JPH06502843A

JPH06502843A - 抗喘息活性を有する１―７ジ―置換キサンチン誘導体、それらの生理学的に許容される塩類、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製造方法

Info

Publication number: JPH06502843A
Application number: JP3509120A
Authority: JP
Inventors: アゴスティニ，オレンツオ; バクシアレリ，カルラ; ボナッキ，グラジアーノ; フェディ，マウロ; マンジニ，ステファノ
Original assignee: マレシ　イスチチユト　フアルマコビオロジコ　ソシエタ　ペル　アチオニ
Priority date: 1990-05-24
Filing date: 1991-05-23
Publication date: 1994-03-31
Also published as: IT1240843B; IT9047999A1; EP0531349A1; AU7875991A; IT9047999A0; WO1991017993A1; US5314890A; PT97765A; CA2083257A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗喘息活性を育する１−７ジ一置換キサンチン誘導体、それらの生理学的に許容される塩類、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製造方法この発明は、抗喘息活性を育する１−７ジ一置換キサンチン誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容される塩類、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製造方法に関するものである。

置換キサンチン類が気管支拡張活性を有することは、以前より知られている。

実際、テオフィリン（ｌ、３−ジメチル−キサンチン）は、心臓血管系および中枢神経系に対する副作用のために、その有効性が限定されたものであるにもかかわらず、気管支喘息の治療用に永く成功裏に使用されてきた（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの、“Ｔｈｅ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、ＭａｃＭｉｌｌａｎ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、　１９８５　）。

更に最近になって、テオフィリンよりも高い活性および／または高い選択的作用を育するキサンチン誘導体を見出すための正確な評価が行なわれている。しかして、キサンチン構造の１．３．７および８位におけるアルキル−またはヒドロキシアルキル−誘導体か合成された。

気管支拡張性化合物として最も興味が示される全ての化合物において、３位か常にアルキルば、エンプロフィリン；）くミフイ１ノンニド′キ゛ノフイリン；　ｔｈｅ　Ｍｅｒｋ　Ｉｎｄｅｘ．第１１版、１９８９参照］、また、更にはｅａｒｌ　Ｇ．Ａ．　Ｐｅｒｓｓｏｎにより示された構造−活性研究においては、Ｎ２−アルキル置換力（キサンチン構造に気管支拡張活性を与えるために必須であること力く示されている（　Ｃａｒｌ　Ｇ．Ａ．　Ｐｅｒｓｓｏｎ，　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｓｃｉ．、１９８９．３１２−３１３）。

Ｎ，−未置換キサンチンの例は、科学文献中（二極僅力）にあるのみであり、その一方、、（ラキサンチン自体（１。

７−シメチルーキサンチン）は、それがヒト（こお（する最も重要なカフェイン（１，３．７−ドリメチルーキサンチン）の代謝物であるにもかかわらず、現在までその薬理効果についてほとんど評価がなされてし）なＩｔＸ（　ＡｚｎａｎＬｅｌｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．　ａｎｄ　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　１　９　８　９　。

２　４　８、　３　１　５　−　３　１　９　；　Ｍ．Ｊ．　Ａｒｎａｕｄ．　Ｃ．　Ｗｅｌｓｃｈの”Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　Ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ”（　ＴｈｅＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆ　ａｎ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ。

Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ．　Ｍａｙ　２　９　−　３　０．　１　９　８　１）　Ｖｉｅｗｅｇａｎｄ　Ｓｏｈｎ　Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ　Ｒ．Ｆ．Ｔ．）。

１、７−ジアルキル−キサンチンの性質および合成（よ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ　Ｇ．　Ｍａｎｎらの文献（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ　Ｇ．　Ｍａｎｎら、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓａｃ．　１　９４５．　７５　１−６０）に開示されているが、著者らはそれらの化合物が顕著な抗甲状腺活性を存することを報告するにととまっている。

それらの合成法に関しては、周知のＴｒａｕｂｅ法では常客こ３−アルキル−キサンチンが得られ、この化合物から１よ更にアルキル化して、３．７−ジアルキル−キサンチンか容易に調製されるため、モノアルキル−置換尿素力１ら出発するＰａｐｅｓｃｈ（Ｖ．　ＰａｐｅｓｃｈおよびＥ．Ｆ．　Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ：　Ｊ。

Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．１９５　１，　１　６．　１８７９−１８９０）　ｌこより修飾されたＴｒａｕｂｅ法（Ｗ．　Ｔｒａｕｂｅ　：　Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．　１　９　００、３０３５−３０５６）を経て１．７−ジアルキル−置換誘導体を調製することかできない。

