JPH06503581A - 浸透性増加用物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 浸透性増加用物質 浸透性増加用物質としてのラノリン誘導体類および薬学的物質または他の生物学 的に活性な物質を含有する調合物中でのそれらの使用本発明は、薬学的物質また は他の生物学的に活性な物質を含有する調合物中での浸透性増加用物質としての ラノリン誘導体類自体またはイソプロピルアルコールと長鎖脂肪酸類とのエステ ル類および／もしくは長鎖脂肪アルコール類のポリエチレングリコールエーテル 類との混合物状のラノリン誘導体類に関する。

経皮適用は多（の薬学的物質または他の生物学的に活性な物質に対して一連の利 点を与えるものである ー　皮膚に無制限に接近させることができる。

−経口適用の場合のように媒体の変化が起こらない−操作が容易であり且つ便利 である。

−繰り返しの毎日の投与ではな（１回投与で充分である。

−正の心理学的効果が示される。

−連続的な長期間の治療が可能である。

−治療をいつでも中断することができる。

副作用は無視できる程度である。

−過剰投与または不足投与の危険性が比較的少ない。

−活性物質の、特に低い治療指数を有するものの、調節放出が保証される。

ある種の薬学的物質は、多（の場合治療血漿値を得ることができないほど低い皮 膚透過性を有しているという点以外では、それらの高い「１回」効果、それらの 低い投与量およびそれらの高い有効性のために理想的であるとみなされるであろ う。全てのこれらの薬学的物質の場合には、いわゆる浸透性増加剤を系に加える ことが必要である。これらの系列では、下記の特許明細書中に挙げられている多 （の物質が記載されている：ＵＳ４　２９９　８２６、ＵＳ４　３４３　７９８ 、ＵＳ４　０４６　８８６、ＵＳ４　１３０　６４３、ＵＳ４　４０５　６１６ 、ＵＳ４　３３５　１１５、ＵＳ４　１３０　６６７、ＵＳ３　９０３　２５６ 、ＵＳ４　３７９　４５４、ＵＳ３　５２７　８６４、ＵＳ３　９５２　０９９ 、ＵＳ３　８９６　２３８、ＵＳ３　４７２　９３１゜ それらの特別な機能を満たすことができるということの他に、浸透性増加用物質 は下記の性質を有していなければならない　それらが皮膚上に長時間にわたり吸 蔵状態で残っている時でも、それらは皮膚により耐えられるものでなければなら ず、アレルギーを生じてはならず、そして含まれている活性物質と相容性てなけ ればならない。

文献から既知の増加剤は種々の化学種に指定することができる１、第一級および 第二級アルコール類 １３　第二級アルコール類　Ｃ３−Ｃ５２アニオン系界面活性剤、例えばドデシ ル硫酸Ｎａ３　飽和および不飽和脂肪酸類 ４　アゾン類および誘導体類（１−アルキルアザシクロへブタン−２−オン、１ −アルキルアザシクロアルカノン）５、アミド類、例えばＮ、Ｎ−ジエチル−３ −メチルベンズアミド（ＤＥＥＴ）　、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド６、 アミン酢酸アルキル−Ｎ、Ｎ−ジアルキル７、多環式ケトン類およびラクトン類 ８、ピロリドン類 ９、エステル類、例えば酢酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノラウリン 酸グリセリン、セバシン酸ジエチル、飽和脂肪酸類のプロピレングリコールエス テル類 １０、テルペン類、例えばリモネン、メントールおよびシネオール１１、ホスフ ァチド類 １２、有機酸類、例えばクエン酸、サリチル酸など１３、カチオン系界面活性剤 またはアミン類。

全てが浸透性増加効果を有すると言われている全ての可能な化学的構造を有する 多種の物質の実体は単独作用機構では成功の見込みがないようである。従って、 種々の機構またはそれらの組み合わせが論じられている。

２、膜の脂質構造にする影響 ３、ケラチンに対する影響および皮膚の蛋白質構造に対する影響。

皮膚内で起きる多くの相互作用および関連する活性物質により現れる種々の化学 的性質の両者を考慮にいれると、１種の活性物質に関して全てのこれらのいわゆ る増加剤の浸透性増加性質を予測することは難しい。

