JPH06501697A - コーテイング化合物およびコーテイング方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コーティング化合物およびコーティング方法本発明は、生体相容性表面の製造に おいて有用な化合物類の新規な製造方法、該方法により製造されるある種の新規 な化合物類、および該化合物類を用いて表面を処理する方法に関するものである 。

血液接触装置およびプロテーゼの臨床的使用は現在では心臓血管手術および他の 医学分野において大きな重要性を有している。心臓弁および血管プロテーゼ、バ ルーンポンプおよびカテーテルは心臓血管機能の修復および診断において日常的 な手術作業で移植されている。人工器官は日常的に血液解毒において吸収性血液 潅流および酸素付加（膜酸素付加器および心−肺装置）により使用されている。

移植可能な人工心臓システムの開発および実験展開に相当な努力および資本がヨ ーロッパおよび米国で費やされている。

装置は一般的には重合体物質から構成されており、そして使用時には血液−重合 体の接触が起きる。この接触は再循環血液中で反応を引き起こし、物質、設計因 子、流または抗凝固剤の添加の選択に依存して、それが蛋白質沈着、赤血球の付 着および破壊（溶血）、小板（血小板）付着並びに置皿生成を生じる凝集および 血液凝固をもたらすかもしれない。

日常的な抗凝固剤を用いる処理にもかかわらず、心臓血管手術中の衝面性血栓の 発生は依然として問題となっである。これらの理由のために、生体相容性の非− トロンボン形成性物質に関する研究は最近２０年間にわたる重要な研究目的にな っている。

合成重合体類は、例えばソフト、硬質、気体透過性およびハードコンタクトレン ズ並びに眼内レンズの如き視力補正装置中でも広く使用されている。しかしなが ら、一般的に使用されている重合体組成物の性能は重合体界面における涙の蛋白 質（例えばリゾチーム）の吸着により妨害され得るということが現在では良（認 識されている。すると例えばレンズの気体透過性の減少、患者の不快さおよび視 覚鋭敏性の損失の如き種々の問題が起きる可能性がある。レンズの完全な拒否反 応もまれではない。

体外または体内で体液などの蛋白質溶液と接触する分離装置および他の装置中で は、蛋白質吸収も重大な問題を生じる可能性がある。例えば、装置の材料および 注意深い設計の選択にもかかわらずそのような吸着により重合体粒子および分離 膜は汚染または遮蔽される可能性がある。

従って生体相容性物質はコンタクトレンズとしての使用のための重合体物質の処 理においても特に有用性がある。そのような処理は装着者の気分を改善するのを 助け、そして特に蛋白質沈澱の増加を防止するのを助ける。

我々の先行特許出願であるＥＰ−Ａ−１５７，４６９は、赤血球および小板の細 胞外表面の界面特性を模するのを助ける化合物類、並びに特に全てのこれらの表 面の最も簡単な共通因子である生物学的膜の脂質成分を開示している。この出願 は、生体相容性にしようとする表面と共有結合することができて表面上にホスフ ァチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミン型の残基を沈澱させるこ とができるホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンの誘導 体類または同族体類を開示している。

我々は今、ＥＰ−Ａ−１５７，４６９の化合物類の一部を驚異的に純粋な形で得 るために使用することができる新規で且つ簡便な方法を発明した。

従って、本発明は式（１） ［式中、Ｚは水素であるか、または−ＮＨ２は表面と反応可能な活性化されたア ミン基であり、基Ｒは同一もしくは異なっておりそしてそれぞれが直鎖もしくは 分枝鎖状のＣ，−Ｃ，アルキル基、好適にはメチル、であり、ｎは２−６、好適 には２−４、より好適には２、であり、モしてＸは直鎖もしくは分枝鎖状のＣｌ −２０アルキレン基、好適には式−（ＣＨ２）　ａ−１であるか、またはＸは式 −（ＣＨ２ＣＨ２０）ｂ−もしくは−（ＣＨｚ）ｃ　Ａ　ｒ　（ＣＨ２）ｄ−の 基であり、ここでａは１−２０であり、ｂは１−２０であり、Ｃおよびｄは同一 もしくは異なっておりそしてそれぞれが０−５であり、そしてＡｒは任意にさら に１個以上のＣ，−Ｃ４アルキル基により置換されていてもよいバラ−もしくは メタ−ジ置換されたフェニル基（好適にはバラ−ジ置換されたフェニル基）であ る］の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物の製造方法を提供するもので あり、該方法は （ａ）式（ＩＩ） Ｒ’　Ｒ’Ｎ−（Ｘ）−０Ｈ（ＩＩ） ［式中、Ｒ′は保護基でありそしてＲ′は保護基または水素であるか、或いはＲ ′およびＲ′が一緒になって保護基を形成するか、或いはＮＲ’Ｒ’がＮＨ３” Ａ−であり、ここでＡ−は対イオンである］の保護された化合物を式（ＩＩＩ） ［式中、ｎは２−４であり、モしてＨａｌはハロゲン、好適には塩素、である］ の化合物と反応させて、式（ＩＶ） ［式中、Ｒ′、Ｒ′およびＸは以上で定義されている如（であり、そしてｎは２ −４である］ の化合物を与え、式（ＩＶ）の化合物をＮＲｓ（ここでＲは以上で定義されてい る如（である）と反応させ、そして必要または希望の場合には、全ての保護基を 除去してＺが水素である式（Ｉ）の化合物を与えるか、或いは （ｂ）式（Ｖ）： Ｈ ［式中、Ｘは以上で定義されている如くである］の化合物またはそれの燐酸塩を 式（ＶＩ）　：Ｈａｌ（ＣＨ２）　ｎ　ＮΦＲ３ｅ　Ｈａｌ　（ＶＩ）［式中、 Ｒは以上で定義されている如くであり、ｎは２−６であり、そしてそれぞれのＨ ａｌは同一もしくは異なっておりそしてハロゲン、好適には臭素、である］ の化合物と反応させて、Ｚが水素である式（１）の化合物を与え、そして希望す るなら、このようにして得られた生成物を−ＮＨ２が表面と反応可能な活性化さ れたアミン基であるような化合物に転化させ、および／または希望するなら、こ のようにして得られた生成物を酸付加塩または水和物に転化させることを含んで いる。

本発明の別の面として、本発明はＸが式−（ＣＨｚ）ａ　（ここでａは１１−２ ０である）の基であるか、または以上で定義されている如き式（ＣＨ２ＣＨ２０ ）ｂ−もしくは式＝（ＣＨ２）ＣＡ　ｒ　（ＣＨｚ）ｄ−の基であるか、或いは −ＮＨ２が表面と反応可能な活性化されたアミン基である式（１）の新規な化合 物類も提供するものである。

本発明はまた、表面を式（１）の化合物またはそれの塩もしくは水和物と接触さ せることを含んでいる表面、例えば重合体表面、を処理する方法も提供するもの である。

この方法の特定態様によると、式（Ｉ）の化合物はＺが水素であるものである。

一特定態様では、本発明は式（Ｉａ） ■ ｅ ［式中、基Ｒは同一もしくは異なっておりそしてそれぞれが直鎖もしくは分枝鎖 状のＣ，−Ｃ，アルキル基、好適にはメチル、であり、ｎは２−４、好適には２ 、であり、モしてＸは直鎖もしくは分枝鎖状のＣｌ−Ｚ。アルキレン基、好適に は式−（ＣＨｚ）ａ−の基、であるか、またはＸが式−（ＣＨ２ＣＨ２０）　ｂ −もしくは−（ＣＨｚ）ｃ　Ａ　ｒ　（ＣＨｚ）ｄ−の基であり、ここでａは１ −２０であり、ｂは１−２０であり、Ｃおよびｄは同一もしくは異なっておりそ してそれぞれが０−５であり、そしてＡｒは任意にさらに１個以上のＣ，−Ｃ， アルキル基により置換されていてもよいバラ−もしくはメタ−ジ置換されたフェ ニル基（好適にはバラ−ジ置換されたフェニル基）である〕 の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物の製造方法を提供しており、該方 法は式（ＩＩ） Ｒ’Ｒ’Ｎ−（Ｘ）−０Ｈ（ＩＩ） ［式中、Ｒ′は保護基でありそしてＲ′は保護基または水素であるか、或いはＲ ′およびＲ′が一緒になって保護基を形成するか、或いはＮＲ’Ｒ’がＮＨ，ｅ Ａｅであり、ここでＡｅは対イオンである］の保護された化合物を式（ＩＩＩ） ［式中、ｎは以上で定義されている如くであり、そしてＨａｌはハロゲン、好適 には塩素、である］ の化合物と反応させて、式（ｒｖ） ○ ＋１ ［式中、Ｒ′、Ｒ′およびＸは以上で定義されている如（であり、そしてｎは以 上で定義されている如くである］の化合物を与え、式（ｍの化合物をＮＲ３（こ こでＲは以上で定義されている如（である）と反応させ、そして必要または希望 の場合には、全ての保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を与え、そして希望する なら、このようにして得られた生成物を酸付加塩または水和物に転化させること を含んでいる。

