過により収集し、ベンゼンで洗浄し、真空下で１６時間乾燥し、８−ベンズアミド−１，３− ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（１，２ｇ、８７％）を得た。融点〉２５０℃（ＣＨＣＩｓ／ＭｅＯＨ）；δ（ＣＤＣＩｓ）　０．３７　０．５５　（８Ｈ，ｍ）、１．２３−１．４２　（２Ｈ，ｍ）　、３．８８　（２Ｈ，ｄ、　、１−７．１Ｈｚ）　、　３．９５　（２゜Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）　、７．４６−７．６３　（３Ｈ，ｍ）　、８．１１−８．１４　（２Ｈ，ｍ）　＋１１．８６　（ＬＨ，ｂｓ）および１２．１３　（ＩＨ，ｓ）　；　ｖ、、、　（ＫＢｒ）３２２７　（ｓ）、１７０９　（ｓＬ　１６４９　（ｓ）、１６３３　（ｓ）、１５８３（ｓ）　、１４９３　（ｓ）　、１２５８　（ｓ）　、１０９５　（ｍ）および７０３（ｍ）ｃｍ”；ｍ／ｅ　（ＣＩ）３３０　（ＭＨ”、１００％）：元素分析：Ｃ２ｏＨＨＮｓＯｓとして、測定値（％）　：Ｃ，６３，１，４：Ｈ，５，７１；Ｎ、１８．３７、計算値（％）　：Ｃ，６３，３０；Ｈ，５，５８；Ｎ、１８．４６操作１１．３−ジ−７りロプロビルメチルー８−ニトロキサンチン］、３−ジ−シクロプロピルメチルキサンチン（２０ｇ、領０７６モル）を酢酸（３３ｍｌ）に溶かし、ついで８７℃で濃硝酸（１３，２ｇ）で処理した。

１時間後、混合物を５℃に冷却し、得られた黄色沈澱物を濾去した。その黄色結晶をシクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ついで分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物をその濃縮物より結晶化させて黄色結晶生成物（収量１２．２ｇ　（５６，５％）、融点２０７℃（分解））を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：ｐｐｍ：　０．３５〜０．７　（ｍ、８Ｈ）　、Ｌｌ〜：１．７　（ｍ、２Ｈ）　、３．９５〜４゜２　（ｍ、４Ｈ）　、９−０〜１１．０　（ＤｚＯとのｂｒ、交換、ＩＨ）濃塩酸５Ｑｍｌに懸濁させた１、３−ジ−シクロプロピルメチル −８−ニトロキサンチン（４ｇ、０．０１４モル）を、室温で少量部のスズ（８ｇ）で処理した。ついで、該混合物を２時間室温で撹拌した。

得られた沈澱物を濾去し、エタノールから結晶化し、白色結晶の標記生成物（収量０．９ｇ（２３％）、融点２８１℃）を得た。

別法にて、還元剤としてジチオン酸ナトリウム（メタノール−水の混合物中）を用いた。収率は３６％であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： δ：　０．３〜０．６　（ｍ、８Ｈ）　、１．０〜１．６　（ｍ、２Ｈ）　、３．７〜４．０　（ｍ、４Ｈ）　、５．７５　（ｂｒ、２Ｈ）　、１０．８４　（ＤｔＯとのｂｒ、交換、ＩＨ）カリウムｔ−ブトキシド（１，３４ｇ、１．２ミリモル）を、ＤＭＦ　（２５ｍｌ）中、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（２，７ｇ、：１０ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。塩化４−メトキシベンジル（１，５６ｇ、１．３５ｍ１．１０ミリモル）をその赤色溶液に加えると橙色になった。室温にて１時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に加え、希塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）Ｔ洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　した。減圧下で溶媒を除去して固体を得、それをシリカ（ヘキサン／アセトン、グラジェント）上でクロマトグラフィーに付し、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル） −７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（２，５５，６４％）を得た。融点１７６℃；　ｖ、、、（ＫＢｒ）３４３４　（ｗ）　、１６９１　（ｍ）　、１６３９　（ｓ）　、１５２７　（ｍ）および１４５６　（ｍ）ｃｍ−’；δ（ＣＤＣＩｇ）　０．４３　０．５３　（８Ｈ，ｍ）　、１．２６−１．３５　（２Ｈ，ｍ）、３．７９　（３Ｈ，ｓ）、３．８９　（４Ｈ，ｔ　（重複しているｄ）、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５５　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、５．３２　（２Ｈ，ｓ）　、６．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、７．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）：ｍ／ｅ　１２１　（１００％）、３９５　（Ｍ”、２０）：元素分析：　Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５０．として、測定値（％）：Ｃ，６３，６４；Ｈ，６，３６；Ｎ、１７．７７、計算値（％）　：Ｃ，６３，７８；Ｈ，６，３７；Ｎ。