これまでの実験から、１種の浸透性増加用物質またはある種の混合物だけでは数 種の薬学的物質類または薬学的物質群により要望される特性に応じることはほと んどてきないと言うことができる。

本発明の目的は、皮膚により耐えられ、含まれている活性物質と相容性であり、 アレルギーを生じることなく、容易に入手可能であり且つ経済的であるという他 に、同時に、１種より多い活性物質に対して浸透性増加効果を有している浸透性 増加用物質を提供することである。

驚くべきことに、ある種のラノリン誘導体類がある種の薬学的物質または活性物 質の皮膚による浸透性を増加させる性質を有することを今発見した。これらの物 質は通常はクリームまたはローションを製造するために化粧品工業において使用 されている。

本発明に従うと、薬学的物質または他の生物学的に活性な物質を含有している調 合物中で浸透性増加用物質として作用する、ラノリン誘導体類自体またはイソプ ロピルアルコールと長鎖脂肪酸類とのエステル類および／もしくは長鎖脂肪アル コール類のポリエチレングリコールエーテル類との配合物状のラノリン誘導体類 により、この問題は解決される。

好適なラノリン誘導体類は、アセチル化されたラノリン、アセチル化されたラノ リンアルコール、アルコキシル化されたラノリン、ラノリン酸、ポリエトキシル 化されたラノリン酸、ポリエトキシル化されたラノリン肪酸類とのエステル類か らなる群から選択される。ポリエトキシル化されたラノリン誘導体類を使用する 限りにおいては、酸化エチレン分子の数は２−５０の間であることができる。Ｃ ，−Ｃ４の線状または分枝鎖状アルコール類、好適には第一級または第二級のも の、が特に短鎖脂肪族アルコール類として適している。これらの例は、メタノー ル、エタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタノール、イソプロパツールである 。飽゛和または不飽和脂肪酸類、特に、例えばラウリン酸、パルミチン酸および ステアリン酸、もミリスチン酸、オレイン酸およびリノール酸と同様にラノリン アルコールと長鎖脂肪酸類とのエステルとして適する。

イソプロパツールと長鎖脂肪酸類とのエステル類および／門たは長鎖脂肪アルコ ール類のポリエチレングリコールエーテル類をラノリン誘導体類と組み合わせて 使用する場合には、前記の脂肪酸類が対応するイソプロパツールエステル類の脂 肪酸成分類として適している。上記の脂肪酸類に対応するアルコール類、例えば オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコールおよびステアリル アルコール、またはそれぞれのアルコール類から異なる分子量の酸化エチレンと の反応により得られるそれらのポリエチレングリコールエーテル類が、典型的な 長鎖脂肪アルコール類として適している。よく知られている生成物は、オレイル アルコールと２−５０モルの酸化エチレンとの、ラウリルアルコールと２−４０ モルの酸化エチレンとの、セチルアルコールと２−４５モルの酸化エチレンとの 、およびステアリルアルコールと２−１００モルの酸％の、ラノリン誘導体、０ −６０重量％の、特に１０−３０重量％の、イソプロピルアルコールのエステル 、およびｏ−９９重量％の、特に３０−９０重量％の、脂肪アルコールのポリエ チレングリコールエーテルからなっている（成分類の合計は１００に等しい）。

浸透性増加用物質を治療用の経皮系（ＴＴＳ）で使用するなら、後者は活性物質 を通さない裏層、並びにそれに隣接して、浸透性増加用物質を含有している活性 物質含有レザバー、皮膚固定用の装置、および必要なら取り外し可能な保護用の レリーズライナーからなっている。最も簡単な場合はいわゆる単層調合物からな っており、そこでは浸透性増加用物質が（活性物質と一緒に）好適には自己−接 着剤マトリックス中に分散されており、該マトリックスには皮膚に接する面に脱 着性の保護レリーズライナーがそして皮膚から離れている面に被覆用フィルムが 供されている。浸透性増加剤が好適には自己−接着剤マトリックス中に溶液また は懸濁液状で加えられているこの種類の単層調合物の他に、薬学的物質が浸透性 増加用物質と共に粉砕されていてもよく、マトリックスは基質、好適には接着織 物または製織織物またはフオームラバーの部品、の上に適用される。基質を次に 自己−接着性フィルムを用いて皮膚に固定する。

