JPH06503359A - 血流減少に由来する組織障害の処置及び予防のためのａｉｃａリボシド化合物の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血流減少に由来する組織障害の処置及び予防のためのＡＩＣＡリボシド化合物の 用途 本出願は１９９１年９月３０日出願の米国特許出願第０７／７７０，０２３号の 一部継続出願である。

発明の分野 本発明は、ヒトにおける血流減少に伴う組織障害を予防し、がっ／又は、ががる 症状を現す危険のある患者の悪い臨床症状を予防するために、ＡＩＣＡリボシド を投与することに関する。

発明の背景 Ｇｒｕｂｅｒ［米国特許第４９１２０９２号］は、ＡＩＣＡリボシド化合物及び その同族体及びそのプロドラッグを、望ましくない血流の減少に伴う組織障害を 防止するために予防的に投与することを開示した。ＡＩＣＡリボシド化合物は０ ．１−５　０　０菖ｇ／ｋｇ／日の量で投与している。標題ｒＡＩＣＡリボシド ブ口ドラッグ」の普通に付与された米国特許第５，０８２，８２９号、標題ｒＡ ＩＣＡリボシド供給及び血中グルコースを低下させるための方法及びそのための 化合物」の１９８９年９月１５日出願の米国特許出願第０７／４０８，１０７号 、並びに標題「ＡＩＣＡリボシド供給及び血中グルコースを低下させるための方 法及びそのための化合物」の１９９０年１月１８日出願の米国特許出願第０７／ ４６６．９７９号などに記載されているＡＩＣＡリポシドのプロドラッグも投与 できる（これらはすべて引用によって本明細書に包含される）。これらにはＡＩ ＣＡリボシドの特定のプロドラッグが規定されているが、一般には体内に導入さ れた場合にＡＩＣＡリポシド又はその活性な代謝物、例えばＡＩＣＡリボシドー リン酸などに代謝される化合物をいう。別のプロドラッグとしては、ＡＩＣＡリ ボシドのモノー、ジー、及びトリ−５゛リン酸などがある。

発明の概要 本発明は、ヒトの血流減少に伴う組織障害を予防するためのＡＩＣＡリボシドの 特定の治療学的濃度の発見、及び効能を得つつ望ましくない副作用を回避できる 投与量の決定に関係する。また、本発明は、悪い心臓血管及び／又は悪い大脳血 管状態になる危険のある患者におけるそのような悪い臨床症状を予防し、又はそ の程度を減少させるＡＩＣＡリホシドの特定の治療学的濃度及び投与量の発見に 関する。本発明者らは、ＡＴＣＡリボシドの有益な効果を得、そして高用量であ るなら発生しかねない副作用を防止するには、ＡＩＣＡリボンドの血管内濃度は 約１ａｇ／ｍｌ−２０μｇ／ｗｓｌに維持させるのが好ましいことを発見した。

本発明者らは、理想的な範囲は約３一約６μｇ／冨１であり、特に約５μｇｈｌ であることを発見した。

本発明の第１の態様は、ヒトの血流減少に伴う組織障害を予防する方法であって 、このような組織障害の危険を減少させるに充分な時間、ＡＩＣＡリボシドの血 漿濃度を約１μｇ／菖ｌ一約２０μｇ／露ｌ、好ましくは約３Ｉｌｇ７１ｌ一約 ６μｇ／寓ｌ１より好ましくは約５μｇ／ｍｌに維持させる量でＡＩＣＡリボシ ドを該ヒトに投与する方法に関する。ヒトにおけるＡＩＣＡリポシドの濃度は、 血清尿酸を約１６．０ｍｇ／ｄｉよりも大きくしな（ルベル、より好ましくは約 ９．Ｑｍｇ／ｄｌよりも大きくしないレベルにまで高めることが望ましい。

「組織障害を予防する」なる用語は、虚血状態の頻度、時間及び／又は程度を減 少させ、及び／又はその組織における望ましくない血流減少の有害作用を減少さ せる意味を有する。虚血状態の発生率、時間及び程度は当業界既知の方法によっ て測定できる。例えば、ＡＩＣＡリボシドを冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手 術時に使用する場合は以下の方法を使用できる：　（１）連続ホルター心電図記 録におけるＳＴセグメント変動の比較．（２）経食道超音波心臓動態診断法によ る局所壁の動きの評価：（３）クレアチニン・ホスホキナーゼＭＢの連続測定； 及び（４）連続１２一誘導の心電図分析。望まし《ない血流減少の有害作用を評 価する方法も当業界既知である。組織障害の有害作用としては、ＣＡＢＧ手術に 関連して観察されるものなど、悪い心臓血管及び／又は大脳血管状態などの悪い 臨床症状を挙げることができる。このような悪い状態には、ＣＡＢＧなどの手術 時及び／又は手術後に引き起こされ得る心臓死（即ち、主として心臓に関連する 原因による死亡）、経壁及び／又は非経壁の心筋梗塞、大脳血管偶発症候、曹血 性心不全、及び致命的な律動異常などがある。ＡＩＣＡリボシドの投与によって 予防できる他の悪い臨床症状には、肝損傷（酵素上昇によって証明される）、膵 損傷（酵素上昇によって証明される）、解離性血管内凝血（腸虚血に由来するも のを含む）、及び死亡（非心臓原因によるもの）などがある。「組織障害の危険 を減少させる」とは、ＡＩＣＡリポシドを投与しない場合の組織障害の頻度と比 較してその頻度を減少させることを意味する。ＡＩＣＡリボシド、又はそのプロ ドラッグを使用すれば、血流減少に由来する損傷から、脳組織をも防護すること ができる。

ｒＡＩｃＡリポシド」とは５−アミノー１−β−Ｄ−リポフラノシルーイミダゾ ール−４−カルポキサミドを意味する（アカデシンとしても知られている）。

本発明の第２の態様は、ヒトの血流減少に付随する組織障害を予防する方法であ って、約０．０１諺ｇ／ｋｇ／分一約０．　２施ｇ／ｋｇ／分の投与量のＡＩＣ Ａリボシドを、このような組織障害の危険性を減少させるに充分な時間投与する 方法に関し、好ましいＡＩＣＡリボシド投与量は約０．０５■ｇ／ｋｇ／分一約 ０．２冒ｇ／ｋｇ／分であり、麻酔患者にとってより好ましくは約０．１ｍｇ／ ｋｇ／分であり、非麻酔患者又は短時間の麻酔患者にとっては約０．　１２　５ ＋＋ｇ／ｋｇ／分がより好ましい。

特定の態様では、障害を予防する組織は心筋又は心臓の微小脈管構造である。

他の態様では、障害を予防する組織は脳組織又は脳の微小脈管構造である。

特定の態様では、予防する組織障害は、心臓手術（例えば、ＣＡＢＧ手術）又は 血管手術の際など、手術時におこる望ましくない血流減少の結果として引き起こ されるものである。これらの態様では、この化合物の投与は麻酔を導入する少し 前から始めて手術の間は投与を続けておき、そして手術完了の約１時間後、又は 手術完了の少なくとも数時間後まで、又はそれ以上、手術の長さなどの要素に応 じて続行する。

他の態様では、心臓手術を受ける患者に、及び、このような手術の際に患者の心 臓を潅流させるのに使用する潅流溶液中の両方にＡＩＣＡリボシドを投与する。

潅流溶液中のＡＩＣＡリボシド濃度は約５μＭ−約１００μＭが好ましく、より 好ましくは約２０μＭである。

他の態様では、ＡＩＣＡリボシドをアロプリノールと組み合わせて、又は関連さ せて、アロプリノール約１００＋＊ｇ／日−約１２００富ｇ／日の量で、より好 ましくは約３０　（ｂｇ／日の量で投与する。アロプリノールは尿酸レベルを低 下させるので、ＡＩＣＡリボシド（又はＡＩＣＡリボシドのプロドラッグ）と組 み合わせて、又は同時に投与すれば、尿酸レベルの上昇という副作用を回避しつ つ大量のＡＩＣＡリボンド又はプロドラッグを投与できる。既述のように、尿酸 レベルは約１６ｍｇ／ｄｉを越えないのが望ましく、好ましくは約９１　ｇ　／ ｄｉを越えないことである。

本発明は、別の態様として、上記の血流減少の予防を必要としている患者を、Ａ ＩＣＡリボシド（又はそのプロドラッグ）を投与する前に同定する方法に関する 。「同定」なる用語が組織障害の危険性のある患者、例えば手術又は他の操作を 受ける患者の決定を意味することは、当業者ならば充分に理解されよう。心臓手 術を受ける患者の危険因子には以下のものがある：　加令（例えば、７０才以上 の年令）、不安定な狭心症を併発する場合のある応急又は救急手術：経皮的な経 管腔冠血管形成の失敗：左心室機能の低下（駆出割合の約４０％以下の減少）： 慢性又は急性腎不全：律動異常（処置下）：又は数年後以内のＭＩｏ例えば、Ｍ ａｎｇａｎｏの＾ｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ　７２：１５３−１８４（１９９ ０）を参照のこと。非心臓手術の患者の危険因子には以下のものがある。　加令 （例えば、６５−７０才以上）：アテローム硬化性心疾患、即ち末梢血管病、！ ！又はけい動脈疾患によって証明される冠動脈疾患、糖尿病：腎不全：現在治療 中の心不全；左心室肥大及び緊張亢進：５年間の高血圧、応急又は救急手術：手 術後６力月から１年以内のＭＩ：狭心症：不整脈又は高脂血症。本発明はさらに 、慢性、遺伝的もしくは類似の症状、又は狭心症、一過性虚血発作、発展性又は 最近のＭｌ、又は発展性又は最近の卒中のためにＡＩＣＡリボシドの予防的投与 を必要としている患者の同定をも包含する。

従って、手術を受けていない患者も同様に、組織障害の危険性が増大している場 合がある。

本発明は別の態様として、ＡＩＣＡ’Ｊ　ポジ）’を１．Ｏｍｇ／ｋｇ　−２０ ０ｍｇ／ｋｇ　−好ましくは３０＋ｓｇ／ｋｇ　１６０ｍｇ／ｋｇの総投与量で 投与することを特徴とする、ヒトの血流減少に伴う組織障害を予防する方法に関 する。心臓手術での好ましい量は約４０ｍｇ／ｋｇである。非心臓手術などの他 の状態では、約１２　（ｂｇ／ｋｇが好ましい。当業者ならば、投与するＡＩＣ Ａリボシドの濃度、投与速度及び／又は投与期間を変えることによって、このよ うな総投与量に達成できることは理解されよう。

また、本発明は別の態様として、ＡＩＣＡリボシドの血漿レベルを約１μｇ／ｍ ｌ−約２０ｕｇ／厘ｌに、好ましくは約３μｇ／冨ｌ−約６＃ｇ／富ｌに、より 好ましくは約５ａｇ／ＩＩｉにする有効量のＡＩＣＡリボシドのプロドラッグを 投与することを特徴とする、血流減少に伴う組織障害を予防する方法に関する。

これらのレベルを達成するに必要なプロドラッグの量は、標準的な手法によって 当業者に容易に決定される。プロドラッグはアロプリノールと組み合わせて又は 関連させて、好ましくは約１００１ｇ／日−約１２００冨ｇ／日の量のアロプリ ノールを、好ましくは約３００ｗｇ１日の量で投与すればよい。このような投与 により、高い尿酸レベルの副作用が回避される。プロドラッグはＡＩＣＡリボシ ド自身について記載したように投与することができる。

別の態様では、本発明は悪い心臓血管及び／又は悪い大脳血管の状態などの悪い 臨床症状を予防する方法であって、ＡＩＣＡリボシド又はそのプロドラッグを、 ＡＩＣＡリボシドの血漿濃度として約１μｇ７ｍｌ−約２０μｇ７ｍｌ、好まし くは約３μｇ７ｍｌ−約６μｇｈｌ、より好ましくは約５μｇ７ｍｌを与える量 で投与することを特徴とする方法に関する。「悪い臨床症状」とは、患者に対し て臨床的に有害な作用を持っている状態を意味している。「悪い心臓血管状態」 とは、患者にとって有害である心臓又は血管に関係する状態を意味する。「悪い 大脳血管状態」とは、患者にとって有害である、脳に影響する血管関連状態を意 味する。

