JPH06503302A - 妊娠におけるｉｇｆ―１および関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 妊娠におけるＩＧＦ−１および関連化合物技術分野 本発明は、一般に、胎児成長延滞を減少させるための方法および／または薬剤に 関し、限定されるわけではないが、母体の圧迫を減少させることによる胎児成長 促進のための、ＩＧＦ−１，ＩＧＦ−２またはこの類似体またはこれらの化合物 の組み合わせの、母体投与への使用に関する。

互墓扶叛 胎児成長延滞は、農場動物および人間の双方における周産期の病的状態および死 亡の主な原因である。

人間の場合、子宮内成長延滞が、延滞流産、死産、または、特に未熟児における 新生児死亡のために、周産期の死亡の主な原因である。子宮診断が超音波でおこ なわれているが、効果的な子宮内治療は知られていない。主な治療法は、静養で ある。生存している成長延滞未熟児は、仮死脳障害のリスクが非常に高く、仮死 脳障害は、感覚障害、大脳麻痺、学習障害、てんかん、または知能遅れになる。

これらはまた、重症で、継続的な発育不全となる場合がある。

農場動物においては、子宮内の成長延滞が、特に、死産または低温症のリスクと なる。成長延滞はしばしば存続し、農民に重大な経済的損失を与える”成長阻害 動物”としてみなされる。このような成長阻害動物は、羊、牛、山羊、鹿、特に 豚において、良くあることである。選択交配以外は、効果的な治療または予防法 はない。この”成長阻害動物問題”は、経済的な面で、高生殖能（ボローラメリ ノ羊）の新規な交配の可能性を制限することになる。

ある文献（Ｂｌａｉｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｅｎｄｏ　１２３：１６９０−１６９２ ．１９８ｇ）では、ＩＧＦ−１分泌のレベルに基づいた３グループのマウスが記 載されており、ここで、′基準（コントロール）ｎマウスおよび”高レベルグル ープおよび”低レベルグループＩＧＦ−１マウスに分けられている。ＩＧＦ−１ をより多量に投与されたマウスは、′基準”マウスおよび”低レベルグループ″ ＩＧＦ−１マウスより大きい胎盤と、胎児を有していた。

しかしながら上記研究では、より大きな胎児が”高レベルグループ”　ＩＧＦ− １マウスに生まれることが、実験的背景に基づいて一致しているといえるか、も しくは、それが、胎児、胎盤、または母体ＩＧＦ−１分泌の差のためであるかは 、定かではなかった。

最近の文献（Ｄａｖｅｎｐｏｒｔら、Ｅｎｄｏ、１２７　：１２７８−１２８７ ．１９９０）は、ＩＧＦ−１が、胎盤を通過しないことが示されている。このよ うに、胎児サイズの増大は、母体ＩＧＦ−１分泌増加のためであるようであった 。これを考慮すると、胎児成長における、ＩＧＦ−１の母体投与の使用可能性へ の興味はなかったものである。

従って、本発明の目的は、少なくとも有用な選択のできる、胎児成長延滞減少方 法および／またはその薬剤を提供することである。

本発明のさらなる目的は、少なくとも有用な選択のできる、胎児成長促進方法お よび／またはその薬剤を提供することである。

Ｒ五立鼠丞 本発明によれば、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２および／または前記ＩＧ Ｆ−１またはＩＧＦ−２の類似体の活性濃度を、妊娠中、母体内で増加させる工 程からなる、哺乳動物における胎児成長延滞減少方法および／または胎児成長促 進方法が、提供される。

本発明はまた、任意に、薬理学的に許容されるキャリアまたは希釈剤における、 ＩＧＦ−１，ＩＧＦ−２または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の類似体、また はこれらの２つ以上の混合物からなる、哺乳動物における胎児成長延滞の減少お よび／または胎児成長促進に適当な薬剤を、提供する。

本発明はまた、妊娠中の母体に投与する場合、ＩＧＦ−１および／または工ＧＦ −２および／または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の天然類似体の活性濃度を 前記母体内で増加させる化合物であり、任意に、薬理学的に許容されるキャリア または希釈剤における、前記化合物からなる、胎児成長延滞減少および／または 胎児成長促進に適当な薬剤を、提供する。

さらに本発明によれば、哺乳動物における胎児成長延滞減少および／または胎児 成長促進用薬剤の調製における、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２または前記ＩＧＦ−１ またはＩＧＦ−２の類似体またはこれらの２つ以上の混合物の使用が、提供され る。

