JPH06501923A

JPH06501923A - トリシクロ化合物及びその製法並びにその物を含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH06501923A
Application number: JP3511417A
Authority: JP
Inventors: 千義笠原; 武彦大川; 眞志橋本
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1990-07-05
Filing date: 1991-07-03
Publication date: 1994-03-03
Also published as: GB9014881D0; EP0537353A1; WO1992000980A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】トリシフロイ人物　びその′法並びにその　を含む医゛糸成物この発明は薬理活性を有する新規なトリシクロ化合物とその製法及びその物を含む医薬組成物に関するものである。

更に詳しくは、免疫抑制活性、抗菌活性等の薬理活性を有する新規なトリシクロ化合物、その製造方法、その物を含む医薬組成物及び医薬としての使用に関するものである。

従って、この発明の目的の一つは、移植による拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主反応、自己免疫疾患、感染症等の治療及び予防に有用なトリシクロ化合物の提供にある。

この発明のもう一つの目的は、そのトリシクロ化合物の合成法による製造方法の提供にある。

この発明の更なる目的は、そのトリシクロ化合物を活性成分として含む医薬組成物の提供にある。

この発明の更なる目的は、移殖による拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主反応、自己免疫疾患、感染症等の治療及び予防のための医薬としての該トリシクロ化合物の使用法を提供することにある。

ヨーロッパ特許出願１８４１６２　（藤沢薬品工業株式会社）はストレプトマイセス・ツクバエンシスＮｏ、９９９３　（ＦＥＲＭ　ＢＰ−９２７）及びストレプトマイセス・ハイグロスコピ力・サブスベシンス・ヤクシマエンシスＮｏ、７２３８　（ＦＥＲＭ　ＢＰ−９２８）のようなストレプトマイセス属に属する微生物から単離されたい（つかの多環状化合物を開示している。このようなマクロライド類は、それぞれＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５２３及びＦＲ−９００５２５と番号が付けられている。そしてそれらの誘導体の製法も開示されている。

国際特許出願Ｗ０８９１０５３０４、ヨーロッパ特許出願３５３６７８．３４９０４９．３４９０６１．３５６３９９．４０２９３１等には免疫抑制性の多環状化合物が開示されている。

我々は今回、先に開示されたものよりも優れた特性を有する新規な化合物群を見いだした。

従って、この発明により、我々は下記式で示される新規な化合物および医薬として許容されるその誘導体を提供する。

式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくはｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよ（、それに加え、Ｒ２はアルキル基であってもよく、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１と共になってオキソ基を表わしていてもよ（、Ｒ８およびＲ９は独立して水素原子またはヒドロキシ基を、ＲＩＱは水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）または、式Ｎ−ＮＲ”Ｒ”もしくはＮ−ＯＲ”で表わされる基を、Ｒｌ　ｌおよびＲ１１は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ１３、Ｒ１４、ＲＩｓ、Ｒ１８、Ｒｌ？、Ｒ１８，ＲＩＮ、Ｒ”８よびＲ２３は、独立シテ水素原子またはアルキル基を、Ｒ”およびＲ２１は、独立してオキソ基、または独立して（Ｈｚｏａ、水素原子）および（Ｒ”ａ、水素原子）であってもよ（、Ｒ”ａおよびＲ”ａは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式ｏｃＨｚＯＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ，で表わされる基、またはＲ２１ａは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ”ａおよびＲ２１ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１．２または３を表わし、上記の意味に加えて、Ｙ、　Ｒ”およびＲ２ｍは、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む複素環基を表わしていてもよく、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２５ｅ（Ｃ，Ｈ，）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい。

本発明のトリシクロ化合物（Ｉ）に関しては、不斉炭素原子及び二重結合による光学及び幾何異性体の様な一以上のコンフォーマ−或いは立体異性体が存在するものと理解すべきであり、このような異性体も本発明の範晴に含まれる。

本発明によれば、目的とするトリシクロ化合物（Ｉ）は下記の工程により製造することができる。

工程またはその塩またはその塩式中、Ｒ１からＦ（１０、Ｒ１４からＲ２３、Ｙおよびｎは前記と同じである。

上記定義の詳細およびその具体例を以下に詳述する。

本明細書において「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子数が１〜６個の基を意味するものとする。

「アルキル」の好ましい例としては、直鎖もしくは分岐した飽和脂肪族炭化水素残基が挙げられ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンデル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキルが含まれる。

「アルケニル」の好ましい例としては、１個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐した脂肪族不飽和炭化水素残基が挙げられ、ビニル、プロペニル、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニルが含まれる。

「アリール」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が含まれる。

「保護されたヒドロキシ基」の好ましい例としては、１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、ヨーロッパ特許公開Ｎｏ、０１８４１６２に例示された様な３置換シリル基やアシル基が含まれる。

「５員環もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む複素１基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が含まれる。