本発明はさらに、悪い大脳血管及び悪い心臓血管状態などの悪い臨床症状の危険 性のある患者を同定する方法に関する。心臓手術を受ける患者の危険因子には以 下のものがある：　加令（例えば、７０才以上の年令）；不安定な狭心症を併発 する場合のある応急又は救急手術；経皮的な経管腔冠血管形成の失敗：左心室機 能の低下（駆出率の約４０％以下の減少）；慢性又は急性腎不全：律動異！（処 置下）、数年後以内のＭｌｏ例えば、Ｍａｎｇａｎｏの＾ｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ ｏｇｙ　７２：１５３−１８４（１９９０）を参照のこと。非心臓手術を受ける 患者の危険因子には以下のものがある・加令（例えば、６５−７０才以上）；ア テローム硬化性心疾患、即ち末梢血管疾患又はけい動脈疾患によって：明される 冠動脈疾患：糖尿病：腎不全：治療下の心不全：左心室肥大及び緊張亢進；５年 間の高血圧症：緊急又は救急手術：手術後６力月から１年以内のＭＩ：狭心症： 不整脈又は高脂血症。本発明はさらに、慢性、遺伝的もしくは類似の状態、又は 狭心症、一過性虚血発作、発展性又は最近のＭＩ、又は発展性又は最近の発作の ためにＡＩＣＡリボシドの予防的投与を必要としている患者の同定をも包含する 。従って、手術を受けていない患者も同様に、組織障害の危険性が増大している 場合がある。

本発明は別の態様として、悪い心臓血管及び／又は大脳血管状態などの悪い臨床 症状の危険性のある患者の該状態を予防する方法であって、このような状態の危 険性を減少させるに充分な時間、約０．０１冨ｇ　／ｋｇ／分−約２．０ｍｇ／ ｋｇ／分、好ましくは約０．０５薦ｇ　／ｋｇ／分−約０．２ｍｇ／ｋｇ／分、 より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／分又は０．１２５ｍｇ／ｋｇ／分の、麻酔 に応じた投与量のＡＩＣＡリボンドを投与することを特徴とする方法に関する。

特定の態様では、予防する悪い心臓血管状態は心筋梗塞である。「心筋梗塞」に は、縁壁及び非−縁壁心筋梗塞が含まれる。ＣＡＢＧ手術の場合、縁壁ＭＩは、 ＥＣＧ試験の際の新たなＱ波の存在とＣＫ−ＭＢ濃度の上昇によって証明され、 非−縁壁Ｍｌは、新たなＱ波の存在していないＣＫ−ＭＢ濃度の上昇によって証 明される。他の態様では、予防する心臓血管状態は心臓死である。「心臓死」と は、主として心臓が原因となった、例えば心筋梗塞、律動異常又は心室機能不全 などによる患者の死亡を意味する。

特定の態様では、予防する大脳血管状態は大脳血管偶発症候である。「大脳血管 偶発症候」は、血流減少、例えば卒中に付随する脳に対する損傷を意味する。

特定の態様では、悪い大脳血管又は心臓血管状態への危険性は、狭心症又は一過 性の虚血発作などの症状の結果として発生する。別の態様では、悪い心臓血管又 は大脳血管状態の危険は、ＣＡＢＧなどの心臓手術の結果として、又は血管手術 などの非心臓手術の結果として発生する。手術の場合、ＡＩＣＡリボシドの投与 は麻酔開始の少し前から始め、手術の間中続け、手術完了後約１時間、又は全部 で約７時間投与を続行することができる。投与はさらに長い時間、例えば手術後 ２４時間からそれ以上の時間続行することができる。長時間の投与は、悪い状態 が以後に起こる傾向を示すので、非心臓手術には特に有効である。例えば、心臓 手術では、Ｍｌが主として手術後の初日に起こり易いが、非心臓手術では主とし て手術後２日目又は３日目にＭｌが起こり易い。従って、非心臓手術の場合は、 ＡＩＣＡリボンド（又はプロドラッグ）を例えば手術後７−４８時間など、比較 的長時間投与する。

別の態様としては、ＡＩＣＡリボシドは心臓手術を受ける患者と、及びその手術 の際に患者の心臓を潅流させるのに使用する潅流溶液中との両者に投与する。

好ましくは、潅流溶液のＡＩＣＡリボシド濃度は約５μＭ−約１００μＭであり 、より好ましくは約２０μＭである。

別の態様では、ＡＩＣＡリボシドを、約１００稟ｇ／日−約１２ｏＯ富ｇ／日の 量、より好ましくは約３００ｍｇ／日の量のアロプリノールと組み合わせて、又 は関連させて投与する。

別の態様として、本発明はＣＡＢＧ手術を受ける患者の悪い心臓血管又は大脳血 管状態の発現を予防し、又は減少させる方法であって、（ａ）　約７時間の手術 中にＯ，Ｉｍｇ／ｋｇ／分のＡＩＣＡリボシドを該患者に静脈内投与し、そして （ｂ）該患者の心臓を２０μＭＡＩＣＡリボシドの潅流溶液で潅流させる、工程 からなることを特徴とする方法に関する。

別の態様では、本発明は、心筋梗塞の危険のあるヒトの心筋梗塞を予防し、又は その程度を減少させる方法であって、該ヒトにおけるＡＩＣＡリボシドの血漿濃 度を約３μｇ７ｍｌ−約６μｇ／ｍｌにする量のＡＩＣＡリボシド又はそのプロ ドラッグを、該心筋梗塞の危険を減少させるに充分な時間、該ヒトに投与するこ とを特徴とする方法に関する。心筋梗塞の危険の増大は、ＣＡＢＧ手術などの心 臓手術又は血管手術などの非心臓手術のいずれかの手術、あるいは例えば狭心症 又はサイレント虚血などの可逆性虚血、又は進行性もしくは最近のＭｌもしくは 卒中などの症状など、手術以外の因子によって引き起こされ得る。

本発明は、別の態様として、大脳血管偶発症候の危険のあるヒトの大脳血管偶発 症候を予防し、又はその程度を減少させる方法であって、該ヒトにおけるＡＩＣ Ａリボシドの血漿濃度を約３μｇｈｌ−約６μｇ７ｍｌにする量のＡＩＣＡリボ シド又はそのプロドラッグを、該大脳血管偶発症候の危険を減少させるに充分な 時間、該ヒトに投与することを特徴とする方法に関する。大脳血管偶発症候の危 険の増大は、心臓手術（ＣＡＢＧ手術など）又は非心臓手術（血管手術など）の いずれかの手術、あるいは一過性の虚血発作などの非手術危険性によって引き起 こされ得る。

本発明は、別の態様として、心臓死の危険のあるヒトの心臓死を予防し、又はそ の程度を減少させる方法であって、該ヒトにおけるＡＩＣＡリボシドの血漿濃度 を約３μｇ／１１−約６μｇ／ｌｌに、好ましくは約５票ｇ／菖ｌにする量のＡ ＩＣＡリボシド又はそのプロドラッグを、該心臓死の危険を減少させるに充分な 時間、該ヒトに投与することを特徴とする方法に関する。心臓死の危険は、心臓 手術又は非心臓手術のいずれかの手術によって増大され得る。例えば、この危険 性はＣＡＢＧ手術によって引き起こされる場合がある。

ＡＩＣＡリボンドは連続的に、あるいは多くの投与回数で投与することができる 。組織障害の危険を減少させるには、ＡＩＣＡリボシドを少なくとも約１５分間 投与すればよい。約４時間以上投与することができ、好ましくは約７時間である 。別の場合には、約１０．１２．１６．２４時間以上、又は約４８時間でさえも ＡＩＣＡリボシドを投与することができる。

ＡＩＣＡリボシドは静脈内、冠動脈内、又は動脈内注入によって、経口的に、又 は例えば心−肺装置又は透析を使用する体外循環の患者血液中への導入法など、 当業者に知られている他のあらゆる方法によって投与することができる。ＡＩＣ Ａリボシドは予防的に、又は既知の体調に応じて投与すればよい。

１つの態様では、ＡＩＣＡリボシドは凍結乾燥状態から治療用溶液剤として調製 し、液体製剤であれば貯蔵時に観察され得る種々の変色を防止する。ＡＩＣＡリ ボシドは非発熱性のものが好ましい。

別の態様として本発明は、心臓手術、例えばＣＡＢＧ手術を受ける患者にＡＩＣ Ａリボシドを投与する際に使用されるキットであって、心臓手術を受ける患者に 静脈内注入するためのＡＩＣＡリボシド溶液を調製する際に使用できる凍結乾燥 ＡＩＣＡリボシド、及び心臓手術を受ける患者の心臓を潅流するために使用する 心臓麻痺潅流溶液を調製する際に使用できる溶液中のＡＩＣＡリボシド、とから なるキットを提供する。ＡＩＣＡリボシドは非発熱性のものが好ましい。好まし くは、凍結乾燥ＡＩＣＡリボシドは１００ｍｇ−２，０００■ｇ１より好ましく は５００藁ｇの量を含有させる。溶液中のＡＩＣＡリボシドは容量１ｍｉ’　２ ０ｍ１１より好ましくは５ｍｌとする。溶液中のＡＩＣＡリボシドの濃度は約１ ｍｇ／ｍｌが好ましい。

凍結乾燥ＡＩＣＡリボシドは、水又は食塩水など、適当な希釈剤と混合し、患者 に注入するに適した形態にすることができる。

溶液中のＡＩＣＡリボシドは水、食塩水、又は心臓麻痺溶液の溶液中であればよ い。溶液中のＡＩＣＡリボンドは、心臓麻痺溶液中のＡＩＣＡリボシドの最終濃 度が５ＩＩＭ　−１００１／Ｍ　、好ましくは２０μＭになるように、心臓麻痺 潅流溶液に加えるに適した濃度である。例えば、ｌ　ｙａｇ／ｍｌ　Ａ　Ｉ　Ｃ Ａリボシド５１１Ｐ。

を心臓麻痺潅流溶液１リツトルに加えれば、得られる濃縮物は約５μｇｈｌ又は ２０／４Ｍとなる。

ＡＩＣＡリボンドの特に有用な治療学的濃縮物及び投与量における本発明者らの 発見のｊつの利点は、血清又は尿中の尿酸レベルの上昇及び／又は結晶尿という 副作用が全く避けられないのなら、それらを減少させ、かつグルコースの血中レ ベルを減少させることのない用量にて、効能が得られる点である。本発明者らは さらに、所望の血中濃度レベルを得るには、麻酔された患者におけるほうが麻酔 さ第１ていない廖者よりも少ない用量のＡＩＣＡリボシドしか要求されないこと も県いだした。麻酔患者に必要な用量は非麻酔患者よりも約２０−５０％少ない 量で済むようである。従って、非麻酔患者又は短時間麻酔した患者のＡＩＣＡリ ボシド（又はプロドラッグ）の好ましい用量は、麻酔患者で好ましい用量よりも 大きくなる。従って、このような場合は約０．　０７５＋＋ｇ／ｋｇ／分−約０ ．　３０１ｇ／ｋｇ／分が好ましく、より好ましくは約０．１０璽ｇ／ｋｇ／分 −約０．１５ｍｇ、／ｌ（ｇ／分であり、最も好ましくは約０．１２５肩ｇ／ｋ ｇ／分である。

本発明の他の特徴及び利点は以下の好ましい態様及び請求の範囲から明らかであ ろう。

最初に図面について簡単に説明する。

図　面 第１図は、高用量（０，１ｇｇ／ｋｇ／分）ＡＩＣＡリボシド（ｎ＝３５）及び 低用量（０，０５ｍｇ／ｋｇ／分）ＡＩＣＡリポンド（ｎ＝４１）の患者、及び ブラセボ患者（ｎ＝３７）のクレアチニン・ホスホキナーゼＭＢバンド（ＣＫ− ＭＢ）レベルにおける個々の患者の値を、実施例１に記載する試験の患者に対し てグラフ化したものである。

