JPH06503094A - 新規にキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物 - Google Patents
新規にキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規なキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物本発明は新規なキノ
ロン、特にピペリジン環で置換されたキノロンに関するものである。
特に、本発明は重要な抗菌特性を有する新規なピペリジニルキノロン−３−カル
ボン酸に関するものであり、特に、下記一般式（Ｉ）を有する新規な６−フルオ
ロ−７−ビペリジンキノロンー３−カルボン酸に関するものである：ＺＲ，ＣＨ
２ＣＨ３
〔ここで、
Ｚはアミノ基であり、
Ｒ１はヒドロキシ化されていてもよい低級アルキル基、有機カルボン酸、アルキ
ル炭酸またはアルキル硫酸から誘導されるアシル基または下記式のアリールアミ
ノカルボニル基である：
Ａ「は低級アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルの中から選択される１
〜３つの置換基で置換されていでもよい単環式または二環式の芳香族基を表し、
Ｘは酸素または硫黄を表す）
Ｒ２は半極性原子価で結合された酸素を表し、 −〇はＯまたは１である〕。
本発明化合物は下記の３つのサブグループに分けられる：（１）下記の式（ＩＡ
）のアミン及びアルキルアミノ誘導体：Ｈ２ＣＨｓ
（ここで、
Ｒ，は水素またはヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎮または分岐した下
級アルキル基を表す）（２）下記の式（Ｉ、）のアシルアミノ誘導体：ＮＨＡＣ
ＣＨ，ＣＨ。
（ここで、
Ａｃは１〜１０個の炭素原子を有する脂肪族、芳香族またはシクロアルキルのカ
ルボン酸残基、アルキルカルボン酸残基またはヒドロキシル基またはトリフルオ
ロメチル基で置換されていてもよいアルキルスルホン酸残基を表す）
（３）下記の式（ＩＣ）の尿素誘導体：Ｘは、酸素または硫黄を示し、
Ｂは水素または５員または６員の芳香族構造であり、Ｚは水素、低級アルキル基
、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
ｐは１．２または３である）
一般式（１）の化合物の中ではＺＲ，がウレイド官能基である化合物が好ましい
。
本発明化合物は無機塩基または有機塩基の付加して塩にすることもできる。使用
可能な主要な塩としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
、鉄塩、アルミニウム塩、アルキルアミン塩、ヒドロキシアルキルアミン塩、フ
ェニルアルキルアミン塩、ピリジルアルキルアミン塩、シクラニルアミン塩、ジ
ンクラニルアルキルアミン塩等がある。これらの塩の中ではナトリウム塩、リチ
ウム塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩およびトロメタノール塩が好
ましい。
上記誘導体は水および生理学的媒体への可溶性が大きいＮ−酸化物の形で存在す
ることもある。
これらの化合物は、Ｒ１が水素、低級アルキル基または低級（ヒドロキシアルキ
ル）基の場合には、無機酸または有機強酸で塩にすることができる。
本発明化合物は極めて顕著な抗菌特性、特にダラム陽性菌に対する抗菌特性を示
す。
本発明化合物は消化器官ではほとんど吸収されないという特性を有し、従って排
出は主として糞便による。
従って、本発明化合物は細菌性赤痢、旅行者性下痢または腸内感染症を治療する
ために消化管の細菌性感染症の医薬として有効に利用することができ、また、目
の感染症または耳道の感染症の治療で局部的に使用することができる。
本発明化合物は、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を薬理学上
許容される無毒な不活性賦形剤またはビヒクルに添加または混合した医薬組成物
の形態で利用される。
最も適当な医薬形態は内服用の溶液または懸濁液、顆粒、カプセル、糖衣錠、無
糖衣錠、錠剤、糖衣錠、芳香粉末薬、甘味粉末薬、丸薬または薬包等の消化管経
由の投与に適したものである。また、外用抗菌剤として局部塗布用の溶液、クリ
ーム、軟膏、塩として使用することができる。
平均投与量は主として感染症の程度と抗菌剤に対する病原微生物の感度とによっ
て決定される。単位薬用量は１回当たり１００〜６００■の範囲である。１日当
たりの薬用量は２００〜１２００■の範囲で、２〜４回に分けて用いる。
本発明はさらに一般式（１）の化合物の製造方法を提供する。
本発明の製造方法は下記め式（■）：
直
ＣＨ，ＣＨ３
の６−フルオロ−ツークロロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−シヒドロキシ
リン−３−カルボン酸を塩基性媒体中で４−アミノメチルピペリジンと反応させ
て下記の式（■）：の６−フルオロ−７−（４−アミノメチルピペリジニル−１
）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリンカルボン酸にする。この化合物は必
要に応じて以下の処理を加えることができる：（１）無機塩基または有機塩基を
付加して塩化する（２）無機酸または有機酸を付加して付加塩に変える（３）
！［たは有機ヒドロペルオキシドを作用させてＮ−酸化する
（４）塩基性媒体中でハロゲン化アルキルを作用させてアルキル化する
