JPS6127370B2 - - Google Patents
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- JPS6127370B2 JPS6127370B2 JP53072946A JP7294678A JPS6127370B2 JP S6127370 B2 JPS6127370 B2 JP S6127370B2 JP 53072946 A JP53072946 A JP 53072946A JP 7294678 A JP7294678 A JP 7294678A JP S6127370 B2 JPS6127370 B2 JP S6127370B2
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Description
本発明は新しいホスホジエスラーゼ阻害剤に関
する。 本発明者らはカルボスチリル誘導体に関する一
連の研究の過程において、消炎剤及び血小板凝集
抑制剤として有用なカルボスチリル誘導体のうち
に、之等の薬理作用とは全く関連しない薬理作用
であるサイクリツクアデノシンモノホスフエト
（以Ｃ−AMPという）に特異的なホスホジエステ
ラーゼ（PDE）阻害作用を有する化合物が存在
することを見い出し、ここに本発明を完成するに
至つた。 即ち本発明は一般式 〔式中、R1は水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜４のアルケニル基又はフエニルア
ルキル基、R2は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基又はフエニルアルコキシ基、R3は水素原子、
水酸基又は炭素数１〜４のアルキル基並びにR4
及びR5は水素原子、炭素数１〜８のアルキル
基、置換基を有しもしくは有しないシクロアルキ
ル基、置換基を有しもしくは有しないフエニル
基、フエニル環上に置換基を有しもしくは有しな
いフエニルアルキル基（但し、該置換基は低級ア
ルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アル
カノイルオキシ基又はハロゲン原子を示す。）、シ
クロアルキルアルキル基、炭素数２〜４のアルケ
ニル基を示す。またR4及びR5は之等が結合する
窒素原子と共にピペリジン環、ピペラジン環又は
モルホリン環を形成してもよい。ｌ及びｍは夫々
０又はその和が７以下の整数及びｍは１〜３の整
数を示す。またカルボスチリル骨格の３位と４位
の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す〕で
表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を有
効成分として含有するＣ−AMPに特異的なホス
ホジエステラーゼ阻害剤に係る。 上記一般式〔１〕中炭素数１〜４のアルキル基
としては例えばメチル、エチル、プロピル、イプ
ロピル、ブチル、tert−ブチル基を、炭素数２〜
４のアルケニル基としては例えばビニル、アリ
ル、イソプロペニル、２−ブテニル基を、フエニ
ルアルキル基としては例えばベンジル、２−フエ
ニルエチル、１−フエニルエチル、３−フエニル
プロピル、４−フエニルブチル、１・１−ジメチ
ル−２−フエニルエチル基を、フエニルアルコキ
シ基としては例えばベンジルオキシ、２−フエニ
ルエトキシ、１−フエニルエトキシ、３−フエニ
ルプロポキシ、４−フエニルブトキシ、１・１−
ジメチル−２−フエニルエトキシ基を、またハロ
ゲン原子としては弗素、塩素、臭素、沃素原子を
夫々例示できる。R4及びR5で表わされる炭素数
１〜８のアルキル基には上記アルキル基の他に更
にペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−
メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、２−エ
チルブチル、ヘプチル、３−メチルヘキシル、オ
クチル基等が含まれる。またシクロアルキル基に
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル基等が、シクロアルキルアルキル基には、
４−シクロヘキシルブチル、２−シクロペンチル
エチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロペン
チルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、シ
クロペンチルメチル、２−シクロヘキシルエチ
ル、２−シクロヘキシルプロピル、２−シクロヘ
プチルエチル、３−シクロブチルプロピル、１・
１−ジメチル−２−シクロヘキシルエチル、１−
メチル−２−シクロペンチルエチル、２−シクロ
オクチルエチル基等が、及びフエニル環上に置換
基を有しもしくは有しない基には４−エトキシベ
ンジル、２−（３・４−ジメトキシフエニル）エ
チル、１−（３・５−ジメトキシフエニル）エチ
ル、３−（２−ブトキシフエニル）プロピル、４
−（３・４−ジメトキシフエニル）ブチル、１・
１−ジメチル−２−（３・４−ジエトキシフエニ
ル）エチル基等が包含される。上記シクロアルキ
ル基は、R4及びR5で表わされるフエニル基と共
に、１個又は２個の置換基を有していてもよく、
該置換基としては次のものを例示できる。 炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基
もしくはアルコキシ基；ハロゲン原子；炭素数２
〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルカノイル基と
酸素原子が結合したアルカノイルオキシ基；水酸
基。 またR4及びR5が之等の結合する窒素原子と共
に形成するヘテロ環には、ピペラジン、モルホリ
ン、ピペリジン環が包含され、之等環は上記アル
キル基を置換基として有していてもよい。 上記一般式〔１〕で表わされる化合物の代表例
を以下に掲げる。 Γ６−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチルアミノ
カルボニルメトキシ）カルボスチリル Γ６−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ
カルボニルメトキシ）カルボスチリル Γ６−（Ｎ−メチルアニリノカルボニルメトキ
シ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−〔２−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロオクチルア
ミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリル Γ６−〔２−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘプチルア
ミノカルボニル）エトキシ〕−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−シクロヘプチルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボス
チリル Γ６−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（ｏ−クロロアニリノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（ｐ−メトキシアニリノカルボニル）
プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル Γ６−〔３−（ｍ−ヒドロキシアニリノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−エチルアニリノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジフエニルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−メチル−ｏ−メチルアニリノカ
ルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル Γ６−〔３−（Ｎ−シクロヘキシルアニリノカルボ
ニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル Γ６−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ブトキシ〕カルボスチリル Γ６−〔４−（Ｎ−メチルアニリノカルボニル）ブ
トキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−〔４−（ｏ・ｏ−ジメチルアニリノカルボニ
ル）ブトキシ〕カルボスチリル Γ６−〔５−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ペンチロキシ〕カルボスチリ
ル Γ６−〔５−（Ｎ−シクロヘキシルアニリノカルボ
ニル）ペンチロキシ〕カルボスチリル Γ６−〔６−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ヘキシロキシ〕−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル Γ６−〔６−（Ｎ−エチルアニリノカルボニル）ヘ
キシロキシ〕カルボスチリル Γ５−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ
カルボニルメトキシ）−３・４−ジヒドロカル
ボスチリル Γ５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリル Γ６−〔８−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）オクチロキシ〕カルボスチリ
ル Γ５−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ５−〔３−（Ｎ−プロピルアニリノカルボニル）
プロポキシ〕カルボスチリル Γ５−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシラアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル Γ５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ブトキシ〕−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル Γ５−〔５−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ペンチロキシ〕カルボスチリ
ル Γ７−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ７−〔３−（Ｎ−エチルアニリノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ８−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−オクチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリ
ル Γ５−〔３−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジ
ヒドロカルスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−フ
エニルエチル）−アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキ
シルエチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−フエニル−Ｎ−（２−シクロヘ
キシルエチル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル Γ１−アリル−５−〔１−（ｐ−メトキシアニリノ
カルボニル）エトキシ〕−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル Γ１−エチル−６−〔３−（Ｎ−メチルアニリノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ５・６・７−トリクロロ−８−〔５−（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ペンチロキ
シ〕カルボスチリル Γ１−ベンジル−６−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジフエニル
アミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリ
ル Γ６−〔２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル Γ６−〔２−ブチル−３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕−
３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−〔４−メチル−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）ヘプチルオキ
シ〕カルボスチリル Γ５−〔２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル Γ８−〔２−メチル−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕−
３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ５−クロロ−６−〔３−（Ｎ−エチル−ｏ−メチ
ルアニリノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル Γ５−フルオロ−６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕
カルボスチリル Γ５−クロロ−６−〔２−メチル−３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ５・６・７−トリブロモ−８−〔３−（Ｎ−メチ
ルアニリノカルボニル）プロポキシ〕−３・４
−ジヒドロカルボスチリル Γ８−ブロモ−５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル Γ８−ブロモ−６−〔２−メチル−３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ６・８−ジクロロ−５−〔３−（Ｎ−エチルアニ
リノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル Γ５・７−ジクロロ−６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル Γ５・７・８−トリクロロ−６−〔３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ８−ヒドロキシ−５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ５−ベンジロキシ−６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル Γ７−ヒドロキシ−６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル Γ５・８−ジヒドロキシ−６−〔３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロ
ポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ１−（４−フエニルブチル）−５−〔３−（Ｎ−エ
チル−Ｎ−シクロプロピルアミノカルボニル）
プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル Γ１−（２−ブテニル）−６−〔３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポ
キシ〕カルボスチリル Γ６・８−ジクロロ−１−メチル−５−〔４−（Ｎ
−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）ブトキシ〕カルボスチリル Γ８−ヒドロキシ−１−エチル−５−〔３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ１−メチル−７−〔２−メチル−３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ５−｛１−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルシク
ロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル Γ５−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキ
シ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルシク
ロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
シクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−４−メトキシシクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセチルオ
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛２−メチル−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−メチルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕
プロポキシ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル Γ１−ベンジル−６−〔３−（Ｎ−４−エトキシシ
クロヘプチルアミノカルボニル）プロポキシ〕
カルボスチリル Γ８−ヒドロキシ−５−｛１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−メチルシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ５・６・８−トリクロロ−６−｛３−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−アセチルオキシシクロヘキシ
ル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝−３・４
−ジヒドロカルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−５−メチルシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロシク
ロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３・４−ジメト
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２・６−ジメチ
ルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２・５−ジメト
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２・５−ジクロ
ロシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシルメチル−（２−
クロロシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プ
ロポキシ｝カルボスチリル Γ６−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−エチル−ｐ−
メチルアニリノカルボニル）プロポキシ〕−
３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルアニリ
ノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ１−エチル−６−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボス
チリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−3′・4′−ジ
メトキシフエニルエチル）アミノカルボニル〕
プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−アリル−Ｎ−（２−3′・4′−ジ
メトキシフエニルエチル）アミノカルボニル〕
プロポキシ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル Γ６−｛３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−3′・4′−
ジメトキシフエニルエチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−フエニル−Ｎ−（２−3′・4′−
ジメトキシフエニルエチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−
3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）アミノカ
ルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛２−メチル−３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２
−3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）アミノ
カルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ５−クロロ−６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）アミノ
カルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ１−メチル−６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）アミノ
