JPH06501945A

JPH06501945A - インドール誘導体

Info

Publication number: JPH06501945A
Application number: JP3516463A
Authority: JP
Inventors: チャプレオ、クリストファー・ブーン; ファガン、ゲイ・パトリシア
Original assignee: レキット　アンド　コールマン　プロダクツ　リミテッド
Priority date: 1990-10-20
Filing date: 1991-10-10
Publication date: 1994-03-03
Also published as: ZA918083B; AU648351B2; CA2094383A1; DE69131353D1; NZ240120A; IE63139B1; PT99280B; IE913393A1; AU8668191A; EP0553218B1; WO1992006972A1; GB9022858D0; EP0553218A1; ATE181327T1; DE69131353T2; US5385919A; IL99777A0; PT99280A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】インドール誘導体この発明は、インドール誘導体、それらの無毒性塩、それらの製造方法および糖尿病の処置における使用のための誘導体またはそれらの塩の医薬組成物に関するものである。

２型または成人発症型糖尿病は、空腹時の高い血漿ブドウ糖レベルおよび炭水化物の消化後のブドウ糖負荷を特徴とする。血漿ブドウ糖の食後の上昇は不十分なインシュリン分泌に関連するが、血漿インシュリンレベルは空腹時には正常な範囲にあるようにみえる。しかし、この後者の所見は、休止血漿インシュリンレベルがよくある高血糖症に関係があるときそれらは不当に低いので誤りがちである。２型の糖尿病の基本的な原因は議論の的であるが、第一の障害は、インシュリンの効力の減少（インシュリン感受性の低下）により悪化させられる欠陥インシュリン分泌過程である（七ランとルフト、ダイアベート（１９６７年）１６巻、６１５頁、オライリーら、ランセット（１９８６年）３６０ページ）という証拠が多くでてきている。正常の対象においてインシュリンは肝ブドウ糖製造を調整し、インシュリンの放出または効力の欠陥は肝臓によるブドウ糖の製造を増加させる。高血糖症状は、筋肉によるブドウ糖の取り込みの減少をまねく周辺インシュリンネ応性（インシュリン耐性）によりさらに増大する。低いベータ細胞機能が２型の糖尿病における第一の欠陥であることは今日力（受は入れられているが、インシュリン耐性が、特に肥満患者において、疾患の１特徴であることは疑いないし、インシュリンネ応性が疾患のより一定した特徴であると主張する研究者も　□いる（リーベン、ダイアベーラ・ケア、（１９８２年）、７頁（補遺１）、１７頁）。

最もよ（使用される第一線の高血糖症剤はスルホニル尿素である。これらの化合物は、広範な研究にもかかわらず、十分にわかっていない複雑な反応機構をもつ。短期ではスルホニル尿素は第−期のインツユリン放出即ちベータ細胞から予備形成されたインシュリンの放出を促進する。スルホニル尿素は２型の糖尿病において最も一般的に使用される試剤であるが、その有用性には固有の限界がある。

これらの化合物の重要な欠点はそれらの王な効果が、食後の変化が影響を受けない基礎のまたは低い血糖濃度で発現されることである。

米国特許第４６５９７３１号は式［式中、Ｘはハロゲン、（ＣＩ−４）アルコキン、（Ｃ，−４）アルキルたは、Ｒが置換または非置換フェニルであるとき、Ｘもまた水素原子を表わし得、Ｒは直鎖または分枝（ＣＩ−ｇ）アルキル、（Ｃ３−、）シクロアルキル、（ＣＩ−４）アルキル、（Ｃ３−６）アルケニル、１またはそれ以上のハロゲン、メチル、メトキンおよびメチレンジオキシ置換基で非置換または置換されたベンジル、または式 −Ｃ．Ｈ４−Ｙ，（式中、Ｙは水素、ハロゲン、直鎖または分枝（ＣＩ−ａ）アルキルまたは直鎖または分枝（ＣＩ−ａ）アルコキンである。）の置換フェニルである。］のジヒドロインドールおよび製薬上許容しうる酸とのそれらの塩を公開し、請求している。