第２図は、実施例１に記載する試験の患者に対して、各処置群の平均クレアチニ ン・ホスホキナーゼＭＢバンド値を経時的にグラフ化したものである。

第３図は、ＣＡＢＧ手術の患者に０．０５又はＯ，１ｍｇ／ｋｇ／分のＡＩＣＡ リボンドを一定注入する際、及び注入した後のＡＩＣＡリボシドの平均血漿濃度 を、実施例］に記載する試験の患者に対してグラフ化したものである。実線は０ ゜０５軍ｇ／ｋｇ／分を、点線は０．　１厘ｇ／ｋｇ／分を示している。

詳細な説明 以下の実験によって、本発明者らは、虚血状態の頻度、期間及びその程度を減少 させ、かつ血清及び尿中の尿酸レベルの臨床的に有意な上昇及び結晶尿などの副 作用を回避しつつ組織障害を減少させるＡＩＣＡリボシドの濃度及び投与量を決 定した。本発明者らはまた、悪い心臓血管及び大脳血管状態などの悪い臨床症状 を予防し、その程度を減少させるＡＩＣＡリボシドの濃度及び投与量をも決定し た。

以下に記載する実施例は本発明を限定するものでない。当業者ならば、上述の量 のＡＩＣＡＩＪボシドを投与すれば、ＣＡＢＧ手術以外の場合における、血流減 少に付随する組織障害を減少させ、かつ悪い心臓血管及び大脳血管状態などの悪 い臨床症状の傾向を減少させることは同様に理解されよう。

これらの実験は、ＣＡＢＧ手術時及びその後の心臓虚血状態の頻度、時間及び重 篤度、及び左心室の機能に対するＡＩＣＡリボシドの効果を評価するために行っ た。心肺バイパスから引き離す困難性に対するＡＩＣＡリボシド処置の効果も評 価した。さらに、特定の悪い臨床症状の発生率に対するＡＩＣＡリボシドの効果 も評価した。

試験計画 試験は、４つの病院の１１８人の患者を評価する多病院無作為二重盲検多重用量 ブラセボで制御する同時グループ試験であった。非一応急ＣＡＢＧ手術に予定さ れた患者を、２つの用量のＡＩＣＡリボンドのうちの１つ、又はプラセボによっ て連続注入全操作で処置する処置群に無作為に割り当てた。臨床症状、血行動態 、及び虚血の発生とその程度（連続心電図検査（ＥＣＧ）及び経食道超音波心臓 動態診断法（ＴＨＥ）による）を記録し、処置群ごとに比較した。

患　者 試験では、手術前６力月以内に行った冠動脈血管造影法により典型的な変化（２ 又はそれ以上の主要血管の少なくとも５０％の狭窄）が確認された冠動脈疾患を 処置するため、非応急ＣＡＢＧ手術を行う予定のある、少なくとも３０才の男性 、及び妊娠の可能性のない女性を対象とした。不安定な狭心症を有する患者は、 少なくとも２４時間安定であり、かつ２週間以内に心筋梗塞を起こしていない患 者であれば、対象とした。緊急ＣＡＢＧ又は繰り返しＣＡＢＧを受けている患者 は試験から除外した：　彼らは、残りの駆出率が３０％以下であり、心係数が１ ゜５Ｌ／分／　ｍ　２以下であり、あるいは突発性心筋症、有意な弁疾患、重篤 な左心室肥大、もしくは主要心室内状態の異常を有している。また、インスリン 依存型糖尿病又は低血糖状態、肝炎又は腎疾患、非制御の痛風、又はアルコール もしくは他の薬物の依存症の最近の既往歴のある患者も排除した。手術前２週間 以内の血栓融解療法は禁止し、試験前６０日のアミオダロン、２４時間のジビリ ダモール、テオフィリン及びアミノフィリンも禁止した。喫煙、及びメチルキサ ンチン含有食品の摂取、又は飲酒は、薬物投与の１２時間前から、集中治療室か ら解放されるまで禁止した。

処置及び方法 ＣＡＢＧ手術が予定され、上述のように選定された患者を以下の投与群に無作為 に割り当てた。　麻酔導入の少し前に始め、７時間続けるＡＩＣＡリボシド注入 （最初は０．１９冨ｇ／ｋｇ／分又は０．　３８＋＋ｇ／ｋｇ／分：　最初の６ 人の患者の後は０．０５ｍｇ／に些／分又は０．　１ｓ＋ｇ／ｋｇ／分）、又は プラセポ：　これらはすべて、手術が完了し、患者が集中治療室から戻って（る まで注入を中断しないことを意味する。ＡＩＣＡリボシド（２０μＭ最終濃度） 又はブラセボは、バイパス期間に冠動脈循環に潅流させるのに使用する結晶様心 臓麻痺溶液にも加えた。この結晶様心臓麻痺溶液には他の薬物を何ら加えなかっ た。

手術の前には、既往歴、身体検査、実験測定、心電図（ＥＣＧ）及び胸部Ｘ線を 入手した。挿管の８時間前の最小限の時間で連続ＥＣＧ（ホルタ−）を入手した 。指摘しているように手術日の朝まで普通の心臓血管治療を続行した。手術を開 始する直前に、血圧測定及び動脈血のサンプリングのためにカテーテルを撓骨動 脈に設置した。血行動態の測定のため、３管腔熱希釈カテーテルを肺動脈に挿入 した。気管挿管した後、超音波心臓動態検査のトランスデユーサ−を経食道アプ ローチを使用して中心乳頭筋のレベルに位置させた。

手術の際には、フエンタニル及びミダゾラムを連続注入して麻酔を維持させた。

標準的な操作室モニター装置を使用し、通常の臨床パラメーターを記録した。連 続２−誘導ホルタ−ＥＣＧ及びＴＥＥのデータを記録した。標準的な外科操作（ 例えば、動脈架橋クランプ、結晶様心臓麻痺法、心−肺）くイ／くス、低体温法 ）を使用した。吻合を構築し、大動脈架橋クランプを取り出し、体温が３７℃の 時に患者のバイパスを中止する。吻合の質は外科医によって判断させた。ノくイ ／（スから引き離す困難性は、１つ又はそれ以上の以下の事項の必要性から判断 した二　ペースメーカー、バイパスへの復帰、風船ポンプ又は血管拡張剤の投与 。心拍数、動脈血圧、肺毛細管くさび圧及び小出力などの血行動態の測定を、胸 骨切開の１５及び３０分前、バイパスの後、及び胸部封鎖の際に記録した。撓骨 動脈及び肺動脈圧、心筋及び全体温、０□飽和度、終末一時期ＣＯ□、及び動脈 血ガスを測定し、臨床指標としてＥＣＧ記録を入手した。血行動態の変数（血圧 、心拍数、肺毛細管くさび圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｃａｐｏｌｌａｒｙ　ｗｅ ｄｇｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ））を既述の方法１こよって基準線の２０％以内に制 御した。

手術後からその後の第１日月まで、鎮静及び鎮痛効果を得るためモルヒナ及びミ ダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）を使用した。必要になった心臓血管治療を記録 した。この際に、４８時間まで連続ＥＣＧモニター（ホルタ−）を行った。２． ４．８及び１２時間（２４及び４８時間の場合もある）の時点及び、臨床的に必 要な場合には常にその時の血行動態（肺動脈圧及び小出力）の測定値を入手した 。

集中治療室に到着した際と手術日の１．２．３及び退院する際に、１２誘導ＥＣ Ｇを取った。クレアチニン・ホスホキナーゼＭＢノ＜ンド（ＣＫ−ＭＢ）を４８ 時間にわたって８時間毎に、及びに必要な時に入手した。駆出率及び壁動態スコ アーの測定のため、手術の約１４日後と、出来るだけ退院に近い時に放射性核種 心室造影法を行った。他の試験及び測定（例えば、胸部Ｘ線、肺動脈くさび圧（ ＰＣＷＰ））を、心筋梗塞又はｔ血性心不全の診断又は評価が臨床的に必要にな ったときに行った。手術後４８時間以内のすべての心臓血管の治療の時間及び用 量を記録した。手術後２４時間のすべての鎮痛剤の全用量を記録した。体液の取 り込み及び排出（例えば、血液交換及び排尿）を４８時間記録した。必要とされ た変力支持及び抗不整脈剤の介入は手術後２４時間記録した。挿管前８時間、挿 管から手術の終わりまで、そしてさらに手術後２４−４８時間の３つの期間にお ける２−ヂャン不ル・ホルタ−記録を入手した。

安全性評価 上述の血行動態のモニターに加え、手術後筒１ヨ目と退院時に以下のスクリーニ ング試験を行った。

１　ヘモグロビン、全白血球細胞のカウント及び微分へマドクリ・ント、及び血 小板のカウントなどの血液学。

２、血清ナトリウム、カリウム、塩素、リン酸、マグネシウム、尿素、クレアチ ニン、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）　、血清グ ルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーセ（ＳＧＯＴ）　、総ビリルビン、ア ルブミン、総タンパク質、尿酸、アルカリホスファターゼ、クレアチニン・７ｈ スホキナーゼ、及びＣＰＫ−ＭＢなどの生化学。ＣＰＫ−ＭＢは胸部閉鎖の４８ 時間後、８時間毎の測定もした。血中グルコース及び尿酸レベルは、注入前、心 肺ノくイパス（ＣＰＢ）　、ＣＰＢ後、集中治療室（ＩＣＵ）に到着の一際、及 びその４及び８時間後に測定した。これらのレベルはＣＰＨの２４時間後と退院 の際にも測定した。

３、血液、ｐＨ、タンパク質、グルコース、ケトン体、赤血球、白血球円柱、及 び結晶などの尿検査。尿は、処置前、注入の終点、注入終了の４−８時間後にも 採取し、尿酸含量を測定した。

４、悪い状態は、調査官によって終始記録を取り、それらの悪い経験の程度及び 処置との相関性を評価させた。

包熊評廼 効能の１つの測定値は１．ＡＩＣＡリポンドが虚血状態の発生率、時間及び／又 はその重篤度を減少させる程度（操作前、操作時、及び操作の４８時間後におけ る連続ホルタ−記録のＳ−Ｔセグメント変化の比較に基づく）である。虚血の心 筋機構に対する悪い作用を減少させるＡＩＣＡリボシドの効能も測定した（）＜ イバス期の前及び後におけるＴＥＨに対する局所壁の動きを評価し、また手術前 及び後の駆出率を測定する）。ホルタ−のテープ及び超音波ビデオテープの評価 は、２人の別個の盲検観察者を中心として行った。　２人の間に意見の相違があ ったなら、３人目の観察者を採用し、”決着”をつけた。試験の間中、同じ観察 者を使用した。

心臓死（主として心臓が原因となった。学者の死亡）、非一致命的縁壁ＭＩ　（ １２誘導ＥＣＧにおける新たなＱ波の出現及び≧５０単位のＣＫ−ＭＢ値によっ て測定）、非−経藍Ｍｌ（≧５０単位のＣＫ−ＭＢ値）、を血性心不全（動脈内 風船ポンプ又は左心室を助ける装置を必要とする低い心臓出力）、又は生命を脅 かす律動異常（電気的除細動又は薬物処置を必要とする心室細動又は心室性頻拍 ）などの悪い臨床症状の発生率について、ブラセポ群及び処置群間で比較した。

心筋梗塞の診断には、処置群を知らされていない観察者を中心として、ＥＣＧの トレーソング及びＣＫ−ＭＢ値を評価した。患者をバイパスから引き離すのが困 難であるなら、１つ又はそれ以上の下記の指標の必要性を書留め、その困難性を ブラセボ群及び処置群間で比較した。　ペースメーカー、バイパスへの復帰、風 船ポンプ、又は血管拡張剤の使用。