また本発明は、妊娠した母体に投与する場合、哺乳動物の胎児成長延滞減少用お よび／または胎児成長促進用薬剤の調製における、ＩＧＦ−１および／またはｒ ＧＦ−２および／または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の天然類似体の活性濃 度を前記母体内で増加させる、化合物の使用に関する。

本発明は広く上記のように定義され、以下の実施態様を参照してより理解される が、これらの実施態様に限定されるものではない。

型皿Δ！巣全舷町 図１は、実施例３における、生理食塩水処理の基準（コントロール）ラットの平 均胎児重量分布を示す； 図２は、実施例３における、ＩＧＦ−１処理ラツトの平均胎児重量分布を示図３ は、実施例３における、ｂＧＨ処理ラットの平均胎児重量分布を示す。

を　るための　の　、 本発明は、母体におけるＩＧＦ−１の濃度を上げることにより、母体圧迫による 胎児成長延滞が、減少可能であるという、予想できない発見に基づくものである 。これは、ＩＧＦ−１が胎盤に浸透しないことが知られているので、従来技術で は全く予想されなかったことである。以下の実施例の結果は、ＩＧＦ−１投与が 、母体内の胎児成長に間接的に効果を示すことを、示すものである。

本発明は、哺乳動物内の胎児成長を巧みに処理することに関する。この手段によ れば、本発明は、胎児成長延滞およびこの現象の減少方法に適用される。ここで 使用する“減少”は、胎児成長延滞度合いの減少の意味であり、胎児成長延滞兆 候の完全抑制を含有するものである。

胎児成長延滞は、”母体圧迫”の結果である可能性がある。母体圧迫は、子宮機 能および母体環境が胎児成長を圧迫する、現象である。一般的には、これは、ひ と腹サイズがふえるため平均胎児サイズの減少をもたらす。標準マウスにおいて は、このような母体圧迫は、胎児サイズの、５０％以上の変動の原因であり、同 様の推定が、出産重量分析により、ヒトの妊娠にも適用されている。例えば、母 体圧迫は、双子の出産重量がより軽いことから理解される。国内の農場動物に於 ては、この現象が、出産重量低下に於て見られ、多光分娩交配の死亡率を増加さ せることになる。

本出厘人らは、ＩＧＦ−１が、母体圧迫の通常のプロセスを干渉することにより 、その作用を制御する可能性があるという仮定を立てた。

さらに本発明によれば、胎児成長促進方法が提供される。”促進”とは、妊娠中 の結果としての胎児サイズ増加を意味する。”胎児成長延滞減少”および”胎児 成長促進”は、相互に独立的なものではない。言い換えれば、胎児成長延滞を減 少させることにより、一般的には胎児成長が増大するわけである。

上記の両方法に於て、重要なステップは、妊娠中、母体内で、ＩＧＦ−１および ／またはＩＧＦ−２および／またはこれらの化合物の類似体の活性濃度を増加さ せるステップである。もつとも簡便には、これは、これらの化合物を直接投与す ることにより行なわれる。または、妊婦に投与されると、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ− ２、またはこれらの天然類似体の活性濃度が上昇する化合物を投与することが可 能である。′活性濃度”とは、生物学的に活性のあるＩＧＦ−１関連化合物の母 体濃度を言う。哺乳動物に於て、適当な条件下、ＩＧＦ−１の濃度を上昇させる ことが可能な化合物の例は、胎盤ラクトゲンである。

ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２とは、インシュリンもどき成長ファクター（工ｎ５ ｕｌｉｎｅ−Ｌｉｋｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒｓ）１および２の意味であ る。これらの言葉は、公知の方法で単離、精製されたヒトまたは動物の天然のＩ ＧＦ−１およびＩＧＦ−２、および、組み換えＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含 有する。ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２は、組み換えＤＮＡ技術を用いて、数社（ たとえば、ＧＥＮＥＮＴＥＣＨＩＮＣ，、ＵＳＡ；ＫＡＢＩ　ＰＨＡＲＭＡＣＩ Ａ％５ＷＥＤＥＮ、およびＰＩＴＭＡＮ　ＭＯＯＲＥ　ＩＮＣ，、ＵＳＡ）で製 造されている。

ここで議論されるべき研究は、ＩＧＦ−１の使用であるが、クレームされている 、ＩＧＦ−２およびＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２の類似体も、ＩＧＦ−１と同様 の生物学的効果を示すものである（文献：５ｃｈｏｅｎｌｅら、ＡｃｔａＥｎｄ ｏｃ、１０８：１６７−１７４．１９８５）。

ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２の”類似体”とは、ヒトまたは動物における工ＧＦ −１またはＩＧＦ−２と、同様の治療的効果を有する化合物を意味する。これら は、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の天然類似体またはＩＧＦ−１およびＩＧＦ− ２の合成類似体であってもよい。

この組成物が、妊婦に投与される。以下の実施例で示すように、この組成物は、 受胎後いつでも投与可能であるが、薬剤は、胎児の出産児に近い時期に投与され るのが好ましい。組成物は、皮下注射、筋肉注射、または静脈注射を含有する種 々の方法により投与可能である。しかしながら、この組成物は、好ましくは、妊 婦の血流に全身的に投与されるものである。

出願人らは、適当な投与量範囲が、１日あたり、哺乳動物の体重、１Ｋｇあたり 、約０．１から２０００μｇであるとしている。組成物とは、ＩＧＦ−１゜ＩＧ Ｆ−２またはこれらの類似体または哺乳動物においてこれらの濃度を上昇させる 化合物またはこれらの適当な混合物を意味する。

この組成物は、予防的に投与可能であり、または、胎児成長延滞の現われたとき に治療用として投与可能である。

超音波のような技法が、胎児がたとえば成長延滞になってν）るかＩ／１なかを 確定するのに使用可能である。もし胎児成長延滞であれば、組成物は、上記のよ うな方法で、妊婦に投与可能である。

本発明はまた、胎児成長延および／または胎児成長促進のための薬剤製造方法に 関する。この薬剤は、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２またはこれらの類似体からなる。

また、この薬剤は、妊娠中の母体に投与する場合、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２ またはこれらのの天然類似体の活性濃度を上昇させる化合物からなる。

薬剤は、以下の技術により製造可能である。化合物ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２ およびこれらに相当する類似体のいくつかが、例えば、会社（ＧＥＮＥＮＴＥＣ ＨＩＮＣ，、ＫＡＢＩ　ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ、およびＰＩＴＭＡＮ　ＭＯＯＲＥ 　ＩＮＣ，）から商業的に入手可能である。これらの化合物は、天然物から単離 されるか、または組換ＤＮＡ技術により調製可能である。ＩＧＦ−１およびＩＧ Ｆ−２およびこれらの類似体に相当するＤＮＡ配列は、知られている。従って、 ニューシーラント特許明細書第２０８３３９号に記載の組換ＤＮＡ技術が、本化 合物を調製するのに使用可能である。

同様に、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２またはこれらの天然類似体の活性濃度を上昇さ せる化合物は、天然物から単離されるか、または組換ＤＮＡ技術により調製可能 である。

この化合物は、単独または２つ以上を組み合わせて使用可能である。ＩＧＦ−１ およびその関連化合物は、このましくは、薬理学的に許容されるキャリアまたは 希釈剤と混合される。当業者に知られている薬理学的に許容されるキャリアまた は希釈剤が、使用可能である。このように、薬剤が調製され、哺乳動物の胎児成 長延滞を減少または除去し、胎児成長を促進するのに使用可能となるものである 。

本発明はまた、胎児成長延滞減少または胎児成長促進に適当な薬剤の調製におけ る、ＩＧＦ−１，ＩＧＦ−２または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の類似体ま たはヒトにおいてこれらの化合物の活性濃度を上昇させる化合物の使用に、関す る。

本発明をサポートする以下の研究に於て、われわれは以下のことを見いだした。

１、組換ＩＧＦ−１の妊娠したマウスへの投与は、母体圧迫を減少または廃止す る。

２、ＩＧＦ−１は、食塩水処理基準（コントロール）マウスおよび他の成長ファ クター、ウシ成長ホルモンにより処理されたマウスと比較すると、明らかに、母 体圧迫を減少させる。

大轟匹上 本研究の目的は、組換ＩＧＦ−１を妊娠したマウスへ投与した効果を確立するこ とであった。

尾にマークされたスイスメスマウスが、同系のオスと一緒にされた。交配後、翌 朝、メスの膣に栓がされた。次いで、妊娠中、０．１モル／リットルの酢酸を含 有する１００μｌの生理食塩水、または、組換型ヒ）ＩＧＦ−１が、８時間毎に 皮下注射により処理された。これらのマウスには、０．１モル／リットルの酢酸 を含有する１００μｍの生理食塩水に溶解されたＩＧＦ−１を１０μｇ／注射が 投与された。ＩＧＦ−１は、会社（ＧＥＮＥＮＴＥＣＨＩＮＣ，）から入手され た。