体重２７０〜４００ｇの雄のチャールス・リバー・スブラギュー・ダウレイ・ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｖｌｅｙ　ｒａｔｓ）を用いた。

使用方法は、レイコック（Ｌａｙｃｏｃｋ）らによって記載されている方法（インターナショナル・アーカイブス・オブ・アレルギー・アンド・アプライド・イムノロシー（丁ｎｔ、＾ｒｃｈ、Ａｐｐ１．Ｉ＋ｕ＋ｕｎｏ１．）　（１９８６）、８１．　３６３）の変形であった。

粒径４０〜１２０ミクロンのセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ　２００を、０．５ｍｇ／ｍｌで等張生理食塩水に懸濁させ、４℃で４８時間貯蔵した。

その懸濁液１ｍｌをＯ１２および５日目にラットに静脈内投与した。対照群に生理食塩水を投与した。試験化合物を、セファデックス投与の時で最大活性を付与すると考えられる接触時間で、セファデックスの投与ごとのその前に投与した。

全体および示差（ｔｏｔａｌ　ａｎｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ］、）白血球数を測定するために、７日目に血液をラットの尾静脈より採取した。

各時点で少な（とも６匹の動物の対照群が含まれ、試験化合物を評価した。対照群には、試験化合物を投与することなく、セファデックスとビヒクルを投与した。薬剤処理動物の結果を対照群と比較した。

全体および示差白血球数ラットの尾静脈より採取した血液試料２０ｍ１をイソトンｒＪ　（Ｉｓｏｔｏｎ　ＩＩ）　”、ＬＯｍｌに加え、３０分以内に、サポニン（Ｚａｐｏｎｉｎ）　（３滴）を加えて、赤血球を溶かした。５分後、全細胞数をコールタ−・カウンター・モデル（ＣｏｕｌｔｅｒＣｏｕｎｔｅｒ　Ｍｏｄｅｌ）　ＤＮを用いて測定した。示差白血球計数を、メイーグリュンヴールト染色液（Ｍａｙ−Ｇｒｕｎｗａｌｄ　５ｔａｉｎ）およびギームザ染色液（Ｇｉｅｍｓａ　５ｔａｉｎ）　苓用い、顕微鏡スライド上で血液標本を固定し、染色することにより実施した。

各コ、ライドで最低４００個の細胞が計数された。

統計スチューデントを試験を用いて確率値を算定した。

精！ラットにおけるセファデックス誘発の好酸球増加症に対する試験化合物の動域を以下に示す。試験化合物を、各セファデックス注射の３０分前に経口投与しプこ。

用量ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　対照の％試験化合物　（経口投与−３０分）　（平均±ＳＥＭ、　ｎ＝１６ンービヒクル投与の対照＋　−１００±１３セファデックス１．ｖ。

負の対照　１４±１＊＊＊生理食塩水ｉ、■ 実施例２　１０　４９±１３暑・実施例３　２０　６０−］　２オ備考＊　ｐ＜Ｑ、０５＊＊＊ｐ＜領００１Ｃａ”／カルモジュリンー刺激のＰＤＥ　（ＰＤＥ　Ｉ、表１および命名についてはビーボおよびライフシンダー（ＢｅａｖｏおよびＲｅ１ｆｓｙｎｄｅｒ）　（１９９０）参照）をウシ心室より調製した。モノ（ｌｌｏｎｏ）　Ｑカラムのクロマトグツラフイーに付した後、Ｃａ”およびカルモジュリンによるＰＤＥ活性の刺激を示すフラクションをプールし、さらにカルモジュリン−アフィニティーカラム上で精製した。