式，への化合物は、うつ病の処置（単独でまたは神経の捕集機構を阻害する製品と一緒に）、血圧降下の処置、術後麻痺性回腸の処置、喘息および肥満の処置、糖尿病の処置および陰萎の処置に使用され得る強力なＣ２−アドレルセプターきっ抗剤であるといわれている。

特許は特異的化合物の試験データを含んでいない。記載された化合物に含まれているのは、式Ｂ、［式中、Ｘは水素であり、Ｒはフェニルである。］の化合物、即ち、の、フマル塩融点２１２．５−２１５℃として分離される化合物である。

われわれの初期の研究、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー、１９８８年、３１巻、９４４頁において、特にＣ２−アドレルセプターきっ抗剤として、式Ｃ１の一連の置換２−イミダゾリニルインドリンの合成および医薬学的評価が記載されている。

製造され、試験された式Ｃの化合物のなかに融点２０８−２０９℃の塩酸塩として分離された前記の弐Ｂの化合物が含まれている。この化合物はラット輸精管試験におけるＣ２−アドレルセブターきっ抗剤としてイダゾキサンの０　３倍の効力があることが発見された。

われわれはこの研究を類似の脱水素化合物にまで進め、式Ｂの化合物の直接の類似体は弱いＣ２−アドレルセブターきっ抗作用（イダゾキサンの０．００７倍）しかもたないのに対して、非常に予想外にそれは顕著なレベルの抗糖尿病作用を持つことを証明した。

この発明に従って、糖尿病の処置用薬剤の製造のための、式１し式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシ、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１、２、または３であり、Ｒはｎ−アルキルＣ，−３、ｎ−アルケニルＣ　２　−　３　、シクロプロピルメチル、２−ピリノル、３−ピリジルまたは一Ｃ６Ｈ４　Ｒ’　（Ｒ’は水素またはヒドロキシ）である。コの化合物またはそれらの無毒性塩の使用を提供する。

式１［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＲが前記で定義されたものである。コの化合物は新規である。但し、式１　［式中、Ｒ’，Ｒ２およびＲ３が水素であり、ｎが１であり、Ｒがメチルである。］の化合物（ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー、１９８７年、３０巻、１５５５−１５６２頁が弱いＣ２ −アドレルセプターきっ抗作用をもっと記載している）を除く。

この発明の第二の態様において、式１［式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシ、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１、２または３、Ｒはｎ−アルキルＣ１−３特にｎ−プロピル、ｎアルケニルＣ２−３、シクロプロピルメチル、２−ピリジル、３−ビリノルまたは一Ｃ．Ｈ．−Ｒ’　（式中、Ｒ４は水素またはヒドロキシである。）、但し、Ｒ１、Ｒ２、３よびＲ３が水素であり、ｎが１のときＲはメチルではない。］の化合物およびそれの無毒性塩を提供する。

この発明の第三の態様において、式１［式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシ、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１、２、または３、Ｒは２−ピリジル、３−ピリジルまたは一Ｃ．Ｈ４−Ｒ’　（、式中、Ｒ４は水素またはヒドロキシ）。］の化合物およびその無毒性塩を提供する。

この発明の第４の態様において、式１［式中、Ｒ１は４位における水素またはヒドロキシ、Ｒ２およびＲ３は共に水素、またはＲ２およびＲ３の１つがメチルであり、他が水素、ｎは１、２または３、Ｒは２−ビリノル、３−ピリジルまたは一Ｃ，Ｈ４ーＲ’　（式中、Ｒ４は水素または３−ヒドロキシ）である。〕の化合物およびその無毒性塩を提供する。

二の発明はまた、製薬上許容しうる希釈剤または担体とともに、式１の化合物またはそれの無毒性塩を提供する。

無毒性塩の実施例は、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、または酢酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸またはケイ皮酸などの有機酸とのものである。