通常の光の条件下に収容された動物は、通常の食事を取った。１８日自重、断頭 され、胎児の全重量および数が測定された。全ての重量測定は、＜Ｏ，１ｇｍの 精度の電子秤量を用いて行なわれた。種々の分析が、母体サイズに影響を与える ＩＧＦ−１に関する効果を除外するために使用された。

記録された主なるインデックスは、線形回帰技術（Ｉ　１ｎｅａｒ　ｒｅｇｒｅ ｓｓｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を用いた、胎児の平均重量と同腹子サイズ の間の関係のものであった。通常の動物に於ては、胎児の平均重量と同腹子サイ ズとの関係は、負の関係である。これは、すべての胎児の成長を保持するための 十分な栄養を運搬するには、母体−子宮−胎盤ユニットの容量が、限定されてい ることを意味する。この現象は、′母体圧迫”といわれるものであり、同等のメ カニズムが、ヒトの妊娠においてもおこなわれていると考えられる（文献：ＧＩ ｕｃｋｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｃｔａ　Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ　５ｃａｎｄ ｉｎａｖｉｃａ　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　３６７：１０５−１１０．１９９０） 。

胎盤重量または同腹子サイズに対する処理は、効果がなかった。

■ 処理　■鳳垂致　テストされたマウスの王η胎児里Ｉ Ｈ−ユ裟ヂｉ工Ａ ０．１モル／リットルの酢酸を　ｒ＝−０，８６９９含有する１００ｐ１の生理 食塩水　ｐ＜０．０１０．１モル／リットルの酢酸および　ｒ＝０．１７８　１ ０１０μｇの組換ＩＧＦ−１を　ｐ＝重要ではない含有する１００μｌの生理食 塩水 このように、ＩＧＦ−１を妊娠したメスマウスに投与すると、胎児の平均重量と 同腹子サイズとの負の関係における減少が見られた。

尖旌且１ 本研究の目的は、ＩＧＦ−１を、基準（コントロール）マウスおよび低レベルＩ ＧＦ−１のマウスに投与した効果を確立することであった。

前記の基準（コントロール）マウスおよび低レベルｒＧＦ−１のマウスがテスト された。このマウスは、生まれてから１００日目０ウ理された。基準（コントロ ール）マウス系に於ては、９匹の母体が、食塩水で処理され、９匹がＩＧＦ−１ で処理された（実施例１参照）。低レベルＩＧＦ−１のマウス系に於ては、８匹 の母体が、食塩水で処理され、８匹がＩＧＦ−１で処理された。実施例１に記載 されているように、線形回帰（Ｉ　１ｎｅａｒ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）が行な われた。

■ ０．１モル／リットルの酢酸を　基準　ｒ＝−０，７６９含有する１００μｍの 生理食塩水　ｐ＜０．０２０．１モル／リットルの酢酸および　基準　ｒ＝−０ ，１１４９１０μｇの組換ＩＧＦ−１を　ｐ＝重要ではない含有する１００μｌ の生理食塩水 ０．１モル／リットルの酢酸を　低レベル　ｒ＝−０，４１２８含有する１００ μＩの生理食塩水　ｐ＝０．２０．１モル／リットルの酢酸および　低レベル　 ｒ＝−０，０６７８１０μｇの組換ＩＧＦ−１を　ｐ＝重要ではない含有する１ ００μ夏の生理食塩水 結論として、基準マウスは、実施例１と同様の結果を示した。これは、ＩＧＦ− １投与結果が、胎児の平均重量と同腹子サイズとの負の関係における減少である ことを示している。

低レベルマウスにおいては、少数のマウスが食塩水処理において重要性を減少さ せたが、ＩＧＦ−１処理は、負の関係への傾向を廃止した。

尖旌匹１ 本研究の目的は、ＩＧＦ−１および他の成長ファクター、ｂＧＨ投与の効果を比 較することであった。

約２７０　ｇｍで、約９０−１００日目０ウイスタブレッド（１００）メスラッ トが、重量を測定された。貧弱なものまたは極めて低い重量のものが排除された 。つがいにされる前に、尾にマークされた。２０のグループにおいて、メスは、 オスラットと一昼夜、−緒にされた。翌朝、交配チェックされ、メスの膣に栓が された。次いで、交配したものが重量測定され、３つの処理グループに分けられ た。交配しなかったものは、翌晩、新しいメスと再交配された。交配は、８０匹 のメスが交配するまで、繰り返された。

