JPH06503812A

JPH06503812A - 選択的ロイコトリエンｂ↓４拮抗剤活性を示す置換された単環式アリール化合物

Info

Publication number: JPH06503812A
Application number: JP3515680A
Authority: JP
Inventors: ワン　フー　チー; チャン　ワン　ケイ; サザーランド　チャールズ; ガレンモ　ロバート　エイ　ジュニア; チャン　マイケル　エヌ
Original assignee: ローヌ−プーラン　ローラー　インターナショナル　（ホウルディングス）　インコーポレイテッド
Priority date: 1990-09-10
Filing date: 1991-09-06
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2017-11-05
Also published as: EP0538416A1; AU654828B2; EP0538416B1; JP3341019B2; DE69112062T2; ATE126206T1; US5232948A; EP0538416A4; WO1992004315A1; CA2091256A1; DE69112062D1; AU8544791A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】選択的ロイコトリエンＢ４拮抗剤活性を示す置換された単環式アリール化合物発明の背景本出願は、米国特許出願第０７１５８０．２４３号（１９９０年９月１０日出願）の継続出願である。

産業上の利用分野本発明は、種々の動物組織における有害な炎症又は過敏症反応を伴う様々な疾患の治療に有効な、一群の新規な化合物に関する。これらの反応の治療の研究法は、このような反応を生じる組織と同じくらい多様であり、かつ抗ヒスタミン剤、アスピリンのような鎮痛薬、その上局所的コールタールの投与を含む。

炎症及び過敏症反応の緩和に関するさらに最近の研究は、アラキドン酸代謝産物（プロスタグランジンを含む）、リポキシゲナーゼ及びロイコトリエンの作用の阻害に集中している。ロイコトリエン化Ｔ）代謝産物は、アラキドン酸のＣ−５位の特異的酸化によって形成される、リポキシゲナーゼ（５−ヒドロベルオキシテトラエノン酸（５−ＨＰＥＴＥ）　）の酸化によって生じる。代謝経路で形成された第一のロイコトリエンは、ペプチド−ロイコトリエン群の前駆体である、不安定なエポキシド中間体ロイコ）ＩＪエノン４　（ＬＴＡ４）であり、この代謝経路ですぐ次にグルタチオン付加によってＬＴＣ，が形成される。ＬＴＣ，は、次にグルタミル及びグリシン残基の連続した脱離によって、ＬＴＤ、及びＬＴＥ４に転換される。ペプチド−ロイコトリエンは、過敏症反応において重要な役割を演じるのみならず、主に平滑筋及び収縮能を持つ他の細胞に作用する。さらに、このペプチド−ロイコトリエンは、スパスモーゲンであり、血管透過性の元通、気道平滑筋の活性化、粘液分泌の刺激をおこない、かつ気管支炎、転移性（ＥＣＴＯＰＩＣ）及びアトピー性湿疹、並びに乾癖のようなある種の炎症疾患の発病に関係している。ロイコトリエンは、アレルギー性肺疾患喘息のような喘息、枯草熱及びアレルギー性鼻炎の発生に関連して現れる。さらに、ＬＴＣ，、ＬＴＤ、及びＬＴＥ、は、心臓に作用することによって、血圧を下げることもできる。なぜなら、これらが、心筋の収縮性及び冠血管血流量を減少するためである。

他のロイコトリエン類であるＬＴＢ、は、加水分解酵素が触媒する水の付加にょってＬＴＡ、から誘導される。この５．１２−ジヒドロキシ誘導体は、白血球の粘着及び走化性の運動を引き起こし、凝集、酵素放出、及び好中球のスーパーオキシドの発生を刺激する。さらに、ＬＴＢ、は、好酸球、マクロファージ及び単球にとって、強力な走化性及びケモキネティック剤であり、サプレッサー１９７３球を刺激し、かつ本来の細胞障害性の細胞活性を元通する。さらに、ペプチド −ロイコトリエンＣ１、口、及びＥ、が、認められるほど粘液の生産を刺激せず、血管透過性の元通による気道湿疹を誘発しないのと対照的に、ＬＴＢ、は、強力な（間接的）気管支収縮剤である。

従来の技術ＬＴＢ、活性に拮抗する化合物が、組織−浸潤及び多形核白血球の凝集によって遊離された組織分解酵素及び反応性化学物質によって引き起こされる炎症性の疾患の治療に有用であることが示されている。このような疾患の症状は、炎症性腸疾患、再潅流損傷、慢性の肺疾患、さまざまな関節炎の状態、喘息に関係する炎症の状態（後期相（ｌａｔｅ　ｐｈａｓｅ）過敏症など）及び乾癖を含む。

文献は、ロイコトリエンＢ４拮抗剤活性を示すいろいろな化合物を報告している。

これらは、ロイコトリエンの構造に似た化学構造を持つ化合物、例えばＳＭ　９０６４（住友社）　、ｌｌ−７５３６０及びＵ−７５３０２（アップジョーン（ＩＩｐＪｏｈｎ）社）　、ＣＧＳ　２３１１３（チバガイギー社）を含む。他の化合物、そのいくつかは単環構造を持ち、欧州特許第２７６０６４号、欧州特許第２７６０６５号及び欧州特許第２９２９７７号に開示されているが、これらがＬＴＤ、及びＬＴＢ、の両方の拮抗剤特性を示すことが報告されている。

本発明は、選択的に１．ＴＢ４拮抗剤活性を示す、新規な単環を含む化合物類に関する。

発明の要約本発明は、ＬＴＢ４拮抗剤特性を持つ化合物、並びにＬＴＢ、活性によって起こる疾患の治療のための医薬組成物及び方法に関する。一般に本発明は、選択的ＬＴＢ、拮抗剤特性を有し、かつアミド置換基、末端にカルボン酸又はその誘導体を持つ置換基群、並びに親油性の置換基を含有する、単環式のアリール化合物を含む。

詳細な説明及び好ましい実施態様上記及び本願明細書を通して使用される、下記の用語は、別に示さない限り、下記の意味を持つと考える： “二環式のアリール”は、部分的又は完全に不飽和の、炭素環式及び／又は複素環式の通である、二個の融合した道で構成された二黒式の環系を意味する。好ましい二重は、ナフタレン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノリン、クロモン及びプリンである。

“単環式のアリール”は、部分的又は完全に不飽和の、炭素環式又は窒素、酸素及びイオウから選択された異種原子を１〜３個含む複素環を意味する。好ましい単環は、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、フラン及びピリミジンである。

“アリール”は、部分的又は完全に不飽和の炭素斑式又は複素環式の芳香環のことを言う。好ましいアリールは、フェニルである。

“アルキル”は、単独又はここで定義されたいろいろな置換基を持ち、分枝又は直鎮のいずれかの飽和脂肪族炭化水素を意味する。°低級アルキル”は、炭素数が約１〜約６が好ましい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、アミル及びヘキシルである。

“アルコキシ”は、低級アルキル−〇−基のことを言う。

“アルキルチオ”は、低級アルキル−８−基のことを言う。

“アルケニル”は、少なくとも１か所の不飽和を有する炭化水素を意味し、これは分枝又は直鎮であることができる。好ましいアルケニル基は、炭素原子が２〜約６である。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、エチニル及びイソプロペニルである。

好ましいアリロキシ基は、フェノキシである。

“アラルキル”は、アリールラジカルで置換されたアルキル基を意味する。好ましいアラルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。

好ましいアラルコキシ基は、ベンジルオキシ及びフェネトキシである。

好ましいアラルキルチオ基は、ベンジルチオ基である。

“ハロ”は、ハロゲンを意味する。好ましいハロゲンは、塩素、臭素及びフッ素である。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。

さらに詳細に述べると、該車道式アリール環化合物は、式Ｉで表される。

（式中、アリールは、部分的又は完全に不飽和の、炭素環式であるか、又は１〜３個の異種原子の複素環式である、約５〜約７の原子の単環であり、この異種原子はＶｉｃ−酸素及び／又はＶｉｃ−イオウ原子ではない。）。

好ましいアリール環は、ビロール、チオフェン、フラン、シクロペンタジェン、イミダゾール、ピラゾール、１．２．４−１−リアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ビラダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、Ｓ−）リアジン及びベンゼンを含む。

そしてこの単環に必ず結合している３種の置換基に変化する、好ましい第一の置換基は、アミド官能基と呼びばれ、式■で表すことができる：好ましい第二の置換基は、末端にカルボン酸又はその誘導体を有し、弐■で表すことができる：好ましい第三の置換基、親油性置換基は、式■で表すことができる：（式中、Ａ、　Ｂ、　Ｄ、　Ｅ、　Ｐ、　Ｇ、　Ｒ，Ｒ’　、　ａ、　ｂ、　ｄ、　ｅ、ｆ及びｇは、下記のものである。）。

これらの式■〜■の上記の置換基は、アリール環のいろいろな位置で結合することができる。

該アリール環上の残りの位置は、できるならば、Ｒ９にょって置換する。これについては下記に記載する。これらの化合物が該環に有効なプロトン化された窒素原子を有する場合、さらにこれは式■〜■の置換基のひとつによって置換するか、もしくは下記のに゛によって置換することができる。

下記の定義は、式■〜■の置換基に適用され、そのそれぞれは該アリール焉の適当な位置で結合し、式中：Ａは、−ＣＲＲ，０、Ｓ　、　ＮＲ’　、ＳＯ又はＳＯ，。

Ｂ及びＧは、それぞれ独立に置換された又はされていない単環又は二環のアリールで；口及びＦは、それぞれ独立に、結合、Ｏ、Ｓ　、　ＮＲ’　、Ｓｏ、　ＳＯ，、Ｃ０）ＩＲ’　、ＮＲ’［：０１ＣＲＲ、−０−（ＣＲＲ）Ｊ　、　−（ＣＲＲ）Ｊ−０−、−０−（ＣＲＲ）　＋−［：Ｒ＝ＣＲ−、−［：Ｒ＝ｃＲ−（ＣＲＲ）Ｊ−０−（」は１〜４）、（ＣＨ＝ＣＨ）、　（ｘ　ハ０〜２）　、又はｃ　＝＋［：；は、アルキル、カルボキシアルキル又はカルバルコキシアルキル）：Ｈは、結合、０又は−ＣＲＲ。

Ｒはそれぞれ独立に水素又は−（ＣＨ２）　ｍ−Ｒ＋　（ｎｌはｏ〜５）、もしくはＶｉｃ−Ｒ基又はＶｉｃ−Ｒ’基と共に４〜７員環を形成し；Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、フェニル、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ハロ又はハロアルキルであり：Ｒ°は水素、アルキル又はアラルキル：力り、ａ、　ｂ、ｄ、　ｅ、　ｆ及びｇは、それぞれ独立に０〜４である。

本発明の好ましい化合物は、式■の化合物で表される。

式■ （式中、Ａは−ＣＲＲ，又は０：Ｂ及びＧは、それぞれ独立にフェニル、又は置換されたフェニルであり、かつＢ及び／又はＧは、１〜約３のＲ”　基と置換することができ、ここでＲ”　はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ又はニトロであり；Ｄは、結合、０　、ＣＲＲ、−０−（ＣＲＲ）　Ｊ−、−（ＣＲＲ）　ｒＯ−、−０−（ＣＲＲ）　＞−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲＲ）　ｊ−０−（ｊは１〜４）、又は−（ＣＨ＝ＣＨ）、　（ｘは１又は２）；は、アルキル、カルボキシアルキル又はカルバルコキシアルキル）であり；Ｆは、結合、Ｄ又は−ＣＲＩＩ。

Ｒは、水素又は−（Ｃ１１２Ｌ−Ｒ，にこてｍは０〜５）、もしくはＶｉｃ−Ｒ基又は■１ｃ−Ｒ’基と共に４〜７員環を形成し；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、フェニル、アルコキシ、アミノ、モノ−及びシーアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ハロ又はハロアルキル；Ｒｏは、水素、アルキル又はアラルキル；かつａ、　ｂ、　ｄ、　ｅ、　ｆ、及びｇはそれぞれ独立に０〜４である。）。

式■の分子における置換基の好ましい位置は、１．３及び５位である。

さらに好ましい化合物は、下記を含むものである：Ａは、ＣＨＲ又はＯ：Ｂ及びＧは、フェニル、もしくは置換されたフェニル（置換基は低級アルキル又は低級アルコキン）であり；Ｄは、結合、Ｏ、−０１Ｒ，−０−（ＣＲＲ）　ｒ、−（ＣＲＲ）　Ｊ−０−、 −０−（ＣＲＲ）　ｔ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲＲ）　Ｊ−０−（Ｊは１〜４）、又は（ＣＨ＝ＣＨ）、　（Ｘは１又は２）；Ｅは、−ＣＯＯＲ’ 又はテトラゾリル：Ｆは、結合、０又は−ＣｔｌＲ；Ｒは、水素、低級アルキル、もしくはＶｉａ−Ｒ基又はＶｉｃ−Ｒ’基とともに４〜７員環を形成し；Ｒｏは、水素、低級アルキル又は低級アラルキル；並びにａ、　ｂ、　ｄ、　ｅ、　ｆ及びｇは、それぞれ独立に０〜４である。

最も好ましいアミド置換基は：（式中、Ｒｏは水素又は低級アルキル、並びにＲ”　は水素、低級アルキル又は低級アルコキシである。）。

最も好ましい末端の酸性置換基はニー　（ＣＲＲ）　、−（ＣＲＲ）　、−Ｅ　（ｄ及びｅは０〜４）　、−（ＣＨ＝ＣＨ）、−Ｅ（ｘは１〜２）　、−０−（ＣＲＲ）、−（ＣＲＲ）、−Ｅ（ｊ及びｅは１〜４）、及び−０−（ＣＲＲ）　、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ　（ｊは１〜４）；最も好ましい親油性置換基は：（式中、ｇは０〜４、並びにＲは水素又は低級アルキル、及びＲ”　は水素、低級アルキル又は低級アルコキシである。）。親油性置換基が、アミド又はカルボン酸もしくは、誘導された官能基を有す置換基に結合しているような、これらの具体的な実施態様において、ｇも０であってもよい。

本発明は、式■〜Ｖに記載された、アリール環に存在する３種の特定の置換基の存在を必要とする一方、他の置換基の存在もしばしば望ましい。さらにこれは、既に存在している式■〜■と、同じ又は異なることができる。他のＲ１置換基が、同様に所望である。このような化合物が、本発明の範囲に含まれると理解される。