われわれは式１の化合物が動物試験において、すい臓段階で殆ど又は全くα２− アドレルセブターきっ抗特性をもたない用量で抗糖尿作用を示すことを発見した。

式１の化合物は基礎血漿ブドウ糖レベルの顕著な減少なしにブドウ糖耐性を０蕾するという点で高血糖症において王な作用をもつ。

この発明はさらに、有効な量の式１の化合物またはその無毒性塩をこのような処置を要する！者に投与する糖尿病の処！法を含む。投与回数は、２５から５０Ｑｍｇの用量、好ましくは用量当たり５０から２５０ｍｇで一日１から３回である。

式１［式中、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１．２または３、Ｒはｎ−アルキルＣｌ−３、ｎ−アルケニルＣ２−３、シクロブロビルメチル、２−ビリノル、３−ビリノルまたは−Ｃ，Ｈ，−Ｒ４（式中、Ｒ４は水素）である。］の化合物は、式２式１　［ジ中〜Ｒ１および／主たはＲ４はヒドロキシである８］の化合物は、τ １［式中、Ｒ１およびＲはこの明細書で定義された通りてあり、ＺはＣ０２Ｅ　（Ｅはメチルまたはエチル）。］の化合物をトリメチルアルミニウムおよび式３％式％Ｅ式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記で定義された通りである。〕の化合物と反応させることによって製造し得る。

別法として、式１［式中、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１．２または３、Ｒはｎ−アルキルＣＩＪ、ｎ−アルケニルＣ２−３、シクロプロビルメチル、２ −ピリジル、３−ピリジルまたは−Ｃ，Ｈ，−Ｒ４（Ｒ４は水素）である。コの化合物は式２［式中、Ｒ１およびＲは前記で定義された通りであり、ＺはＣＮである。コの化合物を式３％式％［式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記で定義された通りである。］の化合物のトルエンスルホン酸塩と１５０ないし２００℃の温度で反応させることによって製造し得る。

「マ巾−Ｐ１六正び７は酊１２で宝暴六わた通りであみ−１〔式中、Ｒ１および／またはＲ４はメトキノである。コの類似のメトキノ化合物をジクロロメタン中臭化ホウ素と反応させることによって製造し得る。該メトキン化合物は前記の一般的方法によっても製造し得る。式２Ｅ式中、ＺはＣＮ。

Ｒ１は水素またはメトキン、Ｒはｎ−アルキルＣ１−３、ｎ−アルケニルＣ２−３、シクロプロピルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは−Ｃ，Ｈ４−Ｒ’　（Ｒ’は水素またはメトキシ）である。

の化合物は、式２［式中、ＺはＣ○２Ｅ　（Ｅはメチルまたはエチル）である。

コの類似化合物から、続けて対応する酸へと加水分解しく例えばメタノール中の水酸化ナトリウムにより）、対応する酸塩化物へと変換しく例えば、ジクロロメタン中外界温度でのオキサリルクロリドまたはチオニルクロリドとの反応により）、アミドへと変換しくジエチルエーテルまたはジクロロメタン中で０−５℃でアンモニアとの反応により）、最後にニトリルへと変換する（ノクロロメタンおよびピリジン中の塩化チオニルによる脱水により）ことによって製造し得る。

式２［式中、Ｒ１は水素またはメトキノ、Ｒはｎ−アルキルＣｌ−３、ｎ−アルケニルＣ２−３、ノクロブロピルメチル、２−ビリノル、３−ピリジルまたは−Ｃ，Ｈ４−Ｒ’　（Ｒ’は水素またはメトキン）、ＺはＣ○２Ｅ　（Ｅはメチルまたはエチル）］の化合物は、式４の化合物から、適当な標準アルキル化またはアリル化方法によって製造し得る。

例えば、Ｒが−Ｃ，Ｈ５であるとき、式４の化合物を、還流下に、酸化銅および炭酸カリウムの存在下でピリジン中でブロモベンゼンと４８ないし１２０時間反応させる。

式４［式中、Ｒ１は水素またはメトキシ、ＺはＣ○、Ｅ　（Ｅはメチルまたはエチル）〕の化合物は式４［式中、Ｚは−ＣＯＯＨ］の類似化合物から、例えばメタノール、またはエタノールおよび硫酸との還流によりメチルまたはエチルエステルへとエステル化することによって製造し得る。