カルボニル〕プロポキシ｝−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル Γ８−ヒドロキシ−５−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）ア
ミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−オクチル−Ｎ−（２−メチルシ
クロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（３−ヒドロキ
シシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−オクチル−Ｎ−（２−クロロシ
クロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロヘ
キシルメチルアミノカルボニル）プロポキシ〕
カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−（２−シクロペンチル−１−メ
チルエチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル Γ６−｛２−〔Ｎ−（２−シクロペンチルエチルア
ミノカルボニル〕エトキシ｝−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロオクチルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロオクチルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロ
ポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミ
ノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−（３−ピペリジノカルボニルプロポキシ）
カルボスチリル Γ６−（３−モルホリノカルボニルプロポキシ）
カルボスチリル Γ６−〔３−（４−メチルピペラジノカルボニル）
プロポキシ〕カルボスチリル 本発明阻害剤の有効成分とする上記一般式
〔１〕で表わされる化合物は、大部分新規な化合
物であり、例えば下記反応行程式−１及び−２に
示す方法にて製造される。 反応行程式−１ 反応行程式−２ （上式においてＸはハロゲン原子を示す。R1、
R2、R3、R4、R5、ｍ、ｌ、ｎ及びカルボスチリ
ル骨格の３位と４位の炭素間結合は前記に同
じ。） 上記において出発原料とする一般式〔２〕、
〔３〕、〔４〕及び〔５〕で表わされる夫々の化合
物は公知化合物であるか又は新規化合物であり、
後記反応行程式−３乃至反応行程式−９に示す方
法により製造される。 反応行程式−１で示される方法においては一般
式〔２〕で表わされるヒドロキシカルボスチリル
誘導体と一般式〔３〕で表わされるハロアミドと
を脱ハロゲン化水素反応させる。この反応は通常
塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として行われ
る。塩基性化合物としては例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸銀等の無機塩等、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナト
リウムエチラートなどのアルコラート、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン
等の有機塩基を使用できる。該反応は無溶媒又は
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、エチレングリコール等のアルコール類、ジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非
プロトン性極性溶媒等の溶媒の存在下に進行す
る。また該反応は沃化ナトリウム、沃化カリウム
等の金属沃化物の存在下に行なうのが有利であ
る。上記方法におけるヒドロキシカルボスチリル
誘導体〔２〕とハロアミド〔３〕との使用割合は
とくに限定されないが、通常、前者に対して後者
を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モ
ル量用いるのが望ましい。また、その反応温度も
とくに限定されないが、通常、室温〜200℃、好
ましくは50〜150℃で行なわれる。反応時間は通
常１〜30時間、好ましくは１〜15時間である。 反応行程式−２で示される方法においては一般
式〔４〕で表わされるカルボキシアルコキシカル
ボスチリル誘導体と一般式〔５〕で表わされるア
ミンとをアミド結合生成反応させる。該方法では
一般式〔４〕の化合物に代えそのカルボキシ基が
活性化された化合物を用いてもよい。上記アミド
結合生成反応は下記(イ)〜(ニ)に示すような公知のア
ミド結合生成反応の条件を容易に適用出来る。 (イ) 混合酸無水物法 カルボン酸〔４〕にアルキルハロカルボン酸
を反応させて混合酸無水物とし、これにアミン
〔５〕を反応させる方法、 (ロ) 活性エステル法 カルボン酸〔４〕をｐ−ニトロフエニルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル等の活性エステルとして、これにアミン
〔５〕を反応させる方法、 (ハ) カルボジイミド法 カルボン酸〔４〕にアミン〔５〕をジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール等の脱水剤の存在下に脱水縮合させる方
法、 (ニ) その他の方法 カルボン酸〔４〕を無水酢酸等の脱水剤によ
りカルボン酸無水物としこれにアミン〔５〕を
反応させる方法、 カルボン酸〔４〕と低級アルコールとのエス
テルにアミン〔５〕を高圧高温下に反応させる
方法、カルボン酸〔４〕の酸ハロゲン化物即ち
カルボン酸ハライドにアミン〔５〕を反応させ
る方法。 上記各方法にうち混合酸無水物法は好ましい。
混合酸無水物法において使用されるアルキルハロ
カルボン酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻
酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。混合
酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン反応によ
り得られ、これを通常単離することなくアミン
〔５〕と反応させることにより一般式〔１〕で表
わされる化合物が製造される。シヨツテン−バウ
マン反応は該反応に慣用の塩基性化合物例えば、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等
の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩
基の存在下に行なわれる。該反応は−20〜100℃
好ましくは０〜50℃の温度下、５分〜10時間好ま
しくは５分〜２時間で行われる。得られる混合酸
無水物とアミン〔５〕の反応は−20〜150℃好ま
しくは10〜50℃の温度下、５分〜10時間好ましく
は５分〜５時間の条件下に行われる。混合酸無水
物法は該法に慣用の溶媒具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒を用いて行なわれる。該法にお
けるカルボン酸〔４〕とアルキルハロカルボン酸
とアミン〔５〕の使用割合は通常等モルづつ使用
されるが、カルボン酸〔４〕に対してアルキルハ
ロカルボン酸及びアミン〔５〕を1.5倍モル程度
まで使用してもよい。 反応行程式−１において出発原料として用いら
れる一般式〔２〕で表わされる化合物のうちR2
がハロゲン原子で示される化合物〔2b〕は、下
記反応行程式−３に示す如く、一般式〔２〕で表
わされる化合物のうちR2が水素原子である化合
物〔2a〕（公知化合物）をハロゲン化することに
より容易に製造される。 反応行程式−３ （上式に於てＸはハロゲン原子を示す。R1、ｍ及
びカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合
は前記に同じ。） 上記ハロゲン化反応は公知のハロゲン化剤を用
いて有利に実施できる。ハロゲン化剤としては弗
素、塩素、臭素、沃素、二弗化キセノン、塩化ス
ルフリル、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸、
次亜臭素酸、さらし粉等を例示できる。ハロゲン
化剤の使用量は化合物〔2a〕に導入するハロゲン
原子の数に応じて広範囲から適宜選択すればよ
く、ハロゲン原子を１個導入する場合には、化合
物〔2a〕に対して通常等モル〜２倍モル、好まし
くは等モル〜1.5倍モル量を、ハロゲン原子を２
個導入する場合には通常1.5倍モル〜大過剰量、
好ましくは２〜３倍モル量を、またハロゲン原子
を３個導入する場合には通常2.5倍モル〜大過剰
量、好ましくは３〜５倍モル量を夫々使用するの
がよい。斯かるハロゲン化反応は通常水、メタノ
ール、エタノール、クロロホルム、四塩化炭素、
酢酸やこれらの混合溶媒等の適当な溶媒中にて行
なうのがよい。反応温度は広い範囲から適宜選択
すればよいが、通常−20〜100℃程度、好ましく
は０℃〜室温とするのがよく、約30分〜10時間の
範囲内に反応は完結する。 上記反応行程式−３により得られる一般式
〔2b〕の化合物のうちｍが１である化合物〔2c〕
は、また下記反応行程式−４に示す方法によつて
も容易に製造できる。 反応行程式−４ （上式に於てR6はアルキル基を示す。R1、Ｘ及び
カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合は
前記に同じ。） 即ち一般式〔６〕で表わされる公知のアシルオ
キシカルボスチリル誘導体をハロゲン化し、次い
で得られる一般式〔７〕で表わされるアシルオキ
シ−ハロゲノカルボスチリル誘導体を加水分解す
ることにより一般式〔2c〕で表わされるヒドロキ
シ−ハロゲノカルボスチリル誘導体を製造でき
る。ハロゲン化反応の反応条件は上記と同様であ
り、また加水分解反応の条件は後記に示すものと
同様でよい。 上述した反応行程式−２において一般式〔４〕
で表わされる化合物のうちR2がハロゲン原子、
水酸基又はフエニルアルコキシ基を示す化合物は
新規化合物であり、例えば下記反応行程式−５に
示す方法により製造される。 反応行程式−５ （上式に於てR2はハロゲン原子、水酸基又はフエ
ニルアルコキシ基を示し、R7は有機残基を示
し、Ｘ、R1、R3、ｍ、ｌ、ｎ及びカルボスチリ
ル骨格の３位と４位の炭素間結合は前記に同
じ。〕 即ち一般式〔2d〕で表わされるヒドロキシカ
ルボスチリル誘導体に一般式〔８〕で表わされる
エステル誘導体を反応させることにより一般式
〔4a〕で表わされる所望化合物を得る。また該一
般式〔4a〕の化合物は加水分解するとにより一般
式〔4b〕で表わされる所望化合物とできる。 化合物〔2d〕と化合物〔８〕との反応は通常
の脱ハロゲン化水素反応条件下で行なわれ、その
具体的条件は、前述した反応行程式−１に示した
通りである。 化合物〔4a〕の加水分解反応は通常の加水分解
反応に慣用される触媒例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性化合
物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族ス
ルホン酸等の有機酸等の存在下に行われる。また
該反応は常法に従つて一般には溶媒例えば水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類やこれらの混合溶媒中で有利に進行
する。反応温度としては通常室温〜200℃、好ま
しくは50〜150が採用でき、反応は一般に約５分
〜10時間程度で終了する。 また反応行程式−２における一般式〔５〕で表
わされるアミンは例えば下記反応行程式−６、反
応行程式−７及び反応行程式−８に示す方法によ
り容易に製造される。 反応行程式−６ 反応行程式−７ 反応行程式−８ （上式に於てR4′は置換基を有しもしくは有さない
フエニル基又はフエニルアルキル基を示し、
R4″は置換基を有しもしくは有さないシクロヘキ
シル基又はシクロヘキシルアルキル基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す。R4及びR5は前記に同
じ。） 反応行程式−６に依れば一般式〔５〕で表わさ
れるアミンは一般式〔８〕で表わされる公知のア
ミンと一般式
する。 本発明者らはカルボスチリル誘導体に関する一
連の研究の過程において、消炎剤及び血小板凝集
抑制剤として有用なカルボスチリル誘導体のうち
に、之等の薬理作用とは全く関連しない薬理作用
であるサイクリツクアデノシンモノホスフエト
（以Ｃ−AMPという）に特異的なホスホジエステ
ラーゼ（PDE）阻害作用を有する化合物が存在
することを見い出し、ここに本発明を完成するに
至つた。 即ち本発明は一般式 〔式中、R1は水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜４のアルケニル基又はフエニルア
ルキル基、R2は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基又はフエニルアルコキシ基、R3は水素原子、
水酸基又は炭素数１〜４のアルキル基並びにR4
及びR5は水素原子、炭素数１〜８のアルキル
基、置換基を有しもしくは有しないシクロアルキ
ル基、置換基を有しもしくは有しないフエニル
基、フエニル環上に置換基を有しもしくは有しな
いフエニルアルキル基（但し、該置換基は低級ア
ルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アル
カノイルオキシ基又はハロゲン原子を示す。）、シ
クロアルキルアルキル基、炭素数２〜４のアルケ
ニル基を示す。またR4及びR5は之等が結合する
窒素原子と共にピペリジン環、ピペラジン環又は
モルホリン環を形成してもよい。ｌ及びｍは夫々
０又はその和が７以下の整数及びｍは１〜３の整
数を示す。またカルボスチリル骨格の３位と４位
の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す〕で
表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を有
効成分として含有するＣ−AMPに特異的なホス
ホジエステラーゼ阻害剤に係る。 上記一般式〔１〕中炭素数１〜４のアルキル基
としては例えばメチル、エチル、プロピル、イプ
ロピル、ブチル、tert−ブチル基を、炭素数２〜
４のアルケニル基としては例えばビニル、アリ
ル、イソプロペニル、２−ブテニル基を、フエニ
ルアルキル基としては例えばベンジル、２−フエ
ニルエチル、１−フエニルエチル、３−フエニル
プロピル、４−フエニルブチル、１・１−ジメチ
ル−２−フエニルエチル基を、フエニルアルコキ
シ基としては例えばベンジルオキシ、２−フエニ
ルエトキシ、１−フエニルエトキシ、３−フエニ
ルプロポキシ、４−フエニルブトキシ、１・１−
ジメチル−２−フエニルエトキシ基を、またハロ
ゲン原子としては弗素、塩素、臭素、沃素原子を
夫々例示できる。R4及びR5で表わされる炭素数
１〜８のアルキル基には上記アルキル基の他に更
にペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−
メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、２−エ
チルブチル、ヘプチル、３−メチルヘキシル、オ
クチル基等が含まれる。またシクロアルキル基に
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル基等が、シクロアルキルアルキル基には、
４−シクロヘキシルブチル、２−シクロペンチル
エチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロペン
チルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、シ
クロペンチルメチル、２−シクロヘキシルエチ
ル、２−シクロヘキシルプロピル、２−シクロヘ
プチルエチル、３−シクロブチルプロピル、１・
１−ジメチル−２−シクロヘキシルエチル、１−
メチル−２−シクロペンチルエチル、２−シクロ
オクチルエチル基等が、及びフエニル環上に置換
基を有しもしくは有しない基には４−エトキシベ
ンジル、２−（３・４−ジメトキシフエニル）エ
チル、１−（３・５−ジメトキシフエニル）エチ
ル、３−（２−ブトキシフエニル）プロピル、４
−（３・４−ジメトキシフエニル）ブチル、１・
１−ジメチル−２−（３・４−ジエトキシフエニ
ル）エチル基等が包含される。上記シクロアルキ
ル基は、R4及びR5で表わされるフエニル基と共
に、１個又は２個の置換基を有していてもよく、
該置換基としては次のものを例示できる。 炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基
もしくはアルコキシ基；ハロゲン原子；炭素数２
〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルカノイル基と
酸素原子が結合したアルカノイルオキシ基；水酸
基。 またR4及びR5が之等の結合する窒素原子と共
に形成するヘテロ環には、ピペラジン、モルホリ
ン、ピペリジン環が包含され、之等環は上記アル
キル基を置換基として有していてもよい。 上記一般式〔１〕で表わされる化合物の代表例
を以下に掲げる。 Γ６−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチルアミノ
カルボニルメトキシ）カルボスチリル Γ６−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ
カルボニルメトキシ）カルボスチリル Γ６−（Ｎ−メチルアニリノカルボニルメトキ
シ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−〔２−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロオクチルア
ミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリル Γ６−〔２−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘプチルア
ミノカルボニル）エトキシ〕−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−シクロヘプチルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボス
チリル Γ６−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（ｏ−クロロアニリノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（ｐ−メトキシアニリノカルボニル）
プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル Γ６−〔３−（ｍ−ヒドロキシアニリノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−エチルアニリノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジフエニルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−メチル−ｏ−メチルアニリノカ
ルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル Γ６−〔３−（Ｎ−シクロヘキシルアニリノカルボ
ニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル Γ６−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ブトキシ〕カルボスチリル Γ６−〔４−（Ｎ−メチルアニリノカルボニル）ブ
トキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−〔４−（ｏ・ｏ−ジメチルアニリノカルボニ
ル）ブトキシ〕カルボスチリル Γ６−〔５−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ペンチロキシ〕カルボスチリ
ル Γ６−〔５−（Ｎ−シクロヘキシルアニリノカルボ
ニル）ペンチロキシ〕カルボスチリル Γ６−〔６−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ヘキシロキシ〕−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル Γ６−〔６−（Ｎ−エチルアニリノカルボニル）ヘ
キシロキシ〕カルボスチリル Γ５−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ
カルボニルメトキシ）−３・４−ジヒドロカル
ボスチリル Γ５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリル Γ６−〔８−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）オクチロキシ〕カルボスチリ
ル Γ５−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ５−〔３−（Ｎ−プロピルアニリノカルボニル）
プロポキシ〕カルボスチリル Γ５−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシラアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル Γ５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ブトキシ〕−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル Γ５−〔５−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ペンチロキシ〕カルボスチリ