Ｒ１からＲＩＱ、Ｒ１４からＲ２３、Ｙおよびｎの好ましい例は下記の通りである。

Ｒ’　とＲ２は夫々水素原子もしくは結合して二重結合を形成したもの、Ｒ３とＲ４は結合して二重結合を形成したもの、Ｒ５とＲ６は結合して二重結合を形成したもの、Ｒ？は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基の様な低級アルキルオキシ基、保護されたヒドロキシ基、Ｒ８は水素原子、Ｒ９はヒドロキシ基、ＲＩＱはメチル基、エチル基、プロピル基またはアリル基、Ｒ１４、Ｒ＋ｓ、Ｒ１６、Ｒ”、　Ｒ”およびＲ１９は夫々メチル基、Ｒ２０はオキソ基または（Ｒ２０，、、水素原子）、Ｒ”ａはヒドロキシ基またはメトキシ基、Ｒ２１は（Ｒ２１ａ、水素原子）　、　Ｒｔ　ｌ　ａはヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ２３は水素原子、Ｙはオキソ基、およびｎは１または２゜この発明に係るトリシクロ化合物の塩には制限がなく、医薬として許容される全ての塩が含まれる。

この発明のトリシクロ化合物（Ｉ）を製造する方法を以下に説明する。

この化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｕ）またはその塩を転位させることによって製造することができる。

この反応は、グリニヤー試薬を使用する方法などの常法に従って行なうことができ、以下その例を詳細に説明する。

この反応はルイス酸の存在下においても行なうことができる。

この反応は、水、アセトン、塩化メチレン、アルコール（たとえばメタノール、エタノール等）、テトラヒドロフラン、ピリジン、ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等、あるいはそれらの混合物の様な、反応に悪影響を及ぼすことのない慣用の溶媒中で通常行なわれる。

この反応の反応温度は限定的なものではなく、反応は冷却下乃至加熱下に通常行なわれる。

上記方法によって得られる目的物たるトリシクロ化合物（Ｉ）は、慣用の方法、たとえば抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離事前製できる。

トリシクロ　人　の薬　性トリシクロ化合物（Ｉ）は免疫抑制活性、抗菌活性等の薬理活性を有しているので、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸１手足、筋肉、神経等の臓器や組織の移植による拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主反応、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼渣、橋本甲状腺炎、多発性硬化症１重症性筋無力症、Ｉ型糖尿病等、更に病原性微生物による感染症のような免疫抑制剤によって制御される免疫介在疾患の予防や治療に有用である。

更にこのトリシクロ化合物（Ｉ）は、乾廁、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔瘤、天庖癒、水泡性類天＠癒９表皮水泡症、Ｓ麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘉、座瘉及び円形脱毛症のような炎症性及び増殖亢進性皮膚病及び免疫学的仲介皮膚疾患、自己免疫疾患の眼疾患（例えば角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病関連の葡萄膣炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮性異栄養症、角膜白斑、目天庖瘉、モーア潰瘍、眼球強膜炎、グレーブス眼障害）、喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃性喘息）、特に慢性または難治性喘息（例えば遅発型喘息及び気道反応性大進）および気管支炎等の症状を含む可逆的閉塞性気道疾患、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症による血管障害、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、火傷による腸損傷、ロイコトリエンＢ４仲介疾患のような粘膜及び血管の炎症、小児脂肪便症、直腸肛門炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸炎のような腸の炎症類／アレルギー症類、例えば偏頭痛、鼻炎及び湿疹のように、胃腸管から遠隔の部位に症状を発現する食物関連のアレルギー疾患、間質性腎炎、グツドバスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群及び糖尿病性腎症より選択される腎臓病、多発性筋炎、キランーバレー症候群、メニエール病及び神経根障害より選択される神経性疾患、甲状腺機能亢進症及びパセドウ病より選択される内分泌疾患、純赤芽球形病、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症及び赤血球形成不全症より選択される血液疾患、骨粗ｎ症のような骨性疾患、サルコイド−シス、肺繊維症、及び特発性間質性肺炎より選択される呼吸器系統疾患、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性白斑症、光線過敏症及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫より選択される皮膚疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎及び心筋症より選択される循環器系統疾患、強皮症、ウエゲナー肉芽腫及びシェーグレン症候群より選択される膠原病、脂肪過多症、好酸性胃腸炎、歯周症、糸球体腎炎等のネフローゼ症候群、溶血性尿毒症症候群、光線過敏症、男性型禿頭或いは老人性禿頭等の治療及び予防にも有用である。

さらにまた、このトリシクロ化合物（Ｉ）は、肝臓再生活性及び／または肝細胞の肥大及び過形成の刺激作用を有している。従ってそれらの化合物は、免疫原性疾患（例えば自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば毒物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症等による壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ肝炎及び肝硬変のような肝疾患の治療及び予防に有用である。