統計学的分析 本明細書に報告している結果は、測定したパラメーターのすべてを網羅している わけでないが、記載しまた方法によって以下に挙げた測定値を表している。

１　群比較 ３つの処置群の比較を評価するため、分離した変数の分割表に対する連続変数及 びχ二乗検定の分散の１方向分析によって、以下の基準線及び手術中の測定値を 算定した。

２　基準線 年令、性別、心臓血管既往歴（狭心症、高血圧、前Ｍｌ、ＣＨＦ、不整脈）、駆 出率、カテーテルデータ（狭窄血管の数）、虚血１時間当たりのバイパス前虚血 状態の数及び時間（分）（ホルタ−ＥＣＧによって測定）。

３　千婦史 移植した血管の数、動脈架橋−クランプ時間、手術の時間、及びバイパスの時間 。

４　臨床症状 心臓死、Ｍｌ、ＣＨＦ及び致命的な律動異常の症状を比較した。分析のための特 定の終点を一分終点に組合わせた。即ち、上記４つの事象の中の少なくとも１つ の頻度と何も起こらない頻度。小さい試料についてフィッンヤーの正確試験を使 用し、３つの処置群間の臨床症状の比率を比較した。組み合わせ活性処置群とブ ラセポ群についても同じ比較を行った。

５　虚血状態−−ＴＨＥ ・くイバスの前及び・くイパスの後の２つの時点における虚血状態を以下の分析 によって評価した （ａ）　虚血状態を有する患者の数をフイッ／ヤーの正確試験によって群ごとに 比較した。この分析は、前−後の変化も含ませ、そして前−及び後−を組合わせ た。

（ｂ）　状態を有する患者には、虚血の平均時間及びその程度の分析を行った。

虚血状態が減少した患者のみを使用し、その数を分析に含ませたが、薬物がその 状態の程度の減少に有効であるか否かも、それが起これば決定した。虚血の時間 分布は歪曲していることが判明したので、１０ｇ、。変換を使用して通常の分布 を誘導し、１方向ＡＮＯＶＡを使用し群比較した。程度（普通の変数、０−４規 模）及び状態の数には、Ｋｒｕｓｋａｌ−１ａｌｌｉｓ非母数試験を使用した。

同じ比較を、組合わせ活性処置群で行った。

６、虚血状態−−ＥＣＧ 超音波の場合と同じ方法によって、ＥＣＧによって示された虚血状態の分析を行 った。分析した時間は：（ａ）基準線（ホルタ−開始から注入開始）、（ｂ）バ イパスの前（注入開始からバイパス開始）、（Ｃ）　バイパスの後（横クランプ 除去から注入終点）、及び（ｄ）　処置後（注入終点からホルタ−終点）であっ た。状態を有する患者では、以下の変数について分析を行った：　平均時間、最 大ＳＴ変化、及び有意なＳＴ上セグメント差の曲線下面積。分散の分析（ＡＮ○ ＶＡ）を使用した。

組合わせ活性処置群を使用し、同じ比較を行った。

７、虚血と症状 先に概略説明した場合に検出される虚血（ＴＨＥ及びＥＣＧ）と臨床症状との相 関関係をフィッ／ヤーの正確試験にて分析した（Ｊ、　Ｌｅｕｎｇら、冠状動脈 バイパスの移植手術を受ける患者のバイパス後局所壁−挙動異常の予後的重要性 、　Ａｎｅｓｌつ又はそれ以上の以下の観察事項が必要であるなら、その患者は 引き離しが困難であると考えた　ペースメーカー、バイパスへの復帰、風船ポン プ又は血管拡張剤の使用。、上記のり察事項を受けた患者の数を、引き離（−７ の困難性を有するものと分類される甲者数としてＸ２及びフィソ／ヤーの正確試 験によって分析し、た。さらに、困難性を有するｗ者にて引き離すための時間（ 架橋−クランプの引き離しからバイパス終点までの時間とし、て規定される）を 分散の１一方向分析によって比較した。

９、駆出率 手術前と手術後の駆出率を種々の方法によって測定した。　従って、変動は統計 学的に分析できなかった。群平均の駆出率及び前−及び後−ＣＡＢＧを提示させ 、群間の卵かけの分散を記載し、た。

１０、血漿レベル ＡＩＣＡリボシド血漿レベルを測定し、無作為処置との一致を確認し、また用量 −比率を記録し、達成された血漿ｌノベルを評価した。個々の値と群平均を表に し、薬物のクリアランスを計算した。用量比率を算定した。

１１　悪い効果 高用量群での悪い効果の発生率の減少に基づいて、処置群での悪い効果の発生率 、程度及び薬物関連性を表にした。統計学的な分析は行っていない。

１２、実験データ 目的の個々の値の選択パラメーターとして、基準線からの平均変化及び％変化を 表にし、それを処置群を基準に経時的にプロットした。以下のパラメーターを目 的とした 尿素−一尿酸、クレアチニン、尿酸／クレアチニン比率、ｐＨ１量、結晶０すべ ての値を平均±Ｓ、Ｅ、Ｍ、とし７て表にした。

血液化学−−ＣＰＫ、ＣＫ−ＭＢ、尿酸、グルコース。

すべての値を平均±Ｓ、Ｅ、Ｍとして表にした。

結　果 本明細書に記載している研究は、麻酔、心−肺バイパス手術、及び低体温法を受 けている患者に対し、ＡＩＣＡリボンドを長期に連続して注入する最初の暴露に ついて説明するものである。健常ボランティア被験者又は覚醒した正常体温の患 者から得た結果を使用して、用量レベルを評価すると、健常ボランティア被験者 又は覚醒した正常体温の患者における短時間の注入を使用する薬物動態試験の適 用に関する不確定性が存在した。

この試験に含めた最初の６人の叡者に０．　１９ｓ＋ｇ／ｋｇ／分及び０．３８ ５ｇ／ｋｇ／分の用量を投与した。ＡＩＣＡリボシドの血漿レベルを測定した場 合、それらは、予想された値よりも約２−４倍高いことが意外にも見いだされた 。本発明者は特定の理論にとられれるつもりはないが、ＡＩＣＡリボシドのレベ ルの上昇は、低い肝血流と低体温法による薬物代謝の減少によるものと考えられ る。また、この高いレベルは、クリアランス速度に対する長時間の注入の作用に 起因するものであったとも考えられる。用量レベルは０．１９及び０．３８ｍｇ ／ｋｇ／分から０．０５及びＯ，１ｍｇ／ｋｇ／分に減少させた。次いで、これ は、以後の患者において約２．５及び５０μｇ／ｌｌの定常状態血漿濃度に達し た。

初期の高用量で試験した、この最初の６人の患者から得られる結果は以下のよう に要約されるが、これは全体的な安全分析に包含させた。ブラセボを投与したＡ ４患者を除き、得られた結果は、この結果に関して特に明記しない限り、効能の 評価には含めなかった。

最初の高用量の群には、低い用量（０，１９ｍｇ／ｋｇ／分）を投与した４人の 患者、高い用量（０，３８ｍｇ／ｋｇ／分）を用量した１人の患者、及び１人の ブラセボ患者がいた。一般には、この薬物は充分に寛容的であり、重篤な悪い症 状を示さない。第１表に示されるように、血中グルコースレベルが殆どの時点に てすべての患者で上昇している：　通常の限界以下の値は存在しなかった。有意 な高尿酸血症及び結晶尿を伴う尿中の尿酸レベル上昇が認められ、これらは５人 の薬物処置患者に尿道カテーテルの潅注が必要であることを示している（第１表 ）。

これらの患者では、尿はきれいな緑色の色彩を呈し、これはＡＩＣＡリボシド及 び／又はその分解産物の高濃度に由来するものと推定される。第１表のデータか らも示されるように、血中グルコースレベルは減少しなかった。

血漿及び尿中尿酸レベル及び結晶尿に対する上記の効果以外には、ＡＩＣＡリホ ンドによる処置と関係していると考えられる悪い症体は存在しなかった。低い用 量（０，１９ｍｇ／ｋｇ／分）では、４人の患者のうちの２人（Ａ３及びＡ６） は他の悪い症状を有しておらず、１人の患者（Ａ１）は期外収縮、不安定な血圧 、及び低い血中ＰＯ２の兆候を示したが、これらは問題なく矯正された。この患 者はＳ状結腸癌も有しており、これは薬物処置と無関係であることは明らかであ り、適切な治療を開始した。４番目の低用量患者（Ａ２）はバイパス前に完全な 心ブロックの兆候を示し、次いでその約４時間後に高血圧を示した。０．３８ｍ ｇ／ｋｇ／分を投与されたＡ５患者は、バイパス後のＥＣＧではＳ−Ｔセグメン ト上昇以外の症状を何ら示さなかった。

第１表 実験データー患者の血清グルコース及び尿酸（露ｇ　／ｄｉ）最初の６人の患者 のみ Ａ（１１０，１９謬ｇ／ｋｇ／分　グルコース　８０　８９　９１　２．５４（ １１）　１４０（＋１）１７＋（Ｈ）１１７（ＩＩ）　ＩＯR１５３（ＩＴ） （３，５−８，５ｍｇ／ｄｉ） （３，５−８，５薦ｇ／ｄｉ） （３，Ｆｒ８．　Ｅｎｇ／ｄｉ） ＾−０４プラセボ　グルコース　１１６（ＩＩ）　１１６（Ｉり　９９　２６０ （ＩＩ）　１３５（ＩＴ）　１１５　１０３　１３０（ＩＩj１０７ （３，５−８，５菖ｇ／ｄｉ） （３，５−８，５翼ｇ／ｄｉ） （３，５−８，５１ｇ／ｄｉ） ・注入前−ＡＩＣＡリボンド又はブラセボの注入前・ＣＰＢ前＝心肺バイパス前 ・ＣＰＢ後＝心肺バイパス後 ・＋ＣＵ＋Ｏ時＝集中治療室到着時 ・ＩＣ１Ｊ＋４時＝渠中治療室到着の４時間後・Ｉ　ｃｕｂｓ時−集中治療室到 着の８時間後・２４時間後＝心肺バイパスの２４時間後・　（Ｈ）は正常範囲よ り高いことを示している。

患者の特性 第２表及び第３表は、手術後の病的状態にとって予後的に重要であると考えられ る臨床及び手術データを示している。以下の事項を除き、いずれのパラメーター にも有意差は認められなかった　プラセボ及び高用量群のすべてのを者、及び低 用量群のたったの８３％の聴者は、安定狭心症の病歴を有しくｐ＝０．　０２１ ）、　低用量群では３人の患者が女性であり、高用量群では女性は存在せず、ブ ラセボ群では１人であった（ｐ＝０．０９０）。すべての群は人口統計、疾患の 程度、及び手術操作の程度について充分に適合していたと結論される。

第２表 手術前の臨床データ 変　数　０．０５　ｍｇ／ｋｇ／分　０．１ｍｇ／ｋｇ／分　プラセポ患者の数 　４１　３５　３７ 年令　６０．４±１．６　６２．７±１．５　６３．８±１５男性（％）３４　 （８３）　３３　（９４）　３４　（９２）女性（％）７　（１７）　２　（６ ）　３　（８）安定狭心症（％）　３３　（８０）　３５　（８６）　３４　（ ９２）不安定狭心症（％）　１８　（４４）　１４　（４０）　１５　（４１） 弁疾患（％）　２　（５）　Ｏ（０）　０　（０）高血圧（％）　２０　（４９ ）　１９　（５４）　２５　（６ｇ）心筋梗塞（％）　１７　（４１）　１８　 （５１）　１７　（４６）デ血性心不全（％）１（２）　０（０）　０（０）心 不整脈（％）７　（１７）　４　（１１）　４　（１１）頚動脈音（％）６　（ １５）　８　（２３）　３　（８）駆出率（％）　５５０±２．３　５８．４± ２．４　５７．６±２．０狭窄血管の数　３３±０３　３２±０．２　３．９± ０．３差異は統計学的に有意でない。