ル Γ７−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ７−〔３−（Ｎ−エチルアニリノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ８−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−オクチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリ
ル Γ５−〔３−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジ
ヒドロカルスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−フ
エニルエチル）−アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキ
シルエチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−フエニル−Ｎ−（２−シクロヘ
キシルエチル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル Γ１−アリル−５−〔１−（ｐ−メトキシアニリノ
カルボニル）エトキシ〕−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル Γ１−エチル−６−〔３−（Ｎ−メチルアニリノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ５・６・７−トリクロロ−８−〔５−（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ペンチロキ
シ〕カルボスチリル Γ１−ベンジル−６−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジフエニル
アミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリ
ル Γ６−〔２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル Γ６−〔２−ブチル−３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕−
３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−〔４−メチル−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）ヘプチルオキ
シ〕カルボスチリル Γ５−〔２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル Γ８−〔２−メチル−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕−
３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ５−クロロ−６−〔３−（Ｎ−エチル−ｏ−メチ
ルアニリノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル Γ５−フルオロ−６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕
カルボスチリル Γ５−クロロ−６−〔２−メチル−３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ５・６・７−トリブロモ−８−〔３−（Ｎ−メチ
ルアニリノカルボニル）プロポキシ〕−３・４
−ジヒドロカルボスチリル Γ８−ブロモ−５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル Γ８−ブロモ−６−〔２−メチル−３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ６・８−ジクロロ−５−〔３−（Ｎ−エチルアニ
リノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル Γ５・７−ジクロロ−６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル Γ５・７・８−トリクロロ−６−〔３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ８−ヒドロキシ−５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ５−ベンジロキシ−６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル Γ７−ヒドロキシ−６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル Γ５・８−ジヒドロキシ−６−〔３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロ
ポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ１−（４−フエニルブチル）−５−〔３−（Ｎ−エ
チル−Ｎ−シクロプロピルアミノカルボニル）
プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル Γ１−（２−ブテニル）−６−〔３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポ
キシ〕カルボスチリル Γ６・８−ジクロロ−１−メチル−５−〔４−（Ｎ
−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）ブトキシ〕カルボスチリル Γ８−ヒドロキシ−１−エチル−５−〔３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ１−メチル−７−〔２−メチル−３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ５−｛１−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルシク
ロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル Γ５−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキ
シ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルシク
ロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
シクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−４−メトキシシクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセチルオ
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛２−メチル−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−メチルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕
プロポキシ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル Γ１−ベンジル−６−〔３−（Ｎ−４−エトキシシ
クロヘプチルアミノカルボニル）プロポキシ〕
カルボスチリル Γ８−ヒドロキシ−５−｛１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−メチルシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ５・６・８−トリクロロ−６−｛３−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−アセチルオキシシクロヘキシ
ル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝−３・４
−ジヒドロカルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−５−メチルシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロシク
ロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３・４−ジメト
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２・６−ジメチ
ルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２・５−ジメト
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２・５−ジクロ
ロシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシルメチル−（２−
クロロシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プ
ロポキシ｝カルボスチリル Γ６−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル Γ５−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−エチル−ｐ−
メチルアニリノカルボニル）プロポキシ〕−
３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルアニリ
ノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ１−エチル−６−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボス
チリル Γ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−3′・4′−ジ
メトキシフエニルエチル）アミノカルボニル〕
プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−アリル−Ｎ−（２−3′・4′−ジ
メトキシフエニルエチル）アミノカルボニル〕
プロポキシ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル Γ６−｛３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−3′・4′−
ジメトキシフエニルエチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−フエニル−Ｎ−（２−3′・4′−
ジメトキシフエニルエチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−
3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）アミノカ
ルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛２−メチル−３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２
−3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）アミノ
カルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ５−クロロ−６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）アミノ
カルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ１−メチル−６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）アミノ
カルボニル〕プロポキシ｝−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル Γ８−ヒドロキシ−５−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）ア
ミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−オクチル−Ｎ−（２−メチルシ
クロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（３−ヒドロキ
シシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−オクチル−Ｎ−（２−クロロシ
クロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロヘ
キシルメチルアミノカルボニル）プロポキシ〕
カルボスチリル Γ６−｛３−〔Ｎ−（２−シクロペンチル−１−メ
チルエチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル Γ６−｛２−〔Ｎ−（２−シクロペンチルエチルア
ミノカルボニル〕エトキシ｝−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロオクチルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロオクチルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロ
ポキシ〕カルボスチリル Γ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミ
ノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル Γ６−（３−ピペリジノカルボニルプロポキシ）
カルボスチリル Γ６−（３−モルホリノカルボニルプロポキシ）
カルボスチリル Γ６−〔３−（４−メチルピペラジノカルボニル）
プロポキシ〕カルボスチリル 本発明阻害剤の有効成分とする上記一般式
〔１〕で表わされる化合物は、大部分新規な化合
物であり、例えば下記反応行程式−１及び−２に
示す方法にて製造される。 反応行程式−１ 反応行程式−２ （上式においてＸはハロゲン原子を示す。R1、
R2、R3、R4、R5、ｍ、ｌ、ｎ及びカルボスチリ
ル骨格の３位と４位の炭素間結合は前記に同
じ。） 上記において出発原料とする一般式〔２〕、
〔３〕、〔４〕及び〔５〕で表わされる夫々の化合
物は公知化合物であるか又は新規化合物であり、
後記反応行程式−３乃至反応行程式−９に示す方
法により製造される。 反応行程式−１で示される方法においては一般
式〔２〕で表わされるヒドロキシカルボスチリル
誘導体と一般式〔３〕で表わされるハロアミドと
を脱ハロゲン化水素反応させる。この反応は通常
塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として行われ
る。塩基性化合物としては例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸銀等の無機塩等、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナト
リウムエチラートなどのアルコラート、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン
等の有機塩基を使用できる。該反応は無溶媒又は
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、エチレングリコール等のアルコール類、ジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非
プロトン性極性溶媒等の溶媒の存在下に進行す
る。また該反応は沃化ナトリウム、沃化カリウム
等の金属沃化物の存在下に行なうのが有利であ
る。上記方法におけるヒドロキシカルボスチリル
誘導体〔２〕とハロアミド〔３〕との使用割合は
とくに限定されないが、通常、前者に対して後者
を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モ
ル量用いるのが望ましい。また、その反応温度も
とくに限定されないが、通常、室温〜200℃、好
ましくは50〜150℃で行なわれる。反応時間は通
常１〜30時間、好ましくは１〜15時間である。 反応行程式−２で示される方法においては一般
式〔４〕で表わされるカルボキシアルコキシカル
ボスチリル誘導体と一般式〔５〕で表わされるア
ミンとをアミド結合生成反応させる。該方法では
一般式〔４〕の化合物に代えそのカルボキシ基が
活性化された化合物を用いてもよい。上記アミド
結合生成反応は下記(イ)〜(ニ)に示すような公知のア
ミド結合生成反応の条件を容易に適用出来る。 (イ) 混合酸無水物法 カルボン酸〔４〕にアルキルハロカルボン酸
を反応させて混合酸無水物とし、これにアミン
〔５〕を反応させる方法、 (ロ) 活性エステル法 カルボン酸〔４〕をｐ−ニトロフエニルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル等の活性エステルとして、これにアミン
〔５〕を反応させる方法、 (ハ) カルボジイミド法 カルボン酸〔４〕にアミン〔５〕をジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール等の脱水剤の存在下に脱水縮合させる方
法、 (ニ) その他の方法 カルボン酸〔４〕を無水酢酸等の脱水剤によ
りカルボン酸無水物としこれにアミン〔５〕を
反応させる方法、 カルボン酸〔４〕と低級アルコールとのエス
テルにアミン〔５〕を高圧高温下に反応させる
方法、カルボン酸〔４〕の酸ハロゲン化物即ち
カルボン酸ハライドにアミン〔５〕を反応させ
る方法。 上記各方法にうち混合酸無水物法は好ましい。
混合酸無水物法において使用されるアルキルハロ
カルボン酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻
酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。混合
酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン反応によ
り得られ、これを通常単離することなくアミン
〔５〕と反応させることにより一般式〔１〕で表
わされる化合物が製造される。シヨツテン−バウ
マン反応は該反応に慣用の塩基性化合物例えば、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等
の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩
基の存在下に行なわれる。該反応は−20〜100℃
好ましくは０〜50℃の温度下、５分〜10時間好ま
しくは５分〜２時間で行われる。得られる混合酸
無水物とアミン〔５〕の反応は−20〜150℃好ま
しくは10〜50℃の温度下、５分〜10時間好ましく
は５分〜５時間の条件下に行われる。混合酸無水
物法は該法に慣用の溶媒具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒を用いて行なわれる。該法にお
けるカルボン酸〔４〕とアルキルハロカルボン酸
とアミン〔５〕の使用割合は通常等モルづつ使用
されるが、カルボン酸〔４〕に対してアルキルハ
ロカルボン酸及びアミン〔５〕を1.5倍モル程度
まで使用してもよい。 反応行程式−１において出発原料として用いら
れる一般式〔２〕で表わされる化合物のうちR2
がハロゲン原子で示される化合物〔2b〕は、下
記反応行程式−３に示す如く、一般式〔２〕で表
わされる化合物のうちR2が水素原子である化合
物〔2a〕（公知化合物）をハロゲン化することに
より容易に製造される。 反応行程式−３ （上式に於てＸはハロゲン原子を示す。R1、ｍ及
びカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合
は前記に同じ。） 上記ハロゲン化反応は公知のハロゲン化剤を用
いて有利に実施できる。ハロゲン化剤としては弗
素、塩素、臭素、沃素、二弗化キセノン、塩化ス
ルフリル、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸、
次亜臭素酸、さらし粉等を例示できる。ハロゲン
化剤の使用量は化合物〔2a〕に導入するハロゲン
原子の数に応じて広範囲から適宜選択すればよ
く、ハロゲン原子を１個導入する場合には、化合
物〔2a〕に対して通常等モル〜２倍モル、好まし
くは等モル〜1.5倍モル量を、ハロゲン原子を２
個導入する場合には通常1.5倍モル〜大過剰量、
好ましくは２〜３倍モル量を、またハロゲン原子
を３個導入する場合には通常2.5倍モル〜大過剰
量、好ましくは３〜５倍モル量を夫々使用するの
がよい。斯かるハロゲン化反応は通常水、メタノ
ール、エタノール、クロロホルム、四塩化炭素、
酢酸やこれらの混合溶媒等の適当な溶媒中にて行
なうのがよい。反応温度は広い範囲から適宜選択
すればよいが、通常−20〜100℃程度、好ましく
は０℃〜室温とするのがよく、約30分〜10時間の
範囲内に反応は完結する。 上記反応行程式−３により得られる一般式
〔2b〕の化合物のうちｍが１である化合物〔2c〕
は、また下記反応行程式−４に示す方法によつて
も容易に製造できる。 反応行程式−４ （上式に於てR6はアルキル基を示す。R1、Ｘ及び
カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合は
前記に同じ。） 即ち一般式〔６〕で表わされる公知のアシルオ
キシカルボスチリル誘導体をハロゲン化し、次い
で得られる一般式〔７〕で表わされるアシルオキ
シ−ハロゲノカルボスチリル誘導体を加水分解す
ることにより一般式〔2c〕で表わされるヒドロキ
シ−ハロゲノカルボスチリル誘導体を製造でき
る。ハロゲン化反応の反応条件は上記と同様であ
り、また加水分解反応の条件は後記に示すものと
同様でよい。 上述した反応行程式−２において一般式〔４〕
で表わされる化合物のうちR2がハロゲン原子、
水酸基又はフエニルアルコキシ基を示す化合物は
新規化合物であり、例えば下記反応行程式−５に
示す方法により製造される。 反応行程式−５ （上式に於てR2はハロゲン原子、水酸基又はフエ
ニルアルコキシ基を示し、R7は有機残基を示
し、Ｘ、R1、R3、ｍ、ｌ、ｎ及びカルボスチリ
ル骨格の３位と４位の炭素間結合は前記に同
じ。〕 即ち一般式〔2d〕で表わされるヒドロキシカ
ルボスチリル誘導体に一般式〔８〕で表わされる
エステル誘導体を反応させることにより一般式