（５）カルボン酸またはスルホン酸の官能性誘導体またはハロゲン化蟻酸アルキ
ルを反応させてアシル化する。
本発明はさらに式（ＩＩＩ）のアミノ化合物を尿素またはチオ尿素に変換する方
法に関するものでもある。本発明の方法では上記の式（Ｉｎ＞の化合物に不活性
溶媒体中で溶液状の下記の式：Ａｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ
（ここで、Ａｒ及びＸは上記と同じ意味を有する）のアリールイソシアネートま
たはイソチオシアネートを作用させて、下記式（■）：
（ここで、Ｘ及びＡｒは上記と同じ意味を有する）のウレイド誘導体にする。
以下、本発明の実施例を示すが、本発明が以下の実施例に限定されるものではな
い。
実施例１
６−フルオロ−７−（４−アミンメチルピペリジニル−１）−１−エチル−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸
ピペリジン５〇−中で、６−フルオロ−ツークロロ−１−エチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸５．３９ ｇ （０，０２Ｍ）と、
４−アミノメチルピペリジン３．７１ｇ（０，０３Ｍ）とを２４時間還流・加熱
する。
加熱後、生成した結晶を分離し、水分を除去し、ジメチルホルムアミド−エタノ
ール混合物で結晶化させる。 −その結果、１９０℃で溶融する淡黄色の結晶４
．２５ ｇ （コフラ（Ｋｏｆ ｆ Ｉｅｒ） ブロック）が回収される。
ＩＲスペクトルおよび元素分析結果は１．５モルの水を含む水和物と一致する。
ジメチルホルムアミドから再結晶化すると１９２℃で溶融する淡黄色の結晶３．
６５ ｇが回収される（収率５２％）。
ＩＲスペクトル
ＣＯ３４００ｃｍ −’
Ｏ
■
Ｃｏ１０Ｈ１６２０と１５８０印暑
水１．５モルを含む生成物で測定した元素分析値ＣＨ，，Ｈ，，ＦＮ３０３＋３
／２Ｈ，Ｏ＝ ３７４．４０ＣＨＦ Ｎｏ ％
理論値 ５７．７４ ７．７３ ５．０７ １１．２２ ］、９．２測定値 ５
７．１６ ６．６３ ５．０２ １１．２２５７．４５ ６．８１
７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）−６−フルオロ−１−エチル−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−カルボン酸３．４７ ｇ （０，０１
Ｍ）をジメチルホルムアミド３０ｍｆに溶かし、攪拌しながらフェニルイソシア
ネート３ａ （３，２８ｇ＞の溶液を急速に添加する。
次に、１２０℃で３時間加熱し、−晩装置する。
生成した結晶を乾燥し、メチルホルムアミド中で再結晶し、次に、アルコールで
洗浄すると、２６０℃以上で溶融する無色の結晶２．０７ ｇが得られる（収率
４５％）。
ＩＲスペクトル
ＣＯ１７３５叩−１
ＮＨとカルボニル基のＣｏ １６３０印−１元素分析値
Ｃ，、Ｈ２７ＦＮ、０４＝ ４６６．５６ＣＨＦ Ｎ ○ ％
理論値 ６４．３６ ５．８３ ４．０７ １２．０１ １３，７２測定値 ６
４．１６ ５．７７ ４．２２ １１．８８６４．２６ ５．８７
同様にして下記のものを製造した：
ｐ−メチルフェニル尿素 融点＝２４７℃ｍ−フルオロフェニル尿素ｍ点＝２５
８℃３．４−ジクロロフェニル尿素 融点；２５５℃ｐ−エトキシカルボニルフ
ェニル尿素 融点＝ ２３９℃ｐ−メトキシフェニル尿素 融点＝２４１℃ニト
ロフェニル尿素 融点＝２５４℃
２．４−ジフルオロフェニル尿素 融点＝２４１℃２−フルオロフェニル尿素Ｍ
点−２３５℃ナフチル−１−チオ尿素 融点＝２５５℃ｍ−メトキフェニル尿素
融点＝２４４℃３．４−ジクロロフェニルニオ尿素 融点＝２５８℃（１）ス
クリーニングの最初の期間中に６つの参照株についてテストした：
３種のダラム陽性菌
一枯草菌 ＡＴＣＣ９３７２２
一黄色ブドウ球菌 ＡＴＣＣ２５２９３−ストレプトコッカス ファエ力リスＡ
ＴＣＣ８０４３３種のグラム陰性菌
一大腸菌 ＡＴＣＣ２５９２２
一シュードモナス アエルギノーザ ＡＴＣＣ２２８５３−アシネトバクター
力ルコアセチクス変種アユタラタム ＡＴＣＣ１？９０３
（２）滴定値が５１２■／１の抗生母溶液から調製した濃度１２８〜０．０６■
／Ｉの１００μ容量の液体培地（ミューラーーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉ
ｎｔｏｎ）ブイヨン）でミクロ希釈法（ダイナ最小濃度を測定した。母溶液の調
製はメーカの指示に従って分子に変えた。各カプセルに１８時間齢のブイヨン（
心臓／脳）の生理食塩水の希釈液ｌＯμｌを添加して各カプセルが約１０６閑／
ｄを含むように接種する。
阻害最小濃度とは３７℃で１８時間培養した後に顕微鏡で見て成長が見られない
最初の抗生物質の濃度である。
■）結果
実施例２の化合物が最も活性であることが分かった。特に、黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｃｏｃｏｑｕｅ ａｕｒｅｕｓ）に対してはＭＩＣがＱ、 ２ｍ（ｇ
／ Ｉｎｌ。
ＭＢＣが０．５ｍｃｇ／ｍｌ
であり、大腸菌に対しては
ＭＩＣがｇｍｃｇ／ｄ
ＭＢＣが３ｍｃｇ／ｍＩ！
である。
国際調査報告
１ｍｅｍｍｅｍｌ＆−−ａ１軸、ＰＣＴ／ＦＲ９２１００１７７フロントページ
の続き
（８１）指定国 ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ
、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ
）、ＡＴ、 ＡＵ、 ＢＲ，ＣＡ、 ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、、 ＤＫ、 ＥＳ。
ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＬＵ、ＮＬ、Ｎ０１ＰＬ、 ＲＯ，ＲＵ、ＳＥ
、 ＵＳ
Claims (12)
- １．下記一般式（Ｉ）の新規な６−フルオロ−７−ピペリジンキノリン−３−カ ルボン酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここで、 Ｚはアミノ基であり、 Ｒ１はヒドロキシ化されていてもよい低級アルキル基、有機カルボン酸、アルキ ル炭酸またはアルキル硫酸から誘導されるアシル基または下記式のアリールアミ ノカルボニル基である： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、 Ａｒは低級アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルの中から選択される１ 〜３つの置換基で置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族基を表し、 Ｘは酸素または硫黄を表す） Ｒ２は半極性原子価で結合された酸素を表し、ｎは０または１である〕。
- ２．下記式（ＩＡ）に対応する請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＡ）（ここで、 Ｒ１は水素またはヒドロキシル基によって置換されていてもよい直鎖または分岐 した低級アルキル基である）。
- ３．下記の一般式（ＩＢ）に対応する請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＢ）（ここで、 Ａｃは１〜１０個の炭素原子を有する脂肪族、芳香族またはシクロアルキルのカ ルボン酸残基、アルキルカルボン酸残基またはヒドロキシル基またはトリフルオ ロメチル基で置換されていてもよいアルキルスルホン酸残基を表す）。
- ４．下記の一般式（ＩＣ）に対応する請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＣ）（ここで、 Ｘは酸素または硫黄を表し、 ＷはＣ−Ｈ基またはＮ基を表し、 Ｂは水素または５員または６員の芳香族構造であり、Ｚは水素、低級アルキル基 、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、 ｐは１、２または３である）。
- ５．無機または有機塩基と請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物との塩。
- ６．Ｒ１が水素、低級アルキル基または低級ヒドロキシアルキル基の場合に無機 または有機強酸と請求項１または請求項２に記載の化合物との塩。
- ７．少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を無毒な薬理学上許容 される不活性な賦形剤またはビヒクルに添加または混合した医薬組成物。
- ８．消化管経由の投与に適したビヒクルまたは賦形剤である請求項７に記載の医 薬組成物。
- ９．局部塗布に適したビヒクルまたは賦形剤である請求項７に記載の医薬組成物 。
- １０．請求項１に記載の化合物を主成分として１単位量当たり１００〜６００ｍ ｇの範囲含む請求項７に記載の医薬組成物。
- １１．下記の式（ＩＩ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の６−フルオロ−７−クロロ−１− エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を塩基性媒体 中で４−アミノメチルピペリジンと反応させて下記の式（ＩＩＩ）の６−フルオ ロ−７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）−４−オキソ−１，４−ジヒド ロキノリンカルボン酸：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）とし、必 要に応じてこの化合物（ＩＩＩ）に無機塩基または有機塩基を付加して塩化する か 無機酸または有機酸を付加して塩に変えるか無機または有機ヒドロベルオキシド を作用させてＮ−酸化するか 塩基性媒体中でハロゲン化アルキルを作用させてアルキル化するか カルボン酸またはスルホン酸官能誘導体またはハロゲン蟻酸アルキルと反応させ てアシル化することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
- １２．下記式（ＩＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）に不活性溶媒中で溶液状の下記の 式： Ａｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （ここで、Ａｒ及びＸは上記と同じ意味を有する）のアリールイソシアネートま たはイソチオシアネートを作用させて下記一般式（ＩＶ）のウレイド誘導体：▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ここで、Ｘ及びＡｒは上記と同じ意 味を有する）とする一般式（ＩＣ）の化合物の製造方法。
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