一方においてｌ−アルキル−キサンチンは合成が困難であり（Ｍａｈ　Ｔ．　Ｓｃｈａｍｉｎら、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　１　９　８　９。

３２、１２３１−１２３７）、また他方においてそれらはアルキル化によって容易に分離できない１．３−および１．７−ジアルキル−キサンチンの混合物を与えるため、１−アルキル−キサンチンのアルキル化を経る調製法は、多くの問題を与える。

前述したＦｒｅｄｅｒｉｃｋ　Ｇ．　Ｍａｎｎによる文献は、合成の別法を述べているが、しかしながら、それらはかなり複雑であり、また極めて低い収率しか与えない。

従って、１．７−ジアルキル−置換キサンチン誘導体は、それらの合成か極めて困難であること、およびＮ。

−置換誘導体が抗気管支けいれん活性について現在まではより優れた化合物と考えられてきた事実によって開発か限られたものであったと考えることか妥当てあろう。

上述したパラキサンチンも、その薬理活性については充分に評価か行なわれていない（Ａｚｎｏｎ　Ｌｅｌｏらのここに引用した参考文献）。しかしなから、出願人自身により行なわれた実験室での試験においては、ノくラキサンチンか何ら有意な抗気管支けいれん活性をも示さないことが見出された。

対照的に、本発明に従って、篤くべきことに他の１。

７−ジアルキル−または１−アルキル−７−ヒドロキシアルキル−置換キサンチン誘導体類が、有意な気管支拡張活性を示し、これが低減された中枢興奮効果を伴ってかかる化合物か抗喘息薬として効果的に使用され得ることが見出された。

従って、本発明の特定の目的は、一般的（Ｉ）：Ｈ（１）式中、一Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状アルキル鎖であり、ならびに、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を存する直鎖または分岐状アルキル基またはヒドロキシアルキル基であり、但し、Ｒがメチルの場合はＲ１は、メチル、エチルまたはプロピルではなく。

Ｒがエチルの場合はＲ，はメチルまたはエチルではなく、Ｒかメチルまたはｎ− ブチルの場合はＲ１は２−ヒドロキシ−プロピルではない、により表される抗喘息活性を存するキサンチン誘導体からなるものである。

Ｒおよび／またはＲ８置換基が不斉炭素原子を有する場合には、本発明は弐〇）の化合物のラセミ混合物に加えてずへての可能な光学活性体をも含むものである。

更に、本発明の目的は、喘息性疾患の治療に使用され得る式（１）のキサンチン誘導体の生理学的に許容される塩類からなるものである。

上述したキサンチン誘導体またはそれらの生理学的に許容される塩類を含有する医薬組成物も本発明の範囲内に属し、このような組成物は、経口的、直腸的、非経口的、吸入的投与ならびに局所的使用に好適であり、また、気管支喘息の治療に有用であり、錠剤、バイアル、シロップ、ドロップ、エアロゾル、半割、ゲル、軟膏、徐放剤等として都合よく製剤化される。

構造的には式（Ｉ）のものとは異なるが、一旦生体内に投与された場合に式Ｉの化合物に変換され、薬理効果を発揮する化合物は、明らかに本発明に包含されると考えられる。

更に、本発明は式■の化合物の調製方法に関し＝ａ）　６−アミノ−１−ベンジル−５−ブロモ−２゜４−（ＩＨ）−ピリミジンジオン（２）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で式ＲＩ　Ｎ　Ｈ２（式中、ＲＩは式Ｉの化合物に対して定義されたものと同し意味を有する）のアルキル−またはヒドロキシアルキル−第１アミンと反応させる；ｂ）　得られる６−アミノ−５−アルキルアミノ−ｌ−ベンジル−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（３）を、好ましくは９８％の濃度の蟻酸により、好ましくは９０’Ｃにてホルミル化する；Ｃ）　得られるＮ−ホルミル誘導体（４）を希釈ＮａＯＨ中でジアルキルスルフェートによって、あるいは適当な溶媒中、特にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中であらかじめ水素化または水酸化アルカリと塩を形成することによりアルキルハライドによってアルキル化する；ｄ）　該３−アルキル−６−アミノ−１−ベンジル−５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ− アルキル−アミノ）−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５）を、触媒的水素化をＰｄ／Ｃの存在下、アンモニア／水／アルコール溶媒混合物中において、常圧にて行なうことにより脱ベンジル化し；およびｅ）　こうして得られる３−アルキル−６−アミノ−５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ− アルキル−アミノ）−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）ピリジンジオンを最終的にリン酸素塩化物およびＮ、Ｎ−ジメチル−ホルムアミドにより５０−６０°Ｃにて閉環させる。