〔4a〕で表わされる所望化合物を得る。また該一
般式〔4a〕の化合物は加水分解するとにより一般
式〔4b〕で表わされる所望化合物とできる。 化合物〔2d〕と化合物〔８〕との反応は通常
の脱ハロゲン化水素反応条件下で行なわれ、その
具体的条件は、前述した反応行程式−１に示した
通りである。 化合物〔4a〕の加水分解反応は通常の加水分解
反応に慣用される触媒例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性化合
物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族ス
ルホン酸等の有機酸等の存在下に行われる。また
該反応は常法に従つて一般には溶媒例えば水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類やこれらの混合溶媒中で有利に進行
する。反応温度としては通常室温〜200℃、好ま
しくは50〜150が採用でき、反応は一般に約５分
〜10時間程度で終了する。 また反応行程式−２における一般式〔５〕で表
わされるアミンは例えば下記反応行程式−６、反
応行程式−７及び反応行程式−８に示す方法によ
り容易に製造される。 反応行程式−６ 反応行程式−７ 反応行程式−８ （上式に於てR4′は置換基を有しもしくは有さない
フエニル基又はフエニルアルキル基を示し、
R4″は置換基を有しもしくは有さないシクロヘキ
シル基又はシクロヘキシルアルキル基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す。R4及びR5は前記に同
じ。） 反応行程式−６に依れば一般式〔５〕で表わさ
れるアミンは一般式〔８〕で表わされる公知のア
ミンと一般式
〔９〕で表わされる公知のハロゲン
化合物とを塩基性化合物の存在下脱ハロゲン化水
素反応させることにより容易に製造される。また
反応行程式−７に依れば一般式〔５〕で表わされ
るアミンは一般式〔10〕で表わされる公知のアミ
ンと一般式〔11〕で表わされる公知のハロゲン化
合物とを塩基性化合物の存在下脱ハロゲン化水素
反応させることにより容易に製造される。これら
の反応は上記一般式〔２〕の化合物と一般式
〔３〕の化合物との脱ハロゲン化反応と同様に行
なえばよい。 反応行程式−８に依れば一般式〔5b〕で表わ
されるシクロヘキシルアミン誘導体又はシクロヘ
キシルアルキルアミン誘導体は一般式〔5a〕で表
わされる公知の化合物のベンゼン核を還元するこ
とにより容易に製造される。ベンゼン核の還元は
一般的な核水添反応が広く用いられるが、特に接
触還元による方法が有利である。接触還元は常法
に従い適当な溶媒中で触媒を用いて水素添加して
行なわれる。用いられる触媒としては白金黒、酸
化白金、コロイド白金などの白金触媒、パラジウ
ム黒、パラジウム炭素、コロイドパラジウムなど
のパラジウム触媒、石綿付ロジウム、ロジウムア
ルミナなどのロジウム触媒、ルテニウム触媒、ラ
ネーニツケル、酸化ニツケルなどのニツケル触
媒、コバルト触媒等の核水添反応に慣用の触媒が
用いられる。用いられる溶媒としては低級アルコ
ール（メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなど）、水、酢酸、酢酸エステル、エチレング
リコール、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなど）、シクロアルカン類（シクロヘキ
サン、シクロペンタンなど）が挙げられる。該反
応は水素加圧下（好ましくは１〜100気圧）にて
行なわれ、反応温度は室温〜100℃、反応時間は
１時間〜２日間とするのがよい。 反応行程式−１において用いられる一般式
〔３〕で表わされるハロアミドは例えば下記反応
行程式−９に示す如く一般式〔５〕で表わされる
アミンと一般式〔12〕で表わされる公知のハロカ
ルボン酸とを反応させることにより容易に製造さ
れる。 反応行程式−９ （上式に於てR3、R4、R5、ｌ、ｎ及びＸは前記に
同じ） 化合物〔５〕と化合物〔12〕との反応は上述し
たアミド結合生成反応と同様に行なえばよい。ま
た上記においては化合物〔12〕に代えてそのカル
ボキシ基が活性化された化合物を用いてもよい。 尚一般式〔１〕で表わされる化合物のうちR1
が水素原子であつて且つカルボスチリル骨格の３
位と４位の炭素間結合が二重結合である化合物は
下記反応行程式−10に示す如くラクタム−ラクチ
ム型の互換異性体（〔1e〕及び〔1f〕）を採り得
る。 反応行程式−10 （上式に於てR2、R3、R4、R5、ｍ、ｌ及びｎは前
記に同じ。） 一般式〔１〕で表わされる化合物のうち酸性基
を有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合
物と容易に塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物
として具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸
化バリウム、水酸化アルミニウム等の金属酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸化物、
ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等の
アルカリ金属アルコラート、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属等の無機塩基性化合物、モル
ホリン、ピペラジン、ピペリジン、ジエチルアミ
ン、アニリン等の有機塩基性化合物を例示でき
る。また一般式〔１〕で表わされる化合物のうち
塩基性基を有する化合物は通常の薬理的に許容し
得る酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸として
具体的には硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無
機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、シユウ酸、マレイン酸、コハク酸、安
息香酸等の有機酸を例示できる。 斯くして得られる一般式〔１〕で表わされる目
的化合物は通常用いられている分離手段により容
易に単離、精製される。斯かる手段としては沈殿
法、抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフイ
ー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等を
例示できる。 本発明のホスホジエステラーゼ阻害剤は、上記
各種方法により得られた一般式〔１〕で表わされ
る化合物又はその塩をそのままであるいは慣用の
製剤担体と混合して適当な投与単位形態とされ
る。該形態としては錠剤、顆粒剤、経口用溶液等
の経口剤、注射剤等の非経口剤等を例示できる。
投与されるべき有効成分の量としては特に限定が
なく広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果
を発揮するためには１日当り体重１Kg当り0.01〜
10mgとするのがよい。また投与単位形態中に有効
成分を１〜500mg含有せしめるのがよい。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等
の経口剤は常法に従つて製造される。即ち錠剤は
有効成分化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製
剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセル剤
は有効成分化合物を不活性の製剤充填剤もしくは
希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填される。シロツプ剤もしくはエリ
キシア剤は有効成分化合物を蔗糖等の甘味剤、メ
チル−およびプロピルパラベン類等の防腐剤、着
色剤、調味剤等と混合して製造される。また非経
口剤は有効成分化合物を、滅菌した液状担体に溶
解して製造される。好ましい担体は水または塩水
である。所望の透明度、安定性及び非経口使用の
適応性を有する液剤は約１〜500mgの有効成分
を、水及び有機溶剤に溶解し且つ分子量が200〜
5000であるポリエチレングリコールに溶解して製
造される。斯かる液剤はナトリウムカルボキシメ
チルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤を
含有するのが好ましい。さらに上記液剤中にはベ
ンジルアルコール、フエノール、チメロサール等
の殺菌剤および防カビ剤、蔗糖、塩化ナトリウム
等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含
まれていてもよい。更に安定性を高めるために非
経口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公
知の凍結乾燥技術により水を除去することができ
る。而して使用直前に凍結乾燥粉末を再調製する
ことができる。 かくして本発明のＣ−AMPに特異的なホスホ
ジエステラーゼ阻害剤を得る。 本発明のＣ−AMPに特異的なホスホジエステ
ラーゼ（PDE）阻害剤の如き、PDE阻害活性を
示す物質は、例えばアニユーアル リビユー オ
ブ パーマコロジー アンド トキシコロジー
（Annual Review of Pharmacology and
Toxicology）第17巻第441〜477頁（1977年）に
記載される通り、上記Ｃ−AMPの代謝異常によ
りその低下の認められる各種疾病の予防又は治療
に有用なものである。即ち一般に、細胞内Ｃ−
AMPは交感神経系伝達物質であるカテコールア
ミン及び種々のペプタイドホルモンによつて、ア
デニレートサイクレースを介して、アデノシント
リホスフエート（ATP）から生成され、ホスホ
ジエスラーゼ（PDE）によつて分解される生体
成分であることが知られている。そして該Ｃ−
AMPは生体アミン及びペプタイドホルモンの作
用を細胞内に伝達するのみならず、細胞分裂、受
精、受胚の成長及び分化、平滑筋の緊張、心臓の
収縮及び代謝、中枢及び自律神経系の機能、免疫
反応、生殖反応、インシユリン、ヒスタミン、セ
ロトニン等の細胞内貯臓顆粒に含まれる物質の遊
離、リソゾーム酵素系などに影響を及ぼすもので
あり、該Ｃ−AMPの代謝異常（低下）は、例え
ば癌発症、気管支喘息、糖尿病、動脈硬化、循環
不全、高血圧、精神病、乾癬等の各種疾病と密接
な関連があり、該Ｃ−AMPに特異的なPDE阻害
剤の使用は、之等各種疾病の治療又は予防に有効
である。殊にPDE阻害粉物質のうちでも上記Ｃ
−AMPに特異的作用を及ぼすものが有効である
ことは、事実例えばモレキユラー パーマコロジ
ー（Molecular Pharmacology）13、400〜406
（1976年）に記載されている。 以下PDE阻害剤の各種疾病の治療及び予防薬
としての有用性を明らかにする。 ＜ガン治療薬＞ Proceedings of the National Academy of
Science of United States of America 第68巻
第425頁（1971）に記載される通り公知のPDE阻
害剤であるテオフイリンは、癌化されまた腫瘍化
された細胞を正常化させる作用を有しており、こ
のことからPDE阻害剤はガン治療薬として有効
であることが判る。 ＜気管支喘息治療薬＞ Journal of Clinical Investigation 第52巻第
48頁（1973）には、気管平滑筋の弛緩が、交感神
経伝達物質であるカテコールアミンのβ−作用に
よるＣ−AMP含量の上昇により惹起され、また
気管支喘息患者の気管平滑筋中のＣ−AMP含量
は総じて低下の傾向を示すことが記されている。
PDE阻害剤は、Ｃ−AMPの分解を抑制すること
により該Ｃ−AMP含量の上昇及びそれによる気
管平滑筋の弛緩を可能とする。事実公知のPDE
阻害剤であるテオフイリンは、このような作用機
序により気管支喘息の治療薬として知られてい
る。 ＜アレルギー性喘息の治療＞ Journal of Immunology 第108巻第695頁
（1972年）に報告されている通り、アレルギー性
喘息患者は、一般に化学伝達物質であるヒスタミ
ンの肥満細胞等からの遊離に基づいて気管平滑筋
の収縮が認められる。上記ヒスタミンの肥満細胞
からの遊離は、Ｃ−AMPの減少によつて起るも
のであり、従つて該Ｃ−AMP含量の増加によれ
ば、上記ヒスタミン遊離を抑制できる結果アレル
ギー性喘息の治療又は予防に効果がある。 ＜糖尿病治療薬＞ Cyclic Nucleotides in Disease、Boltimore、
Univ.、Parkpress 第211頁（1975年）に示され
る通り血糖を降下させる最も重要なホルモンはイ
ンシユリンである。該インシユリンは、グルコー
ス、カテコールアミン、グルカゴンなどによつて
その分泌が亢進されるのがこの分泌に先だちＣ−
AMPに上昇が起る。膵臓におけるＣ−AMPの上
昇は、イシユリン分泌亢進効果を奏し得、従つて
PDE阻害剤の利用はＣ−AMPの上昇、インシユ
リン分泌亢進及びこれによる糖尿病治療に有効で
ある。 ＜動脈硬化治療薬＞ Japanes Heart Journal 第16巻第76頁（1975
年）には、動脈硬化を起している血管内皮細胞で
はＣ−AMP含量の減少が認められ、逆にＣ−
AMP含量の増加は脂肪分解作用を亢進する。
PDE阻害剤はＣ−AMP含量を増加せしめ血管内
皮細胞の脂肪分解を促進する結果動脈硬化の治療
に有用である。 ＜循環改善薬＞ Advances in Cyclic Nucleotide Research
第１巻第175頁（1972年）及びMolecular
Pharmacology 第６巻第597頁（1970年）には、
血管平滑筋にPDE阻害剤を作用させると、その
Ｃ−AMP含量が増加する結果該平滑筋の拡張が
起り血液流動状態が改善できることが記されてい
る。このことからPDE阻害剤は循環改善薬とし
て有用であることが判る。 ＜高血圧治療薬及び利尿剤＞ 自然発生高血圧ラツト（SHR）では病態の動
脈においてＣ−AMP含量が低下しておりこれは
PDE活性の増大及び血管拡張性の刺激に対する
アデニレートサイクラーゼ活性の減弱に起因する
という報告（Science 第179巻第807頁 1973
年）がある。これが血管平滑筋の弛緩反応を悪化
させていると考えられる。それゆえPDEを阻害
しＣ−AMPを増加させることにより血管抵抗性
を減弱させ高血圧を治療することができる。 さらにまた腎性の高血圧などでは利尿剤を用い
ることにより総血液量を減少させ降圧作用を発現
する。公知の利尿剤ベンゾチアジン誘導体は、
PDEの阻害作用を有し（Annals of New York
Academy of Science 第150巻第256頁1968
年）、またＣ−AMPの上昇が利尿作用を亢進させ
る（Journal of Clinical Investigation 第41巻
第702頁（1968年）。 ＜精神病治療薬＞ Federation Proceedings 第30巻第330頁
（1971年）に述べられているように薬理学的精神
病薬は、主たる作用部位である中枢神経系のＣ−
AMP含量を変化させる。例えばフエノチアジン
類抗精神病薬は脳においてカルシウム依存性のア
クチベータープロテインによるPDEの活性化を
阻害して細胞内Ｃ−AMP濃度を上昇させ、また
三環式抗うつ病薬であるジベンゾアゼピン類は脳
におけるPDE阻害作用を有し、これにより精神
病治療薬に有効である。従つてPDE阻害剤は之
等の精神病薬と同様にＣ−AMP濃度低下に起因
する精神病の治療に利用できる。 ＜乾癬治療薬＞ Journal of Investigative Dermatology 第64
巻第124頁（1975年）に述べられているように乾
癬は皮膚で急速に広がり、この乾癬病巣ではＣ−
AMP含量が低下し、PDE活性が正常値の約３倍
増大し、且つＣ−GMP含量が上昇している。さ
らにグリコーゲンの貯留も認められる。Ｃ−
AMPは細胞増殖分化を抑制し、グリコーゲン分
解を促進する。この乾癬の治療には臨床的に公知
のPDE阻害剤であるパパベリンが実際に利用さ
れており、PDE阻害剤がこの治療薬として有効
であることが判る。 以下本発明阻害剤の有効成分とする化合物を製
造するため出発原料化合物の製造例を参考例とし
て挙げる。 参考例 １ ５−ヒドロキシ−３・４−ジヒドロカルボスチ
リル24ｇを酢酸200mlとクロロホルム300mlとに懸
濁する。この懸濁液を40〜50℃とし撹拌下塩化ス
ルフリル36mlを滴下し、同温度で１時間撹拌す
る。反応液を氷水にあけて析出物を取する。メ
タノールから再結晶して無色鱗片状晶の５−ヒド
ロキシ−６・８−ジクロル−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル20ｇを得る。 融点246〜248℃ 上記参考例１と同様にして下記化合物を得る。
化合物とを塩基性化合物の存在下脱ハロゲン化水
素反応させることにより容易に製造される。また
反応行程式−７に依れば一般式〔５〕で表わされ
るアミンは一般式〔10〕で表わされる公知のアミ
ンと一般式〔11〕で表わされる公知のハロゲン化
合物とを塩基性化合物の存在下脱ハロゲン化水素
反応させることにより容易に製造される。これら
の反応は上記一般式〔２〕の化合物と一般式
〔３〕の化合物との脱ハロゲン化反応と同様に行
なえばよい。 反応行程式−８に依れば一般式〔5b〕で表わ
されるシクロヘキシルアミン誘導体又はシクロヘ
キシルアルキルアミン誘導体は一般式〔5a〕で表
わされる公知の化合物のベンゼン核を還元するこ
とにより容易に製造される。ベンゼン核の還元は
一般的な核水添反応が広く用いられるが、特に接
触還元による方法が有利である。接触還元は常法
に従い適当な溶媒中で触媒を用いて水素添加して
行なわれる。用いられる触媒としては白金黒、酸
化白金、コロイド白金などの白金触媒、パラジウ
ム黒、パラジウム炭素、コロイドパラジウムなど
のパラジウム触媒、石綿付ロジウム、ロジウムア
ルミナなどのロジウム触媒、ルテニウム触媒、ラ
ネーニツケル、酸化ニツケルなどのニツケル触
媒、コバルト触媒等の核水添反応に慣用の触媒が
用いられる。用いられる溶媒としては低級アルコ
ール（メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなど）、水、酢酸、酢酸エステル、エチレング
リコール、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなど）、シクロアルカン類（シクロヘキ
サン、シクロペンタンなど）が挙げられる。該反
応は水素加圧下（好ましくは１〜100気圧）にて
行なわれ、反応温度は室温〜100℃、反応時間は
１時間〜２日間とするのがよい。 反応行程式−１において用いられる一般式
〔３〕で表わされるハロアミドは例えば下記反応
行程式−９に示す如く一般式〔５〕で表わされる
アミンと一般式〔12〕で表わされる公知のハロカ
ルボン酸とを反応させることにより容易に製造さ
れる。 反応行程式−９ （上式に於てR3、R4、R5、ｌ、ｎ及びＸは前記に
同じ） 化合物〔５〕と化合物〔12〕との反応は上述し
たアミド結合生成反応と同様に行なえばよい。ま
た上記においては化合物〔12〕に代えてそのカル
ボキシ基が活性化された化合物を用いてもよい。 尚一般式〔１〕で表わされる化合物のうちR1
が水素原子であつて且つカルボスチリル骨格の３
位と４位の炭素間結合が二重結合である化合物は
下記反応行程式−10に示す如くラクタム−ラクチ
ム型の互換異性体（〔1e〕及び〔1f〕）を採り得
る。 反応行程式−10 （上式に於てR2、R3、R4、R5、ｍ、ｌ及びｎは前
記に同じ。） 一般式〔１〕で表わされる化合物のうち酸性基
を有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合
物と容易に塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物
として具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸
化バリウム、水酸化アルミニウム等の金属酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸化物、
ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等の
アルカリ金属アルコラート、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属等の無機塩基性化合物、モル
ホリン、ピペラジン、ピペリジン、ジエチルアミ
ン、アニリン等の有機塩基性化合物を例示でき
る。また一般式〔１〕で表わされる化合物のうち
塩基性基を有する化合物は通常の薬理的に許容し
得る酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸として
具体的には硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無
機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、シユウ酸、マレイン酸、コハク酸、安
息香酸等の有機酸を例示できる。 斯くして得られる一般式〔１〕で表わされる目
的化合物は通常用いられている分離手段により容
易に単離、精製される。斯かる手段としては沈殿
法、抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフイ
ー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等を
例示できる。 本発明のホスホジエステラーゼ阻害剤は、上記
各種方法により得られた一般式〔１〕で表わされ
る化合物又はその塩をそのままであるいは慣用の
製剤担体と混合して適当な投与単位形態とされ
る。該形態としては錠剤、顆粒剤、経口用溶液等
の経口剤、注射剤等の非経口剤等を例示できる。
投与されるべき有効成分の量としては特に限定が
なく広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果
を発揮するためには１日当り体重１Kg当り0.01〜
10mgとするのがよい。また投与単位形態中に有効
成分を１〜500mg含有せしめるのがよい。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等
の経口剤は常法に従つて製造される。即ち錠剤は
有効成分化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製
剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセル剤