この発明を下記の実施例によって説明する。融点をガラスの毛管中でブチ器で測定し、修正していない。様々な化合物および中間体を、シリカゲル皿（メルク、キーゼルゲル６０　Ｆ　、、４）上の薄層クロマトグラフィーによって調べた。

ＮＭＲスペクトルをＪｅｏｌＦＸ９０器上に記録した。

実施例１２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−フェニル−ＩＨ−インドール（ａ）エチレンジアミン（２ｍｌ）を、無水トルエン（１５０ｍｌ）中の冷却しく０− ５℃）攪拌したトリメチルアルミニウム溶液（２モル、１５ｍ１）に、アルゴンの雰囲気下で滴下して添加した。つぎに混合物を室温に温め、無水トルエン（１００ｍｌ）中のエチル１−フェニル−ＩＨ−インドール−２−カルボキンラード溶液（８ｇ１　ドルビー、ＬＪ、ロードＰＤ、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９６９年、３４巻、２９８８頁）を添加した。混合物を、水を室温で強（攪拌しながら滴下して加える前に、１８時間還流で加熱した。無機塩を濾過によって除去し、濾液を希塩酸で抽出した。生成物を、水酸化ナトリウム溶液で水性抽出物を塩基性とし、ジクロロメタンで抽出することによって得た。

混合した抽出物を水で洗浄し、乾燥しくＮａ、ＳＣ２）、蒸発して白色の固形物を得た（３．８ｇ）。ジクロロメタン中のメタノール性のアンモニア（５％）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製で２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−フェニル−ＩＨ−インドールを得た。収量２．３ｇ（２９％）、融点１８０−１８２℃。エーテルＨＣＩによる遊離塩基の検体のエタノール溶液の処理により、塩酸塩を得た。融点２６３．５−２６５℃。

（ｂ）１−フェニル−ＩＨ−インドール−２−カルボニトリル（１５ｇ）およびエチレンンアミンモノトシラート（１７，６ｇ）の攪拌した混合物を２００℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をトルエン（１００ｍｌ）および希塩酸（４００ｍｌ）に分配した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、水浴で冷却し、濃アンモニアで塩基性とし、ジクロロメタンで再抽出した。混合したジクロロメタン抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタン中の１％メタノールで溶出する中性アルミナ（ＩＩＩ級）上のクロマトグラフィーによって精製し、トルエンによる粉砕によって２−（２−イミダシリン− ２−イル）−１−フェニル−ＩＨ−インドールを白色の固体として得た。収量１６゜６ｇ（９０％）、融点１８０．５−１８２℃。塩酸塩を前記のようにして製造した。収量１６．３ｇ　（９５％）、融点２６３．５−２６５．５℃。

実施例２２−（２−イミダシリン−２−イル）　−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インドール乾燥ピリジン（８０ｍｌ）中のメチルＩＨ−インドールー２−カルボキンラード（５，０４ｇ）　、２−ブロモピリジン（３，３ｍ１Ｌ炭酸カリウム（７９ｇ）および酸化第二銅（３，９ｇ）の懸濁液を還流下で４８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタンを残留物に添加した。濾過後、溶媒をもう１度真空で除去し、得られる茶色のオイルを、石油エーテル中の（沸点４０−６０℃）ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフ、イーにより精製した。１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルを白色の固体として得た。収量４．７４ｇ　（６５％）。ＮＭＲ（ＣＯＣ１３）　３．　７（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）、７．４６　（８Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０　（ＩＨ，ｍ。

Ａｒ−Ｈ）。

前記エステルを、トリメチルアルミニウムおよびエチレンジアミンを用いる実施例１（ａ）に示された一般的な方法を用いて２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インドールに変換し、酢酸エチルから再結晶した。収量３０％、融点１５８−１５９℃。

実施例３２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−フ二二ルーＩＨ−インドールー４− オルａ）２−（２−イミダシリン−２−イル）−４−メトキン−１−フェニル−ＩＨ −インドールメタノール（４００ｍｌ）中の４−メトキン−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸（１６ｇ、プレイキーＫＧ、パーキンＷＨ，ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・トランザクション、１９２４年、１２５巻、２９６頁）溶液および濃硫酸（１６ｍｌ）を還流下で１８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を慎重に炭酸ナトリウム溶液中に注入した。生成した沈澱物をジクロロメタン中に抽出し、混合した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空で除去した。