第３表 患者（ｎ）　４１　３４　３６ 架橋クランプ時間（分）５４５±２．５　５２．４±２．５　５３．８±２，９ バイパス時間（分）１０６±４．９　９９±４．７　１１１±６．７手術時間（ 分）２２５±９．３　２１５±７．１　２３５±８．８移植血管の数　３．２± ０．１４　２．８土０．１４　３．２±０．１６差異は統計学的に有意でない。

ＣＡＢＧ手術を設定するに当たり、悪い症状が頻繁に起こることが予想された。

この試験では、３７人のブラセポ患者のうち２９人が１つ又はそれ以上の悪い症 状を有していた。症状を有する薬物処置患者の数は高用量群（０，１ｍｇ／ｋｇ ／分）では３０／３５であり、低用量群（０，０５＋＋ｇ／ｋｇ／分）では２８ ／４１であった。薬物処置患者がいずれの症状について見てもブラセボ患者より も頻繁に起こったとする証拠は認められなかった。

すべての処置群における殆どすべての症状の程度は中度又は低度であり、他の特 別の治療を要しなかった。別の５つの症状は重度として分類された：　急性心筋 梗塞の２人（Ａ２６及びＡ３９患者）、１人は動脈内風船ポンプの助けを要する ＣＨＦも有している、肺血栓症の１人（Ａ１２患者）、及び切断を要する右足の 動脈血栓（Ａ１４患者）。

現在までの試験では死亡例は１名であった：　Ａ３６患者、ブラセボ群の６７オ の男性は、手術前に不安定狭心症、制御が困難な高血圧、及び高度な左手疾患を 有していた。複雑でなかった手術経過の後、彼は集中治療室で呼吸困難症を患い 、換気器官がうまく機能していないことが記録された。外部調整及び結局は内部 心臓マソサーノを他の蘇生手段と共に行ったが、成功しなかった。

実質的にすべての場合（上記の重篤な症状のすべてを含む）において、症状は、 薬物とは無関係であり、それらが薬物に由来する可能性は以下の場合を除き、と てもありそうにないと調査官によって判定された　０．１９ｍｇ／ｋｇ／分を投 与したＡ２患者は高尿酸血症を発病し尿中にオレンジ顆粒が生じ、また０、０５ ｍｇ、／ｋｇ／分投与量のＡ１４患者は、最初の高用量患者で説明しているのと 同じく尿に緑色を呈した。

血清尿酸及びグルコースレベル 最初の６人の患者の後、Ａ、ＩＣＡリボシドの用量を減少させると、血清尿酸は さらに臨床的に上昇しなかった。第４ａ図に示しているように、変化平均は、処 置群では、血清尿酸が用量関連的に増加する傾向を明らかに示している。しかし 、臨床的に相当な高尿酸血症又は結晶尿は認められなかった。操作時には、グル コースを含有する注入を行った。第４ｂ図に示されるように、血漿グルコースレ ベルはすべての群で上昇した。

第４ａ図 血清尿酸−基準線からの変化平均（Ｉｇ／ｄｉ）０、０５　ｍｇ／ｋｇ／分　０ １０諺ｇ／ｋｇ／分　ブラセボ号ンブリノグ時間　（ｎ＝　４１）　（ｎ＝３５ ）　（ｎ＝３７）平均基準線　５．９　＋／−０，２５，７＋／−０，２５，９ ＋／−０，３ＣＰＢ前　−０，１＋／−０，１０，４＋／−０，１０，６＋／− ０，１ＣＰＢ後　−０，６＋／−０，１０，４＋／−０，１−１，６＋／−０、 ■ＩＣＵ＋Ｏ−０，３＋／＝０．１　１．５　＋／−０，２−１，７＋／−０， １ＩＣＵ＋４時間　−０，１＋／−０，１１，６＋／−０，２−１，２＋／−０ ，３ＩＣＵ＋８時間　−０，０＋／−０，１１，４→／−０，２１，３＋／−０ ，１２４時間後　−０，５＋／−０，２０，３＋／−０，３−１，２＋／−０， ２退院　０．３＋／−０，２−０，１＋／−０，２−０，２＋／−０，３第４ｂ 図 血清グルコース−基準線からの変化平均（Ｉｇ／ｄｌ）０、０５　ｍｇ／ｋｇ／ 分　０．１０冨ｇ／ｋｇ／分　プラセボサンブリノグ時間　（ｎ＝　４１）　（ ｎ＝３５）　（ｎ＝３７）平均基準線　１０８．５　＋／−４，８１２０，６＋ ／−７，３１２１，０＋／−１５，５ＣＰＢ前　１８．６　＋／−７，０４，８ ＋／−３，４１４，５＋／−４，４ＣＰＢ後　１１６．５　＋／−］、０．７　 １２０．６　＋／−１５，９１３８，０＋／−１４，７ＩＣＵ＋０　６５．６　 ＋／−７，６５９，８＋／−１３，６９６，３＋／−１２，８ＩＣＵ＋４時間　 ５３．６　＋／−１１，９５５，５＋／−９，６７６，５＋／−１４，６ＩＣＵ ＋ｇ時間　５８．８　＋／−１２，１４４，４＋／−７，５６５，６＋／−１２ ，４２４時間後　４４．２　＋／−７，４２７，２＋／−７，３４５，０＋／− ６，３退院　１８．７　＋／−６，３１９，２＋／−７，０１８，６＋／−９， ０（略語の説明については第１表を参照のこと）手術後の１２誘導ＥＣＧにて新 たなＱ波の出現とＣＫ−ＭＢレベルが≧５０Ｉ、Ｕ、とで規定される縁壁心筋梗 塞が、プラセボ群の５人の患者に、低用量ＡＩＣＡリボシドを投与した２人の患 者に、そして２人の高用量患者に発生した（第５表）。群間の相違はフェッシャ ーの正確試験では統計学的に有意でなく、また２つの組合わせ処置群をブラセボ 群と比較しても有意でなかった（ｐ＝０．１５）。

しかし、１群当たりについて少数の被験者を見れば、得られた結果（手術後の心 筋梗塞の頻度は６４％減少）は、ＡＩＣＡリボシド処置では軽装Ｍｌが減少する 傾向を示している。

第５表 縁壁心筋梗塞を発症した各処置群の轡者の数（術後の１２誘導ＥＣＧでの新たな Ｑ波及びＣＫ−ＭＢ≧５０１．Ｕ、）００５諷ｇ／ｋｇ／分　」−伊邦μｌ竹し 　プラセホ患者の数　４１　３５　３７ 心筋梗塞　２（４，９％）　２（５，７％）　５（１３，５％）　ｐ＝０．４２ 集中治療室に到着した際、又は手術の１日経過後のいずれも、すべて心筋梗塞が 存在した。心筋梗塞を発症した１人の患者（Ａ３９）は、動脈内風船ポンプを引 き離すと重篤な低血圧を示すため、そのポンプも必要とした。　これ以外は、３ 群のいずれも、評価すべき他の症状（動脈内風船ポンプ又は左心室補助装置を必 要とするＣＨＦ、心臓死、又は致命的な不整脈）は現さなかった。

２、非縁壁心筋梗塞 １２誘導ＥＣＧにおいてＳ−Ｔセグメント上昇を伴う、又は伴わない、新たなＱ 波が出現する、又は出現しないクレアチニン・ホスホキナーゼＭＢ　（ＣＫ−Ｍ Ｂ）レベルの臨床的に有意な上昇である≧５０１．Ｕ、が、プラセボ患者１７人 （４７％）、低用量ＡＩＣＡリボ／ドを投与した患者１３人（１３，７％）、及 び高用量群８人（２３５％）に観察された（ｐ＝０．１０、Ｘ２試験）（第６表 ）。組合わせ処置群とプラセボ群とを比較した、得られた結果は統計学的に有意 であった（ｐ＝０．０４６）。

第６表 非縁壁心筋梗塞（ＣＫ−ＭＢ≧５０１．Ｕ、）を伴った各処置群の患者数００５ 票ｇ／ｋｇ／分　０１０■ｇ／ｋｇ／分　プラセボ患者の数　４１　３５　３７ ＣＫ−ＭＢ≧５０　１３　（１３，７％）　８（２３，５％）１７（４７％）す べての壱者について、処置群では、プラセボ群と比較して総ＣＫレベルの減少傾 向が認められた（第７ａ表）。この同じ傾向はＣＫ−ＭＢ放出についても認めら れた（第７ｂ表）。

第７ａ図 ＣＫ−ＭＢ−基準線からの変化平均（Ｕ　／　Ｌ　）０、０５　ｍｇ／ｋｇ／分 　」」襲ν咳／９１　プラセボ号ノブリング時間　（ｎ＝　４１）　（ｎ＝３５ ）　（ｎ＝３７）平均基準線　０．２　＋／−０，１０，１＋／−０，１０，２ ＋／−０，１１Ｃｔｌ＋０　２４．５　＋／−２，７２５，２＋／−２，３３３ ，３＋／−７，４ＩＣＵ＋８時間　３７．１＋／−５，１３４，３＋／−６，２ ４４，６＋／−７，３ＩＣＵ＋１６時間　３０．８　＋／−４，９２５，９＋／ −６，７４４，７＋／−１０，０ＩＣｔｌ＋３２時間　９．２　＋／−２，５１ ２，８＋／−４，５２０，２＋／−６，４ＩＣＵ＋４０時間　７．７　＋／−２ ，２７，１＋／−３，０１１，７＋／−２，９ＩＣＵ＋４８時間　３．９　＋／ −１，５３，５＋／−２，１３，９＋／−１，７２４時間後　２３．５　＋／− ５，０２１，１＋／−５，３３９，７＋／−１１，３退院　０．０　＋／−０， １０，４＋／−０，４０，７＋／−０，４第７ｂ図 ＣＫ−基準線からの変化平均（Ｕ／Ｌ）００５冨ｇ／ｋｇ／分　０．１０ｍｇ／ ｋｇ／分　プラセポ号ン１リノグ時間　（ｎ＝　４１）　（ｎ＝３５）　（ｎ＝ ３７）平均基準線　８９．２　＋／−３０，９６６，６＋／−１１，３１１８， ２＋／−５１，７ＩＣＵ＋０　３４６．２　＋／−４５，３３８６，１＋／−５ １，８３２３，３＋／−４６，８ＩＣＵ＋８時間　８３９．２　＋／−８９，３ ８６９，６＋／−１４３，７９６５，６＋／−１４０，３ＩＣＵ＋１６時間　１ ０４０．６　＋／−１２０，３８９１，０＋／−１４８，３１１３６，４＋／− １３６．２ＩＣＵ＋３２時間　８７４．７　＋／−１２６，３８９４，０＋／− １４２，９１００２，９＋／−１４３，９ＩＣＵ＋４０時間　８０６．６　＋／ −１４５，６６４１，７＋／−１１９，７７９４，０＋／−１１０，０ＩＣＵ＋ ４８時間　７８４．０　＋／−１４９，９４９９，８＋／−１００，５８７６， ７＋／−２０２，４２４時間後　１０２８．１　＋／−１２６，４１０２５，４ ＋／−１４６，８１２２６，７＋／−１６１，８退院　８７．８　＋／−４６， ６３１，９＋／−２２，０３４，１＋／−６９，０（略語の説明については第１ 表を参照のこと）３、心筋虚血 連続ホルタ−ＥＣＧ及びＴＥＥを用いて、心筋虚血を測定した。連続ホルダーＥ ＣＧは、手術の前日から手術の２日後まで行った。虚血のＥＣＧ兆候は、１分又 はそれ以上持続するＩＩｇ又はそれ以上の可逆性のＳ−Ｔ下降として規定される 。