は有効成分化合物を不活性の製剤充填剤もしくは
希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填される。シロツプ剤もしくはエリ
キシア剤は有効成分化合物を蔗糖等の甘味剤、メ
チル−およびプロピルパラベン類等の防腐剤、着
色剤、調味剤等と混合して製造される。また非経
口剤は有効成分化合物を、滅菌した液状担体に溶
解して製造される。好ましい担体は水または塩水
である。所望の透明度、安定性及び非経口使用の
適応性を有する液剤は約１〜500mgの有効成分
を、水及び有機溶剤に溶解し且つ分子量が200〜
5000であるポリエチレングリコールに溶解して製
造される。斯かる液剤はナトリウムカルボキシメ
チルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤を
含有するのが好ましい。さらに上記液剤中にはベ
ンジルアルコール、フエノール、チメロサール等
の殺菌剤および防カビ剤、蔗糖、塩化ナトリウム
等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含
まれていてもよい。更に安定性を高めるために非
経口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公
知の凍結乾燥技術により水を除去することができ
る。而して使用直前に凍結乾燥粉末を再調製する
ことができる。 かくして本発明のＣ−AMPに特異的なホスホ
ジエステラーゼ阻害剤を得る。 本発明のＣ−AMPに特異的なホスホジエステ
ラーゼ（PDE）阻害剤の如き、PDE阻害活性を
示す物質は、例えばアニユーアル リビユー オ
ブ パーマコロジー アンド トキシコロジー
（Annual Review of Pharmacology and
Toxicology）第17巻第441〜477頁（1977年）に
記載される通り、上記Ｃ−AMPの代謝異常によ
りその低下の認められる各種疾病の予防又は治療
に有用なものである。即ち一般に、細胞内Ｃ−
AMPは交感神経系伝達物質であるカテコールア
ミン及び種々のペプタイドホルモンによつて、ア
デニレートサイクレースを介して、アデノシント
リホスフエート（ATP）から生成され、ホスホ
ジエスラーゼ（PDE）によつて分解される生体
成分であることが知られている。そして該Ｃ−
AMPは生体アミン及びペプタイドホルモンの作
用を細胞内に伝達するのみならず、細胞分裂、受
精、受胚の成長及び分化、平滑筋の緊張、心臓の
収縮及び代謝、中枢及び自律神経系の機能、免疫
反応、生殖反応、インシユリン、ヒスタミン、セ
ロトニン等の細胞内貯臓顆粒に含まれる物質の遊
離、リソゾーム酵素系などに影響を及ぼすもので
あり、該Ｃ−AMPの代謝異常（低下）は、例え
ば癌発症、気管支喘息、糖尿病、動脈硬化、循環
不全、高血圧、精神病、乾癬等の各種疾病と密接
な関連があり、該Ｃ−AMPに特異的なPDE阻害
剤の使用は、之等各種疾病の治療又は予防に有効
である。殊にPDE阻害粉物質のうちでも上記Ｃ
−AMPに特異的作用を及ぼすものが有効である
ことは、事実例えばモレキユラー パーマコロジ
ー（Molecular Pharmacology）13、400〜406
（1976年）に記載されている。 以下PDE阻害剤の各種疾病の治療及び予防薬
としての有用性を明らかにする。 ＜ガン治療薬＞ Proceedings of the National Academy of
Science of United States of America 第68巻
第425頁（1971）に記載される通り公知のPDE阻
害剤であるテオフイリンは、癌化されまた腫瘍化
された細胞を正常化させる作用を有しており、こ
のことからPDE阻害剤はガン治療薬として有効
であることが判る。 ＜気管支喘息治療薬＞ Journal of Clinical Investigation 第52巻第
48頁（1973）には、気管平滑筋の弛緩が、交感神
経伝達物質であるカテコールアミンのβ−作用に
よるＣ−AMP含量の上昇により惹起され、また
気管支喘息患者の気管平滑筋中のＣ−AMP含量
は総じて低下の傾向を示すことが記されている。
PDE阻害剤は、Ｃ−AMPの分解を抑制すること
により該Ｃ−AMP含量の上昇及びそれによる気
管平滑筋の弛緩を可能とする。事実公知のPDE
阻害剤であるテオフイリンは、このような作用機
序により気管支喘息の治療薬として知られてい
る。 ＜アレルギー性喘息の治療＞ Journal of Immunology 第108巻第695頁
（1972年）に報告されている通り、アレルギー性
喘息患者は、一般に化学伝達物質であるヒスタミ
ンの肥満細胞等からの遊離に基づいて気管平滑筋
の収縮が認められる。上記ヒスタミンの肥満細胞
からの遊離は、Ｃ−AMPの減少によつて起るも
のであり、従つて該Ｃ−AMP含量の増加によれ
ば、上記ヒスタミン遊離を抑制できる結果アレル
ギー性喘息の治療又は予防に効果がある。 ＜糖尿病治療薬＞ Cyclic Nucleotides in Disease、Boltimore、
Univ.、Parkpress 第211頁（1975年）に示され
る通り血糖を降下させる最も重要なホルモンはイ
ンシユリンである。該インシユリンは、グルコー
ス、カテコールアミン、グルカゴンなどによつて
その分泌が亢進されるのがこの分泌に先だちＣ−
AMPに上昇が起る。膵臓におけるＣ−AMPの上
昇は、イシユリン分泌亢進効果を奏し得、従つて
PDE阻害剤の利用はＣ−AMPの上昇、インシユ
リン分泌亢進及びこれによる糖尿病治療に有効で
ある。 ＜動脈硬化治療薬＞ Japanes Heart Journal 第16巻第76頁（1975
年）には、動脈硬化を起している血管内皮細胞で
はＣ−AMP含量の減少が認められ、逆にＣ−
AMP含量の増加は脂肪分解作用を亢進する。
PDE阻害剤はＣ−AMP含量を増加せしめ血管内
皮細胞の脂肪分解を促進する結果動脈硬化の治療
に有用である。 ＜循環改善薬＞ Advances in Cyclic Nucleotide Research
第１巻第175頁（1972年）及びMolecular
Pharmacology 第６巻第597頁（1970年）には、
血管平滑筋にPDE阻害剤を作用させると、その
Ｃ−AMP含量が増加する結果該平滑筋の拡張が
起り血液流動状態が改善できることが記されてい
る。このことからPDE阻害剤は循環改善薬とし
て有用であることが判る。 ＜高血圧治療薬及び利尿剤＞ 自然発生高血圧ラツト（SHR）では病態の動
脈においてＣ−AMP含量が低下しておりこれは
PDE活性の増大及び血管拡張性の刺激に対する
アデニレートサイクラーゼ活性の減弱に起因する
という報告（Science 第179巻第807頁 1973
年）がある。これが血管平滑筋の弛緩反応を悪化
させていると考えられる。それゆえPDEを阻害
しＣ−AMPを増加させることにより血管抵抗性
を減弱させ高血圧を治療することができる。 さらにまた腎性の高血圧などでは利尿剤を用い
ることにより総血液量を減少させ降圧作用を発現
する。公知の利尿剤ベンゾチアジン誘導体は、
PDEの阻害作用を有し（Annals of New York
Academy of Science 第150巻第256頁1968
年）、またＣ−AMPの上昇が利尿作用を亢進させ
る（Journal of Clinical Investigation 第41巻
第702頁（1968年）。 ＜精神病治療薬＞ Federation Proceedings 第30巻第330頁
（1971年）に述べられているように薬理学的精神
病薬は、主たる作用部位である中枢神経系のＣ−
AMP含量を変化させる。例えばフエノチアジン
類抗精神病薬は脳においてカルシウム依存性のア
クチベータープロテインによるPDEの活性化を
阻害して細胞内Ｃ−AMP濃度を上昇させ、また
三環式抗うつ病薬であるジベンゾアゼピン類は脳
におけるPDE阻害作用を有し、これにより精神
病治療薬に有効である。従つてPDE阻害剤は之
等の精神病薬と同様にＣ−AMP濃度低下に起因
する精神病の治療に利用できる。 ＜乾癬治療薬＞ Journal of Investigative Dermatology 第64
巻第124頁（1975年）に述べられているように乾
癬は皮膚で急速に広がり、この乾癬病巣ではＣ−
AMP含量が低下し、PDE活性が正常値の約３倍
増大し、且つＣ−GMP含量が上昇している。さ
らにグリコーゲンの貯留も認められる。Ｃ−
AMPは細胞増殖分化を抑制し、グリコーゲン分
解を促進する。この乾癬の治療には臨床的に公知
のPDE阻害剤であるパパベリンが実際に利用さ
れており、PDE阻害剤がこの治療薬として有効
であることが判る。 以下本発明阻害剤の有効成分とする化合物を製
造するため出発原料化合物の製造例を参考例とし
て挙げる。 参考例 １ ５−ヒドロキシ−３・４−ジヒドロカルボスチ
リル24ｇを酢酸200mlとクロロホルム300mlとに懸
濁する。この懸濁液を40〜50℃とし撹拌下塩化ス
ルフリル36mlを滴下し、同温度で１時間撹拌す
る。反応液を氷水にあけて析出物を取する。メ
タノールから再結晶して無色鱗片状晶の５−ヒド
ロキシ−６・８−ジクロル−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル20ｇを得る。 融点246〜248℃ 上記参考例１と同様にして下記化合物を得る。
【表】
参考例 ６
５−ヒドロキシ−８−ブロム−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル4.5ｇをエタノール100mlに溶解
する。この溶液にブロム酢酸エチル3.8ｇ及び炭
酸カリウム3.8ｇを加え４時間還流下に撹拌を行
なう。反応液を氷水にあけて析出物を取しメタ
ノールから再結晶して無色針状晶の５−エトキシ
カルボニルメトキシ−８−ブロム−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル3.8ｇを得る。 融点215〜216℃ 上記参考例６と同様にして下記化合物を得る。
ロカルボスチリル4.5ｇをエタノール100mlに溶解
する。この溶液にブロム酢酸エチル3.8ｇ及び炭
酸カリウム3.8ｇを加え４時間還流下に撹拌を行
なう。反応液を氷水にあけて析出物を取しメタ
ノールから再結晶して無色針状晶の５−エトキシ
カルボニルメトキシ−８−ブロム−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル3.8ｇを得る。 融点215〜216℃ 上記参考例６と同様にして下記化合物を得る。
【表】
カルボスチリル
参考例 14 ５−エトキシカルボニルメトキシ−８−ブロム
−３・４−ジヒドロカルボスチリル3.6ｇをエタ
ノール150mlに溶解し、水酸化カリウム５ｇの水
50ml溶液を加えて５時間還流を行なう。溶媒を留
去し残渣を水に溶解する。塩酸酸性とし、析出物
を取し含水エタノールから再結晶して無色針状
晶の５−カルボキシメトキシ−８−ブロム−３・
４−ジヒドロカルボスチリル2.5ｇを得る。 融点255〜256℃（分解） 上記参考例14と同様にして下記化合物を得る。
参考例 14 ５−エトキシカルボニルメトキシ−８−ブロム
−３・４−ジヒドロカルボスチリル3.6ｇをエタ
ノール150mlに溶解し、水酸化カリウム５ｇの水
50ml溶液を加えて５時間還流を行なう。溶媒を留
去し残渣を水に溶解する。塩酸酸性とし、析出物
を取し含水エタノールから再結晶して無色針状
晶の５−カルボキシメトキシ−８−ブロム−３・
４−ジヒドロカルボスチリル2.5ｇを得る。 融点255〜256℃（分解） 上記参考例14と同様にして下記化合物を得る。
【表】
チリル
参考例 22 メタノール200mlにｐ−メチルアミノフエノー
ル17ｇ、トリエチルアミン20ml及び５％ロジウム
アルミナ９ｇを加えて、水素圧３〜４気圧、温度
60〜70℃にて16時間振とうし水素添加する。反応
後触媒を去し、母液を濃縮乾固し、残渣にクロ
ロホルム500ml及び５％NaOH水200mlを加えて分
液し、クロロホルム層を水洗し濃縮する。残渣を
減圧蒸留する。 無色固体の沸点123〜129℃（22mmHg）の４−
メチルアミノシクロヘキサノール11ｇを得る。 参考例 23 ジメチルホルムアミド（DMF）50mlに２−ア
ミノシクロヘキサノール19ｇ、沃化イソプロピル
20ｇ及び炭酸カリウム15ｇを加えて80〜90℃にて
20時間撹拌する。反応後濃縮し残渣をクロロホル
ムに溶解させ水洗し、無水硫酸ナトリウム
（Na2SO4）で乾燥する。乾燥剤を去し、母液を
濃縮し、残渣を石油エーテルで結晶化させ、得ら
れた結晶をエタノールから再結晶し無色結晶の２
−イソプロピルアミノシクロヘキサノール８ｇを
得る。 融点54〜55℃ 参考例 24 酢酸エチル400mlにＮ−メチルシクロヘキシル
アミン26mlを加えて外部氷冷撹拌下、４−クロル
ブチルクロリド25mlとトリエチルアミン33.5mlを
内温を10〜20℃に保ちつつ同時滴下する。20分間
を要して滴下し、その後室温下撹拌を１時間行な
う。反応後、反応液に水を加えて分液し、有機層
を水、飽和炭酸カリウム水溶液（K2CO3水）、10
％塩酸、水の順で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。
硫酸ナトリウムを去し、母液を濃縮後、減圧蒸
留し、無色液体のＮ−（４−クロロブチリル）−Ｎ
−メチルシクロヘキシルアミン41.5ｇを得る。 融点133〜136℃（２mmHg） 以下本発明阻害剤の有効成分化合物の製造例を
挙げる。 製造例 １ 塩化メチレン200mlに５−（３−カルボキシ）プ
ロポキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル2.5
ｇ及びＮ−メチルモルホリン2.0mlを加えて、外
部氷冷撹拌下、クロルギ酸メチル1.0mlを内温を
10〜20℃に保ちつつ滴下する。滴下後室温にて30
分撹拌後、Ｎ−エチルアニリン1.3mlを加えて同
温度で４時間撹拌する。反応終了後反応液に水を
加えて分液し、有機層を希NaOH水溶液、希塩
酸、水の順に洗浄し、Na2SO4で乾燥する。無機
物を去後、母液を濃縮後、残渣をエタノールか
ら再結晶して無色針状晶で５−〔３−（Ｎ−エチル
アニリノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル2.6ｇを得る。 融点179.5〜180.5℃ 製造例 ２ テトラヒドロフラン（THF）50mlに６−（３−
カルボキシ）プロポキシカルボスチリル2.5ｇ及
びピリジン1.8mlを加えて外部氷冷撹拌下、ブロ
モギ酸メチル1.0mlを内温５〜15℃に保ちつつ滴
下する。滴下後、室温にて１時間撹拌後、Ｎ−メ
チルシクロヘキシルアミン1.2ｇを加えてさらに
３時間撹拌する。反応液を200mlの飽和食塩水に
注ぎ析出する結晶を取し水洗する。得られた粗
結晶をクロロホルム−エタノールから再結晶して
無色針状晶の６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル2.3ｇを得る。 融点184.5〜186℃ 製造例 ３ DMF50mlに、６−（３−カルボキシ）プロポキ
シ−３・４−ジヒドロカルボスチリル2.5ｇ及び
炭酸カリウム1.4ｇを加えて外部氷冷撹拌下、ク
ロロギ酸イソブチル1.1mlを内温10〜20℃に保ち
つつ摘下する。摘下後30〜40℃にて1.5時間撹拌
後、Ｎ−アリルシクロヘキシルアミン1.4ｇを加
えて、同温度でさらに２時間撹拌する。反応液を
200mlの飽和食塩水に注ぎ析出する結晶を取し
水洗する。得られた粗結晶を酢酸エチル−石油エ
ーテルから再結晶して無色針状晶の６−〔３−（Ｎ
−アリル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチ
リル2.7ｇを得る。 融点105〜107℃ 製造例 ４ 酢酸エチル200mlに６−（３−カルボキシ）プロ
ポキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル２・５
ｇ及びトリエチルアミン1.6mlを加えて、外部氷
冷撹拌下、クロルギ酸エチル1.0mlを内温を10〜
20℃に保ちつつ摘下する。摘下後室温にて１時間
撹拌後、Ｎ−メチルアニリン1.1mlを加えて撹拌
を２時間行う。反応後に水を加えて分液し、有機
層を希NaOH水溶液、希塩酸、水の順に洗浄し、
Na2SO4で乾燥する。無機物を去後、母液を濃
縮後、残をクロロホルム−石油エーテルから再結
晶して、無色針状晶の６−〔３−（Ｎ−メチルアニ
リノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル2.2ｇを得る。 融点129.5〜131.5℃ 製造例４と同様にして下記第１表に示す化合物
を得る。
参考例 22 メタノール200mlにｐ−メチルアミノフエノー
ル17ｇ、トリエチルアミン20ml及び５％ロジウム
アルミナ９ｇを加えて、水素圧３〜４気圧、温度
60〜70℃にて16時間振とうし水素添加する。反応
後触媒を去し、母液を濃縮乾固し、残渣にクロ
ロホルム500ml及び５％NaOH水200mlを加えて分
液し、クロロホルム層を水洗し濃縮する。残渣を
減圧蒸留する。 無色固体の沸点123〜129℃（22mmHg）の４−
メチルアミノシクロヘキサノール11ｇを得る。 参考例 23 ジメチルホルムアミド（DMF）50mlに２−ア
ミノシクロヘキサノール19ｇ、沃化イソプロピル
20ｇ及び炭酸カリウム15ｇを加えて80〜90℃にて
20時間撹拌する。反応後濃縮し残渣をクロロホル
ムに溶解させ水洗し、無水硫酸ナトリウム
（Na2SO4）で乾燥する。乾燥剤を去し、母液を
濃縮し、残渣を石油エーテルで結晶化させ、得ら
れた結晶をエタノールから再結晶し無色結晶の２
−イソプロピルアミノシクロヘキサノール８ｇを
得る。 融点54〜55℃ 参考例 24 酢酸エチル400mlにＮ−メチルシクロヘキシル
アミン26mlを加えて外部氷冷撹拌下、４−クロル
ブチルクロリド25mlとトリエチルアミン33.5mlを
内温を10〜20℃に保ちつつ同時滴下する。20分間
を要して滴下し、その後室温下撹拌を１時間行な
う。反応後、反応液に水を加えて分液し、有機層
を水、飽和炭酸カリウム水溶液（K2CO3水）、10
％塩酸、水の順で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。
硫酸ナトリウムを去し、母液を濃縮後、減圧蒸
留し、無色液体のＮ−（４−クロロブチリル）−Ｎ
−メチルシクロヘキシルアミン41.5ｇを得る。 融点133〜136℃（２mmHg） 以下本発明阻害剤の有効成分化合物の製造例を
挙げる。 製造例 １ 塩化メチレン200mlに５−（３−カルボキシ）プ
ロポキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル2.5
ｇ及びＮ−メチルモルホリン2.0mlを加えて、外
部氷冷撹拌下、クロルギ酸メチル1.0mlを内温を
10〜20℃に保ちつつ滴下する。滴下後室温にて30
分撹拌後、Ｎ−エチルアニリン1.3mlを加えて同
温度で４時間撹拌する。反応終了後反応液に水を
加えて分液し、有機層を希NaOH水溶液、希塩
酸、水の順に洗浄し、Na2SO4で乾燥する。無機
物を去後、母液を濃縮後、残渣をエタノールか
ら再結晶して無色針状晶で５−〔３−（Ｎ−エチル
アニリノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル2.6ｇを得る。 融点179.5〜180.5℃ 製造例 ２ テトラヒドロフラン（THF）50mlに６−（３−
カルボキシ）プロポキシカルボスチリル2.5ｇ及
びピリジン1.8mlを加えて外部氷冷撹拌下、ブロ
モギ酸メチル1.0mlを内温５〜15℃に保ちつつ滴
下する。滴下後、室温にて１時間撹拌後、Ｎ−メ
チルシクロヘキシルアミン1.2ｇを加えてさらに
３時間撹拌する。反応液を200mlの飽和食塩水に
注ぎ析出する結晶を取し水洗する。得られた粗
結晶をクロロホルム−エタノールから再結晶して
無色針状晶の６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル2.3ｇを得る。 融点184.5〜186℃ 製造例 ３ DMF50mlに、６−（３−カルボキシ）プロポキ
シ−３・４−ジヒドロカルボスチリル2.5ｇ及び
炭酸カリウム1.4ｇを加えて外部氷冷撹拌下、ク
ロロギ酸イソブチル1.1mlを内温10〜20℃に保ち
つつ摘下する。摘下後30〜40℃にて1.5時間撹拌
後、Ｎ−アリルシクロヘキシルアミン1.4ｇを加
えて、同温度でさらに２時間撹拌する。反応液を
200mlの飽和食塩水に注ぎ析出する結晶を取し
水洗する。得られた粗結晶を酢酸エチル−石油エ
ーテルから再結晶して無色針状晶の６−〔３−（Ｎ
−アリル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチ
リル2.7ｇを得る。 融点105〜107℃ 製造例 ４ 酢酸エチル200mlに６−（３−カルボキシ）プロ
ポキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル２・５
ｇ及びトリエチルアミン1.6mlを加えて、外部氷
冷撹拌下、クロルギ酸エチル1.0mlを内温を10〜
20℃に保ちつつ摘下する。摘下後室温にて１時間
撹拌後、Ｎ−メチルアニリン1.1mlを加えて撹拌
を２時間行う。反応後に水を加えて分液し、有機
層を希NaOH水溶液、希塩酸、水の順に洗浄し、
Na2SO4で乾燥する。無機物を去後、母液を濃
縮後、残をクロロホルム−石油エーテルから再結
晶して、無色針状晶の６−〔３−（Ｎ−メチルアニ
リノカルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル2.2ｇを得る。 融点129.5〜131.5℃ 製造例４と同様にして下記第１表に示す化合物
を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
製造例 60
DMF150mlに６−（３−カルボキシ）プロポキ
シ−３・４−ジヒドロカルボスチリル2.5ｇ及び
トリエチルアミン1.6mlを加えて外部氷冷撹拌下
クロル蟻酸イソブチル1.3mlを内温を10〜20℃に
保ちつつ摘下する。摘下後室温にて30分撹拌後シ
クロヘキシルメチルアミン1.3mlを加えて１時間
撹拌する。反応後反応液を水約１に注ぎ析出晶
を取し水洗する。得られた結晶を乾燥後クロロ
ホルム−石油エーテルから再結晶して無色針状晶
の６−｛３−〔Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミ
ノカルボニル〕プロポキシ｝−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル3.0ｇを得る。 融点170〜172℃ 製造例60と同様にして下記第２表記載の化合物
を得る。
シ−３・４−ジヒドロカルボスチリル2.5ｇ及び