ＥがＯＲ’　である化合物もＬＴＢ、拮抗剤として価値があることが、当業者の興味を引（。

本発明の化合物は、公知の化合物又は容易に製造できる中間体から、当該技術分野で認められた技術を使用することによって製造することができる。典型的な通常の方法を下記に示す。

本発明の化合物は必ず存在する３種の置換基を有するので、アリール環系へのそれぞれの置換基の導入は、当然、関連した具体的な置換基及びそれらの形成に必須の化学的性質によって決まる。従って、第二の置換基が形成される場合に化学反応によって、どのように第一の置換基が影響を受ｉ）るかという考察は、当業者にとって良く知られた技術に関係している。これはさらに、関係した環によって決まる。

該分子の反応性Ａ、Ｄ及びＦ部位の縮合反応を用いた、これらの分子の合成は容易である。典型的な通常の方法を下記に記し、かつベンゼン環系を用いる利点を示す。当然、関連した下記の反応が、３種の必要とされる置換基の存在を有する展開していく置換されたフェニル分子を基本とする一方、他の単環の置換の形態は、具体的な環の化学的性質に依存する。化学的性質に対するこのような調整のいずれも、当業者に良く知られたことである。

従って、これらの化合物（Ａ、　Ｄ又はＦは、Ｏ，Ｓ、又はＮｉｌ’　）を製造するために、下記の反応又は反応を組み合わせたものを使用することができる：へ、Ｄ又はＦが０又はＳである場合、この化合物はアリールアルコール又はチオールを、式の化合物（式中、Ｅは好ましくは、ニトリル、エステル又はテトラゾール、及びしはハロ、トンレート又はメシレートのような脱離基）と縮合することによって製造することができる。この反応は、アルコール又はチオールを脱プロトン化するのに通常用いられる、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はハロゲン化メチルマグネシウムのような、いずれかの塩基の存在下で通常行われる。

反応温度は、室温から還流温度の範囲で、反応時間は、２〜９６時間の範囲である。この反応は通常、両方の反応物を溶解し、かつその上側方と反応しない溶媒中で行われる。溶媒の、ジエチルエーテル、ＴＨＦ　、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンなどを含むが、これに限定されるものではない。

八がアルキル基である場合、これらの化合物を、フリーデルークラフツーアＪレキル化反応又はウィツテイヒ反応とそれに続く還元によって製造することが容易である。

Ａ、Ｄ又はＦがＳＯ又はＳＯ２である場合は、その後チオ化合物を、ｍ−クロロ安息香酸又は過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、スルフィニル化合物を生じる。

スルホニル化合物の製造は、公知の方法、例えばスルフィニル化合物の酢酸への溶解及び３０％Ｈ２０，による処理で達成することができる。

Ｆ及び／又は口が、−（ＣＲ＝ＣＲ）っ−（×は１又は２）であるこれらの化合物は、適当なアノげヒト又はケトンを、適当なウィツテイヒ試薬、又は下記式の改良され（式中Ｅはシアノ又はカルバルコキシ）と反応させて製造する。従って例えばかつ、異性化を調節する、ウィツテイヒ反応及び改良されたウィツテイヒ反応については、Ａ、　Ｍａｅｒｃｈｅｒの論文（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　１４：２７０（１９６５））を参照することができる。

中間体アルデヒド化合物は、アルキルリチウム試薬を用いて対応するカルボン酸から、又は対応するアルコールの酸化から、通常の方法で製造することができる。このアルデヒドは、フリーデルークラフッーアンル化、又はアリール環のホルミル化（ＰＯＣＩ　、／ＤＭＦ）によ−、て得ることもできる。

Ｆ及び／又はＤが−ＮＲ’　−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＲ’−の場合、適当なアリールアミンによる、酸又は酸ハロゲン化物の縮合反応は、所望の化合物を生じるであろう。

該テトラゾールは、アジ化す）ＩＪウム及び酸からその場で形成されたヒドラゾ酸で処理をすることによって、合成の色々な段階で、ニトリルから形成することができる。さらにこのニトリルは、公知の方法によって、酸、エステル又はアミドに転化することができる。

連続的にそれぞれ所望の置換基を順に形成することによって、最終生成物の合成を進めることが容易である。従って、次のような化合物を製造するために、下記の連続反応を用いることができる：他の例を、シス又はトランス立体異性体、もしくはそれらのラセミ混合物として存在することができる、下記化合物の製造法と関連して、記載することができる。

加ジ以本発明のある化合物は、異なるジェミナルＲ基を有するこれらの化合物、又は不斉炭素原子を含むこれらの化合物のように、すくなくとも−個の不斉炭素原子を有することができる。さらに、本発明のある化合物は、Ｄ及び／又はＦがＣＲ＝ＣＲである化合物などの、シス又はトランスの形状で存在することができる。その結果、本発明のこれらの化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物又は個々の光学的対掌体のいずれかとして得ることができる。２又は３個の不斉中心が存在する場合、その生成物は２又は４種のジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明の目的に含まれるある種の他の化合物が、幾つかの立体中心を持つことができるということは、当然知られている。一般に、Ｘ個の立体中心がある化合物は、最大で２′′個の立体異性体を持つことができる。従って、３個のこのような中心がある化合物は、最大８個の立体異性体を、一方４個持つものは１６個の立体異性体を生じる。この生成物は異性体の混合物として合成することができ、その後所望の異性体を、通常の方法、例えばそれによってそれぞれのジアステレオマーを分割できる、クロマトグラフィー又は分別結晶などによって分離される。他方、合成は、所望の立体特異性を生じる、中間体の所望の形を用いて、公知の立体特異的な方法によって実施することができる。

クロマトグラフィーによるシス及びトランス異性体の分離については、ｗ、に、ｃｈａｎらの論文Ｕ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　９６　：３６４２（１９７４））が参照できる。

本発明の目的は、存在することができる各種の異性体だけでなく、形成することができる各種の混合物も含むと、理解される。

本発明の化合物及びそれらの出発材料の分割は、公知の方法で実施することができる。ここに“化合物の光学的分割法（Ｏｐｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｆｏｒＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）″（光学分析情報センター、マンハッタン大学、リヴアーデール、ニューヨーク）の４巻の概論を参考文献として引用する。このような方法は本発明の実施に有効である。さらに有用な参考文献は、′光学的対掌体、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、　Ｒａｃｅｍａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎｓ）’ （Ｊｅａｎ　Ｊａｃｑｕｅｓ、　Ａ獅р窒■ Ｃｏｌｌｅｔ及びＳａｍｕｅｌ　Ｈ，Ｗｉｌｅｎ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　１．ニーニーヨーク、１９８１）である。基本的に、該化合物の分割は、ジアステレオマーの物理的特性の相違を基にしている。光学的対掌体として純粋な部分の結合による、ラセミ体のジアステレオマーの混合物への転化は、分別結晶、蒸留又はクロマトグラフィーによって分離できる形状を生じる。

本化合物は、塩基性のアミノ機能がある場合には酸と塩を形成し、酸性の機能、例えばカルボキシル基がある場合には塩基と塩を形成する。このような塩の全てが、この新しい生成物の単離及び／又は純化に有効である。酸及び塩基の両方の医薬として許容できる塩が、特に重要である。適した酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸及び医薬として許容できる類似のものである。医薬として使用できる塩基性塩は、Ｎａ、　Ｋ　、　Ｃａ及びＭｇ塩である。

新規な本化合物の各種の置換基、例えばＲ１及びＲ”で定義されたものは、出発化合物に存在し、中間体のいずれか一つに付加されるか、もしくは最終生成物の形成の後に置換又は転化反応の公知の方法を用いて付加することができる。もしも置換基それ自身に反応性があるならば、この置換基は当該技術分野において公知の方法でそれ自身保護される。当該技術分野で公知である、各種の保護されている基を使用することができる。これら多くの可能な基の例は、“有機合成における保護基″（Ｔ、１１．Ｇｒｅｅｎ、　Ｊｏｈｎ　１ｌｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、、１９８１）で調べることができる。例えば、ニトロ基をニトロ化によって付加し、かつこのニトロ基を、還元によってアミノ基のように、他の基に転化し、アミノ基のジアゾ化及びジアゾ基の置換によってハロゲンにすることができる。アシル基は、フリーデル−クラフッアシル化によって付加することができる。このアシル基は、その後、ウォルフーキッシュナー還元及びタレメンセン還元を含む各種の方法で、対応するアルキル基に変えることができる。アミノ基は、アルキル化してモノ−及びジ−アルキルアミノ基を形成することができ；かつ、メルカプト及び水酸基は、アルキル化して対応するエーテルを形成することができる。第１級アルコールは、当該技術分野で公知の酸化剤によって酸化されて、カルボン酸又はアルデヒドを形成することができ、並びに第２級アルコールは、酸化されてケトンを形成することができる。従って、置換又は変質反応は、出発材料、中間体又は最終生成物の分子を通じて、各種の置換基を提供するために使用することができる。

本発明の目的にかなう化合物は、ロイコトリエンＢ、拮抗剤としての強力な活性を持ち、並びに炎症症状及び過敏症反応の治療に↓いて、治療的価値がある。ＬＴＢ４は、慢性関節リューマチ、通焉、乾癖、及び炎症性腸疾患のような疾患に関係し、その結果、、　ＬＴＢ、拮抗剤特性を示す化合物は、これらの症状の緩和に有効である。

化合物類のＬＴＢ、受容体拮抗特性を測定するために、ｌ、ＴＯ，のモルモットの多形核白血球膜への結合アッセイ法を用いることができる。その場合、このアッセイ法における化合物の活性は、ＬＴＢ、によって引き起こされたモルモットの腹膜の多形核白血球（ＰＭＮ）の凝集のアッセイを必要とする。このＬＴＢ、によって引き起こされた凝集のアッセイは、化合物の機能的活性を決定する。モルモットのＬＴＢ、によって引き起こされた膨疹のアッセイ法を、インビトロの活性の測定に使用する。

モルモット多形核白血球の膜に対する（　’）Ｉ）　−ＬＴＢ、結合の阻害剤のＴツセイ法試験化合物の調製化合物類を、試験用に最も高い所望の濃度の１００倍の濃度になるように溶解する。この化合物を、全ての希釈物が所望のアッセイ濃度よりも１００倍高いように、段階的に希釈する。化合物類は、通常ＤＭＳＯに溶解する。化合物がＤＭＳＯに不溶性であるなら、可溶化するために、溶液を加熱又は超音波処理する。化合物類は、エタノールに溶解することもできる。

ＤＭＳＤ及びエタノールの最終アッセイ濃度は、１．０容量％及び２．０容量％と同じくらい高くすることができ：これらの濃度は、特異的結合に対し、測定されるような影響はない。

膜受容体分画の調製多形核白血球（ＰＭＮｓ）を得るために、ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（２５０〜３５０ｇ）の雄２０〜３０匹に、８％のカゼインナトリウム溶液を６ｍ１ｌ！３Ｌ腔内注射する。

１８〜２４時間後、このモルモットを断頭することによって殺す。腹膜腔を分離用バッファー１５＋ｓｌで洗浄する。細胞を集め、２００　Ｘｇで１０分間遠心分離する。赤血球の汚染は、低張性溶解によって除去することができる。この細胞は、分離用バッファーで再び懸濁し、かつ前述のように遠心分離する。これをボーズを通してろ過し、再び遠心分離する。得られたペレットを超音波処理用バッファー３ａ＋１で懸濁し、測定して、濃度をＩ×１０″細胞／ｍ細胞７乙ｌこの懸濁液を、氷上で３０秒のパース）　（ｂｕｒｓｔ）　５回行って溶解し、１分間隔で分離する。このホモシュネートを、４℃で２００　Ｘｇ　、　ＩＱ分間遠心分離する。上澄を等分して、高速遠心管に移す（１本当たり３匹のモルモット）。この遠心管を、４℃で４９，０００ｘｇ　、　１５分間遠心分離する。このペレットは、超音波処理を５秒のバースト３回行って懸濁し、２０秒間隔で分離する。この懸濁液を、４℃で５０，０００Ｘｇ　、２０分間遠心分離する。

ペレットは、−７０℃で最大３力月間保存される。

結合アッセイ法に使用するために、このペラレットを室温に戻し、かつアッセイ用バッファー９ｍｌで懸濁する（必要であれば、超音波処理）。

結合アッセイ法それぞれのアッセイ用試験管（１６Ｘ１００ｍｍ）は、下記の内容を含む２３４５μｍ　アッセイ用バッファー５μｍ　試験化合物又は溶媒５０μｌ　’Ｈ−ＬＴＢｍ（０，５０ｎＭ）１００μＩ　調製したタンパク質（０，２ｍｇ）水浴を用いて３０℃で４０分間インキュベートする。反応は、（３Ｈ）−ＬＴＢ、溶液の添加によって開始する。試料を、結合アッセイ法用に、ブランデル＜Ｂｒａｎｄｅｌ）　Ｍ２４収集器（Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）によって集める。試験管は、冷洗浄バッファーを全部で１９ｍ１用いて洗浄しなければならない。

該フィルターは、適当なシンチレーション溶液（例えば、５ｃｉｎｔｉｖｅｒｓｅ　（登録商標））６．Ｏａ＋１を加えた、７ｍｌのプラスチック製のシンチレーション用バイアルに移す。１２時間かけて平衡にした後、この放射能を、トリチウムに適した液体シンチレーションカウンターを用いて計測する。

必要とされる比較例アッセイ用試験管は、下記を含む：（ａ）全結合：試験化合物を加えず；バッファーで代用する。

（ｂ）非特異的結合ニラベルしていないリガンドを１ＨＭの濃度で加える。

（ｃ）溶媒の比較例：試験化合物が溶媒に溶解している場合は、溶媒を含むが化合物を含まない全結合及び非特異的結合の両方の比較例が必要である。

計算特異的結合は、１０００倍過剰なラベルされていないリガンドによって結合を妨げられた放射性リガンドの量、つまり（全結合−非特異的結合）、と定義される。

この操作との定義は、全結合のスキャッチャード分析によって、確認される。

特異的結合の阻害は、該試験化釧如こよって生じた特異的結合の減少と定義さｔｔ、　（ＳＢｃ−Ｓｅｔ　）　／５Ｂｏｘ１００（式中、ＳＢＣは、試験化合物が無い場合の特異的結合、及びＳＲ，は、試験化合物が有る場合の特異的結合である。）。このＩ、。値（特異的結合を５０％阻害するのに必要な濃度）は、様々な濃度の試験化合物の存在下で測定された特異的結合のグラフを用いて分析することによって決定される。