交配後の朝、ハロタン麻酔されてすぐ（く２分）に、微浸透性ポンプ（Ａｌｚｅ ｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ、モデル２ＭＬ４）が、背中に皮下挿入さ れた。ポンプには、３つの溶液のうちの１つが含有されている：（ａ）ブラシー ボ：０．１モル／リットルの酢酸、２ｍ１（ｂ）ＩＧＦ−１：組換ヒトＩＧＦ− １組成物（ＧＥＮＥＮＴＥＣＨＩＮＣ。

から入手された）　、２ｍ１ｏこれは、０．１モル／リットルの酢酸、２．２ｍ ｌに１０ｍｇのＩＧＦ−１を溶解することにより、ＩＧＦ−１を、１μｇ／ｇｍ 体重／日の割合で供給されるように計算されたものであり、浸透ポンプに、２ｒ ｎｌ導入された。

（ｃ）ｂＧＨ：組換ウシ成長ホルモンが、アメリカンシアナミドから提供された 。ｂＧＨはまた、ポンプに入れられた。投与量は、０．１モル／リットルの炭酸 水素ナトリウム、２００，１に、７ｍｇのｂＧＨを溶解し、２ｍｌの食塩水を添 加することにより、０．６６μｇ／日となるように、浸透ポンプに、２ｍｌ導入 された。

これら３溶液は、シリンジに入れられる前に殺菌され、アクロディスクフィルタ に通されて、ポンプに入れられた。

ラットは、通常の光の条件下に収容され、通常の食事を取った。交配から１９日 ０に、再度麻酔され、重量を計られ、血液サンプルが、噴門がら得られた。

ラットは次いで、解剖され、死体重量、胎児および胎盤数、個々の胎児および胎 盤重量が測定された。

各処理に、１９の同腹子が得られた。

分析モードが、再度、胎児重量と同腹子サイズの関係を調べるために行なわれた 。

データは、統計ソフトウェアパッケージを用いて分析された。以下の関係が得ら れた。

Ａ１食塩水　１９　ｒ＝−０，４３ｐ＜０．０６Ｂ、ＩＧＦ−１１９ｒ＝＋０． ３６　ｐ＜０．１Ｃ，ｂＧＨ１９ｒ＝−０，３７ｐ＜０．１傾きの異質性複合テ ストの技術により、胎児サイズと同腹子サイズの間の関係においては、ｂＧＨお よび食塩水処理マウス間には相異はなかった。ＩＧＦ−１治療すると、胎児サイ ズと同腹子サイズの間の関係は、もはや負の関係ではなく、重要な変化である。

これと対照的に、胎盤サイズと同腹子サイズの間の関係は、以前のままである。

Ａ１食塩水　１９　ｒ　＝−０，５２ｐ＜０．０５Ｂ、ＩＧＦ−１１９ｒ＝−〇 、５２　ｐ＜０．０５Ｃ，ｂＧＨ１９ｒ＝−０，６４ｐ＜０．０１通常の妊娠に おいては、胎盤および胎児重量は、正の関係であり、これは、ＩＧＦ−１治療後 には、失われた。

笈里　テストされた　ｍ攻 Ａ１食塩水　１９　ｒ＝０．４７　ｐ＜０．０５Ｂ、ＩＧＦ−１１９ｒ＝０．４ ９　ｐ＜０．０５Ｃ１ｂＧＨ１９ｒ＝ｏ、３７　ｐ＝＜０．０１再度、傾きの異 質性複合テストにより、ＩＧＦ−１治療グループは、他の２つとは異なった。

胎児成長におけるＩＧＦ−１効果の証明は、胎児重量の分布の分析において見ら れた。

ヒストグラムにおいては、横軸は平均胎児重量（上限値）を表し、統計されたも のを８つに分けた。平均胎児重量は、グループ分けされた。各バーの下の数は、 そのバーにおける胎児重量の上限を示す。例えば、食塩水データにおいては、バ ーの下の数字は、＜１．２１．１．２２および１．２７の間、などである。

添付のグラフに示すように、平均胎児重量は、食塩水およびｂＧＨ処理グループ の場合、通常分布しているが、ＩＧＦ−１処理グループには正常分布関係はない 。

一変分析（ｕｎｉｖａｒｉａｔｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ）によれば、ＩＧＦ−１処 理グループに於てのみ、胎児重量の非対称性が見られた。