ｅＧＭＰ−刺１ｔＰＤＥ　（ＰＤＥ　ＩＩ）　、ｃＧＭＰ−抑制ＰＤＥ　（ＰＤＥ　ＩＩＩ）およびｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥ　（ＰＤＥ　■）をすべてモルモットの心室より単離した。２０ｍ１のモノ（Ｍｏｎｏ）　Ｑカラム上の初期クロマトグラフィーにより、ＰＤＥＵとＰＤＥ　ＩＶの両方を含有するピークよりＰＤＥ　Ｉ［［を分離した。ＰＤＥ　ＩＩとＰＤＥ　ＩＶは別に１ｍｌのモノ（Ｍｏｎｏ）　Ｑカラム上のクロマトグツラフイーに再度付した。ｃＧＭＰ−選択的ＰＤＥ　（ＰＤＥ　Ｖ）を、ＤＥＡＥ−セルロースおよびモノＱカラム上のクロマトグツラフイーを用いてブタの肺より得た。カルモジュリン−アフィニティーカラムを用いて残りのＰＤＥ　Ｉ活性を除去した。

ホスホジェステラーゼ同位酵素の特徴圧の協同性を示す、ＰＤＥ　ＩＩを除いて、すべての調製物は簡単なミバエリス −メントン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ）速動性を示した（表１参照）。

ＰＤＥ　Ｉ　この同位酵素の活性はＣａ”−力ルモジュリン複合体によって刺激された。該同位酵素はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解することが可能であり、後者が好ましい基質であった。

ＰＤＥ　ｎ　この同位酵素の基質としてのｃＡＭＰとの活性はｃＧＭＰによって刺激された。該同位酵素はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解することができ、標準条件下、後者が好ましい基質であった。この同位酵素の活性はＣａ” −カルモジュリン複合体により影響を受（プなかっＰＤＥ　ＩＩＩこの同位酵素の基質としてのｃＡＭＰとの活性はｅＧＭＰによって抑制された。該同位酵素はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解することができ、前者が好ましい基質であった。この同位酵素の活性はＣａ”−力ルモジュリン複合体により影響を受けなかった。

ＰＤＥ　ＩＶこの同位酵素はｃＡＭＰと高アフィニティーを有し、その加水分解はｃＧＭＰによって抑制されなかった。この同位酵素の活性はＣａ”−カルモジュリン複合体によって影響を受けなかった。

ＰＤＥ　Ｖこの同位酵素はｃＧＭＰと高アフィニティーを有した。この同位酵素の活性はＣａ”−力ルモジュリン複合体により影響を受けなかった。

ホスホジェステラーゼ活性の検定ＰＤＥ活性を前記されているようなポロナート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）カラム法（リーベス（Ｒｅｅｖｅｓ）ら、１９８７）＋：より検定した。該酵素を５０　ｍＭ（７）　）　’Ｊ　ス（Ｔｒｉｓ）、５ｍＭのＭｇＣ１ｚ　（ｐＨ７，５）中、３７℃にて４−３０分間、３Ｈ−標識化の環状ヌクレオチド（４Ｘ１０’崩壊／分）および１４Ｃ−標識化のヌクレオチド５゛−モノホスファート（３Ｘ１０３崩壊／分）と共にインキュベートすることにより検定した。該検定を煮沸することにより止め、３Ｈ−標識化５°−モノホスファート生成物をポロナート・カラム上の基質より分離した。反応混合物を１００ｍＭのＨＥＰＥＳ　［Ｎ−（２ −ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ＋−２−エタンスルホン酸］　０．５ｍｌ、１００ｍＭのＮａＣ１、ｐＨ８，５で希釈し、カラムに加えた。