４−メトキシ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸メチル（１５，３７ｇ）を淡黄褐色の固体として収集した。この固体の１部（７，ｌ１ｇ）を実施例２で挙げられた一般方法を使ってブロモベンゼンによりアリル化し、４−メトキン−１− フェニルーＩＨ−インドールー２−カルボン酸メチル（６，２２ｇ）を得、それの５．０１ｇを、実施例１（ａ）に記載されたトリメチルアルミニウムおよびエチレンジアミンによる処理によって２−（２−イミダシリン−２−イル）−４− メトキノ−１−フェニル−ＩＨ−インドール（２，７４ｇ）に変換した。この塩基の１部を塩酸塩に変換し、再結晶化して融点２４７−２４８°Ｃの白色固体として得た。

ｂ）２−　（２−イミダシリン−２−イル）−１−フ二二ルーＩＨ−インドールー４−オルボロントリプロミド（１，３４ｍ１）を、乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−（２−イミダシリン−２−イル）−４−メトキシ−１−フェニル−ＩＨ− インドール（１，１５ｇ）の塩酸塩の攪拌した溶液にアルゴン下で一７６°Ｃで滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、メタノール（５，５ｍ１）による急冷前に一７８℃に冷却した。反応混合物を希水酸化ナトリウム溶液に注入し、ジクロロメタンにより抽出し、水性層を濃塩酸で酸性化し、アンモニア溶液で再び塩基性とした。黄色の沈澱物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥し、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中の５％のメタノール性アンモニアによる溶離によって２−（２−イミダシリン−２− イル）−１−フェニル−ＩＨ−インドール−４−オルを得、エーテル性塩化水素を使ってその塩酸塩へと変換した。収量０．６５ｇ　（６０％）、融点　〉２７０℃実施例４２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−メチル−ＩＨ−インドール乾燥アセトン（２００ｍｌ）中のメチルＩＨ−インドールー２−カルボン酸メチル（，５，０ｇ）、ジメチルスルフアート（９ｍｌ）および炭酸カリウム（１０４ｇ）の攪拌した９濁液を還流下に２４時間加熱した。室温に冷却した後、５％のアンモニア溶液（５０ｍ　ｌ　）を添加し、混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタンと水に分配した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発して、１−メチル−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸メチル（５，４ｇ）を白色の固体として得た。Ｉ　Ｒ（ＣＨＢ　ｒｓ）最大１６９５ｃｍ−’。エステルを実施例１（ａ）に記載されているようにエチレンジアミンおよびトリメチルアルミニウムで処理した。ジクロロメタン中の５％Ｖ　／　Ｖメタノール性アンモニアにより溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２ −（２−イミダシリン−２−イル）−１−メチル−ＩＨ−インドールを白色の固体として得た。塩酸塩を、実施例３におけるように製造し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。融点２９０−２９５℃（分解）（文献融点、２６０−２８０°Ｃ（分解）Ｄ　Ｊ　フラスタ、Ｄ　ルノティンガー、ＭＨ，ペロン、ＭＪ、シルベルナーゲル、Ｓ、Ｊ　バルドおよびＤＲ，ハウブリック、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１９８７年、３０巻、１５５５頁）実施例５２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−プロピル−ＩＨ−インドール乾燥ジメチルスルホキシド中のＩＨ−インドール−２−カルボン酸メチル（５゜０ｇ）および水素化ナトリウム（油中に６０％分散、１．３ｇ）の懸濁液を６０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を１−ブロモプロパン（２，８５ｍ　ｌ　）を添加する前に室温に冷却し、６８−８０℃で３時間加熱した。冷却された反応混合物を希塩酸中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。混合した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィー、および石油エーテル（沸点４０−８０℃）中の１０％Ｖ／Ｖジエチルエーテルによる溶出により精製し、１−プロピル−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸メチル（５，２３ｇ）を透明な油として得た。ＮＭＲ（Ｃ０Ｃ］３）　ｆｏ、　９３　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＣＨ３）　、１．８２　（２Ｈ，セフスト、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ−ＣＨ２Ｃ）　、３．８９　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）　、４５２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ２）　、７．１５　（４Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．６７　（ＬＨ，ｍ、、Ａｒ−Ｈ）ｏエステルを、実施例１（ａ）中に記載されたようにトリメチルアルミニウムおよびエチレンジアミンを使って、２−　（２−イミダシリン−２−イル）−１−プロピル−ＩＨ−インドール塩酸塩に変換した。