本試験結果は、本発明の複数の化合物が、炎症症状及び過敏性反応の治療に有効な、評価できるＬＴＢ、受容体結合特性があることを示している。

モルモットにおけるＬＴＢ、によって引き起こされた膨疹の形成１．７Ｂ、は、炎症をおこした細胞の伝達物質の役割を果たす。ＬＴＢ、によるＰＭＮｓ及びマクロファージの、ケモキネシス及び走化性の誘発は、急性の炎症反応状態の血管とそれとの関連に寄与している。

本試験において、ＬＴＢ、溶液１０μｇ／ｍＩをＯ，１ＩＩ１１、モルモットの背中の皮膚に皮肉注射すると、膨疹が形成される。この膨疹は、１％のエバンスブルー染料指示薬を先に静脈内注射することによって可視化される。ＬＴＢ、対抗量（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）投与後２時間インキュベートした後、このモルモットを、ＣＯ，窒息によ−って安楽死させる。それらの背面の皮膚を折り曲げ（ｒｅｆｌｅｃｔｅｄ）　、かつ対抗量投与した部位の直径を、担体対照例を注射した部位のそれと比較する。

モルモットの準備及び取扱モルモットは、実験の５〜７日前に隔離しなければならない。試験の前日、皮膚に傷をつけぬように注意して、その背面及び後肢の毛を剃る。毛を剃った後、これらのモルモットは絶食させるが、水は与える。試験の日、これらのモルモットの体重を計り、それぞれの群にインキマークで１から５の数を明記して識別する。群は無作為な配分で行う。

化合物の調製及び投与経路経口投与用の担体は、ポリエチレングリコール（ＰＥ６４００）　（２ｍｌ／ｋｇ）及びメトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　（０，５％重量／体積（Ｗ／Ｖ％）　）　（１０ｍｇ／ｋｇ）である。ブランソン（Ｂｒａｎｓｏｎ）超音波処理器の超音波に晒で、懸濁液の均−化及び試験化合物の溶解を確実にする。非経口投与用の化合物は、Ｏ，ＩＮ　ＩＩｃＩ及び０．　ＩＮ　ＮａＯＨを助剤としｐＨを中性付近に調節した塩水に溶解する。

試験化合物は通常経口的に投与されるが、他の投与経路、例えば静脈内、腹腔内又は皮下投与も使用することができる。

皮肉注射用のロイコトリエンＢ、の調製ＬＴＢ、は、エタノールを溶媒とする貯蔵液＜５０μｇ／ｍｌ）として手に人ね、使用時まで一８０℃で貯蔵する。この貯蔵液及び適当に等分したものは、パスツールピペットを用いて、アンプルから１０ｍ１の硝子製バイアルに移す。次にこの貯蔵液を、アルゴンガスのゆっくりした、規則的な流れの下で、蒸発乾慢する。

リン酸バッファーを溶媒とする０、２５％のウシアルブミンの新たに調製した溶液を、飽和点に達するまで、アルゴンガスで泡だたせる（約５分間）。その後、このアルゴンで飽和された担体を用いて、蒸発させたＬＴＢ、貯蔵液残留物を戻し、最終使用濃度１０μｇ／ｍ　Ｉのものを得る。実験の間は、ＬＴＢ、使用液のゴム栓をしたバイアルは、氷水上で保存する。

エバンスブルー染料溶液の調製エバンスブルーは血漿タンパク質と結合する容易に可視できるマーカーであるので、本実験においては、引き起こされた膨疹の測定において研究者を助けるために選択されている。エバンスブルニ染料は、０．９％（重量／体積）の生理食塩水に溶解して、１％（重量／体積）溶液とする。２７ゲージ、１７２インチの針を装着し１％染料溶液を充填した、１ｍｌのプラスチック製使い捨て注射器の数は、この実験に関連する動物の数によって決まる。

実験のり試験化合物又はそれらの適当な比較例は、１６ゲージ、３インチの投与用カニユーレを用いて、経口的に投与する。投与後直ちに、このモルモットに、毛を剃った左又は右の後肢の指の静脈を介して、１％のエバンスブルー染料ｉｍｌを静脈内注射する。この注射は、２７ゲージ、１７２インチの針を装着した１ｍｌのプラスチック製注射器を用いると、もっとも容易である。エバンスブルーを注射した直後に、このモルモットに、調製したアルゴンで飽和されたＬＴＢ、溶液（１ μｇ１０．１　ｍｌ）を０．１ｍｌ、毛を剃った背面中央の２か所それぞれに、皮肉注射する。担体対照として使うために、リン酸バッファー塩水を溶媒とするアルゴンで飽和された０、２５％５％ランアルブミン第３の部位に皮肉注射する。

対抗量投与の２時間後、このモルモットを二酸化炭素の吸入によって安楽死させる。二酸化炭素は、タンクから、檻に入れられたモルモットの群を入れたビニル袋にゴム管を挿入して、投与する。約５分で、窒息状態となる。

死後、得られた膨疹の２個の垂直の直径の測定が可能なように、背中の皮膚を折り曲げる。それぞれの膨疹の面積は、式：面積＝πｒ２　を用いて決定する。

計算及び統計それぞれのモルモットについて、２個の注射部位で得られた面積の平均値は、リン酸バッファー塩水を担体とする０、２５％ウシアルブミンによって引き起こされた膨疹面積の効果を補正した後に確定する。その後、それぞれの処理群の平均面積と付随する標準誤差を、計算する。

下記等式は、試験化合物による処理によって、担体処理した対照の膨疹面積の阻害の百分率を計算するのに用いる：（平均膨疹面積（対照）−平均膨疹面積（処理））／平均膨疹面積（対照）複数の投与実験において、５０％の阻害を生じる試験化合物の投与量（ＥＤ、。）は、阻害百分率（ｙ）及び投与量対数（ｘ）及び次式を用いた（ＥＤｓ。）の推定値としての、応答のための回帰関係の等式から計算することができる；式：　９　（５０）＝ｂｘ十ｍ（式中、９＝５０％阻害Ｘ＝試験化合物の投与量ｂ＝投与量応答線の勾配、及びｍ−投与量応答線の切片）。

ＥＤｓ。の９５％の信頼限界は、リッチフィールド及びウイルコクラン法による回帰関係の等式から計算する；ＥＤ２Ｓ＝　９　（２５）　＝ｂｘ＋ｍＥＤ７Ｓ＝’　９　（７５）　−ｂｘ十ｍ　、及びＳ　＝　（（ＥＤ、、／ＥＤ、。）＋（ＥＤ、。／ＥＤ２Ｓ）　）　／２（式中、Ｓは勾配関数で、［６口、。＝Ｓとして、極限因数ｆＥＤ、。２．７７／ＪＮを計算するのに使用され、２．７７は推定値、Ｎは全ての投与量について使用した動物の数の平方根、並びにＦＥＤ、。は、ＥＤＳ。の最大値（ＲＵ）及び最小値（ＲＬ）を決定する因数であり：　ＲローＥＤｓｏｘｆＥＤｓ。及びＲＬ＝ＨＤ、。十ｆＥＤ、である）。試験化合物による処理によって生じたすべての阻害の統計的有意性は、データにスチューデン）１分布（両側検定）を適用して検定することができる。

研究の有効性及び特異性ＬＴＢ、の対抗投与量１μｇ１０．１＋ｎｌ／部位は、得られた膨疹の、再現性、感度及び測定の容易さのために選択された。実験は、ＬＴＢ４によって引き起こされた膨疹の大きさが、直接投与量に関係することを示している。

ＬＴＢ、の皮肉へ対抗量投与後２時間のインキュベーションは、本実験のための日常的な開時として選択された。実施された実験の持続時間は、２時間を終点として、測定でき、再現できる膨疹が生じることを明示した。

本発明の化ａｌｌ二ついて、本試験を実施する場合に得られた結果を考慮して、ＬＴＢ、拮抗剤としてのいろいろな特性が示されたことを明示することができる。

本発明の化合物のＬＴＢ、拮抗剤活性を示す能力を決定するのに用いることができる他の試験を下記に記載する：モルモットの多形核白血球の凝集アッセイ法モルモットのＰＭＮｓの分離二酸化炭素又はエーテルで軽く麻酔をかけたモルモットの雄２匹（２５０〜３００　ｇ　＞に、６％カゼインナ１−ＩＪウム（溶媒は塩水）６ｍｌを腹腔内注射する。翌日（注射後１８〜２４時間）、これらの動物を、非臨床的実験研究法のＭＡｌＩ！実施要領（ＳＯＰ）に従って断頭法又は過量のＣ０２によって殺す。

腹部の皮膚の正中線部分を移動させて、７％クエン酸ナトリウム２ｍｌとハンクスバッファー（ハンクス液５００ｍ１中に１０ｍＭ　ＥＤＴＡを５００　μｌ含む）　１３ｍ１を、腹腔内に注射する。このモルモットを前後に５回揺り動かす。腹壁の正中線の左側に小さい切り込みを入れる（明らかな血管の切断は避ける）。火であぶったパスツールピペットを用いて、腹腔から洗浄された２本のナルゲン（Ｎａｌｇｅｎｅ）　（オークリッジ（Ｏａｋ　Ｒｉｄｇｅ）社）遠心管へ、バッファーと細胞を移す（それぞれの管にバッファーと細胞を半量づつ）。その後、この遠心管にクエン酸−ハンクスバッファーを追加して５０ｍ１にし、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。

それぞれのペレットをクエン酸−ハンクス１ｍｌで再懸濁し、次に同じバッファーで５０ｍ１に希釈する。この細胞は、ヘマーテック（Ｈｅｍａ−Ｔｅｋ）アリコートミキサー上で、室温で３０分間インキュベートする。この細胞を、ＰＭＮ凝集物を除去するために、２枚重ねボーズを通して５０ｍ１プラステイツクビーカーにろ過し、その後、新しい洗浄した５０ｍ１ナルゲン遠心管に移す。

この細胞を５分間遠心分離し、新しいバッファー５０ｍ１ｇ再懸濁し、再び遠心分離し、その後クエン酸を含まないハンクスバッファー３ｍｌで再懸濁する。（いずれの遠心分離の後も、常に細胞を初めに所望の新しいバッフｙ−１ｍｌで再懸濁する。）５０倍に希釈された、洗浄された細胞の等分を、顕微鏡及び血球計算板を用いて計測する。

ＰＭＮｓは、下記のように計測する：（１）細胞５０μｌをハンクスバッファー４５０μｌに希釈する。

（２）　（１）　５０μｌを、ハンクスバッファー１５０μｌとトルイジンブルー（５０倍希釈）５０μｌに希釈する。（２）　１０μｌを血球計算板に入れ、１６の大きい正方形（計算された体積＝ｌμｌ）の中の細胞数を数える。この血球計算板は、４０倍の顕微鏡の下で見る。染色されていない細胞がＰＭＮｓである。

計算二１４９細胞が計測されたと仮定する。

（計測された細胞数／ｍｌ　Ｘ　希釈率　ｘ２ｍｌ）／所望の最終細胞濃度＝必要なバッファーの最終体積／細胞のｍｌ細胞数／ｍ１＝１４９１０．０００１＝＝１，４９０，０００細胞／ｍ１１．４９刈０６　ｘ５０ｘｌ　／　３ｘｌＯ’ 　＝　７．４５　ｘｌｏｇ　／　３Ｘ１０’　＝２．４８ｍ１／計測された細胞のｍｌ従って、細胞はハンクスバッファーで、２．４８倍希釈しなければならない（２，４８ｘ３　＝７．４４ｍ１　；　７．４４−３．０　＝４．４４　；　４．４４ｍ１のバッファーを洗浄された細胞３ｍｌに加える）。これによって、濃度が３刈０７細胞／ｍｌの細胞７．４４ｍ１が生じる。

計器の調整血小板凝集計（ａｇｇｒｅｇｏＩＩｌｅｔｅｒ）の試料溜の中に、ｌＸｌ０’細胞／ｍｌ（ＰＭＮｓ　１６６μＩ及びバッファー３３４μｍ）及びフレア（ｆｌｅａ）磁石を含むキュベツトを入れる。

チャートアドバンス（Ｃｈａｒｔ　Ａｄｖａｎｃｅ）を３０ｃｍ／時間の回転にあわせる。減衰ダイアルを中間域にあわせ、記録計のｍＶの範囲設定をフルスケール５０ｍＶに絞り込む。

凝集計の赤“ゼロ″ボタンを押し、記録計のペンの位置を正確に記録する。連結した記録計のペンが、赤“ゼロ”ボタンを押して印を付けた正確な位置に動くように、凝集計の左側の”ｐｐｐ”ダイヤルを回転して、それぞれのキュベツトの位置を左又は右にする。その時電気回路は“安定（ｂａ　１ａｎｃｅｄ）”している。僅かな安定凝集計からキュベツトの一つを取り除き、記録計のペンの動く方向（正）を記録する。このキュベツトを取り替える。記録計のゼロつまみを使って、記録計のペンを、記録紙の９５％の線まで正の方向に動かす。赤“ゼロ” ボタンが押されている場合、その時ペンは動いてはならない。ｍＶ感度範囲が２０又は１０ｍＶフルスケールに変更した場合も、ペンは動いてはならない＜１ｈＶで離れる）。

ＰＭＨの凝集は、ペンを記録紙を横切って“負”の方向に動かす。第二の凝集計チャネル（ｃｈａｎｎｅｌ）を比較できるようにするが、記録紙の反対側の記録ペンはゼロにする。最後に、記録紙か凝集計のゼロボタンを押し、ペンが１又は２ｍａ＋以上動かないようにする。この計測器のシステムで、細胞の凝集後、ペンのふれが最バッファー３３４μｍ及びフレア磁石を含むキュベツトに、ＰＭＮｓ　１６６μＩ　５Ｃａ−／Ｍｇ″’（７０／ｅｔ　ｍ１４　；最終１．４１０．７ｍＭ　）１０　、ｕｌ及び１０μ績サイトカラシン−βを５μｍ加え、凝集計（３７℃）中で５分間温め、その後［ＩＭＳＯを溶媒とする試験化合物１μＩ又はＤＭＳＯ担体のみを添加する。必要なら２分間化合物の影響乞占号し、次に対抗量の作用剤（ＬＴＢ、、ＰＡＰなど）５μｌを添加し、少なくとも２分間応答を観察する。本アッセイ法で使用される作用剤の標準濃度は、アラキドン酸が６μＭ　；ＬＴＢ４が０．３％Ｍ　；　ＰＡＰが３０ｐＭ　；及びＦＭＬＰが０．６％Ｍである。

凝集は、ＬＴＢ、添加後の１分又はそれ以内のペンの線の平均最大の振れを、ミリメートルの位で測定することによって、定量される。アラキドン酸による対照対抗量に対する最大応答は、これよりもｂ６＜ぶん遅く進行することができる。