ＴＥＥデータを左心室の中央乳頭筋レベルで手術の間、連続記録した。４つの各 セグメントの壁動態を０−４（正常からジスキネジー）でグラフ化した。ＴＨＥ 虚血は、少な（とも２等級悪化し、それが１分又はそれ以上持続する局所壁の挙 動によって規定した。プラセポ、低用量及び高用量群における発生率（虚血患者 の％）又は手術前（基準線）のＥＣＧ虚血の程度には差異が無かった（それぞれ １８％、１４％及び１４％虚血）。バイパス前期間では、ＥＣＧ虚血の傾向はプ ラセボ、低用量及び高用量群では皆同様であった（それぞれ０％、３％及び３％ 虚血）。ＴＥＥ虚血の傾向は高用量群ではブラセボ（１９％）及び低用量（１５ ％）と比較すると低かった（６％）：ｐ＝０．２２゜バイパス後の時点では、Ｔ ＥＥ虚血の発生率はブラセボ、低用量及び高用量群とも同様であった（それぞれ ２９％、２７％及び２４％虚血）　；ｐ＝０．　８６゜ＥＣＧ虚血の傾向は、プ ラセポ又は低用量群（それぞれ１８％及び２２％）よりも高用量群（１１％）が 低かった；ｐ＝０．４２゜第８表に示されるように、虚血症状を起こした患者で は、バイパス後ＥＣＧ虚血兆候は、平均時間、Ｓ−Ｔ曲線上平均面積（ＡＵＧ） 　、ミリメーター分（ｍｍ−分）、及びモニターした１時間当たりの虚血時間（ 分）から判断すると、低用量又はプラセボ群よりも高用量群のほうが、その程度 が低かった。

平均時間（分）１７５土１５６　１２５±８０３６±２０　０．０４平均Ａ　Ｕ 　Ｃ（ｍｍ−分）　−２５８＋　３１７　−１７２　”　＋４４　−５２土２８ 　０．２４モニター虚血（分／時間）３５±１４４０±１５２７±２０　０．２ ２これらのデータは、ＡＩＣＡリボシドがＣＡＢＧ手術を受けた患者の手術後心 筋虚血の程度を制限することを示している。

バイパスからの引き離しの困難性 上述のように、以下の観察事項の１つ又はそれ以上を患者が必要としたなら、心 肺バイパスから引き離すうえで困難であると決定した。　ペースメーカーの挿入 、バイパスへの復帰、風船ポンプの使用又は血管拡張剤の投与、又は引き離しの 困難性を示す他の調査事項。ペースメーカー、バイパスへの復帰、又は風船ポン プの補助の必要性について、群間では有意差はなかった。低用量群及び高用量群 は共に、血管拡張支持の必要性が減少する強い傾向を示した（ｐ＝０．１９）。

第９ａ表を参照。高用量及び低用量の組合わせ群をプラセポ群と比較した場合（ 第９ｂ表）、血管拡張の支持の必要性減少は統計学的に有意に近付いていた（ｐ ＝０．０８）。高用量及び低用量で処置した群で血管拡張の支持の必要性が減少 し、それに加えてそれらの患者における他の支持の必要性も若干減少した結果と して、薬物処置群では引き離しの困難性が減少する強い傾向（別々に比較すると ｐ＝０１７、及び組合わせ用量群ではブラセボと比較してｐ＝０．０６）が認め られた。

高用量群及び低用量群間では、上述の引き離し困難性のパラメーターに差異は無 かった（第９ｃ表）。

架橋クランプの除去からバイパスの終点までの時間として測定される引き離し時 間に関しては、群間に統計学的有意差は無かった。しかし、バイパスからの引き 離しか困難であった患者のみ（既述）を評価すると、薬物処置患者において時間 減少の強い傾向が示された（第９ｄ表）。

第９ａ表 困難性のタイプによる引き離し困難性 ０、０５　ｍｇ／ｋｇ／匁　Ｏ１Ｏ菖ｇ／ｋｇ／分　プラセボ　回（Ｉｌ！１． 者数　４１　３５　３７ ベースメーカー　４（９８％）　４（１１，４％）２（５，１％）０７バイパス への復帰　０　０　１（２，７％）０６血管拡張剤　３（７３％）　４（１１， ４％ン　８（２１，６％’）　０．］、９風船ポンプ　０　０　１（２，７％） ０６その他　３（７３％）　４　（１１，４％）　５（１３，５％）０．７第９ ｂ表 血管拡張剤の雌蘂困難性 （００５→０．１　ｍｇ／ｋｇ／分対プラセボ）血管拡張の必要性　７（９２％ ）　８（２１，６％）　０．０８第９ｃ表 引き離し困難性を有する患者 ０．０５　０．１０　ブラセボ　ヱ（ 壷者数　４１　３５　３７ ７（１７％）　８（２５％）１３（３５％）　０．１７０、０５　＋　０．１０ 　プラセボ　ｐ値患者数　７６３７ １５（１９，７％）　１３（３５，１％）０．０６第９ｄ表 引き離し時間 群　０．０５ｍｇ／ｋｇ／９　０．ＩＤ１ｇ／ｋｇ／分ｉ５−＋：ｒＭ患者数　 ４１　３４　３６ 全ての但書　２０　＋／−２，２１７＋／−１，８２３＋／−２，９困難性を有 する患者　２０　＋／−４，６２０，８＋／−４，２３１，８＋／−６，３困難 性を有しない患者　２０．４　＋／−２，５１６，３＋／−１，９１７，９＋／ −２，２血行動態の効能 手術前（血管造影法）、及び集中治療室からの退室の際（放射性核種心室造影） にすべての患者で測定した駆出率の結果を以下の第１０表に示す。

第１０表 手術前（心室血管造影法）及び後（放射性核種心室造影）に測定する駆出率（ｐ −１方向ＡＮＯＶＡ） Ｂｅ　Ｏ，０５ｍｇ／ｋｇ／＊　０．１０肩ｇ／ｋｇ／分　二びり１（バイパス 前　５５．０　＋／−２−３５８，４＋／−２，４５７，６＋／−２，０Ｐ＝０ ．５４バイパス後　５９．０　＋／−２，０６１，３＋／−１，７５６，５＋／ −２，３Ｐ＝０．２８基準線では、駆出率は各群順当に類似していた。手術後で は、統計学的に有意な差でないが、ＡＩＣＡリボシド群はブラセボ群よりも高い バイパス後の駆出率平均を示した。

薬物動態 以下の第１１表は、０．０！５ｍｇ／ｋｇ／分を投与した４０人の患者、及びＯ ９］）ｇ／ｋｇ／分を投与した３１人の患者におけるバイパス前、バイパス後、 注入の終点、及び注入の６０分後の血漿ＡＩＣＡリボシド濃度の平均を表してい る。

これらのデータは第３図にもグラフ化している。

第１１表 ＣＡＢＧ手術を受ける患者に０．０５（ｎ＝４０）又は０．１ｍｇ／ｋｇ／分（ ｎ＝３１）を一定注入する際、及びその後の血漿ＡＩＣＡリボシド濃度（μｇ７ ｍｌ）の平均（±ＳＥＭ） サン１リノグ時　００５　冨ｇ／ｋｇ／分　０．１０　諺ｇ／ｋｇ／分バイパス 前　２．６６　＋／−０，３０５，１１＋／−０，２０バイパス後　２．４９　 ＋／−０，１３５，４７＋／−０，１９注入終点　１．８３　＋／−０，１３３ ，６７＋／−０，３０注入１時間後　０．３２　＋／−０，６３０，４５＋／− ０，０３低用量及び高用量群について望ましい定常状態血漿濃度としてそれぞれ ２．５及び５０μｇ／１７！がバイパス前及び後に近い時点で得られたが、この ことは良好な用量比率であったことを示している。総血漿クリアランス（ＣＬｐ ）の平均算定値は低用量及び高用量群ともに上記の時点で殆ど同じであり、約１ ．２Ｌ／時／ｋｇ（１，１−１，２Ｌ／時／ｋｇの範囲）であった。このことは 、ＡＩＣＡリポンドがＣＡＢＧ手術を受ける患者ではこの試験に使用した注入速 度で線形動力学を表すことを示している。これらのクリアランス速度は、覚醒健 常男性被験者で認められている値の約４０−５０％であった。Ｄｉｘｏｎ、　Ｒ らのＪ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍ、　３１　：３４２−３４７（１９９１）。

本発明者は特定の理論にとられれるつもりはないが、この薬物クリアランスの差 異は、低体温法、組織取り込みの減少、ＣＡＢＧ手術時の肝血流量の低下、又は 長期の注入に伴う代謝の変化に由来する代謝減退の結果ではないかと思われる。

バイパス期間の後では、ＣＬｐが増大する傾向を示し、この変化は体温及び肝血 流量の上昇、及びこの時点での麻酔中止と同時であった。注入を中止したなら、 血漿／ＭＣＡリボシド濃度は、１時間後の定常状態レベルの１０％に迅速に低下 する。

考　察 術中心筋梗塞（ＭりはＣＡＢＧ手術の異常併発症ではなく、診断に使用する基準 に応じて１０−５０％の発生率があると報告されている。最近の研究では、急速 死亡率、長期生存率、又はそれら両者に対する手術中ＭＩの悪い作用が報告Ｃａ ｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｓｕｒｇ、　７８：２４４−２５３（１９７９）　；　Ｒ ，ＳｅｉｔｅｌｂｅｒｇｅｒらのＣ１ｒｃｕｌａｔｉｏ氏@８３：４６０− ４６８（１９９１）を参照のこと］。

本明細書に記載した試験により、ＡＩＣＡリボシドが組織虚血の悪い作用を妨害 し、不可逆的心筋細胞の壊死を防止し、手術直後（手術後の再潅流）を包含する 手術中に起こった場合の虚血障害に由来する、及び心臓麻痺溶液との混合に由来 する心機能障害の程度を減少させることが示された。

本明細書に記載する実験の結果は、プラセボ（１３，５％）及び低及び高用量Ａ ＩＣＡリボシド（それぞれ４．９％及び５．７％）間における新たなＱ波及び血 清酵素の変化の両者を使用して評価される縁壁ＭＩの傾向を減少させることを示 している。この傾向は非縁壁Ｍｌの減少、即ちＥＣＧ変化の無い５０１．Ｕ、以 上のＣＫ−ＭＢレベルの場合に、より明確である（ブラセボ４７．２％、低用量 ３１．７％、高用量２３５％）。

３群を比較すると手術中ＭＩの強い減少傾向（ｐ＝０．１０）が認められるが、 これらの結果は有意にまで達しなかった。しかし、薬物処置したすべての患者（ 高用量を投与した最初の５人を含む）をブラセポ群と比較すると、薬物処置群の 手術中梗塞の率に統計学的な有意な減少（ｐｒｏ、０５）が認められた。

本発明者らは、ＡＩＣＡリボシドが虚血状態の時間及び程度も改変させることを 示した。プラセボ患者のバイパス後虚血状態の平均時間は１７５分（±１５６分 ）であった。バイパス後虚血状態の平均時間は（ｐ＝０．０４）　、ＡＩＣＡリ ポンド処置により、低用量群では１２５分（±８０分）に減少し、高用量群では ３６分（±２０分）に減少した。さらに、１時間当たりのバイパス後虚血瞬間の 数は、ブラセボ群（３５±１４）及び低用量群（４０±１５）よりも高用量群の ほうが少なかった（２７±２０）。

また、高用量のＡＩＣＡリボシドの投与によってバイパス後虚血の程度も減少し た。Ｓ−Ｔセグメント下の平均面積はブラセボ及び低用量患者ではそれぞれ３５ ±１４及び４０±１５であった。しカル、高用量中者では２７±２０の値が得ら れた。

Ａ［ＣＡリホンドは、少なくともＴＥＥ虚血の発生率に対するバイパス前虚血へ の効果をも有しているようであった（高用量が６％であるのに対し、ブラセホ１ ９％及び低用量１５％）。

この試験の結果は、但者がバイパスから離れられる能力を改善させている証拠で ある。へＩＣＡリポノドを投与した患者は、バイパス後機能を回復するために血 管拡張剤を投与しなければならない傾向が低いようである。実際、薬物処置群に おける血管拡張剤使用の減少について、統計学的に殆ど有意な改善が認められた 。このことは、薬物を投与された患者は、プラセホ群の聴者よりも損なわれる程 度が低いことを示している。