この他に、多層ＴＴＳを使用することもできる。例えば、そのような場合には薬 学的物質を基質上にそれだけでまたは浸透性増加用物質の一部として置くことが でき、その基質を皮膚から見える第一の接着剤層の上または中に置くか、または それの少なくとも一部をレザバーから離れている層の中に、好適には被覆シート の接着剤層の中に、分散させる。従って、浸透性増加用物質は種々の層の中に種 々の濃度または量で存在することができる。

本発明に従う浸透性増加剤として使用される物質は当技術の専門家に既知である 自己−接着性質を有する一般的なマトリックス調合物の中で薬学的物質と一緒に 使用することもできそして治療系中に固定されているゲル、クリームまたは軟膏 の中で薬学的または活性物質と共に使用することもできること、並びにこれらを 無傷の皮膚と直接的に接触させることができると示されている。

適用を多数回繰り返しても、皮膚の刺激は測定できないであろう。浸透性増加効 果は、活性物質類であるベラパマイル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌｅ）およびガロパマ イル（Ｇａｌｌｏｐａｍｉｌｅ）を用いると特に有利である。ＰＣＴ／ＷＯＯＯ ４２からのミリスチン酸イソプロピルの浸透性増加はベラバマイルに関して記載 されている。しかしながら、本発明に従い使用されるラノリン誘導体類は下記の 実施例かられかるようにベラバマイルに関してはるかに強力な浸透性増加効果を 示している。

Ａ単層調合物 「単層調合物」と記載されている調合物は、下記のＴＴＳ設定（図面参照）に従 う自己−接着性マトリックス調合物を称するものである。

自己接着性マトリックス（２）を脱着保護層（１）の上に置き、そして被覆用シ ート（３）により被覆する。

単層調合物実施例１・ 本発明に従い、活性物質を含有している接着性マトリックスの単層構造を有する 薬学的生成物を下記の如くして製造した。

０．１７０ｋｇのポリイソブチレン（９００，０００−１，４００，０００の平 均分子量を有する） ０．１５２ｋｇのポリテルペン樹脂 ０．０７２ｋｇの酸化エチレンの重合体ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２０）　ｎ　Ｈｎ＝２ ００　（ＰＥＧ２００） ０．０７２ｋｇのコロイド状ンリカ ０．０７９ｋｇのラノリン酸イソプロピル０．０７２ｋｇのミリスチン酸イソプ ロピル０．１８１ｋｇのガロパマイル １．２００ｋｇの溶媒としての特定沸点スピリット８０−１１０からなる浸透性 増加用成分類および薬学的物質を含有している感圧接着剤物質を、−面がアルミ ニウム処理されておりそして両面が脱着性にされている保護層に、溶媒が蒸発さ れた後に８２ｇ／ｍ２の接着剤層が得られるような方法で適用した。

接着剤層をポリエステルからなる不通気性被覆層で被覆した後に、得られたラミ ネートを治療条件に従い個別部分に分割した。

実施例１の結果： 含有量：　１４．８０ｍｇ／１０ｃｍ２のガロパマイル浸透速度 （ハツカネズミ皮膚）：９．６１ｍｇのガロ式マイル／１０ｃｍ２／２４時間 単層調合物実施例２・ 実施例１に従う製造。

組成 ０．２５３ｋｇの炭化水素樹脂 ０．１９０ｋｇのポリテルペン樹脂 ０．０９１ｋｇのアエロンル２００ ０．０５０ｋｇのラノリン酸イソプロピル０．０４５ｋｇのミリスチン酸イソプ ロピル０．１１３ｋｇのベラパマイル １．４００ｋｇの特定沸点スピリット８ｏ−１１００溶媒が蒸発された後の接着 剤層　７４ｇ／ｍ２実施例２の結果。