融点１８６．５−１８７°ｃ。

表１は式１の一般構造を全てもち、前記実施例の指示された方法によって製造されたこの発明の化合物の別の実施例を挙げている。

表１実施例　ＲＲ’Ｒ”Ｒ３ｎ　方法　融点℃６　フェニル　Ｈメチル　Ｈ１１（ａ）１６７−１６９゜７　フェニル　ＨＨメチル　１　１　（ａ）１５８−１６０ ’８　フェニル　ＨＨＨ２−１（ａ）　２１８−２１９”９　フェニル　ＨＨＨ３１（ａ）１６１−１６３ｃ１０　３−ピリジル　ＨＨＨ１２＞２５０’１１　３−ヒドロキシ−ＨＨＨ１３１４５−１６５’フエニル１２　２−プロペニル　ＨＨＨ１５２１０−２１１ｂ１３　ンクロー　ＨＨＨ１５１５１−１５２’プロピルメチル１４　２−プロペニル　ＨＨＨ２５１０７−１０８’ａ　酒石酸塩ｂ　塩酸塩Ｃ遊離塩基ｄ　遊離塩基（溶媒和）オステンランら（アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー、１９８９年、２５７巻、Ｅ４３９−４４３頁）の試験に基づくインビトロ試験方法を使って、この発明の化合物のインシュリン分泌誘導能力を審査した。

膵島組織を、食物および水が自由に摂取できるようにしたメスのウィスターラット（体重１８０−３００ｇ）から分離した。膵島組織分離を標準コラゲナーゼ消化方法によって行い、個々の膵島を、解剖顕微鏡下で、微細にのばされたガラスのピペットを使って手で取り出した。

最初の選択の後、膵島組織を新鮮な無菌緩衝液（重炭酸塩／Ｃ○２でｐＨ７４に緩衝した生理的食塩水）中に再びつまみ入れ、１０ｍ１のこの緩衝液で３回洗浄した。つぎにそれらをさらに、ペニシリン（４００Ｉ　Ｕ／ｍ　ｌ）およびストレプトマイシン（２００／μｇ／ｍｌ）を補充した１０ｍ１の無菌緩衝液で２回洗浄した。最後に、膵島組織を、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含む２部ｍｌの組織培養培地ＲＰＭＩ−１６４０中に再懸濁し、無菌培養皿に移した。

膵島組織を３７℃で２４時間、１００％の湿度の５％ＣＯ２：９５％空気の雰囲気下で培養した。培養期間後、それらを、ｌＱｍｌのこの溶液中に再懸濁した１０ｍ１の緩衝生理食塩溶液（ｐＨ７，４）中で洗浄し、実験で使用する前に３７ ℃で３０分間ブレインキュベートした。

各実験に対して、３個の膵島組織の群を、それぞれ１６．７ｍＭと１００μＭの濃度でブドウ糖と試験化合物を含む領　５ｍｌの緩衝液中に手でつまみ入れた。

試験溶液を３７℃で６０分間インキュベートし、標準放射免疫検定法によりイン７ュリンの検定のために試料とした。

結果は、１６．７ｍｍのブドウ糖は含むが試験化合物は含まない対照を越えるインシュリン分泌のパーセンテージの増加として表れた。

表２は、いくつかのこの発明の化合物に対する結果を示している。

表２１６．７ｍｍのブドウ糖および１００μｍの試験化合物の存在下のインシュリン分泌の増加実施例番号　インツユリン分泌の増加％医薬組成物は経口または直腸投与に適した型であり得る。このような経口組成物はエリキシル、ノロ、ブまたは懸濁液などのカプセル、錠剤、顆粒または液状の製剤の形であり得る。