血行動態の変化は、ＣＡＢＧ手術の設定では妨害するのが困難である。　心拍数 及び血圧は、種々の藁理学的物質と循環田の調節とによって大きく制御され得る ものであり、ＡＩＣＡリボシドによる処置はこれらのパラメーターに対して何ら 作用を示さなかった。しかし、高用量ＡＩＣＡリボンド群では、プラセボ及び低 用量群と比較すると集中治療室から退室した直後に駆出率が増大する傾向を示し ７た。機能約６挙動のこのような改善は、虚血レベルと心筋梗塞の発生率に対す る効果と矛盾のないもののよってある。

これらの結果はすべて、ＡＩＣＡリボシドの投与、特に約０．１富ｇ　％ｋｇ／ 分の投与による有益な効果を示している。０．１９ｍｇ／’ｋｇ／分、特に０． ３８ｍｇ／ｋｇ／分の投与量でＡＩＣＡリボンドを投与する場合に伴われる高尿 酸血症及び結晶尿の結果を総合すると、ＡＩＣＡリボシドの特定の治療学的用量 は約Ｏ３１＋＋ｇ／ｋｇ／分であることを上記の結果は示している。

結　論 上記の実験を概観した当業者ならば、これらのデータはＡＩＣＡリボンドの投与 が上記の投与量にて望ましくない血流減少に起因する組織障害を防止するうえで 安全かつ有効であることを示していると理解されよう。本明細書に記載の投与Ｉ で投与すると、効能を維持しつつ臨床的に望ましくない高尿酸血症及び／又は結 晶尿を回避することができる。

実施例２ 冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術を受ける患者におけるＡＩＣＡリボシドの 効果；第３相臨床試験 実施例１に記載している実験のようにして、以下の実験を行って、ＣＡＢＧ手術 を受ける患者に投与するＡＩＣＡリボシドの効果を評価し、またＡＩＣＡリボ／ ドの有効投与量及び濃度を決定した。本発明者らは、ＡＩＣＡリボシドがブラセ ボと比較して、心筋梗塞及び心臓死などの悪い臨床症状を防止するうえで有効な 濃度及び投与量を発見した。また、本発明者らは、ＡＩＣＡリボシドがプラセボ と比較して、大脳血管偶発症候などの悪い大脳血管状態を防止するうえで有効で あることを発見した。また、本発明者らは、悪い心臓血管及び大脳血管状態の併 発傾向を減少させるのに特に有効であるＡＩＣＡリボシドの濃度及び投与量をも 発見した。これらのＡＩＣＡリボシドの濃度及び投与量は、を血性心不全及び致 命的な律動異常を予防し、その発生率を減少させるうえでも有効であると考えら れる。

実施例２に記載している試験は、米国内の２０病院における約６００人の患者で 行った、多病院、ブラセポ制御の二重盲検試験であった。患者には、実施例１に 記載する試験で投与したものと同じ投与計画で投与した：　ブラセボ又は２つの ＡＩＣＡリボシド用量のいずれか（０，０５又は０，１露ｇ／ｋｇ／分で７時間 ）。すべての場合に、ＡＩＣＡリボンド処置を行う患者の心臓麻痺溶液中にも５ μｇ７ｍｌ濃度のＡＩＣＡリボシドを投与した。

この実施例２で説明する試験は、患者の選定基準が実施例１の試験とは異なって いる。実施例１の試験では、ＣＡＢＧ手術時に手術及び医薬的危険性が最も高い と考えられる患者、即ち繰り返しＣＡＢＧ患者、急患、及び左寝室機能が乏しい 患者は除外した。実施例２の試験では、ＣＡＢＧ手術操作を受けるすべての患者 を本試験を行うのに適していると考えたが、最近に又は進行中の心筋梗塞を有す る患者は新たな心筋梗塞と診断されかねないので除外した。さらに、実施例２で は、使用する典型手術のパターンを反映してより広範な心臓麻痺溶液の選択を許 容した。

以下の第１２表には、（ＥＣＧ及びＣＫ−ＭＢレベル、即ち縁壁ＭＩによって規 定される）心筋梗塞、大脳血管偶発症候、心臓死、奮進性心不全、及び致命的律 動異常の傾向の統計学的分析を示している。実施例１のように、ＡＩＣＡリポノ ドの低用量は０．０５ｍｇ／ｋｇ／分であり、高用量はＯ，１ｍｇ／ｋｇ／分で ある。

第１２表 臨床症状の発生率 ブラセボ　低用量　高用量　ｐ値 （高用量　対　アラセボ） 心筋梗塞　１０（４，７％）９（４，４％＞　３（１，５％＞　＜０．０５ｎ＝ ２１１　ｎ＝２０５　ｎ−２０３ 大脳血管偶発　９（４，２％）　２（０，９％）１（０，５％）＜０．０５症候 　ｎ＝２１２　ｎ＝２１４　ｎ＝２０７心臓死　３（１，４％）　５（２，３％ ）０（０％）　ＮＳ本ｎ＝２１２　ｎ＝２１４　ｎ＝２０７ を血性心不全　８（３８％）　６（２，８％）　６（２，９％）　Ｎ５ｎ＝２１ ２　ｎ＝２１４　ｎ＝２０７ 致命的律動異常　４（１，９％）　９（４，２％’）　３（１，４％）　Ｎ５ｎ ＝２１２　ｎ＝２１４　ｎ＝２０７ 臨床症状の併発　２９（１３，７％’）　２３（１０，７％）　１１（５，３％ ）　＜０．０５ｎ＝２１２　ｎ＝２１４　ｎ＝２０７ 本統計学的に有意でない 第１２表に示したＭＩデータはＥＣＧ及びＣＫ−ＭＢの両者による診断を反映し ている。即ち、ＭＩのＥＣＧ兆候又はＭｌのＣＫ−ＭＢ兆候のいずれか（両者で ない）を示す患者は排除した。新たなＱ波（ミネソタ・コード１）の存在は、Ｅ ＣＧ試験におけるＭｌの診断に使用した。以下の基準のうち少な（とも１つが適 合した場合にＣＫ−ＭＢの診断を行った：１、手術後のいずれかの時点でのＣＫ −ＭＢ濃度≧１１００ｎ／ｍｌの上昇、及びＣＫ−ＭＢサンプリング前又は後の このピーク値の２５０％の上昇２、手術後１２時間のいずれかの時点でのＣＫ− ＭＢ濃度≧７０ｎｇ／ｍｌの上昇、及びＣＫ−ＭＢサンプリング前又は後のこの ピーク値の２５０％の上昇。

３、手術後２４時間以上の後における≧１２ｎｇ／ｍｌのピークまでのＣＫ−Ｍ Ｂ放出の新たな上昇、このピークの直前又は直後の少な（ともＩｏｎｇ　／　ｍ 　１の別の測定値。ＣＫ−ＭＢレベルが既述のように上昇したなら、そのレベル はこの第２の上昇が起こる前に１０ｎｇ／ｍｌ以下に低下するに違いない。

大脳血管偶発症候（ＣＶＡ）の診断は、２４時間にわたって持続する有意な神経 学的欠損の徴候及び／又は兆候によって測定した。ＣＶＡは、２４時間持続する 焦点神経学的損傷がある場合、試験終点と考えた。非焦点損傷を有する患者は、 神経症コンサルタントがＣＶＡと診断した場合、又は新たな大脳梗塞又は出血と 矛盾なくＣＴ又はＭＲＩスキャンが報告された場合にのみ、終点と考えた。

心臓死は、−次心臓原因、例えば心筋梗塞、律動異常、又は心室性不整脈による 患者の死亡と定義される。すべての死は、処置群の知識のない３人の独立した心 臓学者の一群によって調査した。

を血性心不全（ＣＨＦ）の診断は、（１）動脈内風船ポンプ、又はＣＩ＜１゜５ Ｌ／分／ｍ２の左心室補助装置を必要とする左心室機能の重篤な悪化、又は（２ ）ＣＩ＜１．５Ｌ／分／ｍ２及び〉１時間の＞　２０Ｏｍ　Ｐ　ＣＷＰを伴った う食原性ショックのいずれかによって行った。

致死的な律動異常の診断は、（１）電気的除細動を必要とする心室律動異常、又 は退院の際に必要なペースメーカーの挿入を要する律動異常のいずれかによって 行った。

第１２表における合併症の結果は、以下の悪い心臓血管状態の発生を示している 　合併Ｍｌ、ＣＶＡ、心臓死、ＣＨＦ、及び致命的律動異常。これらは、低用量 ＡＩＣＡリボンドで処置した患者において悪い状態が減少する傾向を明らかに示 しているが、低用量では統計学的に有意な効能が認められなかった。従って、第 １２表に示したｐ値は高用量（０，１ｍｇ／ｋｇ／分）とプラセボとの比較を反 映するものである。

第１２表では、高用量群の合併症状の発生率が、プラセボ群と比較して６１％に 減少することが示されている（５３％に対して１３％）にれはｐ値〈００５コ　 。

上記のデータは高用量群のＭＩの発生率が、ブラセボ群と比較して６８％減少し く１５％に対して４．７％）［これはｐ値＜Ｑ、０５］　、高用量群の大脳血管 障害の発生率がプラセボ群と比較して８８％減少（０，５％に対して４．２％） することを示している［ｐ値＜０．０５］。また、このデータは、高用量群の心 臓死への減少傾向がブラセポ群と比較して強い（０に対して１４％）ことも示し ている［有意でないｐ値］。

を血性心不全及び致命的な律動異常の悪い症状作用の発生率では、高用量群にブ ラセボ群と比較して減少する傾向が認められた（ＣＨＦ：２．９％に対して３゜ ８％、律動異常：１．４％に対して１．９％）。

すべての死亡発生率は、プラセポ群よりも高用量群のほうが低い傾向を示した（ 高用量群では０．５％であるのに対し、ブラセボ群では３．３％）。ＥＣＧ又は ＣＫ−ＭＢいずれかによって決定される心筋梗塞の発生率は、ブラセボ群と比較 して高用量群では低い傾向であった（高用量群２０．８％に対してプラセポ群２ ４．１％）。

試験したすべての患者の尿酸濃度をモニターした。処置患者では、明らかな尿酸 濃度上昇の用量相関性が認められたが、血漿尿酸濃度は一般に正常範囲内、又は それに近い範囲に維持され、臨床的に有意な結晶尿は認められなかった（データ は示していない）。

以下の第１３表には、ＡＩＣＡリボンドの血漿レベルに応じた心筋梗塞及び臨床 症状の合併症（ＭＬ　ＣＶＡ、心臓死、ＣＨＦ、及び致命的律動異常）の発生率 を示している。これらのデータから、最も効果的なＡＩＣＡリボシドの血漿レベ ルは３−６ｇｇｈｌであることが明らかである。第１３表のデータは、ＥＣＧ及 びＣＫ−ＭＢの両者によるＭｌの診断を反映している（第１２表に関連してよＡ ＩＣＡリボシドの血漿レベル（９ｇ　／ｍｌ）によるＭＩ及び臨床症状合併症Ａ ＩＣＡリボシド　心筋梗塞　臨床症状血漿レベル　Ｍｌ　合併症 ＜　０．２５　ｎ＝２０９　ｎ＝２１１９（４ｇ％）　２９（１３，７％） ０、２５−２．０Ｏｎ＝　８３　ｎ＝　８９２（２，４％）　９（１０，１％） ２、００−３．０Ｏｎ＝１１４　ｎ＝１１６５（４，４％）　１１　（９，５％ ） ３、００−４．０Ｏｎ＝　４４　ｎ＝１４４１（２，３％）　３（６，８％） ４、００−５．０Ｏｎ＝　６Ｉ　ｎ！＝６１０　２（３，３％） ５、００−６．０Ｏｎ＝　４９　ｎ＝　５０２（４１％）　３（６，０％） ＞　６．０Ｏｎ＝　４４　ｎ＝　４６ １（２３％）　４（８，７％） 他の態様 以下に記載する請求の範囲には他の態様が包含される。好ましい態様では、ＡＩ ＣＡリボシド（又はプロドラッグ）を凍結乾燥し、種々の褪色を回避させる。