式（Ｉ）の化合物類並びにそれらの塩類および水和物類の末端アミノ基または活 性化されたアミン基である一ＮＨ２は生体相容性にさせようとする表面において 適当な反応性基と反応する。これがホスホリルコリン誘導体または同族体残基を 表面に沈着させる。

−ＮＨ２が表面と反応可能な活性化されたアミン基である場合には、好適にはＺ は 基−Ｂ−Ｃ（０）−（ここでＢはハロゲン、未置換であるかまたは１個以上の電 子吸引性置換基により置換されている好適には炭素数が１−・４のアルキル基、 任意に別のフェニル環または１−３個の窒素原子を含有している５−もしくは６ −員のへテロ芳香族環と縮合されていてもよくそして未置換であるかまたは１個 以上の電子吸引性基により置換されているフェニルまたは１−３個の窒素原子を 含有している５−もしくは６−員のへテロ芳香族環である）、 基−Ｂｌ−ＯＣ（０）−（ここでＢ１は未置換であるかまたは１個以上の電子吸 引性置換基により置換されている好適には炭素数が１−４のアルキル基、任意に 別のフェニル環または１−３個の窒素原子を含有している５−もしくは６−員の へテロ芳香族環と縮合されていてもよくそして未置換であるかまたは１個以上の 電子吸引性基により置換されているフェニルまたは１−３個の窒素原子を含有し ている５−もしくは６−員のへテロ芳香族環である）、或いは 任意に別のフェニル環または１−３個の窒素原子を含有している５−もしくは６ −員のへテロ芳香族環と縮合されていてもよくそして未置換であるかまたは１個 以上の電子吸引性基により置換されているフェニルまたは１−３個の窒素原子を 含有している５−もしくは６−員のへテロ芳香族環 基Ｚ中に存在することができる適当な電子吸引性置換基には、ハロゲン、ニトロ およびシアノが包含される。フェニルまたはへテロ芳香族環における電子吸引性 置換基には、式： ［式中、ＲＳＸおよびｎは式（Ｉ）に関して定義されている如（であるコ の残基が包含される。

基Ｚがへテロ芳香族環を含有している場合には、好適にはへテロ芳香族環はイミ ダゾールまたは１．３．５−トリアゾールである。

特に好適な式（Ｉ）の化合物類は、Ｘが−（ＣＨ２）ａ−てありそしてａが１− ８、特に２−６、であるものである。他の好適な化合物類は、Ｘが−（ＣＨ２Ｃ Ｈ２０）ｂ−でありそしてｂが１−７であるものであり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２ ０）ｂ−である化合物類は特にｂが７より大きい（例えば８−１０）時には純粋 な単一化合物ではなくむしろ種々のｂの値を有する化合物類の混合物として存在 する傾向がある。従ってｂの値は分数であることもでき、これらの混合物に関す る平均値を表している。Ｘが−ＣＨ２（Ｉ）　Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２−１ＣＨ２（ｐ Ｃａ　Ｈ４）−１−（ｐ−Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２−１または−（ｐ−Ｃ６Ｈ４）−で ある化合物類が好適である。

Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである式（Ｉ）の化合物類 並びに全てのＲ基が同じである化合物類も好適である。

特に好適なものは、ホスホリルコリン部分を含有している、すなわちそれぞれの Ｒがメチルでありモしてｎが２である、式（Ｉ）の化合物類である。

式（１）の化合物類の酸付加塩類としては、特に、例えばハロゲン化水素酸類の 如き無機酸類とのまたは例えばカルボン酸類およびスルホン酸類との酸付加塩類 、例えば酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸塩類、が挙げられる。

式（ＩＩＩ）の化合物類に対する式（ＩＩ）のＮ−保護されたアルコール類の結 合は無水条件下で塩基の存在下で実施することができる。反応は典型的には一５ 〜５０℃（好適には１０〜３０℃、例えば２５°Ｃ）の温度において例えばアセ トニトリルまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの如き乾燥有機溶媒中でそして 例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン、の如き有機塩 基または例えばアルカリ金属成環、例えば炭酸ナトリウム、の如き無機塩基の存 在下で実施される。

開環反応は、例えば、トリメチルアミンの如き第三級アミン中で、２０〜１００ ℃の、好適には４０〜８０℃の、例えば７０℃の、温度においてそして密封され た圧力容器中で、３〜７２時間（例えば１８時間）にわたり実施することができ る。

保護基除去は、開環反応後にまたはある場合には前に、別個段階として実施する ことができる。それは開環反応と同時に行うこともできる。

保護基はそれらが式（ＩＩＩ）の化合物類と反応しないように選択される。特定 保護基の例として、 アミド類（ＮＲ’および／またはＮＲ’がアミド基である）、例えばＮ−フタル イミド類、 カルバメート類（ＮＲ’および／またはＮＲ’がカルバメート基である）、立体 障害第二級アミン類（Ｒ’が立体障害基、例えばトリフェニルメチル、でありそ してＲ′が水素である）、または塩類（ＮＲ’Ｒ’がＮＨ，ΦＡｅ基である） が挙げられる。適当な対イオンＡｅは例えば酢酸もしくはｐ−トルエンスルホン 酸の如き有機酸類または例えばハロゲン化水素酸の如き無機酸類のアニオン類、 例えば塩化水素、である。

式（ＩＩ）のさ−保護されたアミノアルコール類は、商業的に入手可能であるか または既知の方法により製造することができる式（ＶＩＩ）Ｂ　ｒ　−（Ｘ）− ＯＨ（ＶＩＩ） のブロモアルコール類または式（ＶＩＩＩ）Ｈ，Ｎ−（Ｘ）−０Ｈ（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｘは以上で定義されている如（である］のアミノアルコール類から製造 することができる。

しかしながら、ある場合には、例えばＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミ ドの如き保護されたアミンアルコール類はそれら自身商業的に入手可能である。

保護基がアミドである場合には、保護されたアミノアルコールは既知の方法によ り式（ＶＴＩ）のブロモアルコールまたは式（ＶＩＩＩ）のアミノアルコールか ら製造することができる。例えば、保護基がフタルイミドである場合には、例え ばカリウムフタルイミドの如きアルカリ金属フタルイミドとの反応により保護さ れたアミノアルコールが得られる。典型的には、フタルイミドとの反応は例えば Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの如き有機溶媒中で７０〜１１０℃、例えば９０ ℃、の温度において実施される。式（ＩＩＩ）の燐化合物に対する結合および開 環の後に、保護基除去が塩基性条件下で（ＰＩえば、水性ヒドラジン中で）行わ れる。これにより、Ｚが水素である式（Ｉ）の生成物が得られ、それを例えばシ リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。

保護基がカルバメートである場合には、カルバメートを与えるためのアミノアル コールと例えばクロロホルメートまたは酸無水物との反応により保護が与えられ る。反応は一般的には有機溶媒中で１０〜５０℃の温度においてそして塩基の存 在下で実施される。例えば、９−フルオレニルメトキシ−クロロホルメートはア ミン類と反応すると９−フルオレニルメトキシカルボニルアミン誘導体類を与え 、そしてジーターシャリルオキシ力ルポニルアミン誘導体類を与える。例えば、 エタノールアミンは無水条件下で例えばジクロロメタンの如き不活性溶媒中で例 えばピリジンの如き適当な塩基の存在下で一１０℃〜５０℃の如き温度範囲、例 えば１０℃、において９−フルオレニルメトキシクロロホルメートと反応すると 、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル−アミノエタノールを与える。エタ ノールアミンは例えば水性１．４−ジオキサンの如き水性条件下で例えば水酸化 ナトリウムの如き適当な塩基の存在下でルオキシ力ルポニルアミノエタノールを 与える。

カルバメート保護基は結合反応後に既知の方法により除去することができる。例 えば、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニルアミン保護基は塩基性条件下で 例えばアセトニトリルの如き適当な溶媒中で除去することができる。アミン保護 基除去用の適当な塩基類には、アンモニア、ジアルキルアミン類、例えばジエチ ルアミン、トリアルキルアミン類、例えばトリメチルアミン、環式アミン類およ び特に環式第二級アミン類、例えばモルホリン、ピペラジン、ピペリジンおよび ジアザ二環式塩基類、例えば１．５−ジアザビシクロ（４，３，０）ラネー５− ン（ＤＢＮ）および１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセ−７−ン（ ＤＢＵ）、が包含される。保護基除去条件は、保護基除去を開環前または同時に 行うように選択することができる。ターシャリーープチルオキシ力ルポニルアミ ン保護基は例えばトリフルオロ酢酸または塩酸の如き適当な酸を用いて除去する ことができる。反応は例えば１．４−ジオキサン／クロロホルム混合物の如き適 当な溶媒系中で０〜５０’Ｃの、例えば２１℃の、温度において行うことができ る。

保護基が立体障害第二級アミンである場合には、ヒドロキシル官能基を有機溶媒 （例えば、テトラヒドロフラン）中で有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存 在下で（例えば、クロロトリメチルシランと反応させることにより）最初に遮蔽 することにより保護されたアミノアルコール（ＩＩ）を製造することができる。

アミン官能基を次に立体障害シクロアルカン（例えば、クロロトリフェニルメタ ン）を用いて有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で保護する。次に ヒドロキシル官能基を穏やかな条件下で（例えば、メタノールを用いて）保護基 除去する。