反応スキームＡ反応スキームＡに例示される調製方法においては、Ｗ。

ＨｕｔｚｅｎｌａｕｂおよびＷ、　Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒがパラキサンチンを合成した方法（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　ｃｈｅｍ、ｌ　９７９．　Ｉ　８４７ −１８５４）を採用した。

６−アミノ−１−ヘンシル−５−ブロモ−２，４（ｌ　Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（２）と第１アルキルアミンとの、１００℃におけるＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中ての反応は、６−アミノ−５−アルキルアミノ−１−ベンジル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（３）を生成し、これは９８％蟻酸により９０″Ｃにてホルミル化され（４）、次いでそれらは、希釈ＮａＯＨ中でジアルキルスルフェートを用いて、あるいはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアルキルハライドを用い、あらかじめ水素化または水素化アルカリと塩を形成しておくことによりアルキル化され、３−アルキル−６−アミノ−１−ベンジル−５− （Ｎ−ホルミル−Ｎ−アルキル−アミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５）を生成する。

この点において、工程は、３−アルキル−６−アミノ−５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ −アルキルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（６）を得るために、Ｐｄ／Ｃの存在下、アンモニア−水−アルコール溶媒混合物中で常圧にて触媒的水素化により行なわれる脱ベンジル化を経て進行し、最終的にリン酸素塩化物およびＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて閉環され、一般式（１）の１，７−ジアルキルキサンチンを生成する。

式（Ｉ）の化合物調製のための本発明に従って記述される第２の方法は次のとおりであるａ）　１−アルキル−４−アミノ−２−メトキンピリミジン−６（Ｈ）−オン（２）が、化学量論的量の硝酸ナトリウムおよび塩酸を用いてニトロソ化され、該反応はジメチルスルホキシド中で６０−７０°Ｃにて進行する：ｂ）　得られる１−アルキル−４−アミノ−２−メトキシ−５−ニトロソ−ピリミジン−６（ＩＨ）−オン（３）を、加圧下（３−５ａ　ｔｍ、　）　、アルコール懸濁物中でＰｔＯ□の存在下に触媒的水素化を通して優先的に還元し；ｃ）　得られる１−アルキル−４，５−ジアミノ誘導体（４）を、９８％蟻酸と共に還流しつつ加熱するか、または１００℃にて無水酢酸およびトリエチルオルトフルメ−トと共に処理することにより閉環させ；ｄ）　得られる１−アルキル −２−メトキシーノ１イボキサンチン（５）を、引続いて、希釈ＮａＯＨ中でジアルキルスルフェートを用いるか、あるいは適当な溶媒中、特にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアルキルハライドを用い、あらかじめ水素化もしくは水酸化アルカリと共に塩を形成しておくか、あるいはアルコール環境中でピリジンの存在下にアルキルエポキシドを用いてアルキル化し；ｅ）　工程ｄ）に相当する反応にて形成され得る対応する９−置換異性体から分離した後に得られるｌ−アルキル−２−メトキシ−７−アルキルーツ１イボキサンチン（７）を、最終的に濃塩酸と共に冷却しつつ処理する。

反応スキームＢ反応スキームＢに例示した調製方法においては、１−アルキル−４，５−ジアミノ−２−メトキシ−ピリジン−６（ＩＨ）−オンを得るまでは、Ｗ、Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒの方法（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、ｌ　９５７，９０．２２７２−２２７６）　と同様の方法で進行させる。本発明に従って修飾された工程においては、ｌ −アルキル−４−アミノ−２−メトキシ−５−ニトロソ−ピリミジン−６（ＩＨ）−オン（３）か、対応するｌ−アルキル−４−アミノ−２−メトキシ−ピリミジン−６（ＩＨ）−オン（２）をジメチルスルフオキシド中で６０−７０°Ｃにて、最小限の水に溶解させた化学量論的量の硝酸ナトリウムと反応させ、次いで化学量論的量の濃塩酸を添加することによって優先的に得られる。

更に、ｌ−アルキル−４，５−ジアミノ−２−メトキシ−ピリミジン−６（ＩＨ）−オン（４）は、対応するニトロソ誘導体をアルコール懸濁物中でＰ　ｔ　Ｏ！の存在下に加圧（３−５ａｔｏｍ、）下で触媒的水素化を行なうことにより優先的に得られる。

Ｗ、　Ｐｆ　１ｅｉｄｅｒｅｒによって行なわれなかった閉環反応は、９８％蟻酸と共に還流しつつ加熱するか、または無水酢酸およびトリエチルオルトフォルメートと共に１００℃にて処理することにより普通に起こる。