それぞれの凝集計−記録計チャネルは、一連の対照凝集を含まなければならない。全ての化合物は、関心をひくそれぞれの濃度で少なくとも２回試験されなければならない。認められた阻害活性は、そのチャネルで決定された対照に対応する認められたパーセント変化（阻害）の平均として表される。対照は、適当な溶媒のブランクを含まなければならない。

上述の試験の結果は、本発明の目的にあう化合物がＬＴＢ　４の活性を阻害することを証明している。

本発明の化合物は、哺乳類の宿主（ｈｏｓｔ）に、選択された投与経路、例えば経口的又は非経口的経路に適した種々の画形で投与することができる。この点で非経口的投与は、下記の経路による投与を含む：静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑膜内、経皮的を含む経上皮的（ＴＲＡＮＳＥＰＴ）ｌＥＬＩＡＬＬＹ＞、眼、舌下及び頬側；眼内、皮膚、眼球、直腸を含む局所的投与、並びに吸入器及びエアゾルによる鼻吸入、直腸からの全身的投与である。

活性化合物は、例えば不活性希釈剤又は同化できる食用担体とともに経口的に投与することができ、硬質又は軟質の貝ゼラチンのカプセルに包んだり、錠剤に圧縮したり、もしくは食品の栄養物に直接結合したりすることができる。経口治療投与のために、該活性化合物は、賦形剤と結合することができ、かつ経口摂取錠剤、バッカル剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤などの画形で使用することができる。このような組成物及び製剤は、活性化合物を少なくとも０．１％含まなければならない。組成物及び製剤のこの割合は、当然変化することができ、通常単位量の約２〜約６重量％であることができる。

このような治療に有効な組成物中の活性化合物の量は、適した投与量が得られるようになっている。本発明における好ましい組成物及び製剤は、活性化合物を約５０〜３００　ｍｇ含む経口的単位投与量剤形である。

該錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは、下記を含むこともてきる：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ及びゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤、もしくはペパーミント、冬縁油、又はチェリーの風味のような香味料を添加することができる。単位投与量剤形がカプセルの場合、これは上述の物質に加えて、液体担体を含むことができる。色々な他の物質が、コーティングとして、または単位投与量の物理的形態を別の方法で修飾するために、存在することができる。例えば、錠剤、丸薬、又はカプセルは、セラック、糖もしくはその両方で被覆することができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料並びにチェリー及びオレンジの風味のような香味料を含むことができる。当然、いずれかの単位投与量剤形の製造に使われるどの物質も、医薬として純粋で、かつ使用される量において実質的に無毒でなければならない。さらに、該活性化合物は、持続性の放出製剤及び処方に含むことができる。

該活性化合物は、さらに非経口的又は腹腔内投与をすることができる。遊離塩基又は医薬として許容できる塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水の中で製造することができる。さらに分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物の中、並びに油中で製造することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を妨げるために保存剤を含む。

注射用に適した医薬剤形は、滅菌した水溶液又は分散液、及び滅菌した注射用水溶液又は分散液を即座に製造するための滅菌粉末を含む。全ての場合、この画形は滅菌され、かつ容易に注射器に注入できる程度の流動性でなければならない。

これは、その製造及び貯蔵の条件下で安定であることができ、細菌及び菌類などの微生物の汚染がないように保存されなければならない。この担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、並びに植物油を含む溶媒又は分散媒であることができる。好ましい流動率は、例えばレシチンのようなコーティングを使用すること、分散液の場合に要求される粒度を維持すること、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってなし遂げられる。多くの場合、等張剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むのが好ましいだろう。吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンは、注射できる組成物の吸収を遅らせる。

滅菌した注射用溶液は、適当な溶媒中の必要な量の該活性化合物を、先に列挙された他の色々な成分と混和し、必要ならその後滅菌ろ過することによって製造する。一般に分散液は、いろいろな滅菌された活性化合物を、基本となる分散媒及び先に列挙された他の色々な成分を含む滅菌した担体と混和することによって製造する。滅菌した注射溶液の調整用の滅菌粉末の場合、好ましい製造法は、先に滅菌ろ過された活性化合物といずれか所望の添加成分の溶液からそれらの粉末を得る、真空乾燥及び凍結乾燥法である。

選択された投与経路、かつ標準的な投薬業務で、投与することができる。

医師は、本治療用薬剤の予防又は治療に最も適している投与量を、決定する。

それは投与剤形及び選択された具体的な化合物によって変化し、さらに治療を行っている具体的な患者によっても変化するだろう。一般に、現状で最適の効果に達するまでは、わずかな増加量による少量の投与量を用いた初期治療が望まれる。

治療用の投与量は、いくつかの異なる単位投与量で投与されるにもかかわらず、一般に０．１〜１００μ／日、又は約Ｑ、１ｍｇ、〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重７日及びそれ以上であろう。さらに高い投与量が、経口投与ののために必要である。

本発明の化合物は、下記記載の実施例によって製造することができる：実施例１３−シンナミルオキシ−５［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェニメタノール５００ｍ１を溶媒とする５−ヒドロキシイソフタル酸３０ｇ　（０，１６５ｍｏｌ）の溶液を、乾燥塩化水素ガスの中で、２０分間泡立たせる。次にこの反応混合物を、室温で２時間攪拌し、その後、真空で濃縮して、すぐ次の工程で使用する、メチルメチル５−ヒドロキシイソフタレートを得る。

ステップＢ：メチルメチル５−メトキシイソフタレートに−ＣＤ＝　２８．４３　ｇ　（０，２０６ｉｏ１）及びＭｅｌ　１２．８４ａ＋Ｉ　（０，２０６ｍｏｌ）を、アセトン５００ｍ１を溶媒とするメチルメチル５−ヒドロキシイソフタレート３４６ｇ　（０，１６５ｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合物を５時間還流し、ろ過し、かつ真空で濃縮する。得られた粗面体を酢酸エチルに溶解し、Ｈ２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、ろ過し、かつ真空で濃縮して、すぐ次の工程で使用する、メチルメチル５−メトキシイソフタレートを得る。

ステップＣ：１．３−ジー（ヒドロキシメチル）−５−メトキシベンゼンジエチルエーテルを溶媒とする水素化アルミニウムリチウムのＩＭ溶液６７ｍ１　（６６９６ｍｍｏｌ）を、乾ｆｉＴ）ＩＦ　１０ｋｌを溶媒とするメチルメチル５− メトキシイソフタレート５．００　ｇ　（２２，３２ｍｍｏ　Ｉ　）の溶液に、穏やかに還流しながら滴下する。添加後、この反応混合物を１時間攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌで停止する。この反応混合物をジエチルエーテルで抽出する（３回）。このジエチルエーテル相を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、かつ真空で濃縮して、すぐ次の工程で使用する、１．３−ジー（ヒドロキシメチル）−５−メトキシベンゼンを得る。

ステラ７’Ｄ　：　Ｌ　３−シー（ブロモメチル）−５−メトキシベンゼンベンゼン７５ｍ１を溶媒とする１、３−ジベヒドロキシメチル）−５−メトキシベンゼン９゜２５　ｇ　（５５，０６ｍｍｏ　Ｉ）の懸濁液を、ベンゼン１５ａ＋Ｉを溶媒とするＰＢｒｓ　９．４ｍｌ　（９９，ｌｌｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。添加後、この反応混合物を４５分間還流し、ろ過し、かつ氷１００ｇに注ぐ。

その後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出する（３回）。この酢酸エチル相を合わせて、ｌｌＩｇｓ（１＜で乾燥し、ろ過し、かつ真空で濃縮して、すぐ次の工程で使用する、１．３−ジー（ブロモメチル）−５−メトキシベンゼンを得る。

ステップＥ：１，３−ジー（シアノメチル）−５−メトキシベンゼンＨ，０３００ｉ１５ＮａＣＮ　１１．６７ｇ　（２３８，２６ｍｏｌ）及びアドゲン（Ａｄｏｇｅｎ　”　）　（登録商標）４６４０、５８ｇを、トルエン３００ｎ＋　１を溶媒とする１、３−ジー（ブロモメチル）−５−メトキシベンゼン２３．３５　ｇ　（７９，４２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次にこの反応混合物を１８時間還流し、その後室温にする。有機相を分離し、ＬＯ（３回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し、ろ過する。これにエタノールｌｏｍ　ｌ加え、得られた反応混合物をシリカゲルを通してろ過し、かつ真空で濃縮して、すぐ次の工程で使用する、１．３−ジー（シアノメチル）−５−メトキシベンゼンを得る。［アドゲン（Ａｄｏｇｅｎ）　（登録商標）（メチルトリアリル（Ｃ，〜Ｃ，，）塩化アンモニウム）、アルドリツヒ社５０９３４−７７−５］ステップＦ：３．５−ジー（カルボメトキシメチル）フェノール酢酸９０ｍ１を溶媒とする１、３−ジ賢シアノメチル）−５−メトキシベンゼン９．６７ｇ　（５２ｍｍｏ１）の溶液に、４８％の１ＩＢｒ溶液９０１１Ｉｌｌを加える。この反応混合物を１８時間還流し、８．０中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル抽出物を合わせて、８．０（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、かつ真空で濃縮する。得られた生成物を、メタノール１００　ｍｌ溶解し、乾燥塩化水素ガスを１０分間泡立てる。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、すぐ次の工程で使用する、３．５−ジー（カルボメトキシメチル）フェノールを得る。

ステップＧ　：　１．３−外（カルボメトキシメチル）−５−シンナミルオキシベンゼンアセトン７５ｍ１を溶媒とする３、５−ジー（カルボメトキシメチル）フェノール２．ＯＯｇ（９，Ｏｏ＋ｍｏｌ＞の溶液に、Ｋ２ＣＯｓ　１．２４ｇ　（９，０ｍｍｏｌ）　、続いてシンナミルプロミド１．７７ｇ　（９，０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、ろ過し、かつ真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、すぐ次の工程で使用する、１．３−外（カルボメトキシメチル）−５−シンナミルオキシベンゼンを得る。

ステップＨ：１，３−ジー（カルボキシメチル）−５−シンナミルオキシベンゼンＩＮ　Ｎａ０ｔ１２６ｉ１を、エタノール５０ｍ１を溶媒とする１、３−ジー（カルボメトキシメチル）−５−シンナミルオキシベンゼン２．９８ｇ　（８，８２＋ｎｎ＋ｏｌ）の溶液に加える。１２時間後、この反応混合物を、真空で濃縮し、水に溶解し、ＩＮ　）ＩｃＩを用いてｐ）１４の酸性にする。固体の沈殿を集め、メタノールで再結晶して、すぐ次の工程で使用する、１゜３−ジー（カルボキシメチル）−５−シンナミルオキシベンゼンを得る。

ステップＩ：メチルー３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェニルアセテート ■、１′−カルボニルジイミダゾール２．６４ｇ　（１６，３２ｍｍ＋ｏｌ）を、Ｃ１，ＣＩ、　７５ｍ１を溶媒とする１、３−ジー（カルボキシメチル）−５ −シンナミルオキシベンゼン２．５３ｇ　（８，１６ｎ＋＋＋＋ｏｆ）の懸濁液に加える。２０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミン１．１９ｍ１　（８，１６順ｏ１）を滴下する。４時間攪拌したのち、メタノール２６１　ｍｇ（８，１６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇを加える。この反応混合物を、１２時間攪拌し、その後真空で１縮する。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、メチル−３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ− フェネチル）カルバモイルメチル］フェニルアセテートを得る。すぐ次の工程で使用するこの構造をＮＭＲは確認する。

ステップＪ：３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェニル酢酸ＩＮ　ＮａＯＨ８ｍｌを、エタノール２５ｍ１を溶媒とするメチル−３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ−メチルートフェネチル）カルバモイルメチルコフェニルアセテニト１．７３ｇ（３，９２ｎｎｗｏｌ）の溶液に加える。１２時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解し、ＩＮ　）ＩＣＩを用いてｐ）１３の酸性にする。得られる沈殿を集め、３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ− メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェニル酢酸を得る（ｍ、ｐ、１２９〜１３２℃）。

実施例２実施例１の方法に従い、かつステップＧのシンナミルプロミドの代わりに、臭化ベンジル又は臭化フェネチルを用いる場合、製造された生成物は、１，３−ジー（カルボメトキシメチル）−５−ベンジルオキシベンゼン及び１，３−ジー（カルボメトキシメチル）−５＝フエネチルオキシベンゼンである。これらの化合物は、実施例１、ステップＨの方法と同じ方法で加水分解し、１．３−ジー（カルボキシメチル）−５−ベンジルオキシベンゼン及び１．３−ジー（カルボキシメチル）−５−フェネチルオキシベンゼンを得る。

実施例３実施例１、ステップＩの３．５−ジー（カルボキシメチル）−５−シンナミルオキシベンゼンを、１，３−ジー（カルボキシメチル）−５−ベンジルオキシベンゼン及び１．３−ジー（カルボキシメチル）−５−フェネチルオキシベンゼンに置き換えた場合、ステップＪを経て製造された生成物は、３−ベンジルオキシ− ５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェニル酢酸（ｌＩｌ、９．４９〜５２℃）及び３−フェネチルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ −フェネチル）カルバモイルメチル］フェニル酢酸を得る。ＮＭＲはこれらの構造を確証する。

実施例４実施例１及び３の方法に従い、かつステップＩのＮ−メチル−Ｎ−フェネチルアミンを、Ｎ−エチル−Ｎ−フェネチルアミン、Ｎ〜メチルートフェンプロップ− ２−イルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−フェンプロピルアミン又はＮ−フェネチルアミンに置き換えた場合、対応する化合物を得る。

実施例５実施例１、ステップＧの３．５−ジー（カルボメトキシメチル）フェノールを、３．５−ジー（カルボメトキシメトキシ）フェノールに置き換え、ステップＪを経て、製造された化合物は、１．３−ジー（カルボメトキシメトキシ）−５−シンナミルオキシベンゼン、１．３−ジー（カルボキシメトキシ）−５−シンナミルオキシベンゼン、メチル−３＝シンナミルオキシー５−［（Ｎ−メチル−Ｎ− フェネチル）カルバモイルメトキシ］フェノキシアセテート及び３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−１トフエ不チル）カルバモイルメトキシ］フェノキシ酢酸を得る。これらの化合物は、ＮＭＲで確認される。