これらの観察から、母体ＩＧＦ−１は、胎児成長に制限を与えないように、胎盤 機能を変化させると推定される。ＩＧＦ−１は、母体圧迫を減少させるように見 える。結果はまた、妊娠した母体へのＩＧＦ−１投与が、胎盤サイズを増大させ るようではなく、この発見が本技術に相反するものであることを、示している。

従って、ＩＧＦ−１がラットの胎盤に浸透しない（文献：Ｄａｖｅｎｐｏ　ｒｔ 　ｅｔ　ａｌ、、Ｅｎｄｏ　１２７：１２７８−１２８６．１９９０）ので、Ｉ ＧＦ−１の効果が、母体圧迫に明らかに現われている。

産！よ０週里快 結論として、先の実験は、ＩＧＦ−１が、平均胎児重量対同腹子サイズの間の負 の関係における減少を導くことを示している。したがって、ＩＧＦ−１および関 連化合物は、胎児成長延滞減少および胎児成長促進に、有用に適用されるようで ある。以前は、ヒトに対しての唯一の知られている子宮内治療は、静養であった 。動物においては、選択的交配が、成長遅れの数をへらすのに有用な、唯一の予 防方法である。本発明は、ヒトおよび動物に於ける、胎児成長延滞の治療に使用 可能な新規な薬剤を提供するものである。

以下、本発明の適用をのべるが、これらに限定されるわけではない。

（ｉ）ヒトへの薬剤：ヒトにおいては、本発明は、成長延滞胎児を有すると診断 された母体に、全身的にＩＧＦ−１または関連化合物を用いて、治療することに より、適当であるといえる。さらに本発明は、多児妊娠と早期に診断されたり、 試験室内受精もしくは他の新規な出産技術による多児妊娠であったり、成長延滞 による遺伝的損失があったり、または成長延滞が再発したりする、成長延滞の可 能性を減少させるための、有用な予防手段でもありうる。

（ｉｉ）農場動物：本発明は、ｒＧＦ−１またはその関連化合物を、周産期死産 または存続成長阻害の高い危険性にある農場動物の、予防的治療に使用される。

もっとも重要な適用は、ブタ産業に於てであるが、ヒツジ、シカ、乳牛および食 肉牛および他の動物にも適用可能である。

（ｉ　ｉ　ｉ）獣医的適用：ネコおよびイヌは、多光妊娠類であり、由緒ある系 統のものに、予防的なＩＧＦ−１またはその関連化合物療法は、有効である。

平均胎児重量（上限） 平均胎児重量（上限） ｂｗｅｒｐ社ｉ＃７〜―−鰭−ｌｉｅ、　Ｐｌゴｆｉｌｌ　＠１）１１１１３Ｎ フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，ＤＥ、　ＤＫ 、　ＥＳ。

ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＣ，ＭＧ、　ＭＷ、　Ｎ Ｌ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、ＳＥ、ＳＵ、　ＵＳ ニューシーラント国　ハミルトン　オーロニュージーランド国　オークランド　 ５ニユ一シーラント国　オークランド　５ナプヒ　ロード　図エイ （７２）発明者　プレイヤー、パーナート　バインリックニューシーラント国　 ハミルトン　オーロラ　テラス　７５

Claims (52)