引続いて１−アルキル−２−メトキシーノ１イボキサンチン（５）が、希釈ＮａＯＨ中でジアルキルスルフェートにより、あるいはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアルキルハライドを用いて、あらかじめ水素化または水酸化アルカリと共に塩を形成することにより、あるいは溶媒としてアルコール中でピリジンの存在下でアルキルエポキシドによりアルキル化される。

それぞれの場合に、ハイポキサンチン構造の７および９位でアルキル化された化合物の異性化混合物（６）か得られ、こ混合物は、分画結晶化または調製用ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィにより分離可能である。

１−アルキル−２−メトキシ−７−アルキル−ハイポキサンチン（７）は、最終的に冷却下に濃ＨＣＩにて処理され、一般式Ｉの１．７−ジアルキル−キサンチンが生成する。

以下に示す本発明の化合物のｍ１１！例は、発明自体の例示を目的とするものであって、何ら限定的なものではない。

ｌ−メチル−７−イソブチルーキサンチンの調製（反応スキームＡ）１、６−アミノ−５−イソブチルアミノ−１−ベンジル−２，４（ＩＨ，３Ｈ） −ピリミジンジオンの調製２５０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５０ｇ（０，１６９ｍｏｌｅ）の６−アミノ−！−ベンジルー５−ブロモー２．４　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｗ。

Ｈｕｔｚｅｎｌａｕｂ＋　Ｗ、Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、　ｌ　９７９．１８４７−１８５４）の懸濁物に、５０ｍ１（０、５ｍｏｌｅ）のイソブチルアミノを撹拌しつつ滴々加えた。得られた溶液を９０−１００″Ｃに３時間保ち；次いて該溶液を大量の沈殿か得られるまで冷却させ、次いで減圧下で濾別し、エチルアルコールおよびエーテルで洗浄する。２０ｇの白色生成物か得られる。ｍ、ｐ、２０９−２１１”Ｃ０反応溶液から濃縮乾固して固体残渣か得られ、この残渣は水と共に取出されて濾過される。更に７ｇの生成物が得られる。ｍ、ｐ、２０４−２０６°Ｃ０２、６ −アミノ−１−ベンジル−５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−イソブチルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの調製８０ｍ１の９８％蟻酸中の２０　ｇ　（０，０６９ｍｏｌｅ）の６−アミノ−５ −イソブチル−アミノ−１−ベンジル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン溶液を９０°Ｃまで４５分間加熱し、次いでこれを減圧下で蒸発乾燥させた。

得られた固形物をエチルアルコールで取出し、減圧下で濾過し、エーテルで洗浄した。ｍ、ｐ、２２５−２５８℃。収量２０ｇ。

３、　６−アミノ−１−ベンジル−３−メチル−５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−イソブチルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの調製４５ｍ１の０．７Ｍ　ＮａＯＨ中の７ｇ（０，０２２ｍｏｌｅ）の６−アミノ−１−ベンジル −５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−イソブチルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの溶液に、３．２ｍｌのツメチルスルフェートを満々加えた。数分間後に沈殿か生成し始め、これを減圧下で濾別し、エーテルで洗浄した。収量４．５ｇａ　ｍ、ｐ、１７４−５℃。

４、　６−アミノ−３−メチル−５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−イソブチルアミノ） −２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの調製７０ｍ１のメチルアルコール中の２．　５ｇ　（７，７ｍｍｏｌｅ）の６−アミノ−１−ベンジル−３−メチル−５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−イソブチルアミノ） −２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン懸濁物を、１０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で常圧にて撹拌し、水素化した。

約３時間で化学量論的量の水素が吸収され、次いて懸濁物を濾過し、得られた溶液を蒸発乾燥させ、固形残渣をエチルアルコールにて取出し、減圧下で濾過し、エーテルにて洗浄した。収量１．５ｇ、ｍ、ｐ、３００℃以上。

５、　１−メチル−７−イソブチルキサンチンの調製５ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１ｇ（４、２ｍｍｏｌｅ”）の６−アミノ−３−メチル−５− （Ｎ−ホルミル−Ｎ−イソブチルアミノ’）−２，４−（ＩＨ。

３Ｈ）−ピリミジンジオンの懸濁物に、０．９ｍｌのリン酸素塩化物を１ｍｌのＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて調製した溶液０．６ｍｌを加えた。６０℃にて３０分間加熱した後、得られた溶液を減圧下で蒸発乾燥させ、半固形残渣を氷水にて取出した。得られた固形物を減圧下で濾別し、水で洗浄し、オーブン中８０−１００℃にて乾燥させた。収量：８００ｍｇａ　ｍ、ｐ、２２２°Ｃ（Ｈ２Ｏ）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４０．）Ｃ理論値　５４，０４　Ｃ実測　５３．９８Ｈ理論値　６．３５　Ｈ実測　６．３６Ｎ　理論値　２５．２１　Ｎ実測　２５．２５１−メチル−７−（２−メチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−キサンチンの調製１、１−メチル−４−アミノ−５−ニトロソ−２−メトキシピリミジン−６（ＩＨ）−オンの調製９００ｍ１のジメチルスルホキシド中の６０ｇ（０，３９ｍｏｌｅ）の１−メチル−４−アミノ−２−メトキシ−ピリミジン−６（ＩＨ）−オン（Ｗ、　Ｐｆ　ｌｅ　１ｄｅｒｅｒ。

Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、１９５７，９０．２２７２−２２７６）に、６０ｍ１の水に溶解させた２　８．　５　ｇ　（０，４１ｍｍｏｌｅ）の硝酸ナトリウムを、激しく撹拌しつつ６０℃にて添加し、次いて３４ｍ１の３５％ＨＣＩを滴々加えた。数分間後に青色沈殿が形成される。該溶液を約１．５時間で室温まで冷却し、次いで撹拌しつつ２ｉ！の水を加え、１．５時間後に紫色の沈殿を減圧下で濾別し、水、エチルアルコールおよびエーテルで洗浄した。収量６５ｇ、ｍ、ｐ、１２５−１２６°Ｃ（分解）。元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ，。

Ｈ，Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎｏ２、１−メチル−４，５−ジアミノ−２−メトキシ−ピリミジン−６（ＩＨ）− オンの調製６００ｍ１のメチルアルコール中の２０．２ｇ　（０，’１ｍｏｌｅ）の１−メチル−４−アミノ−５−ニトロソ−２−メトキシ−ピリミジン−６（ＩＨ）−オンの懸濁物を、加圧下（３ａｔｏｍ、　）　、５０ｍｇのＰｔ０ｚの存在下に撹拌しつつ水素化する。反応は、約１．５時間後に完了し、得られた溶液を濾過し、蒸発乾燥させる。固形残渣を１２０ｍ１の水から結晶化し、１３ｇの黄色結晶化合物を得、これを減圧下にＰ２Ｏ１で乾燥させ、乾燥後においては、１６２−１６３℃で融解した。

元素分析（Ｃ，Ｈ，。Ｎ４０！　）Ｃ，Ｈ，Ｎ０３、　１−メチル−２−メトキシ−ハイポキサンチンの調製１００ｍ１の無水酢酸中の１３　ｇ　（０，７６ｍｏｌｅ）のＩ−メチル−４，５−ジアミノ−２−メトキシ−ピリミジン−６（Ｈ）−オンの懸濁物、および１００ｍ１のトリエチルオルトフォルメートを室温にて２時間撹拌し、次いでこれを１２０°Ｃにて３時間加熱した。得られた溶液を蒸発乾燥させ、残渣をエーテルにて取出し、減圧下で濾過し、１００ｍ１の水から結晶化させた。かくして、ｍ、　ｐ。

２３０−２４０°Ｃを有する７、５ｇの化合物を得た。元素分析（Ｃ？　ＨＩ　Ｎ４０□’）　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

４、１−メチル−２−メトキシ−７−（２−メチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−ハイポキサンチンの調製１００ｍ１のメチルアルコール中の７．２ｇ　（０，０４ｍｏｌｅ）の１−メチル−２−メトキシ−ハイポキサンチンの懸濁物に、ｏ、ｓｍｉのピリジンおよび６ｍｌの１，２−エポキシ−２−メチル−プロパン（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、。

７７、　１９５５．　５０８３　；Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、５８゜１９３６．２３９６−２４０２）を加える。該懸濁物を３時間還流させ、完全な溶解を生起させる。該溶液を蒸発乾燥させ、該残渣を７０ｍ１のイソプロピルアルコールに加熱して溶解させる。長時間静置した後、ｍ、ｐ、１８０°Ｃを有する４ｇの化合物か沈殿する。

元素分析（ＣｚＨ＋ｇＮｔ　Ｏ，）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

５、１−メチル−７−（２−メチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−キサンチンの調製３０ｍ１の濃ＨＣＩ中の４　ｇ　（０，０１６ｍｏｌｅ）の１−メチル−２−メトキシ−７−（２−メチル−２−ヒドロキシル−プロピル）−ハイポキサンチンの溶液を、室温に３０分間保ち、次いで減圧下で濃縮乾燥させ、固形残渣を３０ｍ１のＨｔＯから結晶化させる。