トリエチルアミン1.6mlを加えて外部氷冷撹拌下
クロル蟻酸イソブチル1.3mlを内温を10〜20℃に
保ちつつ摘下する。摘下後室温にて30分撹拌後シ
クロヘキシルメチルアミン1.3mlを加えて１時間
撹拌する。反応後反応液を水約１に注ぎ析出晶
を取し水洗する。得られた結晶を乾燥後クロロ
ホルム−石油エーテルから再結晶して無色針状晶
の６−｛３−〔Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミ
ノカルボニル〕プロポキシ｝−３・４−ジヒドロ
カルボスチリル3.0ｇを得る。 融点170〜172℃ 製造例60と同様にして下記第２表記載の化合物
を得る。
【表】
製造例 64
５−（３−カルボキシ−２−メチルプロポキ
シ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル1.3ｇ及び
トリエチルアミン0.8mlをDMF50mlに加えて外部
氷冷撹拌下内温０〜10℃にてクロル蟻酸イソブチ
ル0.65mlを摘下する。摘下後同温度にて30分間撹
拌しこれにＮ−エチルシクロヘキシルアミン0.7
ｇを摘下した室温にて２時間撹拌する。溶媒を留
去し残渣をクロロホルム200mlに溶解させ、希塩
酸、K2CO3水、水の順で洗浄し、Na2SO4で乾燥
する。乾燥剤を去し、母液を濃縮し残渣をリグ
ロイン−ベンゼンから再結晶して無色針状晶の５
−〔３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ
カルボニル）−２−メチルプロポキシ〕−３・４−
ジヒドロカルボスチリル0.8ｇを得る。 融点114〜115.5℃ 製造例 65 ６−（３−カルボキシ−２−メチルプロポキ
シ）カルボスチリル1.3ｇ及びＮ−メチル−２−
メチルシクロヘキシルアミン0.8mlを用い製造例
64と同様にして無色針状晶の６−｛３−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）アミノカ
ルボニル〕−２−メチルプロポキシ｝カルボスチ
リル0.4ｇを得る。 融点146〜149℃ 製造例 66 THF50mlに１−メチル−６−（３−カルボキシ
プロポキシ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル
２・６ｇ及びピリジン1.8mlを加えて外部氷冷撹
拌下、ブロモギ酸メチル1.0mlを内温５〜15℃に
保ちつつ摘下する。摘下後、室温にて２時間撹拌
後、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン1.2ｇを加
えてさらに３時間撹拌する。反応液を200mlの飽
和食塩水に注ぎ析出する結晶を取し水洗する。
得られた粗結晶をリグロインから再結晶して無色
針状晶の１−メチル−６−〔３−（Ｎ−シクロヘキ
シル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルプロポキ
シ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル2.1ｇを得
る。 融点104.5〜106.5℃ 上記製造例64〜66と同様に反応を行なつて下記
第３表の化合物を得る。
シ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル1.3ｇ及び
トリエチルアミン0.8mlをDMF50mlに加えて外部
氷冷撹拌下内温０〜10℃にてクロル蟻酸イソブチ
ル0.65mlを摘下する。摘下後同温度にて30分間撹
拌しこれにＮ−エチルシクロヘキシルアミン0.7
ｇを摘下した室温にて２時間撹拌する。溶媒を留
去し残渣をクロロホルム200mlに溶解させ、希塩
酸、K2CO3水、水の順で洗浄し、Na2SO4で乾燥
する。乾燥剤を去し、母液を濃縮し残渣をリグ
ロイン−ベンゼンから再結晶して無色針状晶の５
−〔３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ
カルボニル）−２−メチルプロポキシ〕−３・４−
ジヒドロカルボスチリル0.8ｇを得る。 融点114〜115.5℃ 製造例 65 ６−（３−カルボキシ−２−メチルプロポキ
シ）カルボスチリル1.3ｇ及びＮ−メチル−２−
メチルシクロヘキシルアミン0.8mlを用い製造例
64と同様にして無色針状晶の６−｛３−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）アミノカ
ルボニル〕−２−メチルプロポキシ｝カルボスチ
リル0.4ｇを得る。 融点146〜149℃ 製造例 66 THF50mlに１−メチル−６−（３−カルボキシ
プロポキシ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル
２・６ｇ及びピリジン1.8mlを加えて外部氷冷撹
拌下、ブロモギ酸メチル1.0mlを内温５〜15℃に
保ちつつ摘下する。摘下後、室温にて２時間撹拌
後、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン1.2ｇを加
えてさらに３時間撹拌する。反応液を200mlの飽
和食塩水に注ぎ析出する結晶を取し水洗する。
得られた粗結晶をリグロインから再結晶して無色
針状晶の１−メチル−６−〔３−（Ｎ−シクロヘキ
シル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルプロポキ
シ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル2.1ｇを得
る。 融点104.5〜106.5℃ 上記製造例64〜66と同様に反応を行なつて下記
第３表の化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
また上記製造例64〜66と同様に反応を行なつて
下記第４表の化合物を得る。
下記第４表の化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
製造例 112
適当な出発原料を用い、製造例65と同様にして
６−13−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−3′・4′−ジメ
トキシフエニルエテル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリルを得
る。該化合物は以下の理化学的性質により同定さ
れる。 Γ性状 無色オイル状 Γシリカゲル薄層クロマトグラフイー （シリカゲル：メルク社製「シリカゲル60F−
254」 展開溶媒：クロロホルム−メタノール（Ｖ／
Ｖ）＝８：１） Rf＝0.65 Γ元素分析値（C30H34N2O5として） 計算値（％） C71.69 H6.82 N5.57 実測値（％） C71.84 H6.75 N5.29 Γ核磁気共鳴スペクトル分析（NMR） δCDCl3＝1.9〜3.1ppm（10H、ｍ）、3.4ppm
（2H、ｔ）、3.7〜4.0ppm（8H、ｍ）、
4.4ppm（ｄ、2H）、6.4〜6.7ppm（6H、
ｍ）、6.9〜7.3ppm（7H、ｍ）、9.3ppm
（1H、br.） 但し上記6.9〜7.3ppmのシグナルは、CHCl3の
プロトンのシグナルと重なつている。 Γ赤外線吸収スペクトル分析（IR） νｆｉｌｍ ｎａｘ（cm-1）＝3320、3002、2940、2840
、
1670、1638、1595、1500、1450、1360、
1240、1157、1013、960、850、800、740 製造例 113 ５−クロロ−６−（３−カルボキシプロポキ
シ）カルボスチリル5.0ｇ、トリエチルアミン
2.97mlをDMF100mlに加えて外部氷冷撹拌下０〜
10℃に内温を保ちつつクロル蟻酸イソブチル2.33
mlを滴下する。滴下後室温にて１時間撹拌し、こ
れにＮ−ブチルシクロヘキシルアミン2.8ｇを滴
下して３時間室温下撹拌する。反応後、溶媒を留
去し残渣をクロロホルム600mlに溶解させ希塩
酸、K2CO3水、水で洗浄し、NaSO4で乾燥する。
乾燥剤を去し、母液を濃縮する。残渣をエタノ
ールから再結晶して無色針状晶の５−クロロ−６
−〔３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ブチルアミノ
カルボニル）プロポキシシ〕カルボスチリル2.5
ｇを得る。 融点178.5〜179.5℃ 上記製造例113と同様に反応を行なつて下記第
５表の化合物を得る。
６−13−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−3′・4′−ジメ
トキシフエニルエテル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝−３・４−ジヒドロカルボスチリルを得
る。該化合物は以下の理化学的性質により同定さ
れる。 Γ性状 無色オイル状 Γシリカゲル薄層クロマトグラフイー （シリカゲル：メルク社製「シリカゲル60F−
254」 展開溶媒：クロロホルム−メタノール（Ｖ／
Ｖ）＝８：１） Rf＝0.65 Γ元素分析値（C30H34N2O5として） 計算値（％） C71.69 H6.82 N5.57 実測値（％） C71.84 H6.75 N5.29 Γ核磁気共鳴スペクトル分析（NMR） δCDCl3＝1.9〜3.1ppm（10H、ｍ）、3.4ppm
（2H、ｔ）、3.7〜4.0ppm（8H、ｍ）、
4.4ppm（ｄ、2H）、6.4〜6.7ppm（6H、
ｍ）、6.9〜7.3ppm（7H、ｍ）、9.3ppm
（1H、br.） 但し上記6.9〜7.3ppmのシグナルは、CHCl3の
プロトンのシグナルと重なつている。 Γ赤外線吸収スペクトル分析（IR） νｆｉｌｍ ｎａｘ（cm-1）＝3320、3002、2940、2840
、
1670、1638、1595、1500、1450、1360、
1240、1157、1013、960、850、800、740 製造例 113 ５−クロロ−６−（３−カルボキシプロポキ
シ）カルボスチリル5.0ｇ、トリエチルアミン
2.97mlをDMF100mlに加えて外部氷冷撹拌下０〜
10℃に内温を保ちつつクロル蟻酸イソブチル2.33
mlを滴下する。滴下後室温にて１時間撹拌し、こ
れにＮ−ブチルシクロヘキシルアミン2.8ｇを滴
下して３時間室温下撹拌する。反応後、溶媒を留
去し残渣をクロロホルム600mlに溶解させ希塩
酸、K2CO3水、水で洗浄し、NaSO4で乾燥する。
乾燥剤を去し、母液を濃縮する。残渣をエタノ
ールから再結晶して無色針状晶の５−クロロ−６
−〔３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ブチルアミノ
カルボニル）プロポキシシ〕カルボスチリル2.5
ｇを得る。 融点178.5〜179.5℃ 上記製造例113と同様に反応を行なつて下記第
５表の化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
以下に製剤例を挙げる。
製剤例 １
それぞれ５mgの６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリルを含有する経口使用のための1000錠
が次の処方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 スチアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ 上記配合に従い６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル、乳糖、コーンスターチ及び結晶セ
ルローズを十分混合し、メチルセルローズの５％
水溶液で顆粒化し200メツシユの篩に通して注意
深く乾燥する。 製剤例 ２ 製剤例１と同様にしてそれぞれ５mgの６−｛３
−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセトキシシクロヘキ
シル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボス
チリルを含有する経口使用のため1000錠が次の処
方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセトキシ
シクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル ５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ 製剤例 ３ それぞれ10mgの６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリルを含有する経口使用のための1000個
の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によつて
調製される。 配 合 量（ｇ） ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 ４ それぞれ10mgの６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（４−アセトキシシクロヘキシル）アミノカルボ
ニル〕プロポキシ｝カルボスチリルを含有する経
口使用のため1000個の２片硬化ゼラチンカプセル
が次の処方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセトキシ
シクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 タルク（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 製剤例 ５ 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。 配 合 量（ｇ） ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
１ ポリエチレングリコール（日本薬局方品） 分子量：4000 0.3 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオ レエート（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル−パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル−パラベン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100（ml） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解した。得られた溶液を40℃まで
冷却し、６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチ
リル、次にポリエチレングリコール及びポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペー
パーを用いて滅菌過することにより滅菌した。 製剤例 ６ 製剤例５と同様にして非経口投与に適する殺菌
した水溶液を下記処方に従つて調製する。 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセトキシ
シクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル １ ポリエチレングリコール（日本薬局方品） 分子量：4000 0.3 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ エート（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル−パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル−パラペン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100ml 以下本発明阻害剤の有効成分とする一般式
〔〕で表わされる化合物につき薬理試験を行な
つた。結果を下記に示す。 ＜薬理試験Ｉ＞ サイクリツクアデノシンモノホスフエートホス
ホジエステラーゼ（Ｃ−AMP−PDE）の阻害
作用 この試験はBiochimica et Biophysica Acta第
429巻第485〜497頁（1976年）及びBiochemical
Medicine第10巻〜第301〜311頁（1974年）に記
載の活性測定法に準じて行なわれる。即ちまず、
家兎PRPを3000rpmで10分間遠心分離して得た沈
査の血小板に、PH7.4の50ミリモル−トリス塩酸
緩衝液にMgCl2の１ミリモルを加えた溶液10mlを
加えて上記血小板を浮遊させ、テフロンポツター
型ホモゲナイザーにて、血小板を磨砕し、次いで
２回凍結融解を繰返し、更に200ワツトの超音波
を300秒かけ破壊後100000Gで60分間超遠心分離
して、上清を粗酵素液とする。 予め50ミリモル−トリス酢酸緩衝液（PH6.0）
にて緩衝化した1.5×20cmのDEAE−セルロ−ス
カラムに、上記で調製した粗酵素液10mlを通し、
30mlの50ミリモル−トリス酢酸緩衝液にて洗浄溶
出し、この緩衝液に０〜１モルの酢酸ナトリウム
−トリス酢酸緩衝液にてリニアグラデイエントを
かけ溶出する（総溶出液量約300ml）。尚流速は
0.5ml／分とし、各フラクシヨンは５mlづつ分取
する。上記操作により、100μモルの高いＣ−
AMP基質濃度で2nモル／ml／分以下の弱い活性
を有しかつ0.4μモルの低いＣ−AMP基質濃度で
100pモル／ml／分以上の強い活性を有するフラ
クシヨンを集める。これをＣ−AMP−PDEとす
る。 各濃度の供試化合物水溶液0.1mlと予め定めた
0.4μモルのＣ−AMP（トリチウムＣ−AMP）を
含むPH8.0、40ミリモル−トリス塩酸緩衝液（牛
血清アルブミン50μｇ及び４ｍモルのMgCl2を含
む）との混合液合計0.2mlを基質液とし、これに
上記で調製した一定濃度のＣ−AMP−PDE溶液
0.2mlを添加し30℃で20分間反応させ、トリチウ
ムＣ−AMPからトリチウム5′−AMPを生成させ
る。次に反応停止のため２分間沸騰水中に浸漬
後、反応液を氷水中で冷却し、これに5′−ヌクレ
オチダーゼとして蛇毒（１mg/ml）の0.05mlを加
え30℃で10分間反応させトリチウム5′−AMPを
トリチウム・アデノシンに変換させる。得られる
反応液全量を陽イオン交換樹脂〔AG・50W×
４、200〜400メツシユ（Bio−Rad社製品）、カラ
ムサイズ0.5×1.5cm〕に添加して生成したトリチ
ウムアデノシンのみを結合させ、６mlの蒸留水で
洗浄後、3N−アンモニア水1.5mlで溶出させる。
この溶出液全量にトリトン−トルエン型のシンチ
レーター10mlを加え、液体シンチレーシヨンカウ
ンターにて生成されたトリチウムアデノシンを計
測することによつて、PDE活性を測定する。 上記方法に従い測定された各供試化合物PDE
活性値（Ｖs）及びコントロール値（Ｖc）（供試
化合物を含まない水）から、PDE粗害率（％）
を次式により算出する。 PDE阻害率（％）＝Ｖｃ−Ｖｓ／Ｖｃ×100 得られた阻害率（％）を第６表に示す。第６表
には対照化合物として公知のパパベリン及び１−
メチル−３−イソブチルキサンテン等を用いて同
様の試験を行なつた結果を併記する。 ＜薬理試験＞ 急性毒性試験 各供試化合物を雄マウスに経口投与しその急性
毒性（LD50mg/Kg）を求める。結果を第６表に示
す。 上記各試験に用いた供試化合物は次の通りであ
る。 供試化合物 No.1 ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.2 ６−〔３−（Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル No.3 ６−（３−アニリノカルボニルプロポキ
シ）カルボスチリル No.4 ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピ
ルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチ
リル No.5 ６−〔３−（Ｎ−メチルアニリノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル No.6 ６−〔３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル No.7 １−メチル−６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル No.8 ５−クロル−６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル No.9 ６−〔３−（Ｎ−オクチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル No.10 ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４
−ジヒドロカルボスチリル No.11 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.12 ８−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４
−ジヒドロカルボスチリル No.13 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペン
チルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.14 ６−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル No.15 ６−〔３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ベ
ンジルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル No.16 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルメチルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル No.17 ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ヒド
ロキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プ
ロポキシ｝カルボスチリル No.18 １−アリル−６−〔６−（Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）ヘキシルオキシ〕カル