プロドラッグ、即ち生体に導入された場合、ＡＩＣＡリボシドの活性型に代謝さ れるものも利用できる。ＡＩＣＡリボシドプロドラッグ化合物には、修飾ＡＩＣ Ａリボシドが包含され、ＡＩＣＡリボシル部分と、そのＡＩＣＡリボシル部分の １等価重量当たり少なくとも１つのヒドロカルビルオキシカルボニル又はヒドロ カルビルカルボニル部分とを含有することができる。このようなＡＩＣＡリボ／ ドのプロドラッグは、ＡＩＣＡリボシドより以下に示す１つ又はそれ異常の改良 点を通常有している：　（１）より強力なアデノシン放出作用、（２）増大した 半減期、（３）増大した脳透過性、（４）増大した経口的な生物学的利用率、（ ５）増大した心筋標的性、及び（６）ある場合には、ＡＩＣＡリボシド自身より も高い効能改善性。

ＡＩＣＡリポンド及びそのプロドラッグ（ＡＩＣＡリボシド化合物群）は製薬的 に許容され得る緩衝液を使用する標準的な方法によって投与することができる。

ＡＩＣＡリボシド化合物群を患者に供給するには、冠動脈内又は動脈内注入によ って血管内的に、直接筋肉内注射によって、皮下的に、経口的に、ヒフ又は粘膜 に局所的に、経直腸的に、又は吸入によって投与することができる。ＡＩＣＡリ ポンド化合物群はまた、例えば心−肺装置又は透析を使用して、体外から患者血 中に導入することもできる。製薬的使用に適した化合物群は充分知られている。

好ましくは、ＡＩＣＡリボシド化合物群は予防的に投与する。このような化合物 が虚血状態に先立って存在すると、ＡＴＰの正味の分解がイノシンではなくアデ ノシンに大部分指向でき、これは有益であるので組織障害が防止される。薬物を 患者に導入して虚血の原因となる状態中又はその後に虚血領域へと到達させると 、標的ＡＴＰのプールが相対的に迅速に枯渇されるので、その部位におけるＡＴ Ｐからアデノシンへの指令能が低下する。予防薬として薬物を存在させれば、か かる状態又は永久障害を防止するに充分な程早期に、妨害しようとするこの蒸捏 を遅延させることのできる可能性も出てくる。

他の因子によって、虚血状態の前及び／又はその最中に薬物を投与することも重 要である。薬物を阻害後に投与すると、虚血領域がｔ−ＰＡ投与、血管形成術又 はバイパス手術などによって正しい再潅流を受けない限り、血流がその領域には 殆ど又は全（存在しなくなるので、関連組織への到達能が低下する。例えば、Ａ ＩＣＡリボシドはＡＩＣＡリボチドに代謝され、これがこの分子の１つの活性型 とも考えられる。この代謝は、ＡＴ１）を利用するエネルギー要求反応である。

高度な代謝活性及び／又はＡＴＰ破壊の増大によってＡＴＰが利用できないなら 、ＡＩＣＡリボンドはこの活性型に作成され得ない。

ＦＩＧ、１゜ 注入開始後時間 ＦＩＧ、２゜ −０、０５−・□０．１ 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、　Ａ Ｕ、　ＣＡ、ＦＩ、ＪＰ、　Ｎ○（７２）発明者　レイキンド、ポール・ケビン アメリカ合衆国９２０１３カリフォルニア州サン・ディエゴ、ゴールドフィンチ ・ストリート３３７０番

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）心臓手術を受ける患者に注入するためのＡＩＣＡリボシド溶液を調製 するのに使用される凍結乾燥ＡＩＣＡリボシド、及び（ｂ）心臓手術を受ける患 者の心臓を灌流するために使用する心臓麻痺灌流溶液を調製するのに使用される ＡＩＣＡリボシド溶液からなる、心臓手術を受ける患者にＡＩＣＡリボシドを投 与するために使用されるキット。
2. ２．該凍結乾燥ＡＩＣＡリボシドの量が１００ｍｇから約２．０００ｍｇである 請求項１に記載のキット。
3. ３．該凍結乾燥ＡＩＣＡリボシドの量が約５００ｍｇである請求項１に記載のキ ット。
4. ４．該ＡＩＣＡリボシド溶液の容量が１ｍｌ−２０ｍｌである請求項１から請求 項３までのいずれかに記載のキット。
5. ５．該ＡＩＣＡリボシド溶液の容量が約５ｍｌである請求項４に記載のキット。
6. ６．該ＡＩＣＡリボシド溶液の濃度が１ｍｇ／ｍｌである請求項１から請求項５ までのいずれかに記載のキット。
7. ７．凍結乾燥した非発熱性のＡＩＣＡリボシドの滅菌容器を包含する、患者にＡ ＩＣＡリボシドを投与するために使用されるキット。
8. ８．ＡＩＣＡリボシドを濃度約２０μＭで含有している心臓麻痺溶液。
9. ９．ＡＩＣＡリボシドの血漿１−２０μｇ／ｍｌを得るために投与される、血流 減少に伴う組織障害を予防するための医薬品を製造する際の、ＡＩＣＡリボシド 又はそのプロドラッグの用途。
10. １０．該ＡＩＣＡリボシド血漿度が３−６μｇ／ｍｌである請求項９に記載の用 途。
11. １１．該ＡＩＣＡリボシド血漿濃度が約５μｇ／ｍｌである請求項１０に記載の 用途。
12. １２．該ＡＩＣＡリボシドを０．０１−２．０ｍｇ／ｋｇ／分の投与量で投与す ることによって該ＡＩＣＡリボシドの該血漿濃度を維持させる請求項９から請求 項１１までのいずれかに記載の用途。
13. １３．ＡＩＣＡリボシドの投与量が約０．０５−０．２ｍｇ／ｋｇ／分である請 求項１２に記載の用途。
14. １４．ＡＩＣＡリボシドの投与量が約０．１ｍｇ／ｋｇ／分である請求項１３に 記載の用途。
15. １５．ＡＩＣＡリボシドの投与量が約０，１２５ｍｇ／ｋｇ／分である請求項１ ３に記載の用途。
16. １６．該医薬品を該ヒトに連続して投与する請求項９から請求項１５までのいず れかに記載の用途。
17. １７．該投与の時間が少なくとも１５分である請求項１６に記載の用途。
18. １８．該投与時間が４−２４時間又はそれ以上である請求項１７に記載の用途。
19. １９．該医薬品を多くの投与回数によって投与する請求項９から請求項１５まで のいずれかに記載の用途。
20. ２０．静脈内に、又は冠動脈内注入によって、又は体外的に血液に加えることに よって該医薬品を投与する請求項９から請求項１９までのいずれかに記載の用途 。
21. ２１．凍結乾燥ＡＩＣＡリボシドから溶液剤としてＡＩＣＡリボシドを製剤化す る請求項９から請求項２０までのいずれかに記載の用途。
22. ２２．該組織が心臓筋肉又は心臓微小脈管構造である請求項９から請求項２１ま でのいずれかに記載の用途。
23. ２３．該組織障害が心臓発作、又は卒中の結果として起こる請求項９から請求項 ２１までのいずれかに記載の用途。
24. ２４．悪い心臓血管又は大脳血管状態を予防し、又はその程度を減少させるため の、請求項９から請求項２１までのいずれかに記載の用途。
25. ２５．ＣＡＢＧ手術を受ける患者の悪い心臓血管又は大脳血管状態を予防し、又 はその程度を減少させるための、請求項９から請求項２１までのいずれかに記載 の用途であって、約７時間手術中に約０．１ｍｇ／ｋｇ／分の静脈内ＡＩＣＡリ ボシドを与え、約２０μＭＡＩＣＡリボシドの灌流溶液で該患者の心臓を灌流さ せるために該医薬品を投与することを特徴とする用途。
26. ２６．心筋梗塞の危険のあるヒトの心筋梗塞を予防し、又はその程度を減少させ るための、請求項９から請求項２１までのいずれかに記載の用途であって、該ヒ トにおけるＡＩＣＡリボシドの血漿濃度として３−６μｇ／ｍｌを該心筋梗塞の 危険を減少させるに充分な時間与えるよう該医薬品を投与することを特徴とする 用途。
27. ２７．大脳血管偶発症候の危険のあるヒトの大脳血管偶発症候を予防し、又はそ の程度を減少させるための、請求項９から請求項２１までのいずれかに記載の用 途であって、該ヒトにおけるＡＩＣＡリボシドの血漿濃度として３−６μｇ／ｍ ｌを該大脳血管偶発症候の危険を減少させるに充分な時間与えるよう該医薬品を 投与することを特徴とする用途。
28. ２８．心臓死の危険のあるヒトの心臓死を予防するための、請求項９から請求項 ２１までのいずれかに記載の用途であって、該ヒトにおけるＡＩＣＡリボシドの 血漿濃度として３−６μｇ／ｍｌを該心臓死の危険を減少させるに充分な時間与 えるよう該医薬品を投与することを特徴とする用途。
29. ２９．該投与を手術中に、例えば心臓手術、非心臓手術、血管手術、又はＣＡＢ Ｇ手術中に行う、請求項９から請求項２８までのいずれかに記載の用途。
30. ３０．該医薬品を該ヒトの麻酔前に投与し、少なくとも該手術の間はそれを続行 する請求項２９に記載の用途。
31. ３１．患者の心臓を灌流するための該ＡＩＣＡリボシドの心臓麻痺灌流溶液をさ らに準備する、心臓手術における請求項２９又は請求項３０に記載の用途。
32. ３２．該ＡＩＣＡリボシドの該灌流溶液中濃度が約２０μＭである請求項３１に 記載の用途。
33. ３３．医薬品がＡＩＣＡリボシドの総投与量１０−２００ｍｇ／ｋｇを与える請 求項９から請求項３１までのいずれかに記載の用途。
34. ３４．ＡＩＣＡリボシドの総投与量が３０ｍｇ／ｋｇ−１６０ｍｇ／ｋｇである 請求項３３に記載の用途。
35. ３５．ＡＩＣＡリボシドの該総投与量が約１２０ｍｇ／ｋｇである請求項３４に 記載の用途。
36. ３６．ＡＩＣＡリボシドの該総投与量が約４０ｍｇ／ｋｇである請求項３４に記 載の用途。
37. ３７．ＡＩＣＡリボシドの濃度が血清尿酸を１６．０ｍｇ／ｄｌレベル以上にま で上昇させない濃度である該医薬品を投与する請求項９から請求項３４までのい ずれかに記載の用途。
38. ３８．ＡＩＣＡリボシドの該濃度が尿酸の血清濃度を９．０ｍｇ／ｍｌレベル以 上にまで上昇させない濃度である請求項３７に記載の用途。
39. ３９．アロプリノールを組み合わせて、又はそれを関連させて使用する請求項９ から請求項３８までのいずれかに記載の用途。
40. ４０．該アロプリノールを１００−１２００ｍｇ／日の量で投与する請求項３９ に記載の用途。
41. ４１．該アロプリノールを約３００ｍｇ／日の量で投与する請求項４０に記載の 用途。
42. ４２．ヒトの血流減少に伴う組織障害を予防するための方法であって、ＡＩＣＡ リボシドの該ヒトにおける血漿濃度として１−２０μｇ／ｍｌを、該ヒトの該組 織障害の危険性を減少させるに充分な時間与える量のＡＩＣＡリボシド又はその プロドラッグを該ヒトに投与することを特徴とする方法。
43. ４３．悪い心臓血管又は大脳血管状態の危険のあるヒトにおける該悪い状態を予 防し、又はその程度を減少させる方法であって、該ヒトにおける該ＡＩＣＡリボ シドの血漿濃度として１−２０μｇ／ｍｌを与えるＡＩＣＡリボシド又はそのプ ロドラッグの量を該ヒトに投与することを特徴とする方法。
44. ４４．該ＡＩＣＡリボシドの血漿濃度が３−６μｇ／ｍｌである請求項４２又は 請求項４３に記載の方法。
45. ４５．該ＡＩＣＡリボシドの血漿濃度が約５μｇ／ｍｌである請求項４４に記載 の方法。