結合および開環の後に、保護基除去を例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素ガ スを用いて、例えば１，４−ジオキサンまたはクロロホルムの如き非−水性溶媒 中で行うことができる。これにより粗製生成物が得られ、それを例えばシリカゲ ルを用いるクロマトグラフィーにより精製することができる。

式（ＩＩ）の保護されたアミノアルコール中でＮＲ’Ｒ’がＮＨ，３ｅＡｅであ る場合には、それは式（ＩＩＩ）の化合物と選択的にヒドロキシル基を介して反 応するであろう。ＮＲ’Ｒ’がＮＨ，ΦＡｅである保護されたアミノアルコール 類は、適当な酸を用いるプロトン化により製造することができる。適当な酸類に は無機および有機酸類、特に結晶性２−トルエンスルホネート、が包含され、そ れは例えばアセトニトリルの如き（ＩＩＩ）との反応用に適している溶媒中に可 溶性であるエタノールアミ結合後に、これらのアミン塩類を例えばトリメチルア ミンを使用して適当な塩基性条件下で遊離アミン類に転化させることができる。

一方、保護されたアミン塩類を開環させそしてトリメチルアミンを用いて一段階 で遊離アミンに転化させることもできる。酸付加塩を希望する場合には、アミン 基を保護基除去する必要はない。

一方、式（Ｖ）の化合物を以上で定義されている如き式（ＶＩ）の化合物と反応 させることにより、Ｚが水素である式（１）の化合物が得られる。

一般的には、反応は化合物（ｖ）がその中に溶解されるようなプロトン性溶媒、 例えば水またはメタノール、好適には水、中で行われ、そして塩基、例えば水酸 化テトラブチルアンモニウムの如きテトラアルキルアンモニウム塩基、で処理さ れる。反応混合物を次にハロゲン化合物（ｖｒ）で処理する。反応混合物を例え ば４０〜１２０℃の如き高温に１〜６０時間、好適には約２２時間、の期間にわ たり加熱する。冷却後に、酸、例えば鉱酸、好適には氷酢酸中の臭化水素、の添 加によりｐＨを例えば０．５〜２．５に、好適には約１に、調節する。水性混合 物を有機溶媒、例えばジクロロメタンの如き塩素化された炭化水素、で抽出する 。

水層の蒸発後に、生じた式（Ｉ）の化合物がシリカゲル上での極性有機溶媒混合 物、例えば酢酸エチル、アセトン、メタノールまたは水、好適にはメタノール、 を用いて溶離させるクロマトグラフィーにより得られる。

式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物類は既知の方法により得られるかまたは商業的 に入手可能である。

−ＮＨ２が表面と反応可能な活性化されたアミン基である式（１）の化合物類は 、Ｚが水素である化合物類から、アミン基の誘導体生成用の既知の方法を用いて 得られる。

例えば、ＺがＢＣ（０）−でありそしてＢがイミダゾールである式（Ｉ）の化合 物類は、Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物を例えばジメチルスルホキシドの如き 溶媒中で任意に例えばトリエチルアミンの如き第三級アミンの存在下で１．１′ −カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、得られる。一般的には、 反応は一１０℃〜１００℃の、例えば約２１°Ｃの、温度において、例えば０． １−２４時間、例えば１時間、にわたり実施される。

Ｚがハロー１，３．５−トリアジン残基、例えばクロロ−１，３，５−トリアジ ン残基、である式（１）の化合物類は、Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物を１． ３．５−１−リハロトリアジン、例えば１，３．５−トリクロロトリアジン、で 処理することにより、製造できる。反応は例えば水性アセトンの如き溶媒中でそ して任意に例えば水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンの如き無機または有 機塩基の存在下で実施することができる。反応は一般的には一５〜９０℃の、例 えば約２］１℃の、温度において、例えば０．１−２４時間、例えば約１．５時 間、にわたり実施される。単離された生成物は、式（Ｉａ）の化合物の１個の残 基を含有しているノハロトリアジン誘導体、式（Ｉａ）の化合物の２個の残基を 含有しているモノハロトリアノン誘導体、またはこれらのジー１１０およびモノ −ハロ誘導体類の混合物であることができる。

希望により、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を既知の方法により水和 物または酸付加塩に転化させることができる。酸付加塩への転化は、例えば、ハ ロゲン化水素の如き無機酸またはカルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸も しくはｐ−トルエンスルホン酸、の如き有機酸との反応により行うことができる 。

式（Ｉ）の化合物類並びにそれらの塩類および水和物類は表面を処理してそれら をさらに生体相容性にさせるために使用できる。それらは特に例えば視力補正袋 ！または使用中に例えば血液、生理的食塩水もしくは尿の如き体内もしくは体外 性の体液と接触する他の装置の如き基質の表面をコーティングするために使用す ることができる。

Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物類並びにそれらの塩類および水和物類を予備活 性化段階により活性化された反応性基を有する表面を処理するために使用するこ とができる。一方、官能基を含有している活性化されていない表面を式（１）の 活性化された化合物、すなわち基−ＮＨｚが活性化されたアミン基である化合物 、で処理することもできる。

表面と共有結合されているコーティング処理を供するために、式（Ｉ）の化合物 類並びにそれらの塩類および水和物類を用いる処理を用いることができる。例え ば、表面にカルボキシル、ヒドロキシル、アミノまたはチオール基と共有結合さ れているコーティングを供するために、これを使用することができる。

一態様では、 （ａ）表面を活性化剤を用いて活性化させ、そして（ｂ）活性化された表面をＺ が水素である式（１）の化合物またはそれの塩もしくは水和物で処理する 段階を含む方法により、反応性基を含有している表面を処理する。

当技術で知られている一般的な活性化基を使用することができる。適当な活性化 剤は「メソッズ・イン・エンチモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｊｎ　Ｅｎｚｙｍ。

１部ｇｙ）、１３５巻、固定化された酵素および細胞（Ｉｍｍｏｂｉｌｉｓｅｄ 　Ｅｎｚｙｍｅｓａｎｄ　Ｃｅ１ｌｓ）、８部」、編集に、モスバック（Ｍｏｓ ｂａｃｈ）、アカデミツク・プレス・インコーポレーテソド、ニューヨーク、１ ９８７中に開示されている。

たはカルボキシレートエステル誘導体類への転化により活性化される。

他の塩化スルホニル類並びに任意に電子吸引性置換基を有するカルボン酸誘導体 類を使用して活性化されたエステル誘導体類を生成することもできる。適当なカ ルボン酸誘導体類には、塩化トリフルオロアセチル、塩化トリクロロアセチル、 塩化４−ニトロベンゾイルおよび塩化ペンタフルオロベンゾイルが包含される。

表面アミノ基は、例えば１．１′−カルボニルジイミダゾールの如きアンル化剤 を用いる処理により、活性化することができる。製造されたべ一アシル化誘導体 を式（Ｉａ）の化合物またはそれの塩、水和物で直接処理することもでき、或い はさらに処理してイソシアネートを製造しそして次に式（Ｉａ）の化合物または それの塩もしくは水和物で処理することもができる。

表面カルボン酸基は、ａ）無水酸塩化物または活性化されたエステルへの転化に より活性化させ、ｂ）カルボジイミドで処理してＱ−アンルウレアを与え、そし てｃ）Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールと反応させてヒドロキシベンゾトリア ゾールエステルを与えることにより、活性化できる。そのような誘導体類と式（ Ｉａ）の化合物またはそれの塩もしくは水和物との反応が、表面と式（１）の化 合物の残基との間でアミド結合を生じさせる。

式（１）の化合物またはそれの塩もしくは水和物を用いる処理は一般的には、表 面を式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは水和物の一般的には有機もしくは 水性溶媒または溶媒類の混合物、例えば水性と有機溶媒との混合物、中溶液で処 理することにより、行われる。適当な有機溶媒類には、ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、クロロホルム、脂肪族アルコール類およびアセトンが包 含される。好適には水性のアルコールまたは水性のアセトン溶媒系が使用される 。処理は一般的には一５〜５０℃の温度において０．１〜２４時間にわたりそし て２〜１３のｐＨにおいて行われる。

基質の表面は、例えば式（Ｉ）の化合物の溶液中への浸漬または該溶液の噴霧の 如き既知の技術により、処理することができる。

−態様では、本発明は ａ）処理しようとする重合体表面を水溶性結合剤を用いて活性化させ、そして ｂ）活性化された表面をＺが水素である式（１）の化合物で処理する段階を含ん でいる重合体表面、例えば視力補正装置の表面、を処理するための方法を提供し ている。

この方法は、例えばコンタクトレンズおよび眼内レンズの如き重合体視力補正装 置を処理して蛋白質沈着を減少させそして眼との相容性を改良するために使用で きる。この方法により、例えばレンズの如き表面と共有結合されておりそして簡 便且つ経済的でありしかも容易に入手可能な物質を使用するコーティング処理が 得られる。製造されたコーティングは良好な酸素透過性および蛋白質結合に対す る耐性を有している。