含有量：　８．４ｍｇのベラ式マイル／１０ｃｍ２浸透速度 （ハツカネズミ皮膚）：５．７１ｍｇのベラ式マイル／１０ｃｍ２／２４時間 単層調合物実施例３ 実施例１に従う製造・ 組成： ０．２１３ｋｇのポリイソブチレン ０．２５３ｋｇの炭化水素樹脂 ０．１９０ｋｇのポリテルペン樹脂 ０．０４５ｋｇのＰＥＧ２００ ０．０９１ｋｇのアエロンル２００ ０．０５０ｋｇのラノリン酸イソプロピルチル ０．１１３ｋｇのベラバマイル １．３００ｋｇの特定沸点スピリット８０−１１０゜溶媒が蒸発された後の接着 剤層：　８５　ｇ／ｍ２実施例３の結果： 含有量：　９．６２ｍｇのベラ式マイル／１０ｃｍ２浸透速度 （ハッカネズミ皮膚）：６．１４ｍｇのベラパマイル／１０ｃｍ”／２４時間 単層調合物実施例４ 実施例１に従う製造。

組成。

０．２２３ｋｇのポリイソブチレン ０．２６５ｋｇの炭化水素樹脂 ０．１９９ｋｇのポリテルペン樹脂 ０、０４７　ｋ　ｇのＰＥＧ２００ ０．０９５ｋｇのアエロジル２００ ０．０５０ｋｇのラノリン酸イソプロピル０．１１９ｋｇのガロバマイル １．２１０ｋｇの特定沸点スピリット８０−１１０゜溶媒が蒸発された後の接着 剤層ニア５ｇ／ｍ２実施例４の結果。

含有量：８．８９ｍｇのガロバフイル／１０ｃｍ２浸透速度 （ハツカネズミ皮膚）：５．７１ｍｇのガロバフイル／１０ｃｍ２／２４時間 別の自己−接着性マトリックス調合物を製造するために、表中に示されている物 質をそれらの溶液または懸濁液（溶媒または分散剤二石油スピリット）の形状で 混合し、コーティング装置により脱着性にされている保護層に適用し、加熱によ り溶媒を除去し、そして被覆シートでライニングした。自己−接着性マトリック ス（Ｆ　Ｇ）の乾燥は表の外側の方にｇ／ｍ２で示されている（Ｔは重量部を意 味する）。

保護層および被覆層は実施例１−４中では同じであった。

Ａ単層調合物 １　９５　２３．５Ｔ　２８．ＯＴ　２１．ＯＴ　５．０Ｔ１０．ＯＴ　−−Ａ １２．５Ｔ１１．８８２　７４　２２３Ｔ　２６．５Ｔ　２０．ＯＴ　４．８Ｔ ９．５Ｔ　ラノリン　−　Ａ１１．９Ｔ　８．７６３　８２　２２ＪＴ　２６． ５Ｔ　２０．ＯＴ　４．８Ｔ９．５Ｔ　ラノリン　−　Ａ１１．９７　９．７４ ４　７９　２２．３Ｔ　２６．５Ｔ　２０．ＯＴ　４．８Ｔ　９．５Ｔ　５．Ｏ Ｔ　−Ａ１１．９Ｔ　９．３８５　７２　２２ＪＴ　２６．５Ｔ　２０．ＯＴ　 ４．８Ｔ９．５Ｔ　ラノリン　−　＾１１．９７　８．５５酸イソ ６　９０　２２．３Ｔ　２６．５Ｔ　２０．ＯＴ　４．８Ｔ９．５ＴＰＰＧ−５ −Ａ１１．９Ｔ１０．６９７　９１　２２．３Ｔ　２６．５Ｔ　２０．ＯＴ　４ ．８Ｔ９．５Ｔ　ヒドロキ　−　Ａ１１．９Ｔ　９．６２８　８９　２２．３Ｔ 　２６．５Ｔ　２０．ＯＴ　４．８Ｔ９．５Ｔ　リノール　−Ａ１１．９Ｔ　１ ０．４５酸ラノリン ５．２Ｔ ９　７２　２２．３Ｔ　２６．５Ｔ　１９．９Ｔ　４．７Ｔ９．５Ｔ　ラノリン 　−　Ａ１１．９７　８．５３酸イソ 続き 酸イソ 表Ａ、単層調合物、続き 番号　放出　ハツカネズミ Ａ：ベラパマイル基質 Ｂ　ガロバマイル基質 ポリイソブチレン 炭化水素樹脂 コロイド状５ｉＣｈ２００ Ｂ、レザバー調合物（粉砕） Ｂで扱われている処方は各場合とも薬学的物質と表に示されている浸透性増加用 物質との粉砕を指している。ＴＴＳを製造するために、これらの混合物を基質ま たは担体に対して表に示されている濃度で適用した。