実施例６メチルー３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェノキシアセテート３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェノキン酢酸ステップＣ１実施例１、ステップＧの３，５−ジー（カルボメトキシメチル）フェノールを、メチル３−ヒドロキシ−５−カルボメトキシメトキシフェニルアセテートに置き換えた場合、製造された化合物は、メチル−３−シンナミルオキシ −５−カルボメトキシメトキシフェニルアセテートを得る。

ステップＣ１実施例１、ステップＨの方法に従って、ステップへの生成物を加水分解する場合、製造された化合物は、３−シンナミルオキシ−５−カルボキシメトキシフェニル酢酸ヲ得ル。

ステップＣ１実施例１、ステップＩの方法に従って、ステップＢの生成物を処理し、メチル３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェノキシγセテートを得る。ＮＭＲはこの構造を確証する。

ステップＣ１実施例１、ステップＪの方法に従って、ステップＣの生成物を加水分解し、３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチルＪフェノキシ酢酸を得る。ＮＭＲはこの構造を確認する。

実施例７実施例６の方法に従い、ステップＡにおいて、シンナミルプロミドを臭化ベンジルに置き換え、ステップＣ及びステップＤを経て製造された生成物は、メチル３ −ベンジルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェノキシアセテート（ＮＭＲ）　、及び３−ベンジルオキシ−５−［（Ｎ− メチルートフェネチル）カルバモイルメチル］フェノキシ酢酸（ｉ、ｐ、　１１２〜１１５℃）を得る。

実施例８２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−４−ベンジルオキシ−１−力２−ブタノン９０ｍ１を溶媒とする乙４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５，５２ｇ、　０゜０４１１１１１０１）　、臭化ベンジル（５，７ｍｌ、　０．０４８０１１１０１）及びに２ＣＯ３（６，６４ｇ　）の混合物を、室温で４８時間攪拌し、その後８時間還流加熱する。室温まで冷却したのち、ろ過し、ろ液を真空で濃縮し、その残留物をクロマトグラフィーを行い（２５％、酢酸エチル／ヘキサン）、すぐ次の工程で使用する、４−ベンジルオキシ−２ −ヒドロキシベンズアルデヒドを得る。

ステップＢ：２−カルボメトキシビニル−５−ベンジルオキシフェノールＴＨＦ　（４０＋＋＋１）を溶媒とする４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１−１４ｇ、５０１１１０１）及びメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３，５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌する。その後、この反応混合物を真空で濃縮し、その残留物を、ヘキサンを溶媒とする酢酸エチル２５％から、ヘキサン：酢酸エチルが２：１を用いて、乾燥カラムクロマトグラフィーによって精製する。濃縮された残留物は、酢酸エチル／エーテルで粉砕し、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、２−カルボメトキシビニル−５−ブトキシ（ベンジルオキシ）フェノールを得る。

ステップＣ：　２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］ −４−ベンジルオキシ−１−カルボメトキシビニルベンゼン２−ブタノン１０ｍ１を溶媒とする２−カルボメトキシビニル−５−ベンジルオキシフェノール（０，２８３ｇ、　１　＋ｙ＋ｍｏｌ）　、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバミルメチルプロミド（０，３８ｇ、１．５　＋＋＋ｍｏ＋）及びに２ＣＯ３（２０７ｍｇ　、１．５　ｍｌｎｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱する。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加える。この混合物をブラインで洗浄し、乾燥し、かつ真空で濃縮して、２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−４−ベンジルオキシ−１−カルボメトキシビニルベンゼンを得る。

ステップＤ　：　２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−４−ベンジルオキシ−１−カルボキシビニルベンゼン実施例１、ステップＪの方法に従い、上記ステップＣのエステルを加水分解し、酢酸エチル／エーテルを用いて再結晶を行い、２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ１−４−ベンジルオキシ−１−カルボキシビニルベンゼンを得る＜ｍ、　ｐ、　１１４〜１１６℃）　。ｌＩＭｔｌはこの構造を確証する。

実施例９３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−１−カルポキシメトキシベンゼンステソプＡ：エチル３．５−ジヒドロキシフェニルアセテートＣＨ，ＣＩ□ ２００ｍ１を溶媒とするエチル３．５−ジメトキシフェニルアセテート（１１，０ｇ、５２、３２ｍｍｍｏ　ｌ）の溶液に、ＣＬＣＩ−を溶媒とする１、０Ｍ　ＢＢｒ、　７５　ｍｌ（２５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を加える。その後、これを３６時間還流する。この混合物を、真空で濃縮し、その後酢酸エチル及びＨＣＩの間で分配する。有機相は乾ｉ（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、真空で濃縮する。その後、これをエタノールに再び溶解し、ＨＣＩを５分間中で泡立て、室温で一晩攪拌する。この混合物は、真空で濃縮し、その後酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ−溶液の間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、真空で濃縮する。その後、これをシリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテルで溶出する。溶液を真空で濃縮し、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用するエチル３，５−ジヒドロキシフェニルアセテートを得る。

ステップＢ：エチル３．５−ジベンジルオキシフェニルアセテートアセトン１００　ｍｌを溶媒とするエチル３，５−ジヒドロキシフェニルアセテート（４，０ｇ、　２０．３９　ｍｍｏｌ＞　、臭化ベンジル（４，８５ｍ１．６．９７ｇ、　４０．７７　ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びに２ＣＯ３５、６４ｇ　（４０，７７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を一晩還流する。この混合物を真空で濃縮し、その後、酢酸エチル及びＨ２Ｏの間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、真空で濃縮する。その後、これをヘキサンで充填されたスラリーのフラッシュシリカゲルカラムに通し、ヘキサンを溶媒とする１０％酢酸エチルで溶出する。所望の分画を濃縮し、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、エチル３．５−ジベンジルオキシフェニルアセテートを得る。

ステップＣ：３．５−ジベンジルオキシフェニル酢酸ＩＮ　Ｎａ０）１２１ｍ１　（６ｅｑ）を、エタノール５０ｍ１を溶媒とするエチル３，５−ジベンジルオキシフェニルアセテ−）（ｊｉｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応液を、室温で２時間攪拌し、その後酢酸エチル及び１１□０で抽出する。水相はＩＮ　ＨＣＩを用いてＰＩ（が１以下の酸性にし、ジエチルエーテルで抽出する。

有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｉ、、真空で濃縮して、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する３、５−ジベンジルオキシフェニル酢酸を得る。

ステップＤ：３．５−ジベンジルオキシ−１−［（Ｎ−メチルートフェネチル）カルバモイルメチル］ベンゼン ■、ｌ°−カルポニルジニルダソ゛−ル１．８０ｇ　ｍ、　ｌｌｍｍｏｌ、　１．１ｅｑ）を、ＣＨ２Ｃｌ１５０　ｍｌを溶媒とする３、５−ジベンジルオキシフェニル酢酸（３，５３ｇ、１０．１０　ｍｍｏｌ）の溶液に加える。これを室温で１時間３０分攪拌し、その後Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミン１．６２１１１１　（１，５０ｇ、１１．１１　ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加える。これを室温で２時間攪拌し、真空で濃縮し、その後酢酸エチル及びＩＮ　）ＩＣＩの間で分配する。有機相は飽和ＮａＨＣＯコで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、かつ真空で濃縮して、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、黄色油状の３．５−ジベンジルオキシ−１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］ベンゼンを得る。

ステップＥ：３−ベンジルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメＣｌＩ２Ｃ１，を溶媒とする１、　０Ｍ　ＢＢｒｓ　１．９３　ｍｌ　（１，９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＣＨ２Ｃｌ２５Ｏｎｉｌを溶媒とする３、５−ジベンジルオキシ−１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］ベンゼン（２，７ｇ、５．８０ｉｎｏｌ）の溶液に加える。その後、これを室温で一晩攪拌する。この混合物を、真空で濃縮し、次に酢酸エチル及びＩＮ　ＨＣＩの間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯＪ　Ｌ、かつ真空で濃縮する。これをヘキサンで充填されたスラリーのフラッシュシリカゲルカラムに通し、ヘキサンを溶媒とする３０％酢酸エチルで溶出する。所望の分画を真空で濃縮し、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、透明油状の３−ベンジルオキシ −５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェノールを得る。

ステップＦ：Ｎ−メチルーＮ−フェネチルカルバモイルメチルプロミドＣ１，ＣＩ２１００　ｍｌを溶媒とするブロモアセチルクロリド１４．１９　ｍｌ　（２７，０７ｇ、　１７１゜９５關ａｔ）の溶液を、ＣＨａＣＩ２５０ｍｌを溶媒とするＮ−メチル−Ｎ−フェネチルアミン５０ｍ１　（４６，５ｇ　、　３４３．９１ｍｎ＋ｏｌ、２ｅｑ）に、−２５℃で１時間３０分かけて滴下す。その後、これを−２５℃で１５分間攪拌し、室温に戻し、３０分攪拌し、その後ＣＬＣ１，、ＨＪ及び２Ｎ　ＨＣＩの間で分配する。有機相は、乾ｆｆｌ（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、かつ真空で濃縮し、黄色油状のＮ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイルメチルプロミドを得る。これを、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する。

３−ベンジルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］ベンゼンアセトン７５ｍ１を溶媒とする３−ベンジルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ− フェネチル）カルバモイルメチル］フェノール０．６６６　ｇ　（１，７７ｍｍｏｌ）　、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイルメチルプロミド（Ｌ　４３ｇ　（１，７７ｍｍｏｌ）及びに２ｃＯｓ　０．２５ｇ　（１，７７ｍ１ｏｌ）の溶液を４時間還流し、その後真空で濃縮する。この残留物を、酢酸エチル及びＨ，０の間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、真空で濃縮し、その後ヘキサンで充填されたスラリーのフラッシュシリカゲルカラムに通し、ヘキサンを溶媒とする６０％酢酸エチルで溶出する。所望の分画を濃縮し、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、透明油状の３−ベンジルオキシ−５−［（Ｎ −メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−１−［（Ｎ−メチル−Ｎ −フェネチル）カルバモイルメチル］ベンゼンを得る。

ステップＧ　：　３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］ −５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］フェノールＣＬＣ１ｚを溶媒とする１、　ＯＭ　ＢＢｒｓ　１．４［１１１（１，４０１１１１０１，１ｅｑ）を、ＣＨ２Ｃｌ２３０１１１１を溶媒とする３−ベンジルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］ベンゼン（０，７７ｇ、　１．４０ｍｏｌ）の溶液に加える。その後これを室温で一晩攪拌する。この混合物を、真空で濃縮し、次にＩＮ　ＨＣＩ及び酢酸エチルの間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳ０４）し、かつ真空で濃縮する。これを、ヘキサンで充填されたスラリーのフラッシュシリカゲルカラムに通し、ヘキサンを溶媒とする５０％酢酸エチルで溶出する。所望の分画を濃縮し、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５− ［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］フェノールを得る。

ステップＨ：３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５〜［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−１−（（カルボ −ｔ−ブトキシ）メトキシ）ベンゼンアセトン５０ｍ１を溶媒とする３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］フェノール０．３ｇ（０，６５ｍｍｏｌ）　、ｔ−ブチルブｔｌモ７セテー）　０．１１ｍ１　（１，２７ｇ　、　０．６５ｍｍｏｌ）及びに、ＣＯ。

０、１８ｇ　（１，３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を、−晩攪拌する。この混合物を、真空で濃縮シ、その後、酢酸エチル及び１１．０の間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｉ、、真空で濃縮する。これを、次にベキサンで充填されたスラリーのフラッシュシリカゲルカラムに通し、ヘキサンを溶媒とする４０％ア七トンで溶出する。所望の分画を濃縮し、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、透明油状の３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−１−（（カルボ−ｔ−ブトキシ）メトキシ）ベンゼンを得る。

ステップＩ　：　３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］ −５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−１−カルボキシメトキシベンゼンＣＨ，Ｃ１，／ＣＦ３ＣＯ２１１（２／１）　３０　ａｌｌを溶媒とする３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］− ５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−１−（（カルボ−ｔ−ブトキン）メトキシ）ベンゼン０．３ｇ　＜０．５２　ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌する。この混合物を、真空で濃縮し、その後、酢酸エチル及びＩ２０の間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、真空で濃縮する。これを、分取薄層板を用いて、ＣＨａＣｌｚを溶媒とする１０％メタノールで展開する。所望の帯をＣＨ２Ｃｌ　２を溶媒とする１０％メタノールで溶出し、３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメトキシ］−１−カルボキシメトキシベンゼン０．１６ｇを得る。これは、ＮＭＲ及び質量スペクトルを用いて確認される。

計算値　実測値Ｃ６９，４８６９，８５Ｈ０６，６１０６，６８Ｎ　Ｏ５，４００５，３９実施例１０３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−７エネチル）カルバモイルメチル］−５−ベンジルオキシ−１−（３−カルボキシ−２−プロペニルオキシ）ベンゼンステップＡ　：　３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５−ベンジルオキシフェノール［１：）１．Ｃ１，を溶媒とする１、０Ｍ　ＢＢｒ、　４．８０　ｍｌ（４，８Ｏｎ＋＋ｎｏｌ　、　０．３３ｅｑ）を、Ｃ）Ｉ２ＣＩ２５O ｍ１を溶媒とする３、５−ジベンジルオキシ−１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−ベンゼン６、７ｇ　（１４，３９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。これを、室温で２．３日攪拌し、その後真空で濃縮し、酢酸エチル及びＩＮ　ＨＣＩの間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、、真空で濃縮する。これを、ヘキサンで充填されたスラリーのフラッシュシリカゲルカラムに通し、ヘキサンを溶媒とする３０％酢酸エチルで溶出する。所望の分画を濃縮し、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、３−［（Ｎ−メチル−Ｎ− フェネチル）カルバモイルメチル］−５−ベンジルオキシフェノールを得る。

ステップＢ　：　３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］ −５−ベンジルオアセトン１００　ｍｌを溶媒とする３−［（Ｎ−メチル−Ｎ− フェネチル）カルバモイルメチル］−５−ペンジルオキシフェノーノ吐５　ｇ　（３，９９ｍｍｏｌ）　、メチル４−ブロモクロトネート０．５７＋ｎｌ　（０，８７４ｇ、　４．８８ｍｍｏｌ、９０％１．１ｅｑ）及びＫｚＣＯ３０，６１ｇ　（４，３９ｍｍｏｌ、■。

１ｅｑ）の溶液を、−晩還流する。この混合物を、真空で濃縮し、酢酸エチル及び１（２゜の間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、真空で濃縮し、次にヘキサンで充填されたスラリーのフラッシュシリカゲルカラムに通し、ヘキサンを溶媒とする４０％酢酸エチルで溶出する。所望の分画を真空で濃縮し、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５−ベンジルオキシ＋（３−カルボメトキシ−２−プロペニルオキシ）ベンゼンを得る。