錠剤は、錠剤の製造に適した賦形剤と混合した式１の化合物またはそれの鉦毒性塩を含む。これらの賦形剤はリン酸カルシウム、微品質セルロース、乳糖、ノヨ糖またはデキストロースなどの不活性希釈剤、スターチなどの造粒および壊変剤、スターチ、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカノアなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。

カプセル型の組成物は、ハードゼラチンカプセル中に、リン酸カルシウム、乳糖またはカオリンなどの不活性固形希釈剤と混合した化合物またはそれの無毒性塩を含み得る。

用量の藺便さと正確さのために、組成物は単位用量型で使用されるのが有利である。経口投与のだめの単位用量型は２５から５００ｍｇ、好ましくは５０から２５０ｍｇの式１の化合物またはそれの無毒性塩を含む。

この発明をさらに、全ての部が重量による下記の組成物の実施例によって説明′ ＩＱ０実施例■ １％のステアリン酸マグネシウムとともに１部の２−（２−イミダシリン−２− イル）−１−フ二二ルーＩＨ−インドールおよび４部の微品質セルロースの混合物を錠剤に圧縮する。便宜的には、錠剤は、２５．５０．１００または２５０ｍｇの活性成分を含むようなサイズから成る。

実施例Ｉ１１％のステアリン酸マグネシウムとともに１部の２−（２−イミダシリン−２− イル）−１−フ二二ルーＩＨ−インドールおよび４部の噴霧乾燥された乳糖の混合物を硬いゼラチンカプセル中に注入する。カプセルは便宜上２５．５０．１００または２５０ｍｇの活性成分を含み得る。

実施例ＩＩＩおよびＩＶ実施例Ｉおよび１１の処方を、２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−フ二二ルーＩＨ−インドールを２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−（２−ピリジル）−ＬＨ−インドールに！き換えることによって変える。