ボスチリル No.19 ８−ヒドロキシ−５−〔３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロ
ポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.20 ６−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノカルボニルメトキシ）カルボスチリル No.21 ６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロオク
チルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.22 ６−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（２−フエニルエチル）アミノカルボニル〕プ
ロポキシ｝カルボスチリル No.23 ６−〔３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル No.24 ７−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４
−ジヒドロカルボスチリル No.25 １−メチル−６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.26 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプロ
ピルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.27 ６−〔３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル No.28 ６−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（２−3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）ア
ミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル No.29 ６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.30 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘプ
チルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.31 ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）−２−メチルプロポキ
シ〕カルボスチリル No.32 ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセ
チルオキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル No.33 ６−（３−モルホリノカルボニルプロポ
キシ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.34 ６−〔３−〔３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニルカルボニル）プロポキシ〕−３・４−
ジヒドロカルボスチリル No.35 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロオク
チルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.36 ５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４
−ジヒドロカルボスチリル No.37 ６−｛３−〔Ｎ−（２−クロルシクロヘキ
シル）−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカル
ボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル No.38 ６−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）ブトキシ〕−３・４−
ジヒドロカルボスチリル No.39 ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチ
ルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル No.40 ６−（３−ピペリジノカルボニルプロポ
キシ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.41 ６−〔３−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル No.42 １−ベンジル−６−〔３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポ
キシ〕カルボスチリル No.43 ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−3′・
4′−ジメトキシフエニルエチル）アミノカルボ
ニル）プロポキシ｝カルボスチリル No.44 ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.45 ８−ベンジルオキシ−５−〔３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）
プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル No.46 ６−｛３−〔Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル No.47 ６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキ
シルメチルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル No.48 ６−〔５−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）ペンチルオキシ〕カル
ボスチリル No.49 ６−〔３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル No.50 ６・８−ジクロル−５−〔３−（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.51 ６−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.52 ６−〔２−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチ
リル No.53 ６−〔３−（２・６−ジクロルアニリノカ
ルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル No.54 ６−（３−アミノカルボニルプロポキ
シ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.55 ６−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジフエニルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル No.56 ６−〔３−（２・４−ジメトキシアニリノ
カルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル No.57 ６−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）ブトキシ〕カルボスチ
リル No.58 １−メチル−３−イソブチルキサンチン （対照） No.59 パパベリン （対照） No.60 テオフイリン （対照） No.61 ジピリダモール （対照）
クロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリルを含有する経口使用のための1000錠
が次の処方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 スチアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ 上記配合に従い６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル、乳糖、コーンスターチ及び結晶セ
ルローズを十分混合し、メチルセルローズの５％
水溶液で顆粒化し200メツシユの篩に通して注意
深く乾燥する。 製剤例 ２ 製剤例１と同様にしてそれぞれ５mgの６−｛３
−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセトキシシクロヘキ
シル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボス
チリルを含有する経口使用のため1000錠が次の処
方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセトキシ
シクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル ５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ 製剤例 ３ それぞれ10mgの６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリルを含有する経口使用のための1000個
の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によつて
調製される。 配 合 量（ｇ） ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 ４ それぞれ10mgの６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（４−アセトキシシクロヘキシル）アミノカルボ
ニル〕プロポキシ｝カルボスチリルを含有する経
口使用のため1000個の２片硬化ゼラチンカプセル
が次の処方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセトキシ
シクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 タルク（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 製剤例 ５ 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。 配 合 量（ｇ） ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
１ ポリエチレングリコール（日本薬局方品） 分子量：4000 0.3 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオ レエート（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル−パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル−パラベン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100（ml） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解した。得られた溶液を40℃まで
冷却し、６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチ
リル、次にポリエチレングリコール及びポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペー
パーを用いて滅菌過することにより滅菌した。 製剤例 ６ 製剤例５と同様にして非経口投与に適する殺菌
した水溶液を下記処方に従つて調製する。 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセトキシ
シクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル １ ポリエチレングリコール（日本薬局方品） 分子量：4000 0.3 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ エート（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル−パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル−パラペン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100ml 以下本発明阻害剤の有効成分とする一般式
〔〕で表わされる化合物につき薬理試験を行な
つた。結果を下記に示す。 ＜薬理試験Ｉ＞ サイクリツクアデノシンモノホスフエートホス
ホジエステラーゼ（Ｃ−AMP−PDE）の阻害
作用 この試験はBiochimica et Biophysica Acta第
429巻第485〜497頁（1976年）及びBiochemical
Medicine第10巻〜第301〜311頁（1974年）に記
載の活性測定法に準じて行なわれる。即ちまず、
家兎PRPを3000rpmで10分間遠心分離して得た沈
査の血小板に、PH7.4の50ミリモル−トリス塩酸
緩衝液にMgCl2の１ミリモルを加えた溶液10mlを
加えて上記血小板を浮遊させ、テフロンポツター
型ホモゲナイザーにて、血小板を磨砕し、次いで
２回凍結融解を繰返し、更に200ワツトの超音波
を300秒かけ破壊後100000Gで60分間超遠心分離
して、上清を粗酵素液とする。 予め50ミリモル−トリス酢酸緩衝液（PH6.0）
にて緩衝化した1.5×20cmのDEAE−セルロ−ス
カラムに、上記で調製した粗酵素液10mlを通し、
30mlの50ミリモル−トリス酢酸緩衝液にて洗浄溶
出し、この緩衝液に０〜１モルの酢酸ナトリウム
−トリス酢酸緩衝液にてリニアグラデイエントを
かけ溶出する（総溶出液量約300ml）。尚流速は
0.5ml／分とし、各フラクシヨンは５mlづつ分取
する。上記操作により、100μモルの高いＣ−
AMP基質濃度で2nモル／ml／分以下の弱い活性
を有しかつ0.4μモルの低いＣ−AMP基質濃度で
100pモル／ml／分以上の強い活性を有するフラ
クシヨンを集める。これをＣ−AMP−PDEとす
る。 各濃度の供試化合物水溶液0.1mlと予め定めた
0.4μモルのＣ−AMP（トリチウムＣ−AMP）を
含むPH8.0、40ミリモル−トリス塩酸緩衝液（牛
血清アルブミン50μｇ及び４ｍモルのMgCl2を含
む）との混合液合計0.2mlを基質液とし、これに
上記で調製した一定濃度のＣ−AMP−PDE溶液
0.2mlを添加し30℃で20分間反応させ、トリチウ
ムＣ−AMPからトリチウム5′−AMPを生成させ
る。次に反応停止のため２分間沸騰水中に浸漬
後、反応液を氷水中で冷却し、これに5′−ヌクレ
オチダーゼとして蛇毒（１mg/ml）の0.05mlを加
え30℃で10分間反応させトリチウム5′−AMPを
トリチウム・アデノシンに変換させる。得られる
反応液全量を陽イオン交換樹脂〔AG・50W×
４、200〜400メツシユ（Bio−Rad社製品）、カラ
ムサイズ0.5×1.5cm〕に添加して生成したトリチ
ウムアデノシンのみを結合させ、６mlの蒸留水で
洗浄後、3N−アンモニア水1.5mlで溶出させる。
この溶出液全量にトリトン−トルエン型のシンチ
レーター10mlを加え、液体シンチレーシヨンカウ
ンターにて生成されたトリチウムアデノシンを計
測することによつて、PDE活性を測定する。 上記方法に従い測定された各供試化合物PDE
活性値（Ｖs）及びコントロール値（Ｖc）（供試
化合物を含まない水）から、PDE粗害率（％）
を次式により算出する。 PDE阻害率（％）＝Ｖｃ−Ｖｓ／Ｖｃ×100 得られた阻害率（％）を第６表に示す。第６表
には対照化合物として公知のパパベリン及び１−
メチル−３−イソブチルキサンテン等を用いて同
様の試験を行なつた結果を併記する。 ＜薬理試験＞ 急性毒性試験 各供試化合物を雄マウスに経口投与しその急性
毒性（LD50mg/Kg）を求める。結果を第６表に示
す。 上記各試験に用いた供試化合物は次の通りであ
る。 供試化合物 No.1 ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.2 ６−〔３−（Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル No.3 ６−（３−アニリノカルボニルプロポキ
シ）カルボスチリル No.4 ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピ
ルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチ
リル No.5 ６−〔３−（Ｎ−メチルアニリノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル No.6 ６−〔３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル No.7 １−メチル−６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル No.8 ５−クロル−６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル No.9 ６−〔３−（Ｎ−オクチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル No.10 ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４
−ジヒドロカルボスチリル No.11 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.12 ８−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４
−ジヒドロカルボスチリル No.13 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペン
チルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.14 ６−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル No.15 ６−〔３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ベ
ンジルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル No.16 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルメチルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル No.17 ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ヒド
ロキシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プ
ロポキシ｝カルボスチリル No.18 １−アリル−６−〔６−（Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）ヘキシルオキシ〕カル
ボスチリル No.19 ８−ヒドロキシ−５−〔３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロ
ポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.20 ６−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノカルボニルメトキシ）カルボスチリル No.21 ６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロオク
チルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.22 ６−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（２−フエニルエチル）アミノカルボニル〕プ
ロポキシ｝カルボスチリル No.23 ６−〔３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル No.24 ７−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４
−ジヒドロカルボスチリル No.25 １−メチル−６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.26 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプロ
ピルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.27 ６−〔３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル No.28 ６−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（２−3′・4′−ジメトキシフエニルエチル）ア
ミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル No.29 ６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.30 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘプ
チルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.31 ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）−２−メチルプロポキ