ステップＣ：　３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］− ５−ベンジルオキシ−１−（３−カルボキシ−２−プロペニルオキシ）ベンゼンメタノール３軸ｌを溶媒とする３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５−ベンジルオキシ−１−（３−カルボメトキシ−２−プロペニルオキシ）ベンゼン０、４８ｇ　（１，０１ｍｍｏｌ）及びＩＮ　ＮａＯＨ２０１１１１（２，００ｍｍｏｌ、　２ｅｑ）の溶液を、室温で３時間攪拌する。これを、ＩＮ　ＨＣＩを用いてｐＨ１以下の酸性にし、酢酸エチル及びＨ２Ｏの間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、真空で濃縮する。この混合物を、ｌＮＮａ口■を用いてアルカリ性にし、次に酢酸エチル及び８．０の間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、真空で濃縮する。これを酢酸エチルを用いて３回抽出する。水相は、ＩＮ　Ｈ（：］を用いてｐＨ１以下の酸性にし、その後酢酸エチルで抽出する。

有機相は、乾燥し、真空で濃縮する。この混合物を、シリカゲルを用いて、クロマトグラフィーにかけ、Ｃ１１ｚｃｔ、を溶媒とする１０％メタノールで展開する。溶出液を、真空乾燥し、３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５−ベンジルオキシ−１−（３−カルボキシ−２−プロペニルオキシ）ベンゼンを得る。これは、ＮＭＲ及び質量スペクトルで確認される。

計算値　実測値Ｃ７３，１８７２，５７Ｈ０６，３６０６，５ＯＮ　Ｏ３，０５０２，９４実施例１１実施例１０の方法に従い、ステップＢのメチル４−ブロモクロトネートを、メチル４−ブロモペンタノエート、メチル５−ブロモペンタノエート、メチル３−ブロモプロパノエート又はメチル２−ブロモブタノエートに置き換える場合、対応する生成物が製造される。

実施例１２トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２ −カルボキシビニＮＢＳ　５．５６ｇ　（３１，２５＋ｎｍｏｌ）を、ＣＣｌ４２００１０１を溶媒とする６−メチルクマリン５００ｇ（３１，２５ｏ＋ａ＋ｏｌ）の溶液に加える。この溶液を、紫外線灯に晒して、４時間３０分還流する。

冷却したのち、この反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮し、得られる固体を、酢酸エチルで粉砕し、すぐ次の工程で使用する、６＝ブロモメチルクマリシアン化ナトリウム１．７３ｇ　（３５，２７ｍｍｏ＋）を、口ＭＳ０６０ｍ１を溶媒とする６−ブ０−Ｔ−メチルクマリン８．４３ｇ　（３５，２７ｍｍｏりの溶液にゆっくり加える。２時間後、この反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出する（３回）。この酢酸エチル相を合わせて、ブラインで洗浄しく１回）、Ｍｇ５Ｏ＊で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。

この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、すぐ次の工程で使用する、６−シアツメチルクマリンを得る。

ステップＣ：６−カルボメトキシメチルクマリンメタノール１００ｍ１を溶媒とする６−ジアツメチルクマリン２．５８ｇ　（１３，９５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、乾ｆｆ１１１（：ｌを１０分間泡立たせる。この反応混合物を室温で１２時間攪拌し、そののちこの反応混合物を真空で濃縮する。生成物を酢酸エチルに溶解し、１１２０　（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、かつＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、すぐ次の工程で使用する、６−カルボメトキシメチルクマリンを得る。

ステップＤ：ンスー３−カルボキシビニル−４−ベンジルオキシフェニル酢酸８２０３ｍｌを溶媒とするＮａＯＨ２，４１ｇ　（６０，３０ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍ１を溶媒とする６−カルポメトキシメチルクマリン２．６３ｇ　（１２，０６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合物を、８時間還流して加熱した後、臭化ベンジル４０ｍ１　（３，３６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後、この反応混合物を真空で濃縮する。粗生成物をＨ，０に溶解し、酢酸エチル（２回）で洗浄し、濃塩酸を用いてｐＨ３〜４の酸性にする。得られた白色沈殿を集め、すぐ次の工程で使用する、’ｙＸ−３〜カルボキシビニルー４−ベンジルオキシフェニル酢酸を得る。

［：Ｈ＊ＣＩｚ　３０　ｍｌを溶媒とする’ｙＸ−３−カルボキシビニルー４− ベンジルオキシフェニル酢酸５００　ｍｇ（１，６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．１°−カルボニル−ジイミダゾール（０口１）５２２ｍｇ（３，２２ｍｍｏｌ）ヲ加；ｔル。３０分後、Ｎ−メチ）Ｉｉ−Ｎ−７エネチＪＬｚ７　ミ７２３４　ｍｌ　（１゜６１ａ＋ａ＋ｏｌ）を加える。１８時間後、４−ジメチルアミノピリジンを触媒量及びメタノール５ｍｌを加える。２時間３０分攪拌した後、この反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルニ溶解し、ＩＮ　ＮａＯＨ、ＩＮ　ＨＣＩ、Ｈ２Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、ろ過し、かつ真空で濃縮する。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−１４−ベンジルオキシ −３−（２−カルボメトキシビニル）フェニル］アセトアミドを得る。すぐ次の工程で使用するこの構造は、ＮＭＲで確証される。

ステラ７”Ｆ：ｌ−ランス−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−カフェネチルー２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−カルボメトキシビニル）フェニル］アセトアミド１６０　ｎ＋ｇ（０，３６ｍｍｏりの溶液に、Ｌｉ０Ｈ−Ｈ２Ｏ７６ｍｇ（１，８ｍｍｏｌ）を、ｏｔで加える。この反応混合物を室温に戻し、室温で１２時間攪拌し、その後この反応混合物を真空で濃縮し、■、ｏに溶解し、エーテルで洗浄しく２回）、かつＩＮ　）ＩＣＩを用いてｐＨ３〜４の酸性にする。この水相を、エーテルで抽出する（２回）。

このエーテメチルーＮ−フェネチル−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−カルボキシビニル）フェニル］アセトアミドを得る（ｍ、ｐ、　５６〜５８℃）。

実施例１３シス−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−カルボキシビニル）フェニル］アセトアミドステップＡ：メチル　シス−３−カルボメトキシビニル−４−ベンジルオキシフェニルアセテートメタノール７０ｍ１を溶媒とするシス−３−カルボキシビニル−４−ベンジルオキシフェニル酢酸１．８２ｇの溶液に、乾燥１１ｃＩガスを５分間泡立てる。室温で３時間攪拌した後、この反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、Ｉ＋、０　、ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、すぐ次の工程で使用する、メチル　＆Ｘ−３−カルボメトキシビニルー４−ベンジルオキシフェニルアセテートを得る。

トキシビニルー４−ベンジルオキシフェニルアセテート１．８６ｇ　（５，４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｌｏ　２３０ｍｇ（５，４９ｍｍｏｌ）を、ｏ ’ｃで加える。添加後、この反応混合物を室温に戻し、１８時間攪拌する。その後この反応液を、真空で濃縮し、Ｉ（，０に溶解し、エーテルで洗浄し、ＩＮ　ＩＩｃＩでｐｔ１４の酸性にし、酢酸エチルで抽出する（２回）。

この酢酸エチル相を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、すぐ次の工程で使用する、＆Ｘ−３−カルボメトキシビニルー４−ベンジルオキシフェニル酢酸を得る。

ステップＣ：シス−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［４−ベンジルオキシ− ３−（２−カルボメトキシビニル）フェニル］アセトアミド１．１゛−カルポニルジイミダゾーノ吐０２ｇ　（６，２６ｍｍｏｌ）を、Ｃ）１．ｃ１２５０１Ｉｌｌを溶媒とする＞２−３−カルボメトキシビニル−４−ベンジルオキシフェニル酢酸１．８５ｇ（５，６９ｍｍｏｌ）の溶液に、加える。１５分後、Ｎ−メチル−Ｎ−７エネチルアミン８２７　ｍｌ（５，６９＋＋ｕｗｏｌ）を加える。５時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、すぐ次の工程で使用する、シス−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［４− ベンジルオキシ−３−（２−カルボメトキシビニル）フェニル］アセトアミドを得る。

ステップＤ：シスーＮ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［４−ベンジルオキシ− ３−（２−カルボフェネチル−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−カルボメトキシビニル）フェニル］アセトアミド１６０１１１ｇ（０，３６ｍｎ＋ｏｌ）の溶液に、Ｌｉ０Ｈ−Ｈ２Ｏ７６ｍｇ（１，８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。この反応混合物を室温に戻し、室温で１２時間攪拌した後、この反応混合液を真空で濃縮し、８．０に溶解し、エーテルで洗浄しく２回）、カリＩＮ　ＨＣＩを用いてｐＨ３〜４の酸性にする。この水相を、エーテルで抽出する（２回）。このエーテル抽出物を合わせ、Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、シス− Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−カルボキシビニル）フェニル］アセトアミドを得る（ｍ、ｐ、　４８〜５１℃）。

実施例１４実施例１２及び１３の方法に従い、かつ実施例１２、ステップ八において６−メチルクマリンを、８−クロロ−６−メチルクマリンに置き換えて、製造される生成物は、ト５７１−Ｎ−メチルーＮ−フェネチル−２−［４−ベンジルオキシ− ３−（２−カルボキシビニル）−５−タロロフェニル］アセトアミド、及び＆Ｘ −Ｎ−メチルーＮ−フェネチル−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−カルボキシビニル）−５−クロロフェニル］アセトアミドである。

実施例１５２−フェニＪレ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ〜フェネチル）カルバモイルメチル］カルボキシビ窒素気体下の水浴中で攪拌しているＴＨＰ　１５０　ｍｌを溶媒とするＮａ０Ｈ（１，６８ｇ、鉱油中に８０％の分散液、５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ　３０ｍ１を溶媒とするトリエチルホスホノアセテート１１．２５　ｍｌ　（９８％試薬、５Ｌ　４５　ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。得られた混合物を、水浴中でさらに２０分攪拌し、ＴＨＦ　８０…ｌを溶媒とする２−フェニル−５−カルボメトキシメチルベンズアルデヒド（７，８８ｇ、　３６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、迅速に加える。その後、水浴を外し、この混合物を、室温で１５時間攪拌する。

この反応を、水で停止し、かつ酢酸エチルを加える。この相を分離し、有機相は、ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、かつ真空で濃縮して油を得る。この粗生成物は、シリカゲルの乾燥クロマトグラフィーで、塩化メチレンを溶媒とする酢酸エチルの溶媒系を用いて溶出することで精製し、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、メチル４−フェニル−３−カルボエトキシビニルフェニルアセテートを得る。

ステッ７’Ｂ：４−フェニル−３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル］ジルオキシフェニルアセテートを、メチル４−フェニル−３−カルボメトキシビニルフェニルアセテートに置き換える場合、得られた生成物は、すぐ次の工程で使用スる、４−フェニル−３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェニルアセテートである。

ステラフＣ：２−フェニル−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］カルボエトキシビニルベンゼン１．１′−カルボニルジイミダゾール２．６４ｇ　（１６，３２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２７５　ｎｉｌを溶媒とする４−フェニル−３−［カルボエトキシビニルフェニルアセテート２．５３ｇ　（８，１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。

２０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミン１．１９　ｍｌ　（８，１６ｍｍｏ１）を滴下する。４時間攪拌した後、メタノール２６１　ｍｇ（８，１６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇを加える。この反応混合物を１２時間攪拌した後、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、２−フェニル−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル１カルボエトキンビニルベンゼンを得る。すぐ次の工程で使用するこの構造を、ＮＭＲは確認する。

ステン７’Ｄ：２−フェニル−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル］カルボキシビニルベンゼンエタノール２５ｍ１を溶媒とする２−フェニル−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル］カルボエトキシビニルベンゼンの溶液に、ＩＮ　ＮａＯＨ８ｍｌを加える。４０℃で１２時間の後、この反応混合液を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解し、ＩＮ　ＨＣＩを用いてｐ［１３の酸性にする。得られる沈殿を集め、２−フェニル−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル］カルボキシビニルベンゼンを得る。

実施例１６２−　（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル−４−フェニル− ５−［２−メチル−２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）プロポキシコピリジン□　ステップＡ：２−カルボメトキシメチル−４−フェニル−５−（２−メチル−２−シアノ）ブアセトン７５ｍ　ｌを溶媒とする２−カルボメトキシメチル −４−フェニル−５−ヒドロキシピリジン２．１８ｇ　（９，Ｏｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯｓ　１．２４ｇ　（９，Ｏｍｍｏｌ）　、続けて２−メチル−２ −シアノプロピルプロミド１．７７ｇ　（９，Ｏｍｍｏｌ）を加える。この反応混合液を２時間還流し、室温に冷却し、ろ過し、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、すぐ次の工程で使用する、２−カルボメトキシメチル−４〜フェニル−５−（２−メチル−２−シアノ）プロポキシピリジンを得る。

ステップＢ：２−カルボキシメチル−４−フェニル−５−（２−メチル−２−シアノ）プロポ実施例１、ステップＨの方法に従い、ステップＡのエステルを加水分解して、２−カルボキシメチル−４−フェニル−５−（２−メチル−２−シアノ）プロポキシピリジンを得る。

ステップＣ：　２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル］ −４−フェニル−５−（２−メチル−２−シアノ）プロポキシピリジンＣＨ２Ｃ］□７５ｍ１を溶媒とする２−カルボメトキシメチル−４−フェニル−５−（２ −メチル−２−シアノ）プロポキシピリジン２．５３　ｇ　（８，１６關ｏ１）の懸濁液に、１．ｌ゛−カルボニルジイミダゾール２．６４ｇ　（１６，３２１ＩＩＩＩｌｏｌ）を加える。２０分後、Ｎ−メ−１−ルーＮ−７ｘ　ネｆルＴ　ミ７１．１９　ｍｌ　（８，１６ｍｍｏｌ）を滴下する。４時間攪拌した後、メタノール２６１ｍｇ（８，１６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇを加える。この反応混合物を１２時間攪拌した後、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製シて、２−［（Ｎ−メチル−Ｎ＝フェネチル）−カルバモイルメチル］−４−フェニル−５−（２−メチル−２−シアノ）プロポキシピリジンを得る。すぐ次の工程で使用するこの構造を、ＮＭＲで確認する。