収量３ｇ；　ｍ、ｐ、２６５°Ｃ（ＨｚＯ）元素分析（Ｃ，。Ｈ１４Ｎ４０！　）Ｃ理論値　５４．４１　Ｃ実！１１［１５０，４６Ｈ理論値　５．９２　Ｎ実測　６．０８Ｎ　理論値　２３．５２　Ｎ実測　２３．６２本発明による化合物を用いて行なわれた薬理試験が下記に報告され、このような試験は、テオフィリンおよび少数の場合であるかパラキサンチンを用いて行なわれた同様な試験か参照される。

急性毒性給餌を断った（１８時間）雄のスイスマウス（体重２０ｇ）に薬剤を経口的に与えた（０．　２ｍｌ／　ｌ　Ｏｇ体重）。

マウスを、薬剤投与後ＩＯ日間観察した。死および症状を評価して、ＬＤ、、をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘ’ｏｎ（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐｔ、　Ｔｈｅｒ、　９６．　９９．　Ｉ　９４９）に従って得た。

薬　剤　ＬＤ、。ｍｇ／ｋｇｌ−メチル−７−イソブチルー　３０３キサンチンテオフィリン　２３０ “インビトロ”抗気管支けいれん活性抗気管支けいれん効果を、隔離されたモルモットの気管支ニラいて評価した（Ｍａｎｚｉｎｉら、Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

９８．１０７７；１９８９）。一定の持続性気管支運動応答を、カルバコール（０，３μＭ）またはカブサイシン（０，３μＭ、チオルファン１０μＭの存在下）を投与して生起させ、種々のキサンチン誘導体を用いて濃度一応答曲線を得た。表１は、ＩＣ，。で表されるそれらの効力を示す。

表　１隔離モルモット気管支における抗気管支けいれん活性　結果はＩＣ，。μＭ　−（９５％Ｃ，Ｌ、）として表されるｎ　カルバコール　カブサイシンテオフィリン（５）　９２　（６９−１３９）　４０　（３４−４７）ンチン　（８）　３１　（２９−３４）　２１　（１９−２３）麻酔モルモットにおけるアセチルコリン−およびカブサイシン−誘導気管支運動効果に対する拮抗作用麻酔したモルモットを使用し、Ｄ−ツボクラリン（Ｄ−Ｔｕｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ、３　ｍｇ／　ｋｇ　ｉ、　ｖ、　）を投与し、機械的換気（６０ストロ一ク／分）を気管用カニユーレを通してポンプにより行なった。薬剤を頚静カニユーレを通して０−＋５ｍｌ／ｋｇ未溝の体積をもって静脈内的に投与した。

アセチルコリン（２５μｇ　／　ｋｇ）またはカブサイシン（２，５μｇ　／　ｋｇ）の投与は、気管の通気圧の力強い一時的増大を喚起し、これは３０分後に反復可能であった。

試験キサンチン誘導体（７０μｍｏｌ　／ｋｇ　ｉ、ｖ、）を、２回目の挑戦の１５分前に作動薬と共に投与した。抗気管支けいれん活性は、気管の通気圧の１回目の増大に対する阻害百分率で表わされる。データを表２に示す。

表２／１！、■、投与キサンチンの、麻酔モルモットにおけるアセチルコリン（Ａｃｈ）、カブサイシン（Ｃａｐｓ）誘発気管支けいれんに対する阻害効果キサンチンは、７ｏμｍｏｌ／ｋｇの投与量をもって投与された。

数値は、対照応答に対する阻害百分率で表される（平均±ｓ、　ｅ、　ｍ、　）。括弧内は実験の報告数である。

Ａｃｈ　Ｃａｐｓイソブチルキサンチン　５４±５（５）　５２±３（５）テオフィリン　５１±８（９）　５１± ７（８）パラキサンチン　Ｎ、Ｄ、　Ｎ、Ｄ。

Ｎ、　Ｄ、　−測定せずＮ、Ａ、　−活性無し麻酔モルモットにおいてオボアルブミンに対する拮抗剤は、気管支運動効果を誘発した。

麻酔モルモット（試験１４日前にオボアルブミン（ＯＡ）の１００　ｍｇ／ｋｇ　ｓ、ｃ、および１００　ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ。

により感作した）を、前述と同様に使用し、但し気管支けいれんはＯＡの気管内エアロゾル投与（２０Ｓに対して０．５％）により生じさせた。試験物質（１４０μｍｏｌ　／ｋｇ　ｉ、ｖ、）を、１５分前に投与した。