シ〕カルボスチリル No.32 ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセ
チルオキシシクロヘキシル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル No.33 ６−（３−モルホリノカルボニルプロポ
キシ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.34 ６−〔３−〔３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニルカルボニル）プロポキシ〕−３・４−
ジヒドロカルボスチリル No.35 ６−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロオク
チルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.36 ５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕−３・４
−ジヒドロカルボスチリル No.37 ６−｛３−〔Ｎ−（２−クロルシクロヘキ
シル）−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカル
ボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル No.38 ６−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）ブトキシ〕−３・４−
ジヒドロカルボスチリル No.39 ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチ
ルシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル No.40 ６−（３−ピペリジノカルボニルプロポ
キシ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.41 ６−〔３−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル No.42 １−ベンジル−６−〔３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポ
キシ〕カルボスチリル No.43 ６−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−3′・
4′−ジメトキシフエニルエチル）アミノカルボ
ニル）プロポキシ｝カルボスチリル No.44 ６−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.45 ８−ベンジルオキシ−５−〔３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）
プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル No.46 ６−｛３−〔Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル No.47 ６−〔３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキ
シルメチルアミノカルボニル）プロポキシ〕カ
ルボスチリル No.48 ６−〔５−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）ペンチルオキシ〕カル
ボスチリル No.49 ６−〔３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボ
スチリル No.50 ６・８−ジクロル−５−〔３−（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.51 ６−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボス
チリル No.52 ６−〔２−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチ
リル No.53 ６−〔３−（２・６−ジクロルアニリノカ
ルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル No.54 ６−（３−アミノカルボニルプロポキ
シ）−３・４−ジヒドロカルボスチリル No.55 ６−〔３−（Ｎ・Ｎ−ジフエニルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル No.56 ６−〔３−（２・４−ジメトキシアニリノ
カルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル No.57 ６−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）ブトキシ〕カルボスチ
リル No.58 １−メチル−３−イソブチルキサンチン （対照） No.59 パパベリン （対照） No.60 テオフイリン （対照） No.61 ジピリダモール （対照）
【表】
【表】
【表】
＜薬理試験＞
上記薬理試験に記載のPDE阻害作用の測定
法に準じて人血小板より得た粗酵素液を同様に
DEAE−セルロースカラムにてフラクシヨネーシ
ヨンし、これより得られる100μモルの高いＣ−
GMP（サイクリツクグアノシンモノホスフエー
ト）基質濃度で6nモル／ml／分以下の弱い活性
を有し且つ0.4μモルの低いＣ−GMP基質濃度で
100pモル／ml／分以上の高い活性を有するフラ
クシヨンを、Ｃ−GMP−PDE（Ｆ）とする。
また100μモルの高いＣ−AMP基質濃度で1nモ
ル／ml／分以下の弱い活性を有し且つ0.4μモル
の低いＣ−AMP基質濃度で100pモル／ml／分以
上の強い活性を有するフラクシヨンをＣ−AMP
−PDE（Ｆ）とする。 人血小板のＣ−AMP−PDEに対する各供試化
合物の試験法は前述の薬理試験の測定法に従
う。またＣ−GMP−PDEに対する各供試化合物
の試験法も基質としてＣ−GMPを用いた以外は
上記と同じである。 上記により得られたＦに対する供試化合物の
Ki値（化合物の酵素・PDEに対する親和性）及
びＦに対する同様のKi値並びに之等各Ki値の
比（Ｆ／Ｆ比）を下記第７表に示す。尚各
Ki値は、「入門酵素反応速度論」第１〜19頁（共
立出版株式会社発行）に記載のデイクソンプロツ
トにより求めたものであり、供試化合物の酵素
（PDE）に対する親和性を示す定数であり、この
値が小さい程PDE阻害活性が大きいことを示
す。またＦ／Ｆ比は供試化合物の有する
PDE阻害活性のＣ−AMPへの選択性を評価し得
るものであり該Ｆ／Ｆ比が大きい程そのＣ−
AMPへの選択性が大きいことを示す。
法に準じて人血小板より得た粗酵素液を同様に
DEAE−セルロースカラムにてフラクシヨネーシ
ヨンし、これより得られる100μモルの高いＣ−
GMP（サイクリツクグアノシンモノホスフエー
ト）基質濃度で6nモル／ml／分以下の弱い活性
を有し且つ0.4μモルの低いＣ−GMP基質濃度で
100pモル／ml／分以上の高い活性を有するフラ
クシヨンを、Ｃ−GMP−PDE（Ｆ）とする。
また100μモルの高いＣ−AMP基質濃度で1nモ
ル／ml／分以下の弱い活性を有し且つ0.4μモル
の低いＣ−AMP基質濃度で100pモル／ml／分以
上の強い活性を有するフラクシヨンをＣ−AMP
−PDE（Ｆ）とする。 人血小板のＣ−AMP−PDEに対する各供試化
合物の試験法は前述の薬理試験の測定法に従
う。またＣ−GMP−PDEに対する各供試化合物
の試験法も基質としてＣ−GMPを用いた以外は
上記と同じである。 上記により得られたＦに対する供試化合物の
Ki値（化合物の酵素・PDEに対する親和性）及
びＦに対する同様のKi値並びに之等各Ki値の
比（Ｆ／Ｆ比）を下記第７表に示す。尚各
Ki値は、「入門酵素反応速度論」第１〜19頁（共
立出版株式会社発行）に記載のデイクソンプロツ
トにより求めたものであり、供試化合物の酵素
（PDE）に対する親和性を示す定数であり、この
値が小さい程PDE阻害活性が大きいことを示
す。またＦ／Ｆ比は供試化合物の有する
PDE阻害活性のＣ−AMPへの選択性を評価し得
るものであり該Ｆ／Ｆ比が大きい程そのＣ−
AMPへの選択性が大きいことを示す。
【表】
以下本発明のＣ−AMPに特異的なPDE阻害剤
の薬理効果を各項目毎に示す。 ＜制ガン効果＞ 前述のProceedings of the National Academy
of Science of U.S.A記載の方法に準じて、３−
メチルコランスレンで癌化したマウス胎児線維芽
細胞及びラウスザルコーマリウスで腫瘍化したラ
ツト肉腫細胞に0.1〜１ｍモルのジブチリルＣ−
AMP、３ｍモルのＣ−AMP及び１ｍモルのテオ
フイリンの併用、更に３ｍモルのＣ−AMPと10
〜100ｍモルの供試化合物No.35を添加した所、
上記各細胞は接触阻止をうけ、単層の方向性をも
つた正常細胞と区別のつかない形に変化した。 ＜気管支喘息に対する効果＞ CatilloとBeerの方法〔The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics
第90巻第104頁（1947年）〕に従い、モルモツトか
ら摘出した気管を環状に切り、PDE阻害剤の投
与による気管平滑筋の緊張変化（気管直径の変
化）を調べた。この試験にはPDE阻害剤として
供試化合物No.29及び対照化合物としてテオフイ
リンを使用した。之等各阻害剤の正常気管平滑筋
に対する作用並びにアセチルコリン10-6ｇ/ml及
びヒスタミン２×10-6ｇ/mlで夫々誘発した収縮
に対する弛緩作用を次表に示す。尚正常筋に対す
る作用は、媒紙上の曲線を約１cm低下させる阻害
剤濃度（ｇ/ml）及び収縮筋に対する弛緩作用
は、収縮の75〜100％を弛緩させる阻害剤濃度
（ｇ/ml）で表わした。
の薬理効果を各項目毎に示す。 ＜制ガン効果＞ 前述のProceedings of the National Academy
of Science of U.S.A記載の方法に準じて、３−
メチルコランスレンで癌化したマウス胎児線維芽
細胞及びラウスザルコーマリウスで腫瘍化したラ
ツト肉腫細胞に0.1〜１ｍモルのジブチリルＣ−
AMP、３ｍモルのＣ−AMP及び１ｍモルのテオ
フイリンの併用、更に３ｍモルのＣ−AMPと10
〜100ｍモルの供試化合物No.35を添加した所、
上記各細胞は接触阻止をうけ、単層の方向性をも
つた正常細胞と区別のつかない形に変化した。 ＜気管支喘息に対する効果＞ CatilloとBeerの方法〔The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics
第90巻第104頁（1947年）〕に従い、モルモツトか
ら摘出した気管を環状に切り、PDE阻害剤の投
与による気管平滑筋の緊張変化（気管直径の変
化）を調べた。この試験にはPDE阻害剤として
供試化合物No.29及び対照化合物としてテオフイ
リンを使用した。之等各阻害剤の正常気管平滑筋
に対する作用並びにアセチルコリン10-6ｇ/ml及
びヒスタミン２×10-6ｇ/mlで夫々誘発した収縮
に対する弛緩作用を次表に示す。尚正常筋に対す
る作用は、媒紙上の曲線を約１cm低下させる阻害
剤濃度（ｇ/ml）及び収縮筋に対する弛緩作用
は、収縮の75〜100％を弛緩させる阻害剤濃度
（ｇ/ml）で表わした。
【表】
＜アレルギー性喘息に対する効果＞
Journal of Immunology第114巻第1473頁
（1975年）の方法に従い、ラツトから肥満細胞を
取り、ヒスタミン遊離の惹起剤であるコンパウン
ド48／80を用いて上記細胞にヒスタミン遊離を惹
起させ、そのPDE阻害剤による抑制作用を検討
した。この試験で供試化合物No.1は0.5〜５ｍモ
ルの濃度で95％以上の抑制作用を示した。またテ
オフイリンは20ｍモルで90％の抑制作用を示し
た。 ＜糖尿病に対する効果＞ 「サイクリツクAMP懇話会講演要旨集」第２
巻第32頁（1977年）の記載に従いラツト膵臓を採
取し、60mg／100mlのグルコースを含む還流液で
還流した所20μU/ml程度のインシユリン分泌が
認められた。これに供試化合物No.32の0.5〜２ｍ
モルを添加した所上記インシユリン分泌は500μ
Ｕ／mlに亢進された。またテオフイリン15ｍモル
の添加では上記分泌は400μU/mlに亢進された。 ＜動脈硬化に対する効果＞ 「応用薬理」第14巻第599頁（1977年）に記載
の方法に従い家兎に0.5％コレステロール飼料を
14週間連用して大動脈に粥状硬化を誘発させる。
硬化誘発動物12匹を二群に分け第一群の６匹には
供試化合物No.28の50mg／Kg／日を、第二群（対
照群）の６匹には同量のポテト澱粉偽薬を夫々投
与する。投与開始日より第４週目に全動物を屠殺
し、大動脈を摘出切開してスダン染色の後、脂
質の沈着程度を五段階評価しアテロームインデツ
クスにて表示した結果次の通りである。
（1975年）の方法に従い、ラツトから肥満細胞を
取り、ヒスタミン遊離の惹起剤であるコンパウン
ド48／80を用いて上記細胞にヒスタミン遊離を惹
起させ、そのPDE阻害剤による抑制作用を検討
した。この試験で供試化合物No.1は0.5〜５ｍモ
ルの濃度で95％以上の抑制作用を示した。またテ
オフイリンは20ｍモルで90％の抑制作用を示し
た。 ＜糖尿病に対する効果＞ 「サイクリツクAMP懇話会講演要旨集」第２
巻第32頁（1977年）の記載に従いラツト膵臓を採
取し、60mg／100mlのグルコースを含む還流液で
還流した所20μU/ml程度のインシユリン分泌が
認められた。これに供試化合物No.32の0.5〜２ｍ
モルを添加した所上記インシユリン分泌は500μ
Ｕ／mlに亢進された。またテオフイリン15ｍモル
の添加では上記分泌は400μU/mlに亢進された。 ＜動脈硬化に対する効果＞ 「応用薬理」第14巻第599頁（1977年）に記載
の方法に従い家兎に0.5％コレステロール飼料を
14週間連用して大動脈に粥状硬化を誘発させる。
硬化誘発動物12匹を二群に分け第一群の６匹には
供試化合物No.28の50mg／Kg／日を、第二群（対
照群）の６匹には同量のポテト澱粉偽薬を夫々投
与する。投与開始日より第４週目に全動物を屠殺
し、大動脈を摘出切開してスダン染色の後、脂
質の沈着程度を五段階評価しアテロームインデツ
クスにて表示した結果次の通りである。
【表】
＜循環改善効果＞
(a) 「応用薬理」第10巻第695頁（1975年）の方
法に従い、摘出ウサギ耳殼血管標本に、供試化
合物No.11の３〜10μｇ/mlを適用した所、潅
流液量の増大が認められた。その効果は同試験
下におけるテオフイリンの約1000倍であつた。 (b) 上記(a)記載の文献に示される方法に従い供試
化合物No.11の30〜1000μｇ/Kg及びテオフイ
リン300〜3000μｇ/Kgの夫々所定量をネコに静
脈内投与し、脳血流量の変化量を測定した。結
果は以下に示す通りであり、供試化合物No.11
はテオフイリンに比し脳循環に対しより強い増
加作用を示した。尚脳血流量変化量（ml／分）
は、ブランクテストにおける正常値を基準とし
て該正常値との差を示す。
法に従い、摘出ウサギ耳殼血管標本に、供試化
合物No.11の３〜10μｇ/mlを適用した所、潅
流液量の増大が認められた。その効果は同試験
下におけるテオフイリンの約1000倍であつた。 (b) 上記(a)記載の文献に示される方法に従い供試
化合物No.11の30〜1000μｇ/Kg及びテオフイ
リン300〜3000μｇ/Kgの夫々所定量をネコに静
脈内投与し、脳血流量の変化量を測定した。結
果は以下に示す通りであり、供試化合物No.11
はテオフイリンに比し脳循環に対しより強い増
加作用を示した。尚脳血流量変化量（ml／分）
は、ブランクテストにおける正常値を基準とし
て該正常値との差を示す。
【表】
＜高血圧症に対する効果＞
American Journal of Medical Science第259
巻第257頁（1970年）に記載の方法に従つて、高
血圧ラツト（SHR）４〜５ケ月令に、供試化合
物No.15の10mg/Kgを腹腔内投与した所、投与５
時間後に、供試動物の最高血圧は190mmHgから
140mmHgに低下した。 また実験腎性高血圧ラツト（RHR）（左の腎動
脈を直径0.36mmのストタトレツトと共に結紮し対
側の腎を摘出して作成、手術後２ケ月のものを実
験に使用した）につき、供試化合物No.15の20
mg/Kgを腹腔内投与した所、投与４時間後には、
該動物の最高血圧は185mmHgから130mmHgに低下
した。
巻第257頁（1970年）に記載の方法に従つて、高
血圧ラツト（SHR）４〜５ケ月令に、供試化合
物No.15の10mg/Kgを腹腔内投与した所、投与５
時間後に、供試動物の最高血圧は190mmHgから
140mmHgに低下した。 また実験腎性高血圧ラツト（RHR）（左の腎動
脈を直径0.36mmのストタトレツトと共に結紮し対
側の腎を摘出して作成、手術後２ケ月のものを実
験に使用した）につき、供試化合物No.15の20
mg/Kgを腹腔内投与した所、投与４時間後には、
該動物の最高血圧は185mmHgから130mmHgに低下
した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜４のアルケニル基又はフエニルア
ルキル基、R2は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基又はフエニルアルコキシ基、R3は水素原子、
水酸基又は炭素数１〜４のアルキル基並びにR4
及びR5は水素原子、炭素数１〜８のアルキル
基、置換基を有しもしくは有しないシクロアルキ
ル基、置換基を有しもしくは有しないフエニル
基、フエニル環上に置換基を有しもしくは有しな
いフエニルアルキル基（但し、該置換基は低級ア
ルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アル
カノイルオキシ基又はハロゲン原子を示す。）、シ
クロアルキルアルキル基、炭素数２〜４のアルケ
ニル基を夫々示す。またR4及びR5は之等が結合
する窒素原子と共にピペリジン環、ピペラジン環
又はモルホリン環を形成してもよい。ｌ及びｎは
夫々０又はその和が７以下の整数及びｍは１〜３
の整数を示す。またカルボスチリル骨格の３位と
４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す） で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を
有効成分として含有するサイクリツクアデノシン
モノホスフエートに特異的なホスホジエステラー
ゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7294678A JPS54163825A (en) | 1978-06-15 | 1978-06-15 | Phosphoesterase inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7294678A JPS54163825A (en) | 1978-06-15 | 1978-06-15 | Phosphoesterase inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54163825A JPS54163825A (en) | 1979-12-26 |
| JPS6127370B2 true JPS6127370B2 (ja) | 1986-06-25 |
Family
ID=13504047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7294678A Granted JPS54163825A (en) | 1978-06-15 | 1978-06-15 | Phosphoesterase inhibitor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54163825A (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57175168A (en) * | 1981-04-17 | 1982-10-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS57183761A (en) * | 1981-04-30 | 1982-11-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| US4663320A (en) * | 1983-02-16 | 1987-05-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof |
| CA1254557A (en) * | 1984-02-15 | 1989-05-23 | Michael C. Venuti | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b) quinazolinyl) oxyalkylamides |
| US4670434A (en) * | 1985-11-14 | 1987-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors |
| JP2753622B2 (ja) | 1988-05-02 | 1998-05-20 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
| CA2093633A1 (en) * | 1991-08-23 | 1993-02-24 | Seiji Sato | Carbostyril derivative and platelets aggregation inhibitory agent |
| TWI481601B (zh) * | 2009-08-21 | 2015-04-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 含氮化合物及藥學組成物 |
| CN119977881B (zh) * | 2025-02-10 | 2025-10-31 | 海南大学 | 一种2-羟基-6-烷氧基喹啉类化合物及其应用 |
-
1978
- 1978-06-15 JP JP7294678A patent/JPS54163825A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54163825A (en) | 1979-12-26 |
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