ステップＤ　：　２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル− ４−フェニル−５２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル］−４−フェニル−５−（２−メチル−２−シアノ）プロポキシピリジン＜０．８５　ｇ、　２　ｍｍｏｌ）　、ＮａＮ５（１，２ｇ−１８ｍｍｏｌ）、ＮＨ，ＣＩ　（０，９６ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ　（５ｍｌ）の混合物を、１００℃で１０時間加熱する。

その後、これを８．０に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２Ｘ２５ｍｌ）。酢酸エチル相は、乾燥しくＮａ、ＳＯ，）　ｌ、、かつ真空で濃縮する。油状の残留物を酢酸エチル中で粉砕し、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル−４−フェニル−５−［２−メチル−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）プロポキシコピリジンを得る。

実施例１７実施例１６の方法に従い、２−カルボメトキシメチル−４−フェニル−５−ヒドロキシピリジンを、２−フェニル−５−（カルボメトキシメチル）フェノール又は２−フェニル−４−クカルボメトキシメチル）フェノールに置き換えた場合に製造される生成物は二Ｎ−メチルーＮ〜フェネチル−２−［４−フェニル−３− （２−メチル−２−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニルアセトアミド、及びＮ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［３−フェニル−４−（２−メチル −２−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニルアセトアミドである。

実施例１８３°−ベンジルオキシ−５゛−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル］−３−メＴｔｌＦ　２０ｍ１を溶媒とするトリエチルホスホノアセテート３゜５８＋ｎ１（４，０５ｇ、１８．０５＋ｍｏｏｌ、１．２ｅｑ）及び８０％ＮａＨ油分散液０．５４　ｇ　（１８，０５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液を、２５℃で１時間３０分攪拌する。これに、３．５−ジ（ベンジルオキシ）フェニルメチルケトン５、０　ｇ　（１５，０４ｍｍｏｌ）を加え、その後７２時間攪拌する。この混合物を、酢酸エチル及びＨ，Ｏの間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、真空で濃縮して、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、エチル３’　、　５’−ジ（ベンジルオキシ）−３−メチルシンナメートを得る。

ステップＣ：エチル　３°−ヒドロキシ−５′−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートＣＬＣＩ２５０１Ｉｌｌを溶媒とするエチル３°、５−ジ（ベンジルオキシ）− ３−メチルシンナメート３．７　ｇ　（９，２４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸を溶媒とする３０％Ｈ叶１．９７ｍ　ｌ　（９，２４ｍｍｏ１）を０℃で加える。これを、０℃で１時間、その後２５℃で１８時間攪拌する。

この混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル及びＬＯの間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、真空で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンを溶媒とする１０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、 −気に結晶化する透明油状のエチル３′−ヒドロキシ−５°−ベンジルオキシ− ３−メチルシンナメ−）０．７７５ｇを得る。この構造を、ＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する。

ステップＣ：エチル３°−トリフルオロスルホニルオキシ−５°−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートピリジン２０ｍ１を溶媒とするエチル３°−ヒドロキシ−５°−ベンジルオキシ −３−メチルシンナメート０．７７ｇ　（２，４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルポン酸無水物０．５０ｍ１（０，８３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、ｏ’ｃで加える。これを、Ｏｔテ３０分、２５℃で１８時間攪拌する。この混合物を、酢酸エチル及びＩＮ　）Ｉｃ１０間で分配する。有機相は、乾ｆｆｌ（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、真空で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ□を溶離剤として用いて精製し、構造をＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、透明油状のエチル３°−トリフルオロスルホニルオキシ−５°−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートを得る。

ステップＤ：エチル３゛−ビニル−５゛−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートＤＭＦ２０　ｍｌを溶媒とするエチル３°−トリフルオロスルホニルオキシ −５゛−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメート０．５　ｇ　（１，１３ｍｍｏｌ）　、ビス−トリフェニルポスフィン塩化パラジウムｎ　０．０１６　ｇ　（０，０２３ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）　、ＬｉＣｌ　０．１４　ｇ　＜３．３８　ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びビニルトリブチルスズ０．３８ｇ　（１，１８ｍｍｏＬ　１．０５ｅｑ）の溶液を、２５℃で７２時間攪拌する。この混合物を、酢酸エチル及びＨ２Ｏの間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、真空で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、７％酢酸エチルを用いて精製し、構造をＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、透明油状のエチル３゛−ビニル−５゛−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートを得る。

ステップＥ：エチル３′−ヒドロキシエチル−５′−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートＴＩＩＦ１５　ｍｌヲ溶媒とするエチル３゛−ビニル−５°−ベンジルオキシ− ３−メチルシンナメート０．４３ｇ　（１，３３ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ　ａｌｌ、　・ＴＩ（Ｆ錯体０．８８ｍ１　（０，８８ｍｍｏｌ、　０．６６ｅｑ。

２水素化物当量）の溶液を、アルゴン下で、２５℃で２時間攪拌する。これに、Ｎ２０２．６　ｍＬ　ＩＮ　ＮａＯＨ２，６ｍｌ及び３０％Ｈ２１ｔ　４．Ｏａ＋１を加え、１時間３０分攪拌する。これを、ＩＮ　ＨＣＩを用いてＰＨ１以下の酸性にし、酢酸エチル及び旧００間で分配する。

有機相は、乾ｆｉ（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、真空で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンを溶媒とする２０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、構造をＮ１４Ｒで確認し、すぐ次の工程で使用する、透明油状のエチル３゛−ヒドロキシエチル−５−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートを得る。

ステップＦ：エチル３′−カルボキシメチル−５゛−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートアセトン１０ｍ１を溶媒とするエチル３゛−ヒドロキシエチル−５°−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメート０．２２５　ｇ　（０，６６ｍａ＋ｏｌ）及び３．３Ｍ　ジョーンス試薬０．６ｍ１（１，９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液を、０℃で３０分攪拌する。この混合物を、酢酸エチル及びＨ，０の間で分配する。

有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、真空で濃縮し、構造をＮＭＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、黄色油状のエチル３′−カルボキシメチル−５゛−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートを得る。

ステップＧニエチル３°−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５’　−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートＣＨ，ＣＩ□１５　ｍｌを溶媒とするエチル３゛−カルボキシメチル−５°−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメート０．２３ｇ　（０，６４９ｍｍｏｌ）　、カルボニルジイミダソ゛−ル０．１２ｇ（０，７１４帥ｏ１．１．１ｅｑ）及び口ＭＡＰを触媒量含む溶液を、２５℃で３０分攪拌する。これに、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミン０．１０４　ｍｌ（Ｑ、０９７ｇ、　Ｏ，’１４　ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えて、１８時間攪拌する。この混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル及びＩＮ　１（ＣＩの間で分配する。有機相は、乾燥（ＭｇＳＯ−）　Ｌ、真空で濃縮する。分取薄層クロマトグラフィーで、ヘキサンを溶媒とする４０％酢酸エチルで展開して精製し、構造をＮＭｔｔ及びＩＲで確認し、すぐ次の工程で使用する、透明油状のエチル３’−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］ −５−ベンジルオキシ−３＝メチルシンナメートを得る。

ステラ７”Ｈ：　３’−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］−５’−ベンジＴＨＦ　／ｚタノール／Ｈ−０（１：Ｃ１）　１５ｍ１を溶媒とするエチル３°−［（Ｎ−メチル−Ｎ＝７エネチル）カルバモイルメチル］− ５’−ベンジルオキシ−３−メチルシンナメート０、２２ｇ　（０，４７ｍｍｏｌ）及びＬ＋０トＨａロ　０．０９７ｇ　（２，３３ａｎｏｌ、　５ｅｑ）の溶液を、２５℃で媒とする５％メタノールで展開して精製し、白色油状の３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−７エネチル）カルバモイルメチル］−５−ベンジルオキシ−３ −メチルヶイヒ酸を得る。

これは、ＮＭＲ及びＩＲで確証される。

計算値　実測値Ｃ７５，８２７２，８６Ｈ０６，５９０６，５８Ｎ　Ｏ３，１６０３，０４実施例１９実施例１８の方法においてトリエチルホスホノアセテートを、下記表１のホスホネートに、並びに３．５−ジ（ベンジルオキシ）フェニルメチルケトンを本発明の各種のアルデヒド及びケトンに置き換えた場合、対応する生成物が製造される。

表１トリメチルホスホノアセテートトリエチルホスホノ−２−プロピオネートトリエチルホスホノ−３−ブタノエートトリエチルホスホノ−４−ブテン−２−オエートトリエチルホスホノー２−ブタノエート実施例２０実施例１５の方法において２−フェニル−５−カルボメトキシメチルベンズアノげヒトを、２−フェノキシ−５−カルボメトキシメチルベンズアルデ七ドに置き換えて、得られる生成物は２−フェノキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］カルボキシビニルベンゼンである。

実施例２１Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−（５−ベンジルオキシ−２−カルボキシフェニル）アセトアミドステップＡ：Ｎ−メチルートフェネチル−２−（３−ベンジルオキシフェニル）アセドアＳ工−−−−−−−−−−−−−一一一−−−−−−−−−−−−−− −一−−−実施例１８、ステップＧの方法において、エチル３゛−カルボキシメチル−５°−ベンジルオキシー３−メチルシンナメートを、３−ベンジルオキシフェニル酢酸に置き換えて、得られる生成物はＮ−メチル−Ｎ−フェネチル−２ −（３−ベンジルオキシフェニルアセトアミドである。

ステップＢ：ＮーメチルーＮーフェネチル−２−　（５−ベンジルオキシ−２− ホルミルフェニ四しｌ主」１ゴ」遡−一一一ーーーーーーーーーーーーー−−− 一ーーーーーーーオキシ塩化リン（１．６１ｍｌ、０．　０１７３ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ＞　１．　３４１１１に、この反応混合物を外部冷却槽を用いて１０〜２０℃に保ちながら、滴下して加える。ＤＭＦを溶媒とするＮ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−（３−ベンジルオキシフェニル）アセトアミド（３．７３　ｇ，　０．０１４４　ｍｏｌ）の溶液を、滴下して加え、この反応混合物を１００℃で６時間加熱する。室温に冷却したのち、この反応混合物を、氷／水の混合物に注ぎ、酢酸エチルを加え、続けて酢酸す）　ＩＪウム７．３ｇを加える。得られた混合物を１時間攪拌する。相を分離する。有機相は、ＩＮ　ＨＣＩ水溶液及びブライン１０ｍ　ｌで洗浄；乾燥（ＭｇＳＯ４）ｔ，、真空で濃縮する。得られた残留物を、シＩＪカゲルを充填したフラッシュカラムで、ＣＨｚＣｈを溶媒とする５％酢酸エチＪしを用０て溶出し、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−　（５−ベンジノレオキシ−２−ホルミルフェニルアセトアミドを得る。間Ｒはこの構造を確認する。

ステップＣニドメチル−Ｎ−７エネチルー２−（５−ベンジルオキシ−２−カルボキシフェニル）アセトアミド実施例１８、ステップＦの方法において、エチル３゛−ヒドロキシエチル−５′ −ベンジルオキシ−３−メチルシンナメートを、トメチル−Ｎ−フェネチル−２ −　（５−ベンジルオキシ−２−ホルミルフェニル）アセトアミドに置き換えて、得られる生成物＋ｔＮーメチルーＮ−７エネチルー２−（５−ベンジルオキシ −２−カルボキシフェニルミドである。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［５−ベンジルオキシ−２−　（２−カルボキシビニル）フェニル］アセトアミドステラ７”Ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［５−ベンジルオキシ−２− 　（２−カルボエトキシビニル）フェニルコア七ドアミド実施例１５、ステップＡの方法において、２−フェニル−５−カルボメトキシメチルベンズアルデ七ドを、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−　（５〜ベンジルオキシ−２−ホルミルフェニル）アセトアミドに置き換えて、得られる生成物はＮ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［５−ベンジルオキシ−２−（２−カルボエトキシビニル）フェニル１アセトアミドである，　ＮＭＲはこの構造を確認する。

ステップＢ：ＮーメチルーＮーフェネチル−２−　［５−ベンジルオキシ−２− （２−カルボキシビニル）フェニル］アセトアミド実施例１、ステップＪの方法に従い、トメチルートフエネチルー２−（５−ベンジルオキシ−２−（２−カルボエトキシビニル）フェニル］アセトアミドを加水分解して、Ｎ−メチル−Ｎ−７エネチルー２−［５−ベンジルオキシ−２−　＜２−カルボキンビニル）ブエニル］アセトアミドになる。

実施例２３実施例２２の方法において、トリエチルホスホノアセテートを、表１のホスホネートに置き換えた場合、対応する生成物が製造される。

実施例２４実施例２２の方法において、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−（５−ベンジルオキシ−２−ホルミルフェニル）アセトアミドを、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル −２−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミルフェニル）アセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−　（５−フェニル−２−ホルミルフェニル）アセトアミド及びＮ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−（５−フェノキシ−２−ホルミルフェニル）アセトアミドに置き換えた場合、対応する生成物が得られる。

実施例２５前述の方法を実施する場合、下記のそれぞれの化合物を得ることができる。

３−［Ｎ−メチルートフェネチル（カルバモイルメチル）］−］６−フェニル安息香酸ｍｐ、　１２３〜１２４℃）；５−　［１１−メチルートフェネチル（カルバモイルメチル）］−］２−フェニルケイヒ酸巾ｐ、　１５（１〜１５２℃）：２−ヒドロキシメチル−４−［Ｎ−メチルートフェネチル（カルバモイルメチル）］−１，１−ビフェニル：計算値　実測値Ｃ８０，１９７６，７０Ｈ０７，０１０６，８ＯＮ　Ｏ３，９００３，６９５−［）ｌ−メチル−Ｎ−フェネチル（カルバモイルメチル）］−］２−フェニルーα−メチルケイヒ酸３．Ｐ、１３０〜１３２℃）；４−ペンジルオキシ−２ −（Ｎ−メチルートフェネチル）カルバモイルメチル安息香酸（ａｐ、　１４５〜１５５℃（ｄｅｒ：、　）　）　；Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［３− フェニル−５−（１°−カルボキシ−２゛、２°−ジメチルフェノキン）フェニル１アセトアミド：Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［３−フェニル−５−（１″−カルボキシペントキン）フェニル１アセトアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［［３−フェニル−５−（１’　、　１’− ジメチル−１゛−テトラゾール−５−イル）ペントキシ］フェニル］アセトアミド；及び、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［（３−フェニル−５−テトラゾール−５−イＪレペントキシ）フェニル】アセトアミド。