実施例ＶおよびＶＩ実施例ＩおよびＩＩの処方を、２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−フェニル−ＩＨ−インドールを２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１８−インドールに置き換えることによって変える。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）糖尿病の処置用の薬剤の製造のための、式１▲数式、化学式、表等があります▼１［式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシ、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１、２または３、Ｒはｎ−アルキルＣ１−３、ｎ−アルケニルＣ２−３、シクロプロピルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４（式中、Ｒ４は水素またはヒドロキシ）である。］の化合物またはその無毒性塩の使用。
（２）請求項１記載の式１〔式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシ、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１、２、または３であり、Ｒはｎ−アルキルＣ１−３、特にｎ−プロピル、ｎ−アルケニルＣ２−３、シクロプロピルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４（Ｒ４が水素またはヒドロキシ）である。但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素でｎが１の時、Ｒはメチルでない。］の化合物およびその無毒性塩。
（３）請求項１記載の式１［式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシ、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１、２、または３であり、Ｒは２−ピリジル、３−ピリジルまたは−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４（Ｒ４が水素またはヒドロキシ）である。〕の化合物およびその無毒性塩。
（４）請求項１記載の式１［式中、Ｒ１は４位で水素またはヒドロキシ、Ｒ２およびＲ３はともに水素、またはＲ２およびＲ３の１つがメチルで他は水素、ｎは１、２、または３Ｒは２−ピリジル、３−ピリジル、または−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４（式中、Ｒ４は水素または３−ヒドロキシ）である。］の化合物およびその無毒性塩。
（５）２−（２−イミダゾリン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール。
（６）２−（２−イミダゾリン−２−イル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インドール。
（７）２−（２−イミダゾリン−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−イントール。
（８）２−（２−イミダゾリン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール −４−オル、２−（４−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール、２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール、１−フェニル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）− １Ｈ−インドール、１−フェニル−２−（４，５，６，７−テトラヒトロ−１Ｈ−ジアゼピン−２− イル）−１Ｈ−インドール、１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（２−イミダゾリン−２−イル）−１Ｈ −インドール、２−（２−イミダゾリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール、２−（２−イミダゾリン−２−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インドール、２−（２− イミダゾリン−２−イル）−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール、１−シクロプロピルメチル−２−（２−イミダゾリン−２−イル）−１Ｈ−インドール、または１−（２−プロベニルル）−２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン− ２−イル）−１Ｈ−インドールである請求項１記載の式１の化合物。
（９）式１ ▲数式、化学式、表等があります▼１［式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシ、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１、２、または３であり、Ｒはｎ−アルキルＣ１−３、ｎ−アルケニルＣ２−３、シクロプロピルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４（Ｒ４が水素またはヒドロキシ）である。］の化合物またはその無毒性塩の有効な量を、処置を要する患者に投与する、糖尿病の処置法。
（１０）その方法が、１５０から２００℃の温度で、式２▲数式、化学式、表等があります▼２［式中、Ｒ１は水素またはメトキシ、Ｒはｎ−アルキルＣ１−３、ｎ−アルケニルＣ２−３、シクロプロピルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４（式中、Ｒ４は水素またはメトキシ）、ＺはＣＯ２Ｅ（式中、Ｅはメチルまたはエチル）またはＣＮである。］の化合物とａ）ＺがＣＯ２Ｅの場合、トリメチルアルミニウムおよび式３Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ２（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ３　３［式中、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１、２または３である。］の化合物と反応させるかまたはｂ）ＺがＣＮの場合、式３［式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎが前記で定義された通りである。］の化合物のトルエンスルホン酸塩と、反応させること、およびその後、式１の生成化合物中のＲ１および／またはＲ４がメトキシである場合、化合物をジクロロメタン中の具化ホウ素と反応させて、Ｒ１および／またはＲ４がヒドロキシの式１の化合物を得ること、を含に、請求項２で請求される式１の化合物の製造方法。
（１１）その方法が、式２ ▲数式、化学式、表等があります▼２［式中、Ｒ１は水素またはメトキシ、Ｒはｎ−アルキルＣ１−３、ｎ−アルケニルＣ２−３、ジクロプロピルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４（Ｒ４は水素またはメトキシ）、ＺはＣＯ２Ｅ（Ｅがメチルまたはエチル）である］の化合物とトリメチルアルミニウムおよび式３、Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ２（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ３　３［式中、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１、２または３である。］の化合物との反応、およびその後、式１の生成化合物中、Ｒ１および／またはＲ４がメトキシである場合、化合物をジクロロメタン中の臭化ホウ素と反応させて式１中のＲ１および／またはＲ４がヒドロキシである化合物を得ることを含む、請求項２中で請求される式１の化合物の製造方法。
（１２）その方法が、式２ ▲数式、化学式、表等があります▼２［式中、Ｒ１は水素またはメトキシ、Ｒはｎ−アルキルＣ１−３、ｎ−アルケニルＣ２−３、シクロプロピルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４（式中、Ｒ４は水素またはメトキシ）、ＺはＣＮである。］の化合物と式３Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ２（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ３　３［式中、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３は水素またはメチル、ｎは１、２または３である。］の化合物のトルエンスルホン酸塩との１５０から２００℃の温度での反応、およびその後、式１の生成化合物中のＲ１および／またはＲ４がメトキシである場合、化合物をジクロロメタン中の臭化ホウ素と反応させ、式中のＲ１および／またはＲ４がヒドロキシである式１の化合物を得ることを含に、請求項２で請求される式１の化合物の製造方法。
（１３）製薬上許容しうる希釈剤または担体とともに請求項２ないし８のいずれか１項で請求される少なくとも１つの化合物またはその無毒性塩を含む医薬組成物。
（１４）単位用量型である請求項１３で請求される医薬組成物。
（１５）各単位用量が２５から５００ｍｇの式１の化合物またはその無毒性塩を含む経口投与のための請求項１４で請求される医薬組成物。
（１６）各単位用量が５０から２５０ｍｇの式１の化合物またはその無毒性塩を含に請求項１５で請求される医薬組成物。
（１７）糖尿病の処置に使用するための請求項２ないし８のいずれか１項中で請求される化合物またはその無毒性塩。