当技術で既知の型の一般的な水溶性結合剤を使用することができる。

適当な結合剤には、カルボジイミド類、例えば１−（３−ジメチル−アミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＩＸ）および１−シクロへキシル− ３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート （Ｘ）およびイソキサゾリウム−スルホネート類、例えば２−エチル−５−フェ ニルイソキサゾリウム−３′−スルホネート（Ｘ■）、が包含される。

ＣＩ この方法は重合体表面と式（Ｉ）の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物 との間の種々の型の結合を生じることがある。特に、表面カルボキシル官能基と 第一級アミノ基との共有的な改変はアミド結合生成をもたらす。

ソフトコンタクトレンズ（高いまたは低い水含有量）では、屈折率は主としてレ ンズ物質の水含有量に依存している。表面ヒドロキシルまたはカルボキシル基と の反応による多くの表面処理はそのような基を誘導体生成させ、それが水含有量 に影響を与えそして屈折率の変化をもたらすことがある。これはレンズの製造に おいて明らかに不利である。それとは対照的に、この方法を用いることにより、 重合体カルボキシル基は誘導体生成されるかもしれないが、新しい親水性基が反 応によりレンズの表面上に加えられる。従って屈折率に対するこの表面処理の影 響は最少となる。

この方法は典型的には下記の３種の方法の１種で行われる：ｉ）２個の処理容器 を用いる別個の二段階において、ここでレンズは段階（ａ）および段階（ｂ）の 間で洗浄される、ｉｉ）　１個の処理容器を用いる二段階において、ここで試薬 類は順番にあらかじめ決められた間隔で加えられる、または１ｉｉ）単一段階に おいて、ここで段階（ａ）および（ｂ）は同一処理容器中でそして同時に行う。

方法（ｉ）および（ｉｔ）に関しては、段階（ａ）は適切には水性媒体中でｐＨ ３〜７の範囲の中性または酸性ｐＨにおいて実施される。活性化溶液中の結合剤 の適切な濃度は０゜２５ｍＭ　〜２．５ｍＭの、好適には２．５ｍＭ　〜２５ｍ Ｍの、範囲である。

活性化時間は典型的には領５分〜６０分、好適には０．５分〜３０分、の範囲で ある。

段階（ｂ）は適切には水性媒体中でｐＨ３〜１０の中性、アルカリ性または酸性 ｐＨにおいて実施される。式（Ｉ）の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和 物の適当な濃度は２．５ｍＭ〜２．５Ｍの、好適には２５ｍＭ〜０．２５Ｍの、 範囲である。反応時間は典型的には２時間〜１６時間、好適には２時間〜６時間 、の範囲である。

方法（ｉ）では、段階（ａ）後にレンズを水性媒体中で洗浄し、その後、段階（ ｂ）用の第二の処理容器に移す。洗浄溶液は３〜９の範囲の中性、酸性または塩 基性ｐＨ１好適には段階（ｂ）用の溶液と同じｐＨ１である。

方法（１１）では、式（Ｉ）の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物の溶 液を、さらに改変せずに、以上で定義されている如き段階（ａ）用の反応処理容 器に加える。

方法（ｉｉｉ）では、両方の段階（ａ）および（ｂ）用に必要な試薬を同時に加 えるか、または視力補正装置を最初に式（Ｉ）の化合物またはそれの酸付加塩も しくは水和物の溶液で膨潤させそして次に結合剤の溶液を加える。適している媒 体、ｐＨ，時間および濃度は以上で定義されている如くである。

全ての３種の処理方法に関しては、温度が処理しようとするレンズの化学的構造 または物理的性質を損傷させない限り反応は好適には０℃以上において行われる 。従って、好適には反応は５０℃までにおいて、より好適には４℃〜３０℃にお いて、行われる。

重合体表面の処理後に、例えばホウ酸塩緩衝食塩水または他の生理的に許容可能 な緩衝液を用いて装置を洗浄して未反応の試薬を除去することができる。

該方法はゲルマトリックス改変調節用媒体中で実施することができる。

重合体マトリックス全体の改変を希望する時には、重合体ヒドロゲルを例えばウ レアまたはグアニジン塩酸塩の如き適当な膨潤剤を含有して０上で定義されてい るような濃度およびｐＨにおいて製造しそして本発明の方法を行うために使用す ることができる。

他の態様に従うと、表面官能基の予備活性化なしに、−ＮＨ２が活性化されたア ミン基である式（１）の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物を使用して 表面を処理することができる。

例えば、ＺがＢ−Ｃ（０）−でありモしてＢが例えばイミダゾールの如きヘテロ 芳香族基である式（１）の化合物を使用してヒドロキシル基を有する表面を処理 することができる。例えば、表面を水溶液で５〜１４の範囲の、例えば約９．５ の、ｐＨ値において処理できる。この工種が表面と式（Ｉ）の化合物の残基との 間にカルバメート結合を生じさせる。

芳香族基である式（１）の化合物またはそれの塩もしくは水和物を使用して第一 級または第二級アミノ基を有する表面を処理することもできる。

反応は水性または非−水性条件下で、０℃〜１００℃の、例えば２０〜２５℃の 、温度においてそして０．５〜２４時間、例えば２時間、にわたり２〜１４の、 例えば８．５の、ｐＨにおいて実施することができる。

これが表面と式（Ｉ）の化合物の残基との間のウレア結合を生じさせる。

Ｚが１．３．５−トリアジンである式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは水 和物を使用して第一級または第二級アミノ基を有する表面を処理することもでき る。反応は水性または非−水性条件下で、０℃〜１００℃の、例えば２０〜２５ ℃の、温度において２〜１４の、例えば５゜５の、ｐＨにおいてそして０．５〜 ２４時間、例えば１時間、にわたり実施することができる。これがトリアジン残 基を介して表面から式（Ｉ）の化合物の残基との共有結合を生じさせる。

必要な場合には、処理しようとする基質の表面を処理前に官能化させることがで きる。例えばヒドロキシル、チオール、カルボキシルまたはアミノ基の如き官能 基を有していない表面に関しては、式（１）の化合物またはそれの塩もしくは水 和物を用いる処理の前にこれらの基を表面に加えることが必要である。これは既 知のエツチングまたは例えばプラズマ重合の如き誘導体生成技術により行うこと ができ、それにより適当な表面官能性が付加される（例えば「重合体類の化学的 反応（ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）Ｊ　、 編集Ｅ、Ｍ、フエテス（Ｆｅｔｔｅｓ）、１９６４、インターサイエンス、ロン ドンを参照のこと）。

本発明に従い処理された表面を有する物質は、人間または動物体の移植物または プロテーゼ用の構成物質として、特にこれらの移植物またはプロテーゼが血液と の直接的な肉体的接触をする場合および特に例えば心臓弁の如き血液相容性が要 求される場合に、使用することができる。

それらはまた分離膜および血液または蛋白質溶液、例えば心−肺機械もしくは人 工腎臓中での体外基礎の他の体液、と接触する他の装置の作製において使用する こともできる。

式（Ｉ）の化合物類またはそれらの塩類もしくは水和物類をその後に完成装置の 作製において使用される物質の表面を処理するために使用する時には、処理され た表面が損なわれないようにそして完成装置を製造する前に該処理の有効性が減 じられないように確実にするための予防段階を採用する必要があるかもしれない 。

さらに、式（１）の化合物類並びにそれらの塩類および水和物類を使用して、完 成移植物、プロテーゼ、膜カテーテル、コンタクトレンズ、並びに製品に生体相 容性を付与するために式（１）の化合物またはそれの塩もしくは水和物で処理し ようとする他の装置を処理することもてきる。

次に本発明を下記の実施例を参照しながらさらに説明する。

実施例１−５ 水酸化２−［（２−アミノエトキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ。

Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナミニウム内環の製造旦−トルエンスルホン酸エタノー ルアミン（１０，０ｇ、３９．８ミリモル）を乾燥アセトニトリル（５００ｍｌ ）中に６０℃において溶解させた。溶液を３０℃に冷却し、その時点でピリジン （３，１５ｇ、３９゜８ミリモル）を加えた。２−クロロ−２−オキソ−１，３ ，２−ジオキサホスホラン（５，６８ｇ、３９．８ミリモル）の乾燥アセトニト リル（５ｍｌ）中溶液を次に１０分間にわたり加えた。混合物を周囲温度におい て４時間撹拌し、そして次にアセトニトリルを真空中で蒸発させて、２−（２− アミノエトキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを粘着性の油 状で与えた。

２−（２−アミノエトキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解させ、そして液体窒素中に貯蔵されている ガラス圧力類の中でトリメチルアミン（１４，３ｍ１）に加えた。圧力類を閉じ 、０．５時間にわたり周囲温度に自然に暖め、そして次に１６時間にわたり６０ ℃に暖めた。薄黄色のゴムがこの時間中に沈着した。過剰のトリメチルアミンを 泡立たせて除去し、そして上澄み液を傾斜させた。ゴムをメタノール中に溶解さ せ、シリカゲル上に予備吸収させ、そしてシリカゲル上でメタノールおよびメタ ノールフコ５％水性アンモニア混合物で溶離させるクロマトグラフィーにより精 製した。水酸化２−［（２−アミノエトキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］ −Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナミニウム内環が薄黄色のフオーム状で得られた 。

実施例２（カルバメート保護基） 乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−アミノエタノール（１，２ｇ。

１９．７ミリモル）を９−フルオレニルメチルクロロホルメート（５，０ｇ、１ ９．３ミリモル）の溶液にピリジン（１，５ｇ、１９．４ミリモル）と−緒に滴 々添加した。混合物を合計１．２５時間にわたり撹拌し、次にジクロロメタン（ ５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、塩化アンモニウムの飽和溶液（２５ｍｌ ）で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で分離し、濾過し、モして濾液を 真空中で蒸発させて、白色固体を与えた。この物質をジクロロメタンから結晶化 させて、２−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノエタノールを与え た。

１、Ｒ，最大（ＫＢｒ）３４７５．３３５５．１６７４．１５４３．１２７６． １２５０．１０７０．７６２．７４１ｃｍ−’。

’Ｈｎｍｒ　（６０ＭＨｚ）（ＣＤＣＩｓ）δ７．８−７１２　（８Ｈ，複雑） 、４．５−４．１　（３Ｈ１複雑）　、３．８−３．５　（２Ｈ，ｍ）および３ ．４−３．１　（２Ｈ，ｍ）　ｐｐｍ０乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２− クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（１，４ｇ、９．９ミリ モル）を窒素雰囲気下で０℃に冷却しながら、ピリジン（０，８ｍ１）および２ −（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）アミノエタノール（２，８ｇ ）の乾燥ジクロロメタン（８０ｍｌ）中溶液を別々であるが同時に加えて、添加 中のわずかに過剰の塩基の存在を確実にした。次に混合物を真空中で蒸発させ、 そして粗製反応生成物を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解させそして液 体窒素下に貯蔵されているガラス圧力の瓶中でトリメチルアミン（３，３ｍ１） に加えた。圧力類を密封し、０．５時間にわたり周囲温度に自然に暖め、そして 次に合計６０時間にわたり６０℃に暖めた。

混合物を冷却し、過剰のトリメチルアミンを泡立たせて除去し、そして上澄み液 を傾斜させた。残存ゴムをメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、濾過し、そし て真空中で蒸発させた。

粗製生成物をシリカゲル上でメタノールおよびメタノールフコ５％水性アンモニ ア混合物で溶離させるカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、水酸化２− ［（２−アミノエトキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ− ）リメチルエタナミニウム内環を薄黄色のゴム状で２−クロロ−２−オキソ−１ ，３，２−ジオキサホスホラン（３０ｇ。

２１１ミリモル）の無水炭酸ナトリウム（２７０ｍｇ）含有乾燥アセトニトリル （４００ｍ　ｌ　）中溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（４ ０，３ｇ、２１１ミリモル）を加えた。無水クロロホルムを全ての物質が溶解す るまで加え、その後に混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、 そして残渣を乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中に溶解させ、それを液体窒素 温度において圧力容器に加えた。

容器を密封し、そして混合物を４０時間にわたり６０℃に加熱した。混合物を冷 却し、そして濾過した。水中視力機械性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃ）固体を乾燥 アセトニトリルで洗浄し、そして水（２００ｍ　ｌ　）中に溶解させた。

ヒドラジン（１５ｍｌ、１５．３ｇ、４７８ミリモル）を加え、そして撹拌を周 囲温度において２時間保ち、その時点で濃塩酸をｐＨが１．５に達するまで加え た。生じた白色固体を濾過により除去し、そして水で洗浄した。濾液および洗浄 液を一緒にし、そして水酸化アンモニウム（４０％溶液）を用いてｐＨを９．０ に調節した。水を減圧下で蒸発させると白色固体が残り、それを昇華装置中で３ 時間にわたり１５０℃に加熱した。残渣を水から結晶化させて、水酸化２−［（ ２−アミノエトキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ−トリ メチルエタナミニウム内環を与えた。

実施例４（立体障害第二級アミン保護基）エタノールアミン（５ｇ、８２ミリモ ル）およびトリエチルアミン（１１，４ｍｌ、８．２８ｇ、８２ミリモル）を乾 燥テトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ　）中に溶解させた。クロロトリメチルシラ ン（１０，４ｍｌ、８．９０ｇ、８２ミリモル）を５分間にわたり加え、そして 混合物を３０分間にわたり撹拌した。白色固体を濾過により除去し、そして乾燥 テトラヒドロフランで洗浄した。−緒にした濾液および洗浄液を撹拌し、そして トリエチルアミン（１１，４ｍｌ、８．２８ｇ、８２ミリモル）を加え、その後 、クロロトリフェニルメタン（２２，８ｇ、８２ミリモル）を加えた６混合物を 周囲温度において２時間撹拌し、その時点でそれを濾過しモして濾液を３０分間 にわたり０℃に冷却した。さらに濾過した後に、液体をメタノール（６０ｍｌ） と共に１５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、モして残渣を熱い酢酸エチル から結晶化させた。生じた白色固体を真空下で室温において１６時間乾燥し、そ の後、連続的にジエチルエーテル（２回）およびアセトン（２回）と共に粉砕し た。残渣を沸騰アセトン（７００ｍｌ）と共に１０分間加熱し、その後、固体を 濾過により集め、冷たいアセトンで洗浄し、そして真空下で４時間にわたり乾燥 して、Ｎ−（トリフェニルメチル）エタノールアミンを与えた。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ）（ＣＤｓＯＤ）δ７．４　（１５Ｈ，ｓ）、３．６ ５　（２ＨＳＱ）および２．８５　（２Ｈ，ｍ）　Ｉ）ｐｍ。

Ｎ−（トリフェニルメチル）エタノールアミン（５ｇ、１６．５ミリモル）を乾 燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）および乾燥アセトニトリル（５ ０ｍｌ）中に加え、そして無水炭酸ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。２−ク ロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（２，３５ｇ、１６．５ミ リモル）を加え、その後、トリエチルアミンを全ての有機物質が溶解するまで加 えた。混合物を窒素下で３時間撹拌し、窒素下で濾過し、モして濾液を圧力容器 中で凍結トリメチルアミン（７，５ｍ１）に注意深く加えた。密封後に反応容器 を７０℃に４０時間にわたり加熱した。混合物を冷却し、過剰のトリメチルアミ ンを泡立たせて除去し、モして残渣を水（５００ｍｌ）およびクロロホルム（５ ００ｍｌ）の間に分配させた。有機層を傾斜させ、そして水層をクロロホルムで 再び抽出した。水層を減圧下で（６５℃において）蒸発させると着色されたゴム が残り、それをアセトン（５００ｍｌ）で処理した。溶媒を傾斜させ、そして生 じた固体をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解させ、そして塩酸（０，５Ｍ）でｐ Ｈ１，５に達するまで処理した。

１時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、モして残渣をベンゼン（２０ｍ ｌ）で処理しそして真空中で蒸発させた。ゴムを次にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ ）で処理し、そして周囲温度において５分間撹拌した。

溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をベンゼン（２０ｍｌ）で処理しそして真 空中で蒸発させた。水（２５ｍｌ）を加え、そして生じた固体を濾過により回収 しそして水（１０ｍｌ）で洗浄した。−緒にした濾液および洗浄液を減圧下で蒸 発させ、モして残渣をシリカゲル上でメタノールで溶離させるクロマトグラフィ ーにかけた。関連留分類の蒸発後に、水酸化２−［（２−アミンエトキシヒドロ キシホスフィニル）オキシ］−Ｎ。

Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナミニウム内環がトリフルオロ酢酸塩として単離された 。

実施例５（カルバメート保護基） Ｎ−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル）エタノールアミン（５ｇ１３１ミリ モル）の乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液に、無水炭酸ナトリウム（３ ００ｍｇ）および２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（ ４，４２ｇ、３１ミリモル）を加えた。混合物を窒素下で２時間にわたり周囲温 度において撹拌した。濾過後に、混合物を圧力容器中で凍結無水トリメチルアミ ン（２０ｍｌ）に注意深く加えた。反応容器を密封し、そして４８時間にわたり ７０℃に加熱した。

希塩酸（０，１Ｍ）中に気体を泡立たせることにより、過剰のトリメチルアミン を除去した。溶媒を真空中で蒸発させ、モして残渣をメタノール中に溶解させそ してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有している留分類 を一緒にし、蒸発させ、そしてベンゼン（２０ｍｌ）で処理し、そして真空中で 蒸発させた。

残渣にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ、２９．６ｇ、２６０ミリモル）を加え、そ して周囲温度において３０分間放置した。メタノール（１００ｍｌ）を加え、そ して混合物を減圧下で蒸発させた。エタノール（１００ｍｌ）を加え、そして工 程を繰り返した。アセトン（１００ｍｌ）を残渣に加え、そして生じた粘着性固 体を溶媒の傾斜により単離した。残渣をベンゼン（１００ｍｌ）で２回処理し、 真空中で蒸発させて、水酸化２−［（２−アミノエトキシヒドロキシホスフィニ ル）オキシ］’Ｈｎｍｒ　（３００ＭＨｚ）（ＣＤｓＯＤ）δ４．６９　（ｓＳ ＨＯＤ）、４．３０　（２Ｈ，ｍ）　、４．０１　（４ＨＸｍ）　、３．６６　 （２Ｈ，ｍ）、３．２３　（９Ｈ，ｓ）および３．０５　（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ０ 質量スペクトルＦＡＢ　（３−ニトロベンジルアルコールマトリックス）観察さ れた質量２２７．１（ＭＨつ。ＣｔＨｚｏＮｚＯ４Ｐに対する計算された質量２ ２７゜ ６−プロモヘキサノーー１−ル（８ｇ、４４ミリモル）およびカリウを冷却し、 そしてクロロホルム（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）の間に分配させた。

有機層を水（２Ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、モして濾液を減圧下で蒸発させて、黄色液体を与えた。液体を４℃におい て７２時間放置し、その後に酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ） の間に再分配させた。有機層を水（２Ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテ ルを加え、そして冷却後に固体を濾過により除去した。工程を繰り返し、そして 液を蒸発させて、Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−フタルイミドを与えた。

’ＨＮＭＲ：　（６０ＭＨｚ）（ＣＤＣＩりδ７．７　（４Ｈ，ｓ）、３．６　 （５Ｈ，ｍ）および１．４　（８Ｈ，ｍ）　ｐｐｍ０２−クロロ−２−オキソ− １，３，２−ジオキサホスホラン（２，９ｇ。

２０．２ミリモル）の乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中溶液に、無水炭酸ナ トリウム（２００ｍｇ、１．９ミリモル）およびＮ−（６−ヒドロキシヘキシル ）−フタルイミド（５ｇ、２０．２ミリモル）を加えた。

混合物を窒素下で９０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて比較的小さい 容量（４０ｍ　ｌ　）とし、それを圧力容器中で凍結（液体窒素）無水トリメチ ルアミン（９ｍｌ）にゆっくり加えた。容器を密封し、そして１８時間にわたり ６０℃に加熱した。溶液を冷却し、過剰のトリメチルアミンを泡立たせて除去し 、溶液を濾過して固体を除去し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固した。粗製化合 物をシリカゲル上でメタノールで溶離させるクロマトグラフィーにかけた。留分 類を含有している生成ニウム内填を単離した。

宜ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ）　（ＣＤｓＯＤ）　δ７．７　（４ＨＳ　ｓ）　、４ 、７−３．０　（１７Ｈ，ｍ）および１．４　（８Ｈ，ｍ）　ｐｐｍ０Ｔｌｃニ ジリカ、溶離剤メタノール：水、９：１、ＲＦ＝０．３５　（紫外線、モリブデ ンブルーおよびドラゲンドルフ試薬を噴霧）。

（４，３６ｇ、１０．６ミリモル）を水（２５ｍｌ）の中に溶解させた。

ヒドラジン（１８ｍｌ、１８．４ｇ、５７３ミリモル）を加え、そして混合物を １時間にわたり周囲温度において撹拌した。混合物を真空（４０℃より低い温度 ）に５分間かけ、その後、濃塩酸を用いて溶液のｐＨを１．５に調節した。混合 物を５分間撹拌し、そして次に濾過して固体を除去した。フィルターケーキを水 （×２）で洗浄し、モして濾液および洗浄液を一緒にしそして減圧下で蒸発させ た。残渣をベンゼン（×２）と共に共沸させ、そして真空下で１６時間にわたり 乾燥した。残渣を無水アルコール（１００ｍｌ）と共に５分間撹拌した。エタノ ール溶液を除去し、モして残渣をエタノール（２Ｘ１００ｍｌ）で再処理した。

−緒にした溶液を蒸発乾固し、そして粗製化合物をメタノールで溶離させるシリ カクロマトグラフィーにより精製した。関連留分類の蒸発後に生成物を単離し、 そしてベンゼン（２０ｍｌ）で処理しそして真空中で蒸発させて、水酸化２−［ ６−アミノへキシルオキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ −トリメチルエタナミニウム内環を白色の水中視力機械性ゴム状で与えた。

アミノへキサノー−６−ル（５，９ｇ、０．０５モル）の１，４−ジオキサ：’ 　（１５０ｍｌ）中溶液に水酸化ナトリウム（１，０Ｍ、９０ｍ１）および水（ ９０ｍｌ）の水溶液を加えた。混合物をＯｏＣにおいて撹拌し、その時点でジー ターシャリーープチルジカーボネート（１１，１６ｇ。

０．０５ミリモル）を加えた。温度を周囲温度に自然に戻しながら、混合物を２ 時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させて有機溶媒を除去し、その後、それを ０℃に冷却しそして生じた水相酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。−緒 にした抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発 乾固した。粗製生成物をシリカゲル上でメタノールで溶離させるクロマトグラフ ィーにかけた。関連留分類を一緒にしそして減圧下で蒸発乾固して、Ｎ−（ター シャリーーブトキシ力ルボニル）アミノへキサノー−６−ルを与えた。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ）（ＣＤＣＩｓ）δ４．９５　（ＩＨ，ｓ）、３．６ 　（２Ｈ，ｍ）　、３．１　（２Ｈ，ｍ）および１．４５　（１７Ｈ，ｍ）１） Ｉ）ｍ。

Ｎ−（ターンヤリーーブトキシカルポニル）アミノへキサノー−６−ル（７，５ ｇ、３４．５ミリモル）を乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中に溶解させ、そ して無水炭酸ナトリウム（４００ｍｇ）を加えた。２−クロロ−２−オキソ−１ ，３，２−ジオキサホスホラン（４，９２ｇ、３４．５ミリモル）を加え、そし て混合物を窒素下で４５分間にわたり撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させて約４ ０ｍ１量とし、それを凍結無水トリメチルアミン（ＩＱｍＬ液体窒素雰囲気）に 加えた。混合物を密封された反応容器中で１８時間にわたり７０℃に加熱した。

容器を冷却し、過剰のトリメチルアミンを泡出させて除去し、そして懸濁液を濾 過した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。

粗製物質をシリカゲル上でクロロホルムおよび次にメタノールで溶離させて精製 して、水酸化２−［（６−（Ｎ−ターシャリーーブトキシ力ルポニルアミノ）ヘ キシルオキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ、Ｎ。

Ｎ−トリメチルエタナミニウム内環を与えた。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ）（ＣＤ３０Ｄ）δ４．０−２．６　（１７ＨＸｍ） および１．１　（１７Ｈ，ｍ）ｐｐｍ０水酸化２−［（６−（Ｎ−ターシャリー ーブトキシ力ルポニルアミノ）ヘキシルオキシヒドロキシホスフィニル）オキシ ］−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ−トリメチルエタナミニウム内環（７，３３ｇ、１９．２ミ リモル）を乾燥１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）および乾燥クロロホルム（７ ５ｍ　ｌ　）の混合物中に溶解させた。塩化水素気体を混合物中で、白色ゴムが 沈澱するまで、泡立たせた。溶媒を減圧下で蒸発させ、モして残渣を乾燥クロロ ホルムと共に粉砕し、その後、再び蒸発させた。混合物をメタノール中に溶解さ せ、減圧下で再び蒸発させ、そして真空下で２時間にわたり乾燥して、水酸化２ −［６−アミノへキシルオキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ、　Ｎ、 　Ｎ−トリメチルエタナミニウム内環を塩化水素塩として与えた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　）　（ＣＤ　ｓ　ＯＤ　）δ４．２６　（ ２ＨＳｍ）、３．９０　（２Ｈ，Ｑ）　、３．６４　（２Ｈ，ｔ）　、３．２３ 　（９ＨＳｓ）、２．９２　（２Ｈ，ｔ）　、１．６７　（４Ｈ，ｍ）および１ ．４６　（４Ｈ１ｍ）１）ｐｍ。

質量スペクトルＦＡＢ　（３−ニトロベンジルアルコールマトリックス）観察さ れた質量２８３．１（ＭＨつ。ＣＩ　ｌ　Ｈ２゜Ｎ　ｔ　Ｏ４Ｐに対する計算さ れた質量２８３゜ 実施例８ 水酸化２−［（２−アミノエトキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ−Ｎ −Ｎ−トリメチルエタナミニウム内環燐酸二水素アミノエチル（５ｇ、３５．４ ミリモル）を水（２５ｍｌ）中に溶解させた。水酸化テトラブチルアンモニウム の水溶液（４０％、２３ｇ、３５．４ミリモル）を加え、そして混合物を周囲温 度において５分間撹拌した。臭化ブロモエチルトリメチルアンモニウム（８，７ ４ｇ、３５．４ミリモル）の水（１５ｍｌ）中溶液を加え、そして混合物を２時 間にわたり７０℃に加熱した。温度を１００℃に高め、そしてさらに水酸化テト ラブチルアンモニウム溶液（４０％、１２ｇ、１８．５ミリモル）を加えた。こ れらの条件を２０時間保ち、その時点で反応混合物を周囲温度に自然に冷却し、 ｐＨ１に達するまで酢酸中の臭化水素酸を用いて酸性化し、そしてジクロロメタ ン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。水層を蒸発させて無色のゴムとし、それをメ タノール（５０ｍｌ）中に溶解させそして１時間にわたり０℃に冷却した。白色 固体を濾過により除去した。この工程を２回繰り返し、その後、溶液を酢酸エチ ル中で作製されているシリカゲル（１２０ｇ）のカラムに適用した。カラムをメ タノールを用いて溶離させ、そして留分類を含有している生成物を一緒にしそし て蒸発させて、水酸化２−［（２−アミノエトキシヒドロキ水酸化２−［（２− イミダゾールカルボキシルアミノエトキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］− Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルエタナミニウム内塩水酸化２−［（２−アミノエトキシ ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ−トリメチルエタナミニウ ム内環（０，３２ｇ、１．４ミリモル）を一部分ずつ、乾燥ジメチルスルホキシ ド（３ｍｌ）、）リメチルアミン（０，４ｍｌ、２当量）および１．１′−カル ボニルジイミダゾール（０，４６ｇ、２当量）の混合物に加えた。室温における ２、３分間の撹拌後に、ホスホリルコリン誘導体を溶解させて透明溶液を与えた 。

合計１時間の後に、混合物を乾燥アセトン（２００ｍｌ）中に滴下した。

０．２５時間後に、上澄み液を傾斜させ、そしてゴム状残渣をアセトンで洗浄し そして乾燥窒素気体流中で乾燥した。

’Ｈｎｍｒ　（６０Ｍｈｚ）ＣＤｓＯＤδ８．１　（ＩＨ，ｂｓ）、７．５　（ ＩＨ，ｂｓ）　、４．３−３．５　（４Ｈ，複雑）　、３．５−３．２（４Ｈ１ 複雑）および３．１　（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ０質量スペクトルＦＡＢ　（３−ニト ロベンジルアルコールマトリックス）観察された質量３２１（ＭＨつおよび２５ ３（ＭＨ十−イミダゾール）。Ｃ１□Ｈ！　Ｎ　４０　ｓ　Ｐに対する計算され た質量３２０゜アセトン（３ｍｌ）中の２．４．６−　トリクロロ−１，３，５ −トリアジン（０，１８ｇ、１ミリモル）を０℃において撹拌しながら、水酸化 ナトリウム（０，０４ｇ、１当量）および水（１ｍｌ）中の水酸化２−［（２− アミノエトキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ−トリメチ ルエタナミニウム内環（０，２３ｇ、１ミリモル）を加えた。

さらにアセトン（２ｍｌ）を加え、そして溶液を合計１．５時間にわたり室温に おいて撹拌した。混合物を濾過し、モして濾液を減圧下で蒸発させた。濾液をア セトン（５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥窒素気体流中で乾燥した。

この反応により、出発物質であるトリアジンの塩素原子の１個が水酸２．４−ジ クロロ−６［２［（２−アミノエトキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ 、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナミニウム内環］−１，３，５−トリアジンと、トリ アジンの塩素原子の２個が同様に置換されている２−クロロ−４，６［ジー２［ （２−アミノエトキシヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ−ト リメチルエタナミニウム内環］−１，３，５−トリアジンとの混合物が製造され た。これらの生成物を分離することもでき、またはそれらを混合物として使用す ることもできる。

質量スペクトルＦＡＢ　（３−ニトロベンジルアルコールマトリックス）観察さ れた質量５６４゜ Ｃｌ７Ｈ３６Ｎ７０１１Ｐ２Ｃ１に対する計算された質量５６３．５゜表面有機 酸基を最初に結合剤である化合物（ＩＸ）と反応させ、これが表面を活性化させ た。

この活性化された中間生成物はさらに例えば水酸化２−（（２−アミノエトキシ ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ−１−リメチルエタナミニ ウム内環と反応させた。

実施例１２ 酸素プラズマを用いる表面活性化後に、アクリル酸層をステンレス鋼およびポリ イミド表面上にプラズマ重合により置いた。ジメチルアミノプロピル−エチルカ ルポジイミドをｐＨ４，５において１時間その後にｐＨ１０においてさらに１時 間使用する式（Ｉａ）の化合物とアクリル酸下層との反応により、試料（１ｃｍ ”）を製造した。ＨＣＩおよびＮａＯＨを用いて反応のｐＨを調節した。この時 間の終りに、試料を反応溶液から除去しそして水で洗浄して表面から未反応物質 を除去した。

国際調査報告　。、ア、−６＋７ｒ＋＋。、。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０８Ｊ　７／１２　Ｃ ７３１０−４Ｆ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、ＪＰ 、　ＵＳ （７２）発明者　ストラットフォード、ビータ−・ウィリアム イギリス国ニービー８３ピーキユー・アクスブリッジ・キックストンレイン・プ ルネルサイエンスパーク（番地なし）・バイオコンパテイブルズリミテッド内 Ｉ （７２）発明者　ジョーンズ、　スチーブン・アリスターイギリス国ニーピー８ ３ビーキユー・アクスブリッジ・キックストンレイン・プルネルサイエンスパー ク（番地なし）・バイオコンパテイブルズリミテッド内 （７２）発明者　ラッセル、　ジェレミー・コリンイギリス国ニービー８３ビー キユー・アクスブリッジ・キックストンレイン・プルネルサイエンスパーク（番 地なし）・バイオコンパテイブルズリミテッド内 （７２）発明者　ドライバー、　マイケル・ジョンイギリス国ニービー８３ピー キユー・アクスブリッジ・キックストンレイン・プルネルサイエンスパーク（番 地なし）・バイオコンパテイブルズリミテッド内