抗気管支けいれん活性は、ＯＡエアロゾル投与後の肺性通気圧（ＫＰａ）の変化として表され、また対照群に対する阻害百分率として表される。データを表２／２にｎ　ＫＰａ　％阻害対象　２０　１．８０±０．１５１−メチル−７−イソブチルキサンチン　５　０．２５±０．０８　８６テオフイリン　５　０．４５±０．０４　７５メチル−２−ヒドロキシ）プロピル−キサンチン　８　１．１５±０．１５　３６感作モルモットにおける抗原誘発気管支けいれんに対する拮抗作用モルモット（１４日前にオボアルブミンの１００ｍｇ／ｋｇ　ｓ、ｃ、および１００ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、により感作された）　（ＨｅｒｘｈｅｉｍｅｒおよびＳｔｒｅｓｅｍａｎ、　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　ｌ　２５　、　２６５　：　１９６０　）は、閉塞チェンバー内で０．５％オボアルブミンのエアロゾルにより１０秒間チャレンジを受けた。

実験の第１の組においては、エアロゾル−誘発気管支けいれんの数を、対照条件において記録するか、または１時間後に試験物質を経口投与した。データを表３中に報告する。

表　３感作モルモットに対するオボアルブミンエアロゾルへの暴露１時間前のキサンチン経口投与（０，５５ｍｍｏｌ／ｋｇ）の“インビボ“抗気管支けいれん活性データ（平均±ｓ、　ｅ、　ｒｎ、　）は、５分間に記録された気管支けいれんの数で示される。

ｎ　気管支けいれん７分対照群　１２　８．４±０．８１−メチル−７−イソブチル−キサンチン　９　５．０±１．１“テオフィリン　６　４．６±１．２８＊ｐ＜０．０５中枢神経系への効果マウスにおけるベンチレンチトラゾール−誘発致死性給餌を断った（２０時間）雄のスイスマウス（体重２０ｇ）に、約ｌＯ％の動物に死をもたらすけいれん性投−与量（６０−７５ｍｇ／ｋｇ）をもって、！、ｐ、にてペンチレンチトラゾール（ＰＴＺ）を与えた。マウスをＰＴＺ注射後１時間観察した。薬剤は、ＰＴＺの１時間前に２０ｍ１／ｋｇの体積をもって経口的に投与した（Ｑ、５５ｍｍｏｌ／　ｋｇ）。ＣＮＳ興奮をＰＴＺ死亡率の増大として数値化した。結果を表４に示す。

マウスにおけるクロルジアゼポキシド−誘発睡眠給餌を断った（２０時Ｎ）雄のスイスマウス（体重２０ｇ）に、クロルジアゼポキシド（ＣＤＯ）　（ｌ　ＯＯｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、　）を注射し、誘発睡眠の持続時間を評価した。

睡眠時間は、起立反射の喪失から回復までの時間として定義した。薬剤を、ＣＤＯの１時間前に２０　ｍｌ／　ｋｇの体積をもって経口的に投与した（　０　、　５５　ｍｍｏｌ／　ｋｇ）。

ＣＮＳ興奮は、睡眠時間の減少として評価した（表４）。

マウスにおけるクロルジアゼポキシド−誘発睡眠給餌を断った（２０時間）雄のスイスマウス（体重２０ｇ）に、クロルジアゼポキシド（ＣＤＯ）　（１００ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、　）を注射し、誘発睡眠の持続時間を評価した。

睡眠時間は、起立反射の喪失から回復までの時間として定義した。薬剤を、ＣＤＯの１時間前に２０ｍ１／ｋｇの体積をもって経口的に投与した（　０　、　５５　ｍｍｏｌ／　ｋｇ）。

ＣＮＳ興奮は、睡眠時間の減少として評価した（表４）。

表　４マウスにおけるベンチレンチトラゾール（ＰＴＺ）−誘発死亡およびクロルジアゼポキシド（ＣＤＯ）−誘発睡眠に対するキサンチン誘導体の経口投与（０，５５ｍＭ／ｋｇ）の効果ＰＴＺ試験　ＣＤＯ試験死亡率　睡眠時間対照　１０　２７．１±３．５テオフイリン　８０　７．８±２．２８１−メチル−７−イソブチルキサンチン　２０　２６．１±３．３バラキサンチン　８２　２．３±１．５”ｌ−メチル−７−（２− メチル−２−ヒドロキシ）プロピル−キサンチン　０　６４．２±１２．８”ｐ＜０．０１手続補正書（自発）１、事件の表示マレシ　イスチチュト　ファルマコピオロジコ　ソシエタ　ベルアチオニ４、代理人６−補正により増加する請求項の数７−補正の対象明細書、請求の範囲及び要約書翻訳文８、ネｍ正の内容　別紙のとおり明細書、請求の範囲及び要約禽翻訳文の浄書（内容に変更なし）国際調査報告国際調査報告ＩＴ　９１０００４５フロントベージの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ。

ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＥ、ＳＵ、　ＵＳ（７２）発明者　ボナッキ、グラジアーノイタリア国アイ　−・５１１００　ピストイア。

ピア　パルディプラナ、　１１９／エイ（７２）発明者　フエディ、マウロイタリア国アイ　−５００１９セスト　フィオレンティノ、ビア　トマソ　カムパネラ、６１（７２）発明者　マンジニ、ステファノイタリア国アイ　−５０１００フィレンツェ、ピア　デラ　マツトナイア　２５

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル鎖であり、ならびに、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基またはヒドロキシアルキル基であり、但し、Ｒがメチルの場合はＲ１は、メチル、エチルまたはプロピルではなく；Ｒがエチルの場合はＲ１はメチルまたはエチルではなく；Ｒがメチルまたはｎ−ブチルの場合はＲ１は２−ヒドロキシ−プロピルではない、により表される抗喘息活性を有するキサンチン誘導体。
２．Ｒおよび／またはＲ１が不斉炭素原子を有する請求の範囲第１項に記載の化合物の光学的活性体およびラセミ混合物。
３．請求の範囲第１項に記載のキサンチン誘導体の生理学的に許容される塩類。
４．前述の請求の範囲に記載されるキサンチン誘導体またはそれらの生理学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、経口的、直腸的、非経口的、吸入的投与および局所的使用に好適であり、気管支喘息の治療に有用であり、錠剤、バイアル、シロップ、ドロップ、エアロゾル、坐剤、ゲル、軟膏、徐放製剤の形態に都合よく製剤化される医薬組成物。
５．ａ）６−アミノ−１−ベンジル−５−ブロモ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でＲ１が式（Ｉ）の化合物に対して定義されると同じ意味を有する式Ｒ１ＮＨ２の第１アルキル−またはヒドロキシアルキル−アミンと反応させ；ｂ）得られる６−アミノ−５−アルキルアミノ−１−ベンジル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを蟻酸によりホルミル化し；ｃ）得られるＮ−ホルミル誘導体を、希釈ＮａＯＨ中でジアルキルスルフェートにより、またはあらかじめ水素化もしくは水酸化アルカリと造塩することにより適当な溶媒中でアルキルハライドによりアルキル化し；ｄ）３−アルキル−６−アミノ−１−ベンジル−５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−アルキルアミノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを、常圧でＰｄ／Ｃの存在下にアンモニア−水−アルコール溶媒混合物中で触媒的水素化により脱ベンジル化し；およびｅ）得られる３−アルキル−６−アミノ−５−（Ｎ−ホルミル −Ｎ−アルキルアミノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをリン酸素塩化物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて５０−６０℃にて閉環すること、を含んでなる式（Ｉ）の化合物の調製方法。
６．工程ａ）の反応が、約１００℃にて行なわれる請求の範囲第５項に記載の方法。
７．工程ｂ）のホルミル化が、９８％蟻酸を用いて９０℃にて行なわれる請求の範囲第５項または第６項に記載の方法。
８．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアルキル化反応が起こる請求の範囲第５項−第７項のいずれか１項に記載の方法。
９．ａ）１−アルキル−４−アミノ−６−メトキシーピリミジン−６−（１Ｈ） −オンを、化学量論的量の硝酸ナトリウムおよび塩酸を用いてジメチルスルフォキシド中、６０−７０℃にてニトロソ化し；ｂ）得られる１−アルキル−５−アミノ−２−メトキシ−４−ニトロソーピリミジン−６（１Ｈ）−オンを、加圧下（３−５ａｔｍ．）にアルコール懸濁物中でＰｔＯ２の存在下にて触媒的水素化により還元し；ｃ）得られる１−アルキル−４，５−ジアミノ誘導体を、９８％蟻酸と共に還流下に加熱するか、または無水酢酸およびトリエチルオルトフォルメートと共に１００℃にて処理して閉環させ；ｄ）得られる１−アルキル−２−メトキシ−ハイポキサンチンを、希釈ＮａＯＨ中でアルキルスルフェートを用い、またはあらかじめ水素化もしくは水酸化アルカリと造塩させることにより適当な溶媒中でアルキルハライドを用い、または溶媒としてのアルコール中、もしくはピリジンの存在下にアルキルエポキシドを用いてアルキル化し；およびｅ）工程ｂ）に対応する反応において生成する対応する９−置換異性体から分離した後に、得られる１−アルキル−２−メトキシ−７−アルキル−ハイポキサンチンを、最終的に冷却下に濃塩酸で処理すること、を含んでなる式（Ｉ）の化合物の調製方法。
１０．工程ｄ）に対応するアルキル化が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行なわれる請求の範囲第９項に記載の方法。