基質は 製織織物 接着織物 フオームラバー（解放孔） からなることができた。

粉砕された混合物を含浸させである製織織物、接着織物またはフオームラバーの シートを自己−接着性フィルムを用いて皮膚に固定させた。

実施例１３： １３０ｍｇの ２．０ｇのベラパマイル １．０ｇのラノリン酸イソプロピル １．０ｇのポリオキシエチレン（１０）オレイルアルコールエーテル１．０ｇの ミリスチン酸イソプロピル からなる混合物（粉砕）を、自己−接着性被覆層および接着織物の中心部品から なるプラスグーに適用した。

適用後のハツカネズミの皮膚を通る薬学的物質の浸透性：１５．２６ｍｇのベラ バフイル／２．５４ｃｍ２／２４時間。

２．０ｇのベラパマイル １．０ｇのラノリン酸イソプロピル からなる混合物（粉砕）を、自己−接着性被覆層および接着織物の中部品からな るプラスターに適用した。

適用後のハツカネズミの皮膚を通る薬学的物質の浸透性６．７６ｍｇのベラパマ イル／　２．５４　ｃｍ２／　２４時間。

Ｂ、レザバー調合物（粉砕） １５　２．５　−　ＰＥＧ　−コロイド　９４　Ａ３１．８２００　状シリカ ４、　ＯＯ，９ １６２，０ラノリンＰＥＧ　１．０　−　２６ＯＡｌＯ４，０酸イソ　２００ 続き １６　２．８８　２．８ Ｃ多層調合物 以下に記されている多層調合物は下記の構造を示していた（図２参照）。

接着剤層（２）を、内部または上部にレザバー（３）が配置されている脱着処理 された保護層（１）の上に配置した。レザバー（３）は、薬学的物質およびオレ イルアルコールのポリエチレングリコールエーテルの両者を含浸させである接着 剤シートを含んでいた。レザバー（３）には、接着剤（４）がコーティングされ ている被覆層（５）が裏にはられていた。

そのような系を製造するために、下記の如くして処理した。

接着剤（２）がコーティングされている脱着処理された保護層（１）に、接着織 物のシート（３）を供した。続いて、接着剤がコーティングされている被覆層（ ５）をその上に積層した。

実施例１８ 製造。

一面がアルミニウム処理されておりそして両面が脱着性にされているレリーズラ イナーに、 ７２１ｇのポリアクリレート接着剤溶液、３２、２　ｇの塩基性ポリアクリレー ト、６．７ｇのラノリン酸イソプロピル 等部のベラパマイルおよびポリオキシエチレン（１０）オレイルアルコールエー テルからなる混合物でドーピング処理されている接着織物のノートをこの接着剤 層の上に重ねた。

ドーピング処理後の接着織物中のベラバマイルの濃度６５、３ｍｇ／　１３．８ ５　ｃｍ２゜ドーピング処理されている接着織物およびコーティングされた保護 層を、１００ｇ／ｍ２の面積当たりの重量を有するポリアクリレートマトリック スからなる感圧性裏面シートおよびポリエステルシートで、ドーピング処理され た接着織物が２種の自己−接着性マトリックスにより包囲されるような方法で被 覆した（積層した）。得られたラミネートを、活性物質を含まない１ｃｍ幅の接 着剤のりしろが接着織物の隣に残るような方法で圧縮した。

ハツカネズミ皮膚の浸透性： ３．７８ｍｇのベラバマイル／２．５４　ｃｍ”／２４時間。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成５年１１月１２ 日