該カラムを同じ緩衝液で洗浄し、５°−ヌクレオチドが０．２５Ｍ酢酸６ｍｌで溶出した。１４Ｃ−回収により判断される生成物の回収率は約８０％であった。

検定はすべて、これらの実験で用いた範囲にわたってインキュベーション時間と酵素濃度でリニアな関係にあった。ＩＣ５゜値（活性を５０％抑制するのに要する抑制剤の濃度）を、ＰＤＥ　Ｉ　（Ｃａ２“とカルモジュリンの不在下）　、ＰＤＥ　ＩＩおよびＰＤＥ　Ｖについての基質として１ｍＭのｃＧＭＰを用い、そしてＰＤＥ　ｍおよびＰＤＥ　ＩＶについての基質として１ｍＭのｃＡＭＰと一緒に同位酵素をインキュベートすることにより得た。

０、ｌＸＩＣ５ｏ〜１゜０ＯＸＩＣ５゜の範囲の抑制剤濃度を用いた。

参考ビーボ、ジェイ・エイおよびディー・エッチ・ライフスニーダ−（ＢＥＡＶＯ，Ｊ、　Ａ。

およびり、　Ｉｌ、　ＲＥＩＦＳＮＹＤＥＲ）　、環状ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ同位酵素の主配列と選択抑制剤の設計（Ｐｒｉｍａｒｙ　５ｅｑｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｃ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　ｉｓｏｚｙｍｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　１ｎｈｉｂｉｔｏ窒刀j　、　トレンズ・ファーマコール・サイ（Ｔｒｅｎｄｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｓｃｉ、）　１１．１５０−１５５　（１９９０）。

リーベス・エム・エル、ビー・ケイ・リーおよびビー・ジェイ・イングランド（１？ＥＥＶＥｓ　Ｍ、　Ｌ、　、　Ｂ、　Ｋ、　ＬＥＩＧＢおヨＵＰ、　Ｊ、　ＥＮＧＬＡＮＤ）　、ｈ　トオヨＵ％）’ｖ％　−／　トi１）心室における新規な環状ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ活性の同定（Ｔｈｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗ　ｃｙｃｌｉｃ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　ａｃｔ奄魔奄狽凵@ｉｎｈｕｍａｎ　ａｎｄ　ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ　ｃａｒｄｉａｃ　ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）　、バイオケミカル・ジエイ（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｊ、）２４１．５３５−５４１　（１９８７）。

轟１：ホスホジエステラーゼ同位酵素の速動性同位酵素　Ｋｍ　（μＭ）　Ｖ、、、ｃＡＭＰｃＡＭＰ　ｃＧＭＰ　Ｖｎ、ｘ　ｃＧＭＰｌ、Ｃａ２°／カルモジユリン　３６　５　５刺激Ｈ，ｃＧＭＰ−刺激　４５　１４　１ｍ、ｃＧＭＰ−抑制　０．５０．１５ＴＶ、ｃＡＭＰ−特異的　２’　＞　ｎ、ｄ。