国際調査報告ＰＣＴ／υ５９１１０６４４ＢＣＯＮＴ工ＮＵＡＴＩＯＮ　５ＨＥＰ：Ｔ　ｆｌＶｌ、０ＢＳＥＲＶＡＴ工ＯＮＳ　ＷＨＥＲＥ　ＬＩＮ工ＴＹ　ＯＦ　ＩＮＶＥＮＴ工ＯＮ　工Ｓ　ＬＡＣＫ工ＮＧ　（ＣＯＮＴ、ＩＧｒｏｕｐ工ｒ：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈｅｒｅｉｎ　ｔｈａ　ａｒｙｌ　ｒλｎｑ　ｉｓ　ｂｅｎｚｅｎｅ、Ｂａｎｄ　Ｇ　ａｒｅ　ｎａｐｔｈａｌａｎｅ　ａｎｄ　Ｅ　１ｓ−ＣＮ　Ｒ’　Ｒ〆、Ｃｌａｉｍｓ　１−３．１３　ａｎｄ　１６゜ｃｒｏｕｐ　工ＸＩ：　ｃｏｒｎｐｏｕｎｄｓ　ｗｈｅｒｅｉｎ　ｔｈｅ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｂｅｎｚｅｎｅ　Ｂａｎｄ　Ｇ　ａｒｅ　ｎａｐｔｈａｌａｎｅ　ａｎｄ　Ｅ　１ｓ−Ｃ−Ｎ、ｃｌａｉｍｓ　ｌ−：ｌ、λ３　ａｎｄ　１６゜Ｇｒｏｕｐ　工Ｖ：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈｅｒｅｉｎ　ｔｈｅ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｂｅｎｚｅｎｅ　Ｂａｎｄ　Ｇ　ａｒａ　ｎａｐｔｈａｌｅｎａ　ａｎｄ　Ｅ　１ｓ−Ｃ−Ｎ、　Ｃｌａｉｍｓ　ｘ−３，１３ａｎｄ　１６゜Ｇｒｏｕｐ　ｖ：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈｅｒｅｉｎ　ｔｈｅ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｂｅｎｚｅｎｅ　Ｂａｒｅ　ｃ　ａｒｅ　ｎａｐｔｈａｌａｎｅ　ａｎｄ　Ｅ　１ｓ−Ｃ−Ｎ、　Ｃｌａｉｍｓ　ｌ−３，１３ａｎｄ　１６゜Ｇｒｏｕｐ　Ｖ工：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈｅｒｅｉｎ　ｔｈｅ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｂｅｎｚｅｎｅ　Ｂａｎｄ　Ｇ　ａｒｅ　ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ　ａｎｄ　Ｅ　１ｓ−Ｃ−Ｎ、　Ｃｌａｉｍｓ　ｌ−３，エコ　ａｎｄ　１６゜Ｇｒｏｕｐ　ＶＯＩ：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈｅｒ＠ｉｎ　ｔｈｅ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｂｅｎｚｅｎｅ、Ｂａｎｄ　Ｇ　ａｒｅ　ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ　ａｎｄ　Ｅ　１ｓ −Ｃ−Ｎ−５ｏ２−Ｒ’、Ｃｌａｉｍｓ　１−３．１３　ａｎｄ　１６゜Ｃ０ＮＴ工ＮＵＡＴＴＯＮ　５ＨＥＥＴ／２ｃｒｏｕｐ　Ｘ：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈｅｒ＠ｉｎ　ｔｈａ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｂｅｎｚｅｎｅ　ａｎｄＢ　ｏｒ　Ｇ　ｉｓ　１ｎｄｏｌａ、Ｃｌａｉｍ　ｉ、２．１３　ａｎｄ　１６゜Ｇｒｏｕｐ　Ｘ工ＩＩ：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈ＠ｒｅｉｎ　ｔｈａ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｂａｎｚｅｎｅ　ａｎｄＢ　ｏｒ　Ｇ　ｉｓ　ｐｙｒｉｄｉｎａ、Ｃｌａｉｍｓ　１，２．Ｄ、　ｏｒ　１６゜Ｇｒｏｕｐ　Ｘ工ｖ：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈｅｒｅｉｎ　ｔｈｅ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｂｅｎｚｅｎｅ　ａｎｄＢ　Ｏｒ　Ｇ　ｉｓ＋　ｐｕｒｉｎａ、　Ｃｌａｉｍｓ　１，２，１コ、ａｎｄ　１６゜Ｇｒｏｕｐ　ＸＶ工：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈ＠ｒａｉｎ　ｔｈａ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｂｅｎｚａｎａ　ａｎｄＢ　ｏｒ　Ｇ　ｉｓ　ｑｕｉｎｏｌｉｎ＠、Ｃ１ａｉｘｎｓ　１，２，１３．　ａｎｄ　１６゜Ｇｒｏｕｐ　ＸＸＩ：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈｅｒｅｉｎ、ｔｈｅ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｔｈｉｏｐｈｅｎｅａｎｄ　Ｂ　ｏｒ　Ｇ　ｉｓ　ｐｕｒｌｎｅ、Ｃｌａｉｍｓ　１，２，１３．　ａｎｄ　１６゜ｃｒｏｕｐ　ＸＸＩＩ：　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｈｅｒｅｉｎ　ｔｈｅ　ａｒｙｌ　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｔｈｉｏｐｈｅｎｅａｎｄ　Ｂ　ｏｒ　Ｇ　ｉｓ　ｐｙｒｉｄｉｎｅ、Ｃｌａｉｍｓ　１，２，１３．　ａｎｄ　１６゜Ｃ０ＮＴ工ＮＵＡＴＩＯＮ　５ＨＥＥＴ　／３フロントページの続き（５１）　Ｉｒ１ｔ、　Ｃ１，Ｓ　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／２１５　ＡＢＥ　９２８３−４Ｃ３１／２７５　９２８３−４Ｃ３１／４０．　９３６０−４Ｃ３１／４２５　９３６０−４Ｃ３１／４４　９３６０−４ＣＣＯ７Ｃ２３５／２０　７１０６−４Ｈ２３５／３４　、　７１０６−４Ｈ３１７／４４　７４１９−４Ｈ３２３／６２　７４１９−４Ｈ３２３／６４　７４１９−４ＨＣ０７Ｄ　２０７／３０　８３１４−４Ｃ２３１／１２　７４３１−４Ｃ２３１／１４　７４３１−４Ｃ２３７１０８８６１５−４Ｃ２３９／２６　８６１５−４Ｃ２４１／１２　８６１５−４Ｃ２４９１０８Ｚ　７１６７−４Ｃ２５７１０４７４３３−４Ｃ３０７１５４７２５２−４Ｃ３０７１５８７２５２−４ＣＩフロントページの続き３３３／３２　７２５２−４Ｃ４０１１０６２５７８８２９−４Ｃ４１７／１２　２５７　９０５１−４Ｃ（７２）発明者　チャン　ワン　ケイアメリカ合衆国　ペンシルバニア州１９０８７　ウニイン　ミリティア　ヒル　ドライブ　１０（７２）発明者　サザーランド　チャールズアメリカ合衆国　ペンシルバニア州１８０５４　グリーンランド　フィンランドロード　３４４（７２）発明者　ガレンモ　ロパート　エイ　ジュニアアメリカ合衆国　ペンシルバニア州１９４２６　カレッジヴイル　スタンプ　ホール　ロード　３０３９（７２）発明者　チャン　マイケル　エヌアメリカ合衆国　ペンシルバニア州１８９４０　ニュータウン　ウィンディー　ブツシュ　ロード　２９７０

Claims

【特許請求の範囲】１．選択的なＬＴＢ４拮抗剤特性を有し、かつアミド置換基、末端にカルボン酸又はそれらの誘導体を有する置換基群、及び親油性置換基を含む、単環式アリール化合物。２．下記式の請求の範囲第１項記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、アリールは、部分的又は完全に不飽和の、炭素環式であるか、又は１〜３個の異種原子の複素環式である、約５〜約７個の原子の単環であり、この異種原子はＶｉｃ−酸素及び／又はＶｉｃ−イオウ原子ではない；Ａは、−ＣＲＲ、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ′、ＳＯ又はＳＯ２；Ｂ及びＧは、それぞれ独立に置換された又はされていない単環又は二環のアリールで；Ｂ及びＦは、それぞれ独立に、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ′、ＳＯ、ＳＯ２、−ＮＲ′ ＣＯ−、−ＣＯＮＲ′−、ＣＲＲ、−Ｏ−（ＣＲＲ）ｊ、−（ＣＲＲ）ｊ−Ｏ− 、−Ｏ−（ＣＲＲ）ｊ−ＣＲ＝ＣＲ−、一ＣＲ＝ＣＲ−（ＣＲＲ）ｊ−Ｏ−（ｊは１〜４）、（ＣＲ＝ＣＲ）ｘ（ｘは０〜２）、又はＣ≡Ｃ；Ｅは、−ＣＯＯＲ ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′▲数式、化学式、表等があります▼（ｙは２〜５）、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ′、▲数式、化学式、表等があります▼，テトラゾリル又は置換されたテトラゾリル（置換基はアルキル、カルボキシアルキル又はカルバルコキシアルキル）；Ｒは、水素又は−（ＣＨ２）ｍＲ１（ｍは０〜５）、もしくはビシナルＲ基又はビシナルＲ′基と共に４〜７員環を形成し；Ｒ′は水素、アルキル又はアラルキル；ａ，ｂ，ｄ，ｅ，ｆ及びｇは、ｄ＋ｆ＋ｇ＋ｘ≠ｏ、ａ＋ｂ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ≧２、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ≠０及びａ＋ｂ≠０の条件で、それぞれ独立に０〜４であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、フェニル、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ハロ又はハロアルキルである。）：又はそれらの医薬として許容できる塩である。３．下記式の請求の範囲第２．項記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは−ＣＲＲ、又は０；Ｂ及びＧは、それぞれ独立にフェニル、又は置換されたフェニルであり、かつＢ及び／又はＧは、１〜約３のＲ′′基と置換することができ、ここでＲ′′はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ又はニトロであり；Ｄは、結合、Ｏ、ＣＲＲ、−Ｏ−（ＣＲＲ）ｊ−、−（ＣＲＲ）ｊ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲＲ）ｊ− ＣＲ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−（ＣＲＲ）ｊ−Ｏ−（ｊは１〜４）、又は−（ＣＲ＝ＣＲ）ｘ（ｘは１又は２）；Ｅは、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′、▲数式、化学式、表等があります▼（ｙは２〜５）、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ′ ▲数式、化学式、表等があります▼，テトラゾリル、もしくは置換されたテトラゾリル（置換基はアルキル、カルボキシアルキル又はカルバルコキシアルキル）であり；Ｆは、結合、０又は−ＣＲＲ；Ｒは、水素又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（ここでｍは０〜５）、もしくはＶｉｃ− Ｒ基又はＶｉｃ−Ｒ′基と共に４〜７員環を形成し；Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、フェニル、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ハロ又はハロアルキル；Ｒ′は、水素、アルキル又はアラルキル；かつａ，ｂ，ｄ，ｅ，ｆ，及びｇは、ｄ＋ｆ＋ｇ＋ｘ≠ｏ、ａ＋ｂ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ≧２、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ≠０及びａ＋ｂ≠０の条件で、それぞれ独立に０〜４である。）。４．請求の範囲第３項記載の化合物：（式中、Ａは、ＣＨＲ又は０；Ｂ及びＧは、フェニル、もしくは置換されたフェニル（置換基は低級アルキル又は低級アルコキシ）であり；Ｏは、結合、Ｏ、ＣＨＲ、−Ｏ−、−（ＣＲＲ）ｊ、−（ＣＲＲ）ｊ−Ｏ−、− Ｏ−（ＣＲＲ）ｊ−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−（ＣＲＲ）ｊ−Ｏ−（ｊは１〜４）、又は（ＣＲ＝ＣＲ）ｘ（ｘは１又は２）；Ｅは、−ＣＯＯＲ′又はテトラゾリル；Ｆは、結合、０又は−ＣＨＲ；Ｒは、水素、低級アルキル、もしくはＶｉｃ−Ｒ基又はＶｉｃ−Ｒ′基とともに４〜７員環を形成し；Ｒ′は、水素、低級アルキル又は低級アラルキル；並びにａ，ｂ，ｄ，ｅ，ｆ及びｇは、ｄ＋ｆ＋ｇ＋ｘ≠ｏ、ａ＋ｂ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ≧２、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ≠ ０及びａ＋ｂ≠０の条件で、それぞれ独立に０〜４である。）。５．請求の範囲第４項の化合物：Ｒ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼から選択される；（式中、Ｒ′は水素又は低級アルキル、並びにＲ′′は水素、低級アルキル又は低級アルコキシ；▲数式、化学式、表等があります▼は−（ＣＲＲ）ｄ−（ＣＲＲ）ｅ−Ｅ（ｄ及びｅは、０〜４）、（ＣＲ＝Ｃ只）ｘ−Ｂ（ｘは１〜２）、−Ｏ−（ＣＲＲ）ｊ−（ＣＲＲ）ｅ−Ｅ（ｊ及びｅは、１〜４）、Ｏ−（ＣＲＲ）ｊ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｅ（ｊは、１〜４）；Ｒは、水素又は低級アルキルで、Ｅは−ＣＯＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ、ここでＲは、水素又は低級アルキル、並びにＲ′′は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである。）。６．下記式を有する請求の範囲第５項の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ ７．下記式を有する請求の範囲第５項の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼８．請求の範囲第６項の化合物、３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）− カルバモイルメチル］−５−ベンジルオキシ−β−メチルケイヒ酸。９．請求の範囲第６項の化合物、３−シンナミルオキシ−５−［（Ｎ−メチル− Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル］フェニル酢酸。１０．請求の範囲第６項の化合物、３−ベンジルオキシ−５−［（Ｎ−メチル− Ｎ−フェネチル）−カルバモイルメチル］フェノキシ酢酸。１１．請求の範囲第７項の化合物、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２ −［４−ベンジルオキシ−３−（２−カルボキシビニル）フェニル］アセトアミド。１２．請求の範囲第７項の化合物、シス−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−カルボキシビニル）フェニル］アセトアミド。１３．請求の範囲第１項の式を有する化合物を、有効な量、ヒト及び哺乳類に投与することを含む、それらの過敏症の治療法。１４．請求の範囲第１項の式を有する化合物を、有効な量、ヒト及び哺乳類に投与することを含む、それらの炎症疾患の治療法。１５．該炎症疾患が、炎症性腸疾患である、請求の範囲第１４項記載の方法。１６．活性成分が、請求の範囲第１項記載の化合物である、医薬用担体と混合した、医薬組成物。