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．薬学的物質または他の生物学的に活性な物質を含有している調合物中での浸 透性増加用物質としての、ラノリン誘導体類自体またはイソプロピルアルコール と長鎖脂肪酸類とのエステル類および／もしくは長鎖脂肪アルコール類のポリエ チレングリコールエーテル類との混合物状のラノリン誘導体類の使用。
2. ２．浸透性増加用物質として浸透性増加部分のラノリン誘導体類自体またはイソ プロピルアルコールと長鎖脂肪酸類とのエステル類および／もしくは長鎖脂肪ア ルコール類のポリエチレングリコールエーテル類との混合物状のラノリン誘導体 類を含有していることにより特徴づけられている、薬学的物質または他の生物学 的に活性な物質の経皮浸透性を増加させるための調合物。
3. ３．ラノリン誘導体類が、アセチル化されたラノリン、アセチル化されたラノリ ンアルコール、アルコキシル化されたラノリン、ラノリン酸、ポリエトキシル化 されたラノリン酸、ポリエトキシル化されたラノリンアルコール、ラノリン酸と 例えばラノリン酸イソプロピルの如き短鎖脂肪族アルコール類とのエステル類、 およびラノリアルコールと長鎖脂肪酸類とのエステル類からなる群から選択され ることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の調合物。
4. ４．イソプロピルアルコールのエステル類が、イソステアリン酸イソプロピル、 ラウリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル 、パルミチン酸イソプロピルおよびステアリン酸イソプロピルからなる群から選 択されることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の調合物。
5. ５．長鎖脂肪アルコール類のポリエチレングリコールエーテル類が、オレイルア ルコールと２−５０モルの酸化エチレンとの、ラウリルアルコールと２−４０モ ルの酸化エチレンとの、セチルアルコールと２−４５モルの酸化エチレンとの、 およびステアリルアルコールと２−１００モルの酸化エチレンとの反応生成物か らなる群から選択されることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の調合物。
6. ６．浸透性増加用物質が、１−１００重量％の、好適には１−６０重量％の、ラ ノリン誘導体、０−６０重量％の、好適には１０−３０重量％の、イソプロピル アルコールのエステル、および０−９９重量％の、好適には３０−９０重量％の 、長鎖脂肪アルコール類のポリエチレングリコールエーテルからなっており、こ こで成分類の合計は常に１００となることを特徴とする、請求の範囲第１−５項 のいずれかに記載の調合物。
7. ７．ベラバマイルまたはかロパマイルを薬学的物質として使用することを特徴と する、請求の範囲第１−６項のいずれかに記載の調合物。
8. ８．活性物質を通さない裏面層、並びにそれに隣接して、浸透性増加用物質を含 有している活性物質含有レザバー、皮膚固定用の装置、および取り外し可能な保 護用レリーズライナーを含んでいる浸透性増加用部分を、活性物質の投与用の経 皮治療系の中に皮膚を介して加えることを特徴とする、請求の範囲第７項に記載 の調合物。
9. ９．浸透性増加部分が経皮治療系のレザバーの合計重量の０．５−９９重量％で あることを特徴とする、請求の範囲第８項に記載の調合物。
10. １０．活性物質がレザバーの合計重量の１−５０重量％、好適には１０−３０重 量％、を構成していることを特徴とする、請求の範囲第８項または第９項に記載 の調合物。
11. １１．レザバーが少なくとも単層で製造されていることを特徴とする、請求の範 囲第８−１０項のいずれかに記載の調合物。
12. １２．浸透性増加用部分が種々の層の中に異なって分布されていることを特徴と する、請求の範囲第８−１１項のいずれかに記載の調合物。
13. １３．浸透性増加用部分の百分率組成が種々の層の中で異なっていることを特徴 とする、請求の範囲第８−１１項のいずれかに記載の調合物。
14. １４．レザバーが自己一接着性であることを特徴とする、請求の範囲第８−１３ 項のいずれかに記載の調合物。
15. １５．レザバーがポリイソブチレンまたはポリアクリレートを含有していること を特徴とする、請求の範囲第１４項に記載の調合物。
16. １６．有効量の浸透性増加用物質を、固体形または無機もしくは有機媒体中の溶 液もしくは分散液状で、少なくとも１種の薬学的物質または１、 種の生物学的に活性な物質を含有している調合物の中に加えることを特徴とする 、薬学的物質または他の生物学的に活性な物質の経皮浸透性を増加させるための 調合物の製造方法。