【特許請求の範囲】
1. １．ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２および／または前記ＩＧＦ−１または ＩＧＦ−２の類似体の活性濃度を、妊娠中、母体内で増加させる工程からなるこ とを特徴とする、哺乳動物における胎児成長延滞の減少方法。
2. ２．ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２および／または前記ＩＧＦ−１または ＩＧＦ−２の類似体の活性濃度を、妊娠中、母体内で増加させる工程からなるこ とを特徴とする、母体の圧迫を減少させることによる哺乳動物における胎児成長 延滞の減少方法。
3. ３．ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２または２以上のこれらの化合物の混合物を、任意に 、薬理学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を用いて、前記母体に投与する工 程からなる、特許請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
4. ４．前記キャリアまたは希釈剤におけるＩＧＦ−１を、前記母体に投与する工程 からなる、特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか一項に記載の方法。
5. ５．前記投与量範囲が、１日あたり、前記母体の体重、１Ｋｇあたり、前記ＩＧ Ｆ−１、ＩＧＦ−２および／またはこれらの類似体、約０．１から２０００μｇ である、特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか一項に記載の方法。
6. ６．妊娠中の母体に投与する場合、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２および ／または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の天然類似体の活性濃度を、前記母体 内で増加させる化合物を投与する工程からなる、特許請求の範囲第１項または第 ２項に記載の方法。
7. ７．前記投与量範囲が、１日あたり、前記母体の体重、１Ｋｇあたり、前記化合 物、約０．１から２０００μｇである、特許請求の範囲第６項に記載の方法。
8. ８．前記投与が、皮下注射、筋肉注射、または静脈注射である、特許請求の範囲 第１項ないし第７項のいずれか一項に記載の方法。
9. ９．前記投与が、注射により全身的に、前記母体の血流に送り込まれる、特許請 求の範囲第８項に記載の方法。
10. １０．前記母体の胎児の成長延滞を診断する、予備工程を含有する、特許請求の 範囲第１項ないし第９項のいずれか一項に記載の方法。
11. １１．前記胎児が、超音波技術により、成長延滞を診断される、特許請求の範囲 第１０項に記載の方法。
12. １２．ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２および／または前記ＩＧＦ−１また はＩＧＦ−２の類似体の活性濃度を、妊娠中、母体内で増加させる工程からなる ことを特徴とする、哺乳動物における胎児成長促進方法。
13. １３．ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の類似体 または２つ以上のこれらの化合物の混合物を、任意に、薬理学的に許容されるキ ャリアまたは希釈剤を用いて、前記母体に投与する工程からなる、特許請求の範 囲第１２項に記載の方法。
14. １４．前記キャリアまたは希釈剤における前記ＩＧＦ−１を、前記母体に投与す る工程からなる、特許請求の範囲第１２項または第１３項に記載の方法。
15. １５．前記投与量範囲が、１日あたり、前記母体の体重、１Ｋｇあたり、前記Ｉ ＧＦ−１、ＩＧＦ−２および／またはこれらの類似体、約０．１から２０００μ ｇである、特許請求の範囲第１２項ないし第１４項のいずれか一項に記載の方法 。
16. １６．妊娠中の母体に投与する場合、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２およ び／または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の天然類似体の活性濃度を、前記母 体内で増加させる化合物を投与する工程からなる、特許請求の範囲第１２項に記 載の方法。
17. １７．前記投与量範囲が、１日あたり、前記母体の体重、１Ｋｇあたり、前記化 合物、約０．１から２０００μｇである、特許請求の範囲第１６項に記載の方法 。
18. １８．前記投与が、皮下注射、筋肉注射、または静脈注射である、特許請求の範 囲第１２項ないし第１７項のいずれか一項に記載の方法。
19. １９．前記投与が、注射により全身的に、前記母体の血流に送り込まれる、特許 請求の範囲第１８項に記載の方法。
20. ２０．前記母体の胎児の成長延滞を診断する、予備工程を含有する、特許請求の 範囲第１２項ないし第１９項のいずれか一項に記載の方法。
21. ２１．前記胎児が、超音波技術により、成長延滞を診断される、特許請求の範囲 第２０項に記載の方法。
22. ２２．哺乳動物の胎児成長延滞減少用薬剤の調製における、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ −２または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の類似体またはこれらの２つ以上の 混合物の使用。
23. ２３．哺乳動物の母体圧迫を減少させることによる胎児成長延滞減少用薬剤の調 製における、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の 類似体またはこれらの２以上の混合物の使用。
24. ２４．前記ＩＧＦ−１が、前記薬剤を調製するのに使用される、特許請求の範囲 第２２項または第２３項に記載の使用。
25. ２５．前記ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２およびこれらの類似体が、組換ＤＮＡ技術に より製造される、特許請求の範囲第２２項ないし第２４項のいずれか一項に記載 の使用。
26. ２６．哺乳動物の胎児成長延滞減少用薬剤の調製における、ＩＧＦ−１および／ またはＩＧＦ−２および／または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の天然類似体 の活性濃度を、妊娠した母体に投与する場合、前記母体内で増加させる化合物の 使用。