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｚは水素であるか、または− ＮＨＺは表面と反応可能な活性化されたアミン基であり、基Ｒは同一もしくは異 なっておりそしてそれぞれが直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１‐Ｃ４アルキル基、好 適にはメチル、であり、ｎは２‐６であり、そしてＸは直鎖もしくは分枝鎖状の Ｃ１‐２０アルキレン基であるか、またはＸは式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−もし くは−（ＣＨ２）ｃ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｄ−の基であり、ここでｂは１‐２０で あり、ｃおよびｄは同一もしくは異なっておりそしてそれぞれが０‐５であり、 そしてＡｒは任意にさらに１個以上のＣ１‐Ｃ４アルキル基により置換されてい てもよいパラ−もしくはメタ−ジ置換されたフェニル基（好適にはパラ−ジ置換 されたフェニル基）である］ の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物の製造方法において、（ａ）式（ ＩＩ） Ｒ′Ｒ′′Ｎ−（Ｘ）−ＯＨ（ＩＩ） ［式中、Ｒ′は保護基でありそしてＲ′′は保護基または水素であるか、或いは Ｒ′およびＲ′′が一緒になって保護基を形成するか、或いはＮＲ′Ｒ′′がＮ Ｈ３■Ａ−であり、ここでＡ■は対イオン（ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）である］ の保護された化合物を式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ｎは２‐４であり、そし てＨａｌはハロゲン、好適には塩素、である］ の化合物と反応させて、式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ′をＲ′′およびＸは以 上で定義されている如くであり、そしてｎは２‐４である］ の化合物を与え、式（ＩＶ）の化合物をＮＲ３（ここでＲは以上で定義されてい る如くである）と反応させ、そして必要または希望の場合には、全ての保護基を 除去してＺが水素である式（Ｉ）の化合物を与えるか、或いは （ｂ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｘは以上で定義されている如 くである］の化合物またはそれの燐酸塩を式（ＶＩ）Ｈａｌ（ＣＨ２）ｎＮ■Ｒ ３■Ｈａｌ（ＶＩ）［式中、Ｒは以上で定義されている如くであり、ｎは２‐６ であり、そしてそれぞれのＨａｌは同一もしくは異なっておりそしてハロゲンで ある］ の化合物と反応させて、Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物を与え、そして希望す るなら、このようにして得られた生成物を−ＮＨＺが表面と反応可能な活性化さ れたアミン基であるような化合物に転化させ、および／または希望するなら、こ のようにして得られた生成物を酸付加塩または水和物に転化させることを含む方 法。
2. ２．Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは水和物を製造する ための、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、基Ｒは同一もしくは異なって おりそしてそれぞれが直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１‐Ｃ４アルキル基であり、ｎ は２‐４であり、そしてＸは直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１‐２０アルキレン基ま たは式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−もしくは−（ＣＨ２）ｃ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｄ −の基であり、ここでｂは１‐２０であり、ｃおよびｄは同一もしくは異なって おりそしてそれぞれが０−５であり、そしてＡｒは任意にさらに１個以上のＣ１ ‐Ｃ４アルキル基により置換されていてもよいパラ−もしくはメタ−ジ置換され たフェニル基である］の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物の製造方法 において、式（ＩＩ） Ｒ′Ｒ′′Ｎ−（Ｘ）−ＯＨ（ＩＩ） ［式中、Ｒ′は保護基でありそしてＲ′′は保護基または水素であるか、或いは Ｒ′およびＲ′′が一緒になって保護基を形成するか、或いはＮＲ′Ｒ′′がＮ Ｈ３■Ａ■であり、ここでＡ■は対イオンである］の保護された化合物を式（Ｉ ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ｎは２‐４であり、そし てＨａｌはハロゲン、好適には塩素、である］ の化合物と反応させて、式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ′、Ｒ′′およびＸは以 上で定義されている如くであり、そしてｎは２‐４である］ の化合物を与え、式（ＩＶ）の化合物をＮＲ３（ここでＲは以上で定義されてい る如くである）と反応させ、そして必要または希望の場合には、全ての保護基を 除去してＺが水素である式（Ｉ）の化合物を与え、そして希望するなら、このよ うにして得られた生成物を酸付加塩または水和物に転化させることを含む、請求 の範囲第２項に記載の方法。
4. ４．式（ＩＩ）の保護されたアミノアルコール化合物において、保護基がアミド 、カルバメートまたは立体障害第二級アミンであるかまたは基ＮＲ′Ｒ′′が基 ＮＨ３■Ａ■である、請求の範囲第１、２または３項に記載の方法。
5. ５．保護基がフタルイミド、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ターシャリ ー−ブチルオキシカルボニルもしくはトリフェニルメチル基または基ＮＨ３■Ａ ■である、請求の範囲第４項に記載の方法。
6. ６．ＮＲ′Ｒ′′が基ＮＨ３■Ａ■である請求の範囲第１項で定義されている如 き式（ＩＩ）のＮ−保護されたアミノアルコールを請求の範囲第３項で定義され ている如き式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて請求の範囲第３項で定義されてい る如き式（ＩＶ）の化合物を与え、そして燐−含有環を請求の範囲第３項で定義 されている如きＮＲ３を用いて開環させて式（Ｉａ）の化合物の酸付加塩を与え ることを含んでいる、請求の範囲第３項で定義されている如き式（Ｉａ）の化合 物の酸付加塩を製造する方法。
7. ７．Ｚが 基−Ｂ−Ｃ（Ｏ）−（ここでＢはハロゲン、未置換であるかまたは１個以上の電 子吸引性置換基により置換されているアルキル基、任意に別のフェニル環または １‐３個の窒素原子を含有している５−もしくは６−員のヘテロ芳香族環と縮合 されていてもよくそして未置換であるかまたは１個以上の電子吸引性基により置 換されているフェニルまたは１‐３個の窒素原子を含有している５−もしくは６ −員のヘテロ芳香族環である）、 基−Ｂ１−ＯＣ（Ｏ）−（ここでＢ１は未置換であるかまたは１個以上の電子吸 引性置換基により置換されているアルキル基、任意に別のフェニル環または１‐ ３個の窒素原子を含有している５−もしくは６−員のヘテロ芳香族環と縮合され ていてもよくそして未置換であるかまたは１個以上の電子吸引性基により置換さ れているフェニルまたは１‐３個の窒素原子を含有している５−もしくは６−員 のヘテロ芳香族環である）、或いは 任意に別のフェニル環または１‐３個の窒素原子を含有している５−もしくは６ −員のヘテロ芳香族環と縮合されていてもよくそして未置換であるかまたは１個 以上の電子吸引性基により置換されているフェニルまたは１‐３個の窒素原子を 含有している５−もしくは６−員のヘテロ芳香族環 である、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは水和物を製造するための請求 の範囲第１項に記載の方法。
8. ８．ｎが２である式（ＩＶ）の化合物をＲがメチルである化合物ＮＲ３と反応さ せるか、またはｎが２でありそしてそれぞれのＲがメチルである式（ＶＩ）の化 合物を式（Ｖ）の化合物と反応させる、前記の請求の範囲のいずれかに記載の方 法。
9. ９．Ｘが式−（ＣＨ２）ａ−（ここでａは１‐８である）または式−（ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｏ）ｂ−（ここでｂは１‐７である）または式−（ＣＨ２）ｃ−Ａｒ−（Ｃ Ｈ２）ｄ−（ここでｃは０もしくは１でありそしてｄは０もしくは１である）の 基である、前記の請求の範囲のいずれかに記載の方法。
10. １０．式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、基Ｒは同一もしくは異なって おりそしてそれぞれが直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１‐Ｃ４アルキル基であり、ｎ は２‐４であり、そしてＸは式−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−ま たは−（ＣＨ２）ｃ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｄ−の基であり、ここでａは１１‐２０ であり、ｂは１‐２０であり、ｃおよびｄは同一もしくは異なっておりそしてそ れぞれが０‐５であり、そしてＡｒは任意にさらに１個以上のＣ１‐Ｃ４アルキ ル基により置換されていてもよいパラ−もしくはメタ−ジ置換されたフェニル基 である］の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物。
11. １１．Ｘが式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−（ここでｂは１‐７である）または式− （ＣＨ２）ｃ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｄ−（ここでｃは０もしくは１でありそしてｄ は０もしくは１である）の基である、請求の範囲第１０項に記載の化合物。
12. １２．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、−ＮＨＺは表面と反応可能な 活性化されたアミン基であり、基Ｒは同−もしくは異なっておりそしてそれぞれ が直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１‐Ｃ４アルキル基、好適にはメチル、であり、ｎ は２‐６であり、そしてＸは直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１‐２０アルキレン基で あるか、またはＸは式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−もしくは−（ＣＨ２）ｃ−Ａｒ −（ＣＨ２）ｄ−の基であり、ここでｂは１‐２０であり、ｃおよびｄは同一も しくは異なっておりそしてそれぞれが０‐５であり、そしてＡｒは任意にさらに １個以上のＣ１‐Ｃ４アルキル基により置換されていてもよいパラ−もしくはメ タ−ジ置換されたフェニル基（好適にはパラ−ジ置換されたフェニル基）である ］の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物。
13. １３．Ｚがイミダゾリルまたは１，３，５−トリアジニル基である、請求の範囲 第１２項に記載の化合物。
14. １４．それぞれのＲがメチルでありそしてｎが２である、請求の範囲第１０、１ １、１２または１３項に記載の化合物。
15. １５．表面に式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｚは水素であるか、または− ＮＨＺは表面と反応可能な活性化されたアミン基であり、基Ｒは同一もしくは異 なっておりそしてそれぞれが直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基、好 適にはメチル、であり、ｎは２−６であり、そしてＸは直鎖もしくは分枝鎖状の Ｃ１−２０アルキレン基であるか、またはＸは式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−もし くは−（ＣＨ２）ｃ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｄ−の基であり、ここでｂは１‐２０で あり、ｃおよびｄは同一もしくは異なっておりそしてそれぞれが０−５であり、 そしてＡｒは任意にさらに１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されてい てもよいパラ−もしくはメタ−ジ置換されたフェニル基（好適にはパラ−ジ置換 されたフェニル基）である］ の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物を接触させることを含んでいる、 表面を処理する方法。
16. １６．ａ）表面を活性化剤を用いる処理により活性化させ、そして活性化された 表面をＺが水素である式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは水和物で処理す るか、或いは ｂ）活性化剤を用いる予備処理なしに、表面を−ＮＨＺが活性化されたアミン基 である式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは水和物で処理する ことを含んでいる、請求の範囲第１５項に記載の方法。
17. １７．ａ）処理しようとする重合体表面を水溶性結合剤（ｃｏｕｐｌｉｎｇａｇ ｅｎｔ）を用いて活性化させ、そしてｂ）活性化された表面を式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、基Ｒは同一もしくは異なって おりそしてそれぞれが直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、ｎ は２−４であり、そしてＸは直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−‐２０アルキレン基 であるか、またはＸは式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−もしくは−（ＣＨ２）ｃ−Ａ ｒ−（ＣＨ２）ｄ−の基であり、ここでｂは１−２０であり、ｃおよびｄは同一 もしくは異なっておりそしてそれぞれが０−‐５であり、そしてＡｒは任意にさ らに１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されていてもよいパラ−もしく はメタ−ジ置換されたフェニル基である］ の化合物またはそれの酸付加塩もしくは水和物で処理する段階を含んでいる、視 力補正（ｓｉｇｈｔ　ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）装置の重合体表面を処理するため の請求の範囲第１６項に記載の方法。
18. １８．式（Ｉ）の化合物において、ｎが２でありそしてそれぞれのＲがメチルで ある、請求の範囲第１７項に記載の方法。
19. １９．式（Ｉ）の化合物において、Ｘが式−（ＣＨ２）ａ−（ここでａは１−‐ ８である）または式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−（ここでｂは１−７である）また は式−（ＣＨ２）ｃ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｄ−（ここでｃは０もしくは１でありそ してｄは０もしくは１である）の基である、請求の範囲第１７または１８項に記 載の方法。
20. ２０．式Ｉの化合物が水酸化２−（（２−アミノエトキシヒドロキシホスフィニ ル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム、内塩または水酸化２− （（６−アミノヘキシルオキシヒドロキシホスホスフィニル）オキシ）−Ｎ，Ｎ ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム、内塩である、請求の範囲第１９項に記載の方 法。
21. ２１．水溶性結合剤がカルボジイミドまたはイソキサゾリウムースルホネートで ある、請求の範囲第１７‐２０項のいずれかに記載の方法。
22. ２２．水溶性結合剤が１−（３−ジメチルアミノープロピル）−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩、および１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル） カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネートまたは２−エチル−５−フェニ ルイソキサゾリウム−３′−スルホネートである、請求の範囲第２１項に記載の 方法。
23. ２３．視力補正装置の重合体表面を結合剤を用いる活性化前に処理して表面カル ボキシル基を与える、請求の範囲第１４‐１９項のいずれかに記載の方法。