Ｖ、ｃＧＭＰ−特異的　＞　１　ｎ、　ｄ。

ａ　正の協同性を示す酵素＞　Ｋｍ＞１００ｍＭｎ、ｄ、　ＰＤＥが１の基質を加水分解する能力がないため測定せず結果ＰＤ　ｙ　ＰＤＥ　Ｖの抑制実施例番号　ＩＣ５゜（μＭ）　ｒｃｓ。（μＭ）閑　静　１１　審　報　牛フロントページの続き（７２）発明者　スミス、ディピッド・グリンイギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレート・ページ（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内（７２）発明者　フェンウィック、アシュレイ・ニドワードイギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレート・ページ（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、式（ａ）：−（ＣＨ２）ｍ−Ａ（ａ）（式中、ｍは０または整数１，２または３、Ａは置換または非置換の環状炭化水素基を意味する）で示され；Ｒ３は置換または非置換のアリールであるか、または置換アルキル基であり；Ｒ４は水素または基−ＣＯＲ５（ここで、Ｒ５は置換あるいは非置換アルキルであるか、または置換あるいは非置換アリールであるか；またはＲ３とＲ５が一緒になって置換または非置換のＣ２−３ポリメチレン鎖を意味する）であり；およびＡ１は水素または置換または非置換アルキルを意味する］で示される化合物または適当ならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される水和物。
２．Ａが置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル基である請求項１記載の化合物。
３．Ａが非置換のシクロプロピル。シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である請求項１または請求項２記載の化合物。
４．Ａがシクロプロピル基である請求項１〜３記載のいずれか１つの化合物。
５．Ｒ３が置換アルキル基である請求項１〜４記載のいずれか１つの化合物。
６．Ｒ３が末端置換されたエチルまたはプロピル基である請求項１〜５記載のいずれか１つの化合物。
７．Ｒ３が２−カルボキシエチルである請求項１〜６記載のいずれか１つの化合物。
８．Ｒ４が水素である請求項１〜７記載のいずれか１つの化合物。
９．１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（Ｎ−フタルイミド）キサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（２−カルボキシベンゾイル）アミノキサンチン：１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（Ｎ−スクシンイミド）キサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（３−カルボキシプロパノイル）アミノキサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（３−カルボキシプロパノイル）アミノキサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−８−（Ｎ−フタルイミド）キサンチン；８−（２−カルボキシベンゾイルアミノ）−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン；８−（２−カルボキシベンゾイルアミノ）−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン；８−ｔ−ブチルアミド−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン；および８−ベンズアミド−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
１０．ａ）Ｒ３が置換または非置換アリールまたは置換アルキルであり、Ｒ４が水素または−ＣＯＲ５（ここで、Ｒ５は置換あるいは非置換アルキルまたは置換あるいは非置換アリールである）である式（Ｉ）の化合物の場合、式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１ａは式（Ｉ）に関して定義されているようなＲ１またはＲ１に変換可能な基であり、Ｒ２ａは式（Ｉ）に関して定義されているようなＲ２またはそれに変換可能な基であり、Ａ２は式（Ｉ）に関して定義されているようなＡ１またはそれに変換可能な基であり、Ｒ６は水素、基−ＣＯＲ５ａ（ここで、Ｒ５ａは非置換アルキルまたは基−ＣＯＲ５ｂであり、Ｒ５ｂは置換アルキルまたは置換あるいは非置換アリールである）を意味する］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）Ｒ７ＣＯＬ１（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる、ここで、化合物（ＩＩ）中のＲ６が水素または基ＣＯＲ５ａである場合、その場合Ｒ７は置換アルキルまたは置換あるいは非置換アリールであるか、またはＲ６が基−ＣＯＲ５ｂである場合、その場合Ｒ７は置換あるいは非置換アリールまたは置換あるいは非置換アルキルを意味し、Ｌ１は離脱基を意味する：またはｂ）Ｒ３がＲ５と一緒になって置換または非置換のＣ２−３ポリメチレン鎖を意味する式（Ｉ）の化合物である場合、式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＡ２は式（ＩＩ）に関する記載と同じ、Ｚは式（Ｉ）に関して定義されているような置換または非置換Ｃ２−３ポリメチレン鎖またはその保護形であり、およびＬ２は離脱基を意味する］で示される化合物を環化し、その後、要すれば、以下の：（ｉ）いずれかの基Ｒ１ａをＲ１に、および／またはＲ２ａをＲ２に、および／またはＡ２をＡ１に変え；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変え；（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩に変える、１またはそれ以上の任意工程を実施することからなる、式（Ｉ）の化合物；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物の製法。
１１．式（Ｉ）の化合物；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
１２．活性な治療物質として用いるための式（Ｉ）の化合物；または適当ならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物。
１３．好酸球数の増加に伴う障害およびアトピーに伴うアレルギー障害の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物；または適当ならばその医薬上許容される塩：またはその医薬上許容される溶媒和物。
１４．ホスホジエステラーゼ抑制剤として用いるための式（Ｉ）の化合物：または適当ならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物。
１５．好酸球数の増加に伴う障害およびアトピーに伴うアレルギー障害の治療および／または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物；または適当ならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。
１６．ホスホジエステラーゼ抑制剤としての医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物；または適当ならばその医薬上許容される塩：またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。