27. ２７．母体の圧迫を減少させることによる哺乳動物における胎児成長延滞の減少 用薬剤の調製における、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２および／または前 記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の類似体の活性濃度を、妊娠中、母体内で増加さ せる化合物の使用。
28. ２８．前記化合物が、組換ＤＮＡ技術により製造される、特許請求の範囲第２６ 項または第２７項のいずれか一項に記載の使用。
29. ２９．前記薬剤が、薬理学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含有する、特 許請求の範囲第２２項または第２８項のいずれか一項に記載の使用。
30. ３０．前記薬剤が、妊娠した母体に投与される、特許請求の範囲第２２項ないし 第２９項のいずれか一項に記載の使用。
31. ３１．哺乳動物の胎児成長促進用薬剤の調製における、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２ または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の類似体またはこれらの２つ以上の混合 物の使用。
32. ３２．前記ＩＧＦ−１が、前記薬剤を調製するのに使用される、特許請求の範囲 第３１項に記載の使用。
33. ３３．前記ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２およびこれらの類似体が、組換ＤＮＡ技術に より製造される、特許請求の範囲第３２項または第３３項に記載の使用。
34. ３４．妊娠した母体に投与する場合、哺乳動物の胎児成長促進用薬剤の調製にお ける、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２および／または前記ＩＧＦ−１また はＩＧＦ−２の天然類似体の活性濃度を前記母体内で増加させる、化合物の使用 。
35. ３５．前記化合物が、組換ＤＮＡ技術により製造される、特許請求の範囲第３４ 項に記載の使用。
36. ３６．前記薬剤が、薬理学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含有する、特 許請求の範囲第３１項ないし第３５項のいずれか一項に記載の使用。
37. ３７．前記薬剤が、妊娠した母体に投与される、特許請求の範囲第３１項ないし 第３６項のいずれか一項に記載の使用。
38. ３８．任意に、薬理学的に許容されるキャリアまたは希釈剤における、ＩＧＦ− １、ＩＧＦ−２または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の類似体、またはこれら の２つ以上の混合物からなる、哺乳動物における胎児成長延滞の減少に適当な薬 剤。
39. ３９．任意に、薬理学的に許容されるキャリアまたは希釈剤における、ＩＧＦ− １、ＩＧＦ−２または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の類似体またはこれらの ２つ以上の混合物からなる、母体の圧迫を減少させることによる哺乳動物におけ る胎児成長延滞の減少に適当な薬剤。
40. ４０．前記キャリアまたは希釈剤における前記ＩＧＦ−１からなる、特許請求の 範囲第３８項または第３９項に記載の薬剤。
41. ４１．妊娠中の母体に投与する場合、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２およ び／または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の天然類似体の活性濃度を前記母体 内で増加させる化合物であり、任意に、薬理学的に許容されるキャリアまたは希 釈剤における、前記化合物からなる、哺乳動物における胎児成長延滞の減少に適 当な薬剤。
42. ４２．妊娠中の母体に投与する場合、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２およ び／または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の天然類似体の活性濃度を前記母体 内で増加させる化合物であり、任意に、薬理学的に許容されるキャリアまたは希 釈剤における、前記化合物からなる、母体の圧迫を減少させることによる哺乳動 物における胎児成長延滞の減少に適当な薬剤。
43. ４３．前記ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２および前記類似体およびこれらの濃度を増加 させる前記化合物が、組換ＤＮＡ技術により製造される、特許請求の範囲第３８ 項ないし第４２項のいずれか一項に記載の薬剤。
44. ４４．前記薬剤が、妊娠した母体に投与される、特許請求の範囲第３８項ないし 第４３項のいずれか一項に記載の薬剤。
45. ４５．任意に、薬理学的に許容されるキャリアまたは希釈剤における、ＩＧＦ− １、ＩＧＦ−２または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の類似体またはこれらの ２つ以上の混合物からなる、胎児成長促進に適当な薬剤。
46. ４６．前記薬理学的に許容されるキャリアまたは希釈剤における前記ＩＧＦ−１ をからなる、特許請求の範囲第４５項に記載の薬剤。
47. ４７．妊娠中の母体に投与する場合、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２およ び／または前記ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２の天然類似体の活性濃度を前記母体 内で増加させる化合物であり、任意に、薬理学的に許容されるキャリアまたは希 釈剤における、前記化合物からなる、胎児成長促進に適当な薬剤。
48. ４８．前記ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２または前記類似体またはこれらの濃度を増加 させる前記化合物が、組換ＤＮＡ技術により製造される、特許請求の範囲第４５ 項ないし第４７項のいずれか一項に記載の薬剤。
49. ４９．前記薬剤が、妊娠した母体に投与される、特許請求の範囲第４５項ないし 第４８項のいずれか一項に記載の薬剤。
50. ５０．実質的に実施例に記載されているような、胎児成長延滞を減少させるおよ び／または胎児成長を促進させる方法。
51. ５１．実質的に実施例に記載されているような、胎児成長延滞を減少させるおよ び／または胎児成長を促進させるための薬剤の調製における、ＩＧＦ−１、ＩＧ Ｆ−２または前記類似体またはこれらの母体濃度を増加させる前記化合物の使用 。
52. ５２．実質的に実施例に記載されているような、胎児成長延滞を減少させるおよ び／または胎児成長を促進させるのに適当な薬剤。