さらにまた、このトリシクロ化合物（Ｉ）は、化学療法作用に対する増強活性のような有用な薬理活性を有しているので、様々な疾患に有用である。

本発明の医薬組成物は医薬製剤の形態で使用され、例えば有機質または無機質の担体、或いは外用、経口用または非経口用に適した賦形剤との混合物として、トリシクロ化合物（Ｉ）を活性成分として含む固体、半固体或いは液体の状態で使用される。活性成分は、例えば通常の無毒の、錠剤、小丸薬、カプセル、生薬、液剤、乳剤、懸濁液、注射剤、軟膏、リニメント剤、点眼薬、ゲル、クリーム及びその他使用に適した形状とするため、医薬として許容される担体と混合してもよい。使用できる担体としては、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペースト、三珪酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、じゃがいもでんぷん、尿素、及び工業的製造に適した固体状、半固体状、液状の他の担体が挙げられ、更に他の添加剤として安定化剤、濃化剤、可溶化剤、着色剤あるいは香料を使用してもよい。特に可（容化剤としては、水溶性セルロースポリマー（例文ばヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、水溶性グリコール（例えばプロピレングリコール等）等が例示される。薬理活性を有するこの目的化合物は、病気の進行または状態に応じて、その効果を発揮するのに充分な量が医薬組成中に含有される。

この組成物のヒトへの投与に賀しては、非経口或いは経口の投与が望ましい。

また該トリシクロ化合物（Ｉ）の治療上有効な投与量は、治療されるそれぞれ個々のｗ者の年齢や症状にもよるが、病気の治療に用いられる活性成分の１日当たりの投与量は約０．０１−１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００　ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜１００　ｍｇであり、１回工均の投与量は約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍに及び５００ｍｇが一般的である。

以下の実施例は、本発明の実例を示すことを目的とするものである。

大血医上マグネシウム（１，２１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液を氷水浴で冷却しつつ、触媒量のヨウ素とヨウ化メチル（７，０７ｇ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。得られた白色の懸濁液（６０ｍｌ）を、１７−アリル −１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２］、、　２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３゜１、０４’］オクタ：ｌＩ　スー１８−工：／−２，３，１０，１６− チトラオン（１，０ｇ）（Ｉｆ）無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に加え、室温で１時間攪拌した後、還流下に１時間加熱し、塩化アルミニウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合液をジエチルエーテルで抽出してから乾燥した。溶媒を減圧下に乾燥除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１６−アリル−１，１３−ジヒドロキシ−１１−［２−（４ −ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２２，２４−ジメトキシ−１２，１８，２０，２６−チトラメチルー１０．２８−ジオキサ−３−アザトリシクロ［２２，３゜２、０！、　８１才クタコス−１７−ニンー２．９．２７−トリオン（２１ｇｇ）が得られた。

ＦＡＢ−ＭＳ　＋　ｍ／ｚ　８２６　（Ｍ　＋　Ｎａ）国際調査報告国際調査報告ＦＩＩＩＴＩＩ　ＰＣＶ＋シｎｌＯｌ駒−一弯劾＋　１１１１ｍ１　＋２１１　Ｐｍ２８　藝を国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくはｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、Ｒ２はアルキル基であってもよく、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１と共になってオキソ基を表わしていてもよく、Ｒ８およびＲ９は独立して水素原子またはヒドロキシ基を、Ｒ１０は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）または、式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３で表わされる基を、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ２０およびＲ２１は、独立してオキソ基、または独立して（Ｒ２０ａ、水素原子）および（Ｒ２１ａ、水素原子）であってもよく、Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で表わされる基、またはＲ２１ａは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ２０ａおよびＲ２１ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２または３を表わし、上記の意味に加えて、Ｙ．Ｒ１０およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む複素環基を表わしていてもよく、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい、で示される化合物およびその塩。
２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくはｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、Ｒ２はアルキル基であってもよく、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１と共になってオキソ基を表わしていてもよく、Ｒ８およびＲ９は独立して水素原子またはヒドロキシ基を、Ｒ１０は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）または、式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３で表わされる基を、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ２０およびＲ２１は、独立してオキソ基、または独立して（Ｒ２０ａ、水素原子）および（Ｒ２１ａ、水素原子）であってもよく、Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で表わされる基、またはＲ２１ａは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ２０ａおよびＲ２１ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２または３を表わし、上記の意味に加えて、Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む複素環基を表わしていてもよく、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい、で示される化合物またはその塩を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１からＲ１０、Ｒ１４からＲ２３、Ｙおよびｎは夫々前記と同じ、で示される化合物またはその塩を転位させることによって得ることを特徴とするトリシクロ化合物の製法。
３．請求の範囲第１項に記載のトリシクロ化合物を活性成分として含み、医薬として許容され且つ充分に無毒な担体または賦形剤と組み合わせたものである医薬組成物。
４．請求の範囲第１項に記載のトリシクロ化合物の医薬としての使用。
５．請求の範囲第１項に記載のトリシクロ化合物をヒトまたは動物に投与し、移植による拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主反応、自己免疫疾患及び感染症を治